CN112843081A - 一种dna四面体-白藜芦醇复合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种DNA四面体‑白藜芦醇复合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。该复合物是由DNA四面体框架核酸和白藜芦醇混合而成的复合物。本发明DNA四面体‑白藜芦醇复合物可有效降低体重和血糖含量，提高对葡萄糖和胰岛素的耐受，进而有效治疗肥胖以及改善甚至治疗肥胖导致的胰岛素抵抗；本发明复合物还可以用于治疗胰岛素抵抗所引发的代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤等疾病。同时，本发明复合物能够有效治疗脂肪组织炎症。与单独使用DNA四面体框架核酸或白藜芦醇相比，本发明复合物发挥了协同增效作用，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DNA四面体-白藜芦醇复合物及其制备方法和用途。
背景技术
代谢综合征是一种常见的代谢疾病，以葡萄糖耐受不良、高血压及血脂异常为主要症状。肥胖导致的胰岛素抵抗是代谢综合征的关键病因，也是2型糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的重要危险因素。慢性低度组织炎症是肥胖导致胰岛素抵抗的重要原因。
白藜芦醇(resveratrol)是一种非黄酮类多酚中药单体，是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素。体外实验及动物实验表明，白藜芦醇有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。但白藜芦醇单体性质不稳定、水溶性差、生物半衰期短、生物利用度差，其治疗应用非常有限。
DNA四面体框架核酸(Tetrahedral Framework Nucleic Acids，tFNAs)是一种带负电的通过精确的碱基互补配对形成的DNA立体结构，其具有生物相容性好、可生物降解性等优点。tFNAs可以作为药物载体，如专利CN107496931A公开了一种紫杉醇/DNA四面体载药体系，该体系可以提高紫杉醇的水溶性、逆转其耐药性、降低毒副作用并提高治疗效果。同时，tFNAs还可以作为药物，具有保护细胞抵抗衰老等作用。但是尚未发现tFNAs对胰岛素抵抗有治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种DNA四面体-白藜芦醇复合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种DNA四面体-白藜芦醇复合物，它是由DNA四面体框架核酸和白藜芦醇混合而成的复合物。
进一步地，所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为(0.1～0.5)：(20～160)。
进一步地，所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为0.25：(20～160)；
优选地，所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为0.25：80。
进一步地，所述DNA四面体-白藜芦醇复合物的粒径为10～20nm。
进一步地，所述DNA四面体框架核酸由四条DNA单链自组装合成；所述四条DNA单链的序列分别为：
ATTTATCACCCGCCATAGTAGACGTATCACCAGGCAGTTGAGACGAACATTCCTAAGTCTGAA、
ACATGCGAGGGTCCAATACCGACGATTACAGCTTGCTACACGATTCAGACTTAGGAATGTTCG、
ACTACTATGGCGGGTGATAAAACGTGTAGCAAGCTGTAATCGACGGGAAGAGCATGCCCATCC和
ACGGTATTGGACCCTCGCATGACTCAACTGCCTGGTGATACGAGGATGGGCATGCTCTTCCCG。
进一步地，所述DNA四面体框架核酸的合成方法包括以下步骤：将四条DNA单链加入到TM缓冲液中，95℃维持10min，快速降温到4℃维持20min以上，即得；
