CN104940159A - 一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法和应用，该控释片由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其中，片芯含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂组成；片芯助推层是由羟丙甲纤维素、聚维酮K30、聚氧乙烯、润滑剂组成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇组成；所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。本发明经过聚乙二醇4000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的。本发明还提供盐酸二甲双胍控释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

Description

一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与应用，具体涉及蒙脱石应用于盐酸二甲双胍控释片制备方法与应用，属于药品技术领域。

背景技术

糖尿病是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少(即三多一少)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。本病发病率日益增高，已成为世界性的常见病、多发病。

长期的高血糖及伴随的蛋白质、脂肪代谢异常会引起心脑肾神经血管等组织结构和功能的异常，甚至会造成器官功能衰竭而危及生命。国内对其病征通常称作“高血糖”，与高血压、高血脂一同称为“三高”，是需要健管家进行慢性病健康管理的主要病种之一。国外给它的别名叫"沉默的杀手"，糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前，二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一，可有效降低血糖，改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺酰脲类降糖药相比，它对超重糖尿病患者可强化血糖控制，且不增加低血糖的发生，也不增加体重，还可降低大小血管并发症的发生率。科学家前瞻性糖尿病研究表明，盐酸二甲双胍可作为治疗型糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药。

据《中国糖尿病用药行业产销需求与投资预测分析报告前瞻》数据显示，2010年3月25日发表在《新英格兰医学期刊》的一份健康报告显示，中国有超过9200万成年人患有糖尿病，还有1.5亿人是糖尿病的潜在患者，即大约每10名成年人中就有1名患有糖尿病。巨大的糖尿病患病人群，对糖尿病用药市场形成了巨大的需求空间，糖尿病用药行业市场前景广阔。

盐酸二甲双胍作为一种降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它可减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。

蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四面体片和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si4⁺可以被AL³⁺置换，八面体中的Si^{4 +}、AL³⁺易被Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗效；而盐酸二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的常用药物。目前，随着生活水平的提高，有越来越多的人患有糖尿病，二甲双胍使用量越来越大,而二甲双胍的副作用也日逐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。

中国专利文献(CN102440975A)公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，每10000片由以下重量的原料药及辅料制成：盐酸二甲双胍5000g；羟丙甲纤维素1750g；羧甲基纤维素钠1750g；硬脂酸180g；硬脂酸镁200g；75％乙醇适量；制得的盐酸二甲双胍缓释片能在体内缓慢释放、可维持血药浓度平稳，半衰期延长，可用于治疗II型糖尿病。中国专利文献(CN103816130A)公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，含有以下重量份的成分：盐酸二甲双胍400～600份，羧甲基纤维素钠30～60份，羟丙甲纤维素200～250份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体180～220份，硬脂酸镁5～10份；该发明以较低的原料成本和较简单的工艺制备盐酸二甲双胍缓释片，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10小时时的释放量分别为20％～45％，45％～75％与80％以上。

近年来，以控释制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，控释片与缓释片相比，具有安全系数高的特点，不易对胃空速率慢的患者产生叠加释放的现象，不易受胃液pH值变化的个体差异的影响，药物以固定的速率释放。因此，控释片比缓释片发展前景更为广阔。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种二甲双胍控释片,本发明还提供该控释片的制备方法和应用。

发明的技术方案如下：

一种盐酸二甲双胍控释片，是由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其中，片芯含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂制成；片芯助推层是由羟丙甲纤维素、聚维酮K30、聚氧乙烯、润滑剂制成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇制成；所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。

上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：

将蒙脱石分散到纯化水中，以蒙脱石质量计加入10～50％质量比的聚乙二醇4000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述蒙脱石复合物中，聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间，通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，在蒙脱石层内形成有机层，使蒙脱石层间距增大，且比表面积也进一步提高。详细的实验将在后面加以说明。例如实验例2聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和2.045nm。

以上所述盐酸二甲双胍控释片中，优选的，粘合剂为乳糖、润滑剂为硬脂酸镁；聚氧乙烯的分子量为500万；蒙脱石复合物中的聚乙二醇4000用量是蒙脱石的10～50％质量比,蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的40～85％。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5～10份

聚乙二醇400    2～6份

乙醇           500～1000份

进一步优选的：

一种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5～8份

聚乙二醇400    2～4份

乙醇           500～800份

更进一步优选的：

A.一种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5份

聚乙二醇400    2份

乙醇           500份

或者，

B.一种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     7份

聚乙二醇400    3份

乙醇           650份

或者，

C.一种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     8份

聚乙二醇400    4份

乙醇           800份。

本发明所述的盐酸二甲双胍控释片药物组合物，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

本发明所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括以下步骤：

1.片芯含药层的制备：

(1)将盐酸二甲双胍、蒙脱石，乳糖粉碎过筛备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配方称取步骤(1)乳糖加入纯化水中，搅拌，直至溶解后，备用；