优选地，所述四条DNA单链为等摩尔比的四条DNA单链。
更进一步地，所述TM缓冲液中每条DNA单链的浓度均为1000nM。
本发明还提供了一种制备前述的DNA四面体-白藜芦醇复合物的方法，它包括如下步骤：
将DNA四面体框架核酸和白藜芦醇加入TM缓冲液中混合后超滤，即得；
优选地，所述混合时搅拌；和/或，所述混合的温度为0～4℃；和/或，所述混合的时间为6～12h；和/或，所述超滤的条件为在0～4℃、6000～10000g离心力超滤5～10min。
本发明还提供了前述的DNA四面体-白藜芦醇复合物在制备治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
进一步地，所述药物为治疗胰岛素抵抗所引发的代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤的药物。
本发明还提供了前述的DNA四面体-白藜芦醇复合物在制备治疗脂肪组织炎症的药物。
本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物可有效降低体重和血糖含量，提高对葡萄糖和胰岛素的耐受，进而有效治疗肥胖以及改善甚至治疗肥胖导致的胰岛素抵抗；本发明复合物还可以用于治疗胰岛素抵抗所引发的代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤等疾病。同时，本发明复合物能够有效治疗脂肪组织炎症。与单独使用DNA四面体框架核酸或白藜芦醇相比，本发明复合物发挥了协同增效作用，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为聚丙烯酰胺凝胶电泳对tFNAs的表征结果。
图2为RSV、tFNAs及tFNAs-RSV的紫外吸收峰图。
图3为不同RSV浓度制备的tFNAs-RSV的载药量及包封率。
图4为各组改善小鼠血糖含量、体重、葡萄糖耐受程度及胰岛素耐受程度的结果：A为时间流程图，图中IPGTT为葡萄糖耐量试验，IPITT为胰岛素耐量试验，Sacrifice表示处死；B为各组小鼠血糖含量；C为各组小鼠体重；D为各组葡萄糖耐量试验结果，纵坐标为血液中葡萄糖浓度；E为对D图的定量分析，为D图曲线下面积，面积越大说明越不能耐受葡萄糖；F为各组胰岛素耐量试验结果，纵坐标为血液中葡萄糖浓度；G为对F图的定量分析，为F图曲线下面积，面积越大说明越不能耐受胰岛素；图B、C、E和G中，*表示与Ctrl组(对照组)相比，*P<0.05，**P<0.01；#表示与HFD组相比，#P<0.05，##P<0.01；&表示与HFD+RSV组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
图5为各组腹股沟脂肪组织的H&E染色图结果。
图6为各组肝脏组织变化结果：A为H&E染色结果图；B为PAS染色结果图；C为油红O染色结果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、DNA四面体框架核酸的制备和表征
1、DNA四面体框架核酸的制备
DNA四面体框架核酸(tFNAs)是由独特设计的四条DNA单链(S1，S2，S3，S4)通过一个PCR程序(95℃维持10min，快速降温到4℃维持20min以上)自组装合成的。具体制备方法如下：
四条DNA单链S1、S2、S3和S4(具体序列如表1所示)按照等摩尔比溶解于TM缓冲液(10mM Tris-HCl，50mM MgCl2，pH 8.0)中，使得四条DNA单链的终浓度分别为1000nM，充分混匀后迅速加热至95℃维持10min，之后迅速降温至4℃并维持20min以上，即自组装合成得到DNA四面体框架核酸(tFNAs)。
表1.本发明四条DNA单链的具体序列
2、聚丙烯酰胺凝胶电泳对DNA四面体框架核酸进行表征
PAGE：对成功合成的tFNAs进行8％聚丙烯酰胺凝胶电泳表征，上样跑胶，恒压100V跑胶80min，然后采用1:10000的Gel-Red进行染色曝光观察。
表征结果如图1所示，非变性的8％聚丙烯酰胺凝胶电泳显示tFNAs成功合成。
实施例2、本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物的制备和表征
1、本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物的制备
tFNAs-RSV的制备：将实施例1合成得到的tFNAs及白藜芦醇(RSV)溶液加入到TM缓冲液中混合，使得tFNAs在混合溶液中的浓度为250nM，RSV在混合溶液中的浓度为80μM，于4℃磁力搅拌器上搅拌6h，4℃、6000g离心力超滤5min，即得本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物(tFNAs-RSV)。白藜芦醇溶液的溶剂为DMSO，浓度为10mM。
2、本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物的表征
成功合成的tFNAs-RSV采用紫外分光光度计测定吸收光谱，TEM测定形貌和大小。
结果显示：紫外分光光度计测定吸收光谱(图2)显示tFNAs-RSV复合物包含tFNAs及RSV的特征吸收峰，说明tFNAs-RSV复合物制备成功。TEM测定显示tFNAs-RSV是粒径约为10～20nm，且均匀分布的颗粒。
实施例3、本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物制备工艺的筛选
采用实施例2所述方法制备tFNAs-RSV，仅仅改变RSV在混合溶液中的浓度(RSV在混合溶液中的浓度分别为20μM、40μM、80μM、120μM及160μM)。用NanoPhotometer N60测定各tFNAs-RSV中tFNAs及RSV的浓度，并计算载药量(LE)和包封率(EE)。计算公式如下：
LE＝(总RSV物质的量–剩余RSV物质的量)/(总tFNAs物质的量)
EE(％)＝(总RSV物质的量–剩余RSV物质的量)/(总RSV物质的量)×100％
结果如图3显示：由于载药量和包封率均需要较高，综合考虑，当RSV浓度为80μM时，能够获得最合适的载药量和包封率。
以下通过具体试验例对本发明的有益效果进一步说明。
试验例1、体内试验
1、主要实验材料：
动物：雄性C57BL/6L小鼠(18-20g)。
2、实验设置：
2.1实验分组
实验共分为5组，每组6只小鼠。
A组(对照组)：正常饲料喂养小鼠；
B组(HFD组)：高脂高糖饲料喂养小鼠；
C组(HFD+RSV组)：高脂高糖饲料喂养小鼠+腹腔注射浓度为16μM的RSV溶液(溶剂为生理盐水)；
D组(HFD+tFNAs组)：高脂高糖饲料喂养小鼠+腹腔注射浓度为200nM的tFNAs溶液(溶剂为生理盐水)；
E组(HFD+tFNAs-RSV组)：高脂高糖饲料喂养小鼠+腹腔注射浓度为200nM的tFNAs-RSV溶液(采用实施例1制备得到的tFNAs-RSV，溶剂为生理盐水)。
饲养和给药方法：各组小鼠喂养相应的饲料，饲料喂养每次即给足量，共喂养8周；给予饲料结束，根据小鼠体重升高、血糖含量升高、葡萄糖耐受程度及胰岛素耐受程度降低的结果可知肥胖导致的胰岛素抵抗模型造模成功后(与对照组有统计学差异即为造模成功)，C、D和E组注射相应药物，每48小时给药一次，每次剂量为200μL，药物注射6周。
2.2实验监测
最后一次给药结束后测量各组小鼠体重和血糖含量，并进行葡萄糖耐量试验及胰岛素耐量试验。
葡萄糖耐量试验：小鼠禁食12小时后腹腔注射20％葡萄糖水溶液(2g/kg)。注射后0分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟及120分钟测量小鼠外周血中葡萄糖浓度。
胰岛素耐量试验：小鼠禁食4小时后腹腔注射胰岛素生理盐水溶液(0.75U/kg)。注射后0分钟、15分钟、30分钟、60分钟及90分钟测量小鼠外周血中葡萄糖浓度。
2.3标本采集和处理
最后一次给药终止后24小时内将小鼠处死，小鼠处死后取腹股沟脂肪组织做H&E染色；取肝脏做H&E染色、PAS染色、油红O染色。
3、实验结果：
(1)小鼠监测
实验结果如图4所示，与正常饲料喂养小鼠(对照组，Ctrl组)相比，高脂高糖饮食(模型组，即HFD组)能显著促进小鼠肥胖(体重增长)，血糖含量增加，而小鼠葡萄糖耐受及胰岛素耐受程度降低，说明肥胖诱导胰岛素抵抗的发生。