(4)将盐酸二甲双胍加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.片芯助推层的制备：

(5)将聚维酮K30加入75～80％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，备用；

(6)将羟丙甲纤维素、聚氧乙烯粉碎成细粉，分别过80～110目筛后，加入步骤(5)中，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

3.素片的制备：

(7)采用双层压片机将上述制备好的片芯含药层、片芯助推层颗粒压制双层片芯，片剂硬度为6～14kg/mm；；备用；

4.包衣控释片的制备：

(8)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(9)称取乙酸纤维素加入步骤(8)的乙醇/水溶液，搅拌均匀，放冷至室温，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得包衣液；

(10)将步骤(7)制备的素片置包衣锅中，将片芯预热至30～50℃，喷液包衣，调整供风使片床温度保持在35～40℃，包衣结束后包衣锅继续旋转5～10分钟即得包衣片；用激光打孔机在包衣片的表面打成0.4～0.8mm的小孔；打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，即得盐酸二甲双胍控释片。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的盐酸二甲双胍过80～110目筛；所述的蒙脱石，过325～350目筛；所述的乳糖过80～100目筛；

根据本发明，优选的，步骤(2)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；

根据本发明，优选的，步骤(2)中烘干温度为50～60℃，蒙脱石复合物的含水率为2～5wt％；粉碎过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(4)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥1～2小时；所述的干颗粒的含水率为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；

根据本发明，优选的，步骤(6)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥1～2小时；所述的干颗粒的含水率为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；

根据本发明，优选的，步骤(10)中包衣膜增重为10～16％。

发明详述

本发明提供一种盐酸二甲双胍控释片，该控释片由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其中，片芯含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂组成；片芯助推层是由羟丙甲纤维素、聚维酮K30、聚氧乙烯、润滑剂组成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇组成；所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。

在本发明的配方中，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，经过聚乙二醇4000改性蒙脱石成蒙脱石复合物作为缓释材料。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到控释释放盐酸二甲双胍的目的。该控释制剂能温和有效降糖，使药物在体内缓慢释放，维持稳态血药浓度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在临床上常常发生腹泻、恶心、呕吐、胃胀等副作用，在本发明中加入蒙脱石既作为控释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大盐酸二甲双胍控释片临床的使用量。

因此，本发明还提供盐酸二甲双胍控释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石对盐酸二甲双胍的体外吸附实验

1、仪器与试药：紫外分光光度计；电子分析天平；电热恒温水浴箱；蒙脱石；盐酸二甲双胍对照品；盐酸二甲双胍原料。

2、方法与结果

2.1溶液的配制

2.1.1盐酸二甲双胍对照品溶液：精密称取盐酸二甲双胍标准品100mg置于250ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，续滤液作为盐酸二甲双胍贮备液。精密量取1.0mL贮备液置100mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得A液。

2.1.2盐酸二甲双胍样品溶液制备:精密称取盐酸二甲双胍粉末约0.32g、O.64g、和1.28g分别置于250mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，量取1.0、0.5、0.25mL分别置于100mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得B1、B2、B3液。

2.1.3蒙脱石混悬液制备：取蒙脱石3.0g置于250mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，续滤液即为C液。

2.1.4配伍溶液：精密称取盐酸二甲双胍白色粉末约0.32g、0.64g、和1.29g,分别置于250mL容量瓶中,各加入3g蒙脱石，再加蒸馏水至刻度，摇匀，置(37±0.5)℃水浴放置，每隔15min振摇1次，2小时后过滤，续滤液分别为D1、D2、D3液。

2.2测定波长的选择和紫外吸收光谱的绘制：根据2010版中国药典，盐酸二甲双胍的最大吸收波长为233nm，因此，分别取A、B1、C液,以蒸馏水为空白，在波长233nm处测定。

从样品溶液的紫外吸收光谱图可以看出，A、Bl两溶液在233nm波长处的吸收度相近，分别是0.4561和0.4498，并且从溶液A+B1的UV上可以看出，A、Bl两溶液的吸收光谱几乎重叠，C液在233nm波长处的吸收值极小，吸收值为0.0725，说明蒙脱石对本实验选取的233nm波长处进行含量测定时，也无干扰。

2.3标准曲线绘制：精密称取盐酸二甲双胍对照品25mg，置于200ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，分别吸取2、4、6、10、15、20(ml)置于100ml的容量瓶中，加水稀释至刻度，即得浓度为2.5、5、7.5、12.5、18.75、25(μg/ml)的系列浓度溶液，照分光光度法(中国药典2010年版附录VIA)，在233nm波长处测定吸收度，计算回归方程为：

A＝0.0797C+0.0033  r＝0.9999

以上表明盐酸二甲双胍溶液的浓度在2.5～25μg/ml与吸收度的线性关系良好。

2.4稳定性试验：取A、Bl、C液，在室温放置4h、8h、24h，分别测定吸收度，结果表明吸收度几乎无变化。

2.5含量测定：分别取B1、B2、B3、D1、D2、D3溶液，以蒸馏水为空白，在233nm波长处测定吸收度。根据回归方程求出浓度，再乘以稀释倍数，即得蒙脱石吸附前后溶液中盐酸二甲双胍的含量，结果见表1；

表1蒙脱石吸附前后溶液的吸收度及含量

2.6吸附率：吸附率(％)＝(1-吸附后溶液药物浓度/吸附前溶液药物浓度)×100％。结果见表2。

表2蒙脱石对不同剂量盐酸二甲双胍的吸附率

体外试验显示：各种剂量的盐酸二甲双胍均被蒙脱石强吸收，平均吸附99.86％，本试验充分表明，单纯使用蒙脱石作为辅料，会影响二甲双胍控释片释放。

盐酸二甲双胍化学名称是1,1-二甲基双胍盐酸盐，分子结构式如下

由于蒙脱石八面体层中部分铝离子被镁离子取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常常带有钠、钾、钙、氢等离子，这些离子可与其它带正电的离子交换。蒙脱石带有不饱和的负电荷，具有吸附正电荷的特性以及较强的阳离子交换能力。盐酸二甲双胍中的双胍已经被盐酸质子化，存在有阳离子，故能被蒙脱石吸附。

实验例2：聚乙二醇4000对蒙脱石进行修饰处理后盐酸二甲双胍释放的实验

1、仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；盐酸二甲双胍、蒙脱石复合物(实施例1制备)；

2、方法与结果

2.1精密称取盐酸二甲双胍1g，蒙脱石复合物1g，充分混合均匀；

2.2测定波长的选择精密称取盐酸二甲双胍1.2mg，加蒸馏水溶解并定容至50mL，得得24μg/mL的溶液。以蒸馏水为空白，取适量的上述溶液，在200～400nm

波长范围内扫描。其最大吸收波长为233nm，故选233nm为测定波长。

2.3标准曲线的制备称取盐酸二甲双胍与蒙脱石复合物混合的混合物2.4mg,加蒸馏水并定容至50mL,得24μg/mL的溶液。取上述溶液，过滤，得续滤液，分别精密量取上述续滤液，置50mL的容量瓶中，加蒸馏水至刻度,摇匀，得浓度C分别为1，2，4，8，12，24μg/mL的标准液。以蒸馏水为空白，在233nm波长处测定吸收度A，以A对C进行线性回归，其回归方程为：

A＝0.07128C+0.03469，R＝0.9999

结果表明，在1～24μg/mL范围内，盐酸二甲双胍浓度与吸收度呈良好线性关系。进一步表明盐酸二甲双胍在与蒙脱石复合物混合后，盐酸二甲双胍的释放未受到影响。

3、蒙脱石用聚乙二醇4000有机化处理分析

蒙脱石是膨润土的主要矿物成分，其性质与层间可交换性阳离子种类有很大关系。根据层间可交换性阳离子的种类，其中蒙脱石具有吸水率和膨胀倍数高、阳离子交换容量大、胶质价高等特性，本发明主要任务是开发蒙脱石作为盐酸二甲双胍药物的缓释载体，要求蒙脱石与药物分子间具有良好的接触界面。蒙脱石较强的亲水性表面和较高的层间库仑力都不利于其对药物分子的载入，为了改善蒙脱石与原料药的界面结合情况，需要对蒙脱石进行有机化修饰改性。

常规实验中对蒙脱石的表面改性处理是利用蒙脱石的离子交换反应进行的，一般采用阳离子型烷基季胺盐插层制备的纳米蒙脱石性能较好，但阳离子表面处理剂对人体有溶血现象等不利影响，不能作为药用辅料开发。在本实验中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅料已经被中国药典所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，见表3。

表3蒙脱石和蒙脱石复合物的理化性能

蒙脱石、与经过聚乙二醇4000对蒙脱石修饰后蒙脱石复合物的XRD衍射图见图1、图2。

由图可以看出，经过聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和2.045nm，证实聚乙二醇4000分子链已插入蒙脱石的片层间进而改善其片层的表面环境，为载入盐酸二甲双胍提供有利条件。

对蒙脱石复合物而言，由聚乙二醇4000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇4000分子链的作用得到改善，为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明蒙脱石复合物对载入盐酸二甲双胍的体外溶出具有一定的控释作用，这主要是由于进入蒙脱石层间的药物分子受到了蒙脱石片层的限制以及聚乙二醇4000分子链的影响。

结论分析：蒙脱石经聚乙二醇400O表面有机化处理后，层间距由1.556nm增大到2.045nm，比表面积变大的同时界面的性质也得到改善，使原料药盐酸二甲双胍顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的中。蒙脱石复合物载盐酸二甲双胍在体外溶出过程中表现出较好的控释效果，蒙脱石复合物成为盐酸二甲双胍的控释载体。

实验例3：盐酸二甲双胍控释片片芯压力对释药速率的影响实验

片芯压力对释药速率的影响，采用不同压力制成不同硬度的片芯，硬度分别为6、8、l4kg/mm。按释放度测定法，测定制剂在12h内的释放度，结果见表4、见图3。结果表明，片芯硬度在考察的范围内对药物释放无影响。

表4片硬度对释药度的影响表

结果分析：本试验中，片芯硬度范围6～14kg/mm，对药物释放度无影响。

实验例4：不同聚乙二醇与蒙脱石改性对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验

聚乙二醇种类对释药速率的影响其他条件相同，分别使用聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000改性蒙脱石时(按照实施例1方法制备)，按释放度测定法，测定制剂在12h内的释放度，结果见表5、图4。结果表明，不同种类的聚乙二醇对药物释放有显著影响。

表5不同聚乙二醇与蒙脱石改性对盐酸二甲双胍控释片释药速率

结果分析：以上盐酸二甲双胍控释片释药速率，聚乙二醇400、聚乙二醇1500改性蒙脱石后，盐酸二甲双胍释药速率较快。聚乙二醇6000改性蒙脱石后，盐酸二甲双胍释药速率较慢。综合考虑以及盐酸二甲双胍控释片的质量要求，本发明选择聚乙二醇4000作为蒙脱石的修饰剂。

实验例5：聚乙二醇4000与蒙脱石改性成蒙脱石复合物用量对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验

聚乙二醇4000/蒙脱石(蒙脱石复合物)用量对释药速率的影响，其他条件相同，聚乙二醇4000/蒙脱石(蒙脱石复合物)用量分别为：质量份计12、16、19、25时，(按盐酸二甲双胍控释片处方，当盐酸二甲双胍为30～50份时)；按照实施例1方法制备，按释放度测定法，测定制剂在12h内的释放度，结果见表6、图5。结果表明，片芯中聚乙二醇4000/蒙脱石(蒙脱石复合物)用量对药物释放有显著影响。

表6蒙脱石复合物对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响

结果分析：以上盐酸二甲双胍控释片释药速率，随着蒙脱石复合物使用量的增加；盐酸二甲双胍控释片释药速率不断的降低，为了控制盐酸二甲双胍控释片在其质量要求范围内，选定蒙脱石复合物使用量为(质量份)12～25。

实验例6：不同填充剂对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验

不同填充剂对药物释放速率的影响实验选取了微晶纤维素、氯化钠、乳糖、甘露醇为填充剂各10mg，蒙脱石与聚乙二醇4000复合物按照实施例1制备，分别称取盐酸二甲双胍固体分散体60mg，加入适量润滑剂，按照实施例1方法制备盐酸二甲双胍片芯，体外释放结果见图6。所选用的4种填充剂除微晶纤维素外其他3种均为水溶性辅料，它们对药物前期的释放无显著性影响。药物释放后期其释放速率表现为：微晶纤维素＞乳糖＞氯化钠和甘露醇。由于微晶纤维素吸水膨胀后有崩解作用，因而增加了后期的释放量。其他3种辅料均为水溶性辅料，其中乳糖的水溶性较好，药物释放速率较氯化钠和甘露醇快，从而减小了药物的扩散阻力，释药线性相关度分别为0.9994。氯化钠和甘露醇对药物的释放无显著性影响，释药线性相关度分别为0.9906和0.9918。但氯化钠、甘露醇具有吸湿性，不利于粉末直接压片，故选用乳糖作为填充剂。

实验例7：助推层聚氧乙烯用量对盐酸二甲双胍体外释药行为的影响实验

选择相对分子量较大的聚氧乙烯作为助推层的推进剂,考察不同量的聚氧乙烯对药物释放的影响。随着聚氧乙烯用量的增加，药物最终释放度增加。但当聚氧乙烯的用量达到一定量时，药物的释放度基本趋于较为稳定；按照实施例1方法制备，按本发明盐酸二甲双胍控释片处方；质量份计20、25、30、35、40时，见表7、图7所示；

表7助推层聚氧乙烯用量对盐酸二甲双胍体外释药行为的影响

结果分析：以上盐酸二甲双胍控释片释药速率，随着聚氧乙烯使用量的增加；盐酸二甲双胍控释片释药速率有所增加，但当聚氧乙烯的用量达到一定量时，药物的释放度基本趋于较为稳定，选定聚氧乙烯使用量质量份为20～40。

实验例8：包衣膜增重对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响

衣膜重量对释药速率的影响，衣膜增重(按素片计)分别10％、13％、16％、19％的控释片，按照实施例1方法制备，测定制剂在12h内的释放度，结果见表8、图8。结果表明，衣膜厚度对药物释放有影响。

表8包衣膜增重对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响

结果分析：以上盐酸二甲双胍控释片释药速率，随着包衣膜增重的增加；盐酸二甲双胍控释片释药速率不断降低，为了保证产品质量,选定包衣膜增重为10～16％。

实验例9：盐酸二甲双胍控释片包衣片打孔孔径对释药速率的影响实验

孔径对释药速率的影响应用孔径为0.4、0.6、0.8mm的控释片，按照实施例1方法制备，测定制剂在12h内的释放度，结果见表9、图9。结果表明，释药孔径大小在考察的范围内对药物释放无影响。

表9盐酸二甲双胍控释片包衣片打孔孔径对释药速率的影响

结果分析：以上盐酸二甲双胍控释片释药速率，随着孔径为增加的控释片，测定制剂在12h内的释放度；孔径大小在考察的范围内对药物释放无影响，本发明释药孔径选定在0.4～0.8mm之间。

实验例10：盐酸二甲双胍控释片与盐酸二甲双胍缓释片的释放度比较实验

盐酸二甲双胍控释片采用独特的控释技术，是由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；并运用蒙脱石在聚乙二醇4000进行表面修饰处理后的辅料，可延长盐酸二甲双胍在体内的滞留时间，使药物以固定的速率释放，并由于蒙脱石的存在，服用时可缓解胃肠道不良反应，能够提高患者的依从性。

1、试药和仪器

1.1药品：盐酸二甲双胍缓释片对照样品(美国百时施贵宝公司，规格500mg/片)；实施例1制备盐酸二甲双胍控释片规格500mg/片；

1.2仪器：紫外分光光度计、智能溶出试验仪；

2、释放度的测定

按中国药典2010版二部附录XC中的第一法，转速为100rpm，释放介质为以磷酸盐缓冲液(PH6.8)1000ml，温度为(37±0.5)℃，分别于1、2、4、6、8、10、12h时间点处取样5ml，同时补充同温的释放介质5ml；取出的样品微孔滤膜过滤后，稀释一定倍数后，于233nm处测定吸光度，并计算累计释放百分率。随机选取实施例1制备盐酸二甲双胍控释片和对照片各6片，以上述方法进行试验，计算各时间点处的累计释放百分率，结果见表10、图10。

表10实施例1样品和对照样品不同时间点累计释放率(％)

结果分析：盐酸二甲双胍控释片释药速率，使药物以固定的速率释放，释放药物具有零级释药特征，本发明药物释放平稳，对肠道刺激较小，患者易于接受且顺应性大为提高。

实验例11：盐酸二甲双胍控释片在人体内的药动学实验

1材料与方法

1.1试剂与仪器盐酸二甲双胍对照品(山东司邦得制药有限公司，含量99.5％)；盐酸二甲双胍控释片(实施例1所制备；每片500mg)；乙腈、甲醇(色谱级)；异丙醇(分析纯)；水为超纯水。高效液相色谱系统，配四元泵、二极管阵列检测器、自动进样器及工作站(美国Agilent公司)；旋涡混合器；高速离心机等；

1.2方法

1.2.1色谱条件流动相:0.04mol/L KH₂PO₄-乙腈-异丙醇＝60:30:10(V/V/V)，用H₃PO₄精确调pH值至4.0。流速1.25mL/min。柱温:20～25℃。分析柱:Krom asil 100-5C18,检测波长233nm。进样量20uL。

1.2.2标准曲线和质控样品的制备配制10、50、90、150、240、300μg/L的标准血浆样品和50、100、250μg/L的标准血浆质控样品。置-70℃，避光储存。

1.2.3血浆样品预处理固相柱c2活化步骤：用氯仿、甲醇、蒸馏水抽洗各2次。血浆样品上柱：血样0.5mL，加入0.1mol/L Na₂HPO₄0.5mL(pH＝3.0)，旋涡后高速离心上固相柱，加0.2mol/LNa₃PO₄1.0mL(pH＝7.5)和蒸馏水洗涤，高真空抽，用1.0mL60％甲醇溶液洗脱，收集洗脱液。在60℃水浴中用N2吹干后加入内标工作液100uL，混合后进样20ul。

1.2.4人体试验采用随机、开放、单中心设计，所有受试者服用单剂量盐酸二甲双胍控释片。受试者均经体检(包括实验室检查，12-导联的ECG，血糖)合格健康男性，年龄(26.4±1.23)，体重(6.7±60)kg，身高(172.3±5.4)cm，自愿签署知情同意书。受试者用药前禁食12h，空腹服用盐酸二甲双胍控释片，用200mL糖水(含10g砂糖)送服。于服药前及服药后1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48h采血3～5mL。服药后4h进食统一标准餐。

1.2.5统计学处理Cmax、tmax采用实测值；通过求时间和浓度对数(lnc)的线性回归的末端相斜率，即消除速率常数(K_eI)，并计算出T1/2；线性梯形法计算AUC_0-48和AUC_0-∞。

2结果

2.1方法学验证人空白血浆、血浆标准品、受试者血浆标准色谱图表明，血浆内源性物质对样品和内标的测定均无干扰；在10～300μg/L范围内，浓度与响应值间有良好的线性关系，r＝0.9990(n＝6)；低、中、高(50、100、250μg/L)质控样品的平均提取回收率分别为73.51％、80.29％、74.37％(n＝6)。平均准确度分别为(102.2±4.043)％、(103.2±3.739)％和(101.3±2.328)％(n＝6)。3种质控样品批内RSD为1.36％、3.05％、6.82％(n＝10)。批间RSD为2.02％、3.74％、5.82％(n＝6)。

2.2人体药动学参数20名受试者单剂量口服盐酸二甲双胍控释片,受试者的平均药-时曲线见图11。受试者单剂量口服盐酸二甲双胍控释片的平均药动学参数。T1/2(11.26±5.30)h，tmax(6.32±2.23)h,Cmax(256.1±59.20)μg.h/L，AUC_0-48(5371.5±1574.8)μg.h/L，AUC_0-∞(5652.9±2810.6)μg.h/L，MRT(17.67±1.79)h。

3讨论

盐酸二甲双胍控释片在临床上已被确认是安全性较好的降血糖药，其临床常规剂量是成人每日500～1000mg。故确定本试验的给药方案为单剂量口服试验药品500mg。24h的样品浓度仍高达20μg/L以上，而本研究的检测浓度可达8μg/L。因此,本试验的最后采血时间为48h，这样既保证了试验时间符合3～5个1/2，或者最高峰浓度与最低峰浓度相差20倍以上的要求，同时也能测出48h的血药浓度。

本实验获得盐酸二甲双胍控释片的峰浓度200μg/L，平均滞留时间为16.7h，达到了24h控制释放的效果；且20名受试者在口服盐酸二甲双胍控释片后，均无低血糖反应，这为药品的质量评价提供重要的参考。

本发明的盐酸二甲双胍控释片药物中；采用蒙脱石与聚乙二醇4000制成的蒙脱石复合物；利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性，这两种辅料的协同作用，从而使盐酸二甲双胍控释片药物释放度好，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少；生产成本低。

本发明的盐酸二甲双胍控释片药物安全、高效、质量可控，该盐酸二甲双胍控释片有如下显著的有益效果：

1、本发明的盐酸二甲双胍控释片药物配方应用蒙脱石为控释辅料，使得控释片中大幅度的减少辅料的种类和使用量，药物释放度好并且控释片稳定性好，工艺简便；

2、本发明中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅材已经被中国药典所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成亲水的有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，形成蒙脱石/聚乙二醇4000插层复合物，其聚乙二醇4000结构逐渐由链状过渡到立体交链状，空间位阻效应起到主导作用，阻碍蒙脱石的吸附性，使蒙脱石离子交换性得到有效的控制；

3、由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为控释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，蒙脱石对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大盐酸二甲双胍控释片临床的使用量。

4、盐酸二甲双胍控释片与具有缓释材料制备的盐酸二甲双胍缓释片相比，盐酸二甲双胍控释片不受胃肠道不同位段的影响或影响很小，释放药物具有零级释药特征；药物体积更小，便于患者吞咽。

综上所述，本发明提供了一种盐酸二甲双胍控释片药物，极大地改善了释放度并减少对胃肠道的刺激性；在确保盐酸二甲双胍控释片药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1是蒙脱石X-射线衍射谱图，其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图2是聚乙二醇4000处理后的蒙脱石(蒙脱石复合物)X-射线衍射谱图，其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图3是片芯压力对释药速率的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图4是不同聚乙二醇与蒙脱石改性对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图5是蒙脱石复合物用量对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图6是不同填充剂对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图7是聚氧乙烯用量对盐酸二甲双胍体外释药行为的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图8是包衣膜增重对盐酸二甲双胍控释片释药速率的影响释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图9是包衣片打孔孔径对释药速率的影响实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图10是盐酸二甲双胍控释片与盐酸二甲双胍缓释片的释放度比较实验释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图11是受试者单剂量口服盐酸二甲双胍控释片,受试者的平均药-时曲线，其中横坐标为释放时间，纵坐标为血药浓度。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例中原辅料来源说明如下：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			盐酸二甲双胍	山东科源制药有限公司	中国药典2010年版二部
蒙脱石	山东仙河制药有限公司	中国药典2010版增补版
			聚乙二醇4000	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010年版二部
乳糖	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010年版二部
			硬脂酸镁	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010年版二部
聚氧乙烯(分子量500万)	西安悦来医药科技有限公司	药用辅料标准F20100007
			乙酸纤维素	上海凯茵化工有限公司	中国药典2010年版二部
聚乙二醇400	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010年版二部

药用乙醇(95％)(W/W)	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010年版二部
			纯化水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010年版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、热风循环烘箱(型号CT-Ⅲ)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。全自动双进料高速压片机(型号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种盐酸二甲双胍控释片制备方法

1、盐酸二甲双胍控释片，由以下原料按质量份制成：

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5份

聚乙二醇400    2份

乙醇           500份

2、制备方法如下：

2.1、盐酸二甲双胍控释片片芯含药层颗粒制备

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石、乳糖。将盐酸二甲双胍粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过325目筛、乳糖粉碎过80目筛；备用；

(2)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散2h，随后加入聚乙二醇4000，升温50℃，继续搅拌2h，离心分离，在50℃烘干粉碎，过325目筛得蒙脱石复合物，测定水分在5wt％，备用；

(3)按照处方量称取步骤(1)乳糖加入纯化水中，搅拌，至止溶解后，备用；

(4)将盐酸二甲双胍加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，过筛20目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.2、盐酸二甲双胍控释片片芯助推层颗粒制备

(1)将聚维酮K30加入75％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，备用；

(2)按配比称取羟丙甲纤维素、聚氧乙烯，将羟丙甲纤维素粉碎过80目筛、聚氧乙烯粉碎过80目筛后，加入(1)，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，过筛20目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.3、盐酸二甲双胍控释片素片制备

该步骤采用双层压片机，将上述制备好的药物层、推动层颗粒压制双层片芯，控制片芯硬度范围6kg/mm；检验合格待用；

2.4、盐酸二甲双胍控释片包衣片制备

(1)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(2)称取乙酸纤维素，75％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，放冷至室温，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得包衣液。

(3)素片置包衣锅中，将片芯预热至30℃，调整喷枪位置、雾化压力、流量合适。喷液包衣，调整供风使片床温度保持在35℃，包衣结束后；包衣锅继续旋转5分钟即得包衣片；包衣膜增重为10％；

2.5、盐酸二甲双胍控释片包衣片打孔

该步骤用激光打孔机在片剂的药物层表面打成0.4mm的小孔，打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，即得盐酸二甲双胍控释片。

实施例2、一种盐酸二甲双胍控释片制备方法

1、盐酸二甲双胍控释片，由以下原料按质量份制成：

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     7份

聚乙二醇400    3份

乙醇           650份

2、制备方法如下：

2.1、盐酸二甲双胍控释片片芯含药层颗粒制备

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石、乳糖；将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎过340目筛、乳糖粉碎过100目筛；备用；

(2)蒙脱石的有机化改性处理：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散3h，随后加入聚乙二醇4000，升温55℃，继续搅拌3h。离心分离，在55℃烘干粉碎，过340目筛得蒙脱石复合物，测定水分在3wt％，备用；

(3)按照处方量称取步骤(1)乳糖加入纯化水中，搅拌，至止溶解后，备用；

(4)将盐酸二甲双胍加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在55℃干燥1.5小时，过筛30目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.2、盐酸二甲双胍控释片片芯助推层颗粒制备

(1)将聚维酮K30加入78％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，备用；

(2)按配比称取羟丙甲纤维素、聚氧乙烯。将羟丙甲纤维素粉碎过100目筛、聚氧乙烯粉碎过100目筛后，加入(1)，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在55℃干燥1.5小时，过筛30目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.3、盐酸二甲双胍控释片素片制备

该步骤采用双层压片机，将上述制备好的药物层、推动层颗粒压制双层片芯，控制片芯硬度范围10kg/mm；检验合格待用；

2.4、盐酸二甲双胍控释片包衣片制备

(1)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成78％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(2)称取乙酸纤维素，78％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，放冷至室温，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得包衣液；

(3)素片置包衣锅中，将片芯预热至45℃，调整喷枪位置、雾化压力、流量合适；喷液包衣，调整供风使片床温度保持在40℃，包衣结束后包衣锅继续旋转7分钟；包衣膜增重为13％；

2.5、盐酸二甲双胍控释片包衣片打孔

该步骤用激光打孔机在片剂的药物层表面打成0.6mm的小孔；打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，即得盐酸二甲双胍控释片。

实施例3、一种盐酸二甲双胍控释片制备方法

1、盐酸二甲双胍控释片，由以下原料按质量份制成：

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     8份

聚乙二醇400    4份

乙醇           800份

2、制备方法如下：

2.1、盐酸二甲双胍控释片片芯含药层颗粒制备

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石、乳糖；将盐酸二甲双胍粉碎过110目筛、蒙脱石粉碎过350目筛、乳糖粉碎过80目筛；备用；

(2)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散4h，随后加入聚乙二醇4000，升温60℃，继续搅拌4h，离心分离，在60℃烘干粉碎，过350目筛得蒙脱石复合物，测定水分在2wt％，备用；

(3)按照处方量称取乳糖加入纯化水中，搅拌，至止溶解后，备用；

(4)将盐酸二甲双胍加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在60℃干燥1小时，过筛20目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.2、盐酸二甲双胍控释片片芯助推层颗粒制备

(1)将聚维酮K30加入80％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，备用；

(2)按配比称取羟丙甲纤维素、聚氧乙烯。将羟丙甲纤维素粉碎过110目筛、聚氧乙烯粉碎过110目筛后，加入(1)，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在60℃干燥1小时，过筛40目，整粒得干颗粒，水分在3wt％以下；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.3、盐酸二甲双胍控释片素片制备

该步骤采用双层压片机，将上述制备好的药物层、推动层颗粒压制双层片芯，控制片芯硬度范围14kg/mm；检验合格待用；

2.4、盐酸二甲双胍控释片包衣片制备

(1)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(2)称取乙酸纤维素，80％(W/W)乙醇/水溶液，搅拌均匀，放冷至室温，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得包衣液；

(3)素片置包衣锅中，将片芯预热至50℃，调整喷枪位置、雾化压力、流量合适。喷液包衣，调整供风使片床温度保持在40℃，包衣结束后；包衣锅继续旋转10分钟即得包衣片；包衣膜增重为16％；

2.5、盐酸二甲双胍控释片包衣片打孔

该步骤用激光打孔机在片剂的药物层表面打成0.8mm的小孔；打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，即得盐酸二甲双胍控释片。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍控释片，是由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其特征在于，其中，片芯含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂制成；片芯助推层是由羟丙甲纤维素、聚维酮K30、聚氧乙烯、润滑剂制成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇制成；所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物；

上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：将蒙脱石分散到纯化水中，以蒙脱石质量计加入10～50%质量比的聚乙二醇4000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

2.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，所述粘合剂为乳糖、润滑剂为硬脂酸镁；聚氧乙烯的分子量为500万；蒙脱石复合物中的聚乙二醇4000用量是蒙脱石的10～50%质量比,蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的40～85%质量比。

3.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，由以下质量份的原料制成：

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5～10份

聚乙二醇400    2～6份

乙醇           500～1000份。

4.如权利要求3所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5～8份

聚乙二醇400    2～4份

乙醇             500～800份。

5.如权利要求4所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     5份

聚乙二醇400    2份

乙醇           500份；

或者，

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     7份

聚乙二醇400    3份

乙醇           650份；

或者，

片芯含药层：

片芯助推层：

包衣层：

乙酸纤维素     8份

聚乙二醇400    4份

乙醇     800份。

6.如权利要求1～5任一所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括以下步骤；

1.片芯含药层的制备：

（1）将盐酸二甲双胍、蒙脱石，乳糖粉碎过筛备用；

（2）取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

（3）按照配方称取步骤（1）乳糖加入纯化水中，搅拌，直至溶解后，备用；

（4）将盐酸二甲双胍加入步骤（2）制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤（3）制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；

2.片芯助推层的制备：

（5）将聚维酮K30加入75～80%（W/W）乙醇/水溶液，搅拌均匀，备用；

（6）将羟丙甲纤维素、聚氧乙烯粉碎成细粉，分别过80～110目筛后，加入步骤(5)中，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

3.素片的制备：

（7）采用双层压片机将上述制备好的片芯含药层、片芯助推层颗粒压制双层片芯，片剂硬度为6～14kg/mm；；备用；

4.包衣控释片的制备：

（8）将95%（W/W）的药用乙醇加入纯化水配制成75～80%（W/W）乙醇/水溶液，备用；

（9）称取乙酸纤维素加入步骤（8）的乙醇/水溶液，搅拌均匀，放冷至室温，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得包衣液；

（10）将步骤（7）制备的素片置包衣锅中，将片芯预热至30～50℃，喷液包衣，调整供风使片床温度保持在35～40℃，包衣结束后包衣锅继续旋转5～10分钟即得包衣片；用激光打孔机在包衣片的表面打成0.4～0.8mm的小孔；打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，即得盐酸二甲双胍控释片。

7.如权利要求6所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的盐酸二甲双胍过80～110目筛；所述的蒙脱石，过325～350目筛；所述的乳糖过80～100目筛。

8.如权利要求6所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于，步骤（2）中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水=1：10；步骤（2）中烘干温度为50～60℃，蒙脱石复合物的含水率为2～5wt%；粉碎过325～350目筛。

9.如权利要求6所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于，步骤（4）和步骤（6）中所述干燥是在50～60℃条件下干燥1～2小时；所述的干颗粒的含水率为3wt%以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；步骤（10）中包衣膜增重为10～16%。

10.如权利要求1～5任一所述的盐酸