采用RSV(HFD+RSV组)治疗后，与模型组相比，小鼠体重和血糖含量并未下降，且葡萄糖耐受程度及胰岛素耐受程度并未提高；即单独使用RSV治疗后，小鼠体重增加、血糖含量升高、葡萄糖不耐受和胰岛素不耐受的问题均未得到较好的缓解；说明单独使用RSV没有降低体重、血糖含量，治疗胰岛素抵抗的效果。
单独使用tFNAs(HFD+tFNAs组)治疗后，与模型组相比，小鼠体重和血糖含量有显著下降，葡萄糖耐受程度及胰岛素耐受程度有显著提高；即单独使用tFNAs治疗可以使小鼠体重增加、血糖含量升高、葡萄糖不耐受和胰岛素不耐受的问题得到较好的缓解，但依旧高于正常小鼠的水平；说明单独使用tFNAs对降低体重、血糖含量，治疗胰岛素抵抗有一定效果，但还不能恢复正常水平。
而tFNAs-RSV(HFD+tFNAs-RSV组)治疗后，小鼠体重、血糖含量、葡萄糖耐受程度及胰岛素耐受程度相比模型组及HFD+RSV组均有明显改善，且与对照组(正常饲料喂养小鼠)相比无显著性差异；即使用tFNAs-RSV治疗后，小鼠体重、血糖含量、对葡萄糖的耐受及对胰岛素的耐受恢复至正常小鼠水平；说明使用tFNAs-RSV治疗的效果优于单独使用RSV或tFNAs。
试验结果说明：使用RSV无法降低体重、血糖含量，治疗胰岛素抵抗；而使用tFNAs或tFNAs-RSV治疗可以降低小鼠的体重和血糖含量，治疗胰岛素抵抗；其中，tFNAs-RSV治疗可以使小鼠恢复至正常小鼠水平，治疗效果显著优于tFNAs，说明将DNA四面体和白藜芦醇制备成复合物后对于改善胰岛素抵抗起到了协同增效的作用。
(2)腹股沟脂肪组织
腹股沟脂肪组织的H&E染色结果如图5所示。
图5的H&E染色结果显示：与对照组(Ctrl组)相比，高脂高糖喂养小鼠脂肪细胞面积增大，使用RSV治疗后脂肪细胞面积没有明显减小，说明RSV对治疗脂肪组织炎症没有显著效果；使用tFNAs治疗后脂肪细胞面积明显减小，但没有恢复正常水平，说明tFNAs可以治疗脂肪组织炎症，但是效果有限；而使用tFNAs-RSV治疗后，脂肪细胞大小恢复正常，说明tFNAs-RSV治疗能够抑制小鼠脂肪组织炎症，防止脂肪细胞肥大。进一步说明tFNAs-RSV治疗脂肪组织炎症有协同增效的作用。
(3)肝脏组织
肝脏组织检测结果如图6所示。
H&E染色结果(图6A)显示：正常小鼠肝脏结构清晰，肝细胞形态正常，而高脂高糖喂养小鼠肝脏结构不清，肝细胞呈空泡状脂肪性变。单独使用RSV没有治疗效果，对肝细胞形态无影响；单独使用tFNAs治疗可在一定程度上改善肝细胞及肝组织形态；tFNAs-RSV治疗组肝细胞恢复正常形态，肝组织结构清晰，效果最优。
PAS染色结果(图6B)显示：正常小鼠肝脏细胞有较多糖原聚集，高脂高糖喂养小鼠肝细胞糖原聚集减少；单独使用RSV治疗组没有治疗效果，与高脂高糖喂养组无明显差别；单独使用tFNAs治疗组糖原聚集稍有增加，但并未恢复正常水平；tFNAs-RSV治疗组糖原聚集恢复正常。说明tFNAs-RSV能够有效促进肝细胞糖原合成，缓解高脂高糖诱导的肝脏胰岛素抵抗，效果优于单独使用RSV或tFNAs，发挥了协同增效作用。
油红O染色结果(图6C)显示：正常小鼠肝脏细胞中脂滴少，高脂高糖喂养小鼠肝脏细胞有明显脂滴聚集，单独使用RSV治疗没有效果，对肝细胞脂肪性变无显著作用；单独使用tFNAs治疗组脂滴较模型组小鼠稍有减少，但仍多于对照组；而tFNAs-RSV治疗组脂滴聚集明显减少，与对照组差别不大。说明tFNAs-RSV效果优于单独使用RSV或tFNAs，发挥了协同增效作用。
综上，本发明DNA四面体-白藜芦醇复合物可有效降低体重和血糖含量，提高对葡萄糖和胰岛素的耐受，进而有效治疗肥胖以及改善甚至治疗肥胖导致的胰岛素抵抗；本发明复合物还可以用于治疗胰岛素抵抗所引发的代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤等疾病。同时，本发明复合物能够有效治疗脂肪组织炎症。与单独使用DNA四面体框架核酸或白藜芦醇相比，本发明复合物发挥了协同增效作用，具有良好的应用前景。
SEQUENCE LISTING
<110> 四川大学
<120> 一种DNA四面体-白藜芦醇复合物及其制备方法和用途
<130> GYKH1118-2020P0112172CC
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
atttatcacc cgccatagta gacgtatcac caggcagttg agacgaacat tcctaagtct 60
gaa 63
<210> 2
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
acatgcgagg gtccaatacc gacgattaca gcttgctaca cgattcagac ttaggaatgt 60
tcg 63
<210> 3
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
actactatgg cgggtgataa aacgtgtagc aagctgtaat cgacgggaag agcatgccca 60
tcc 63
<210> 4
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
acggtattgg accctcgcat gactcaactg cctggtgata cgaggatggg catgctcttc 60
ccg 63
Claims (10)
1.一种DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：它是由DNA四面体框架核酸和白藜芦醇混合而成的复合物。
2.根据权利要求1所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为(0.1～0.5)：(20～160)。
3.根据权利要求2所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为0.25：(20～160)；
优选地，所述DNA四面体框架核酸和白藜芦醇的摩尔比为0.25：80。
4.根据权利要求1～3任一项所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：所述DNA四面体-白藜芦醇复合物的粒径为10～20nm。
5.根据权利要求1～3任一项所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：所述DNA四面体框架核酸由四条DNA单链自组装合成；所述四条DNA单链的序列分别为：
ATTTATCACCCGCCATAGTAGACGTATCACCAGGCAGTTGAGACGAACATTCCTAAGTCTGAA、
ACATGCGAGGGTCCAATACCGACGATTACAGCTTGCTACACGATTCAGACTTAGGAATGTTCG、
ACTACTATGGCGGGTGATAAAACGTGTAGCAAGCTGTAATCGACGGGAAGAGCATGCCCATCC和
ACGGTATTGGACCCTCGCATGACTCAACTGCCTGGTGATACGAGGATGGGCATGCTCTTCCCG。
6.根据权利要求5所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物，其特征在于：所述DNA四面体框架核酸的合成方法包括以下步骤：将四条DNA单链加入到TM缓冲液中，95℃维持10min，快速降温到4℃维持20min以上，即得；
优选地，所述四条DNA单链为等摩尔比的四条DNA单链。
7.一种制备权利要求1～6任一项所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
将DNA四面体框架核酸和白藜芦醇加入TM缓冲液中混合后超滤，即得；
优选地，所述混合时搅拌；和/或，所述混合的温度为0～4℃；和/或，所述混合的时间为6～12h；和/或，所述超滤的条件为在0～4℃、6000～10000g离心力超滤5～10min。
8.权利要求1～6任一项所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物在制备治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物为治疗胰岛素抵抗所引发的代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病或肿瘤的药物。
10.权利要求1～6任一项所述的DNA四面体-白藜芦醇复合物在制备治疗脂肪组织炎症的药物。
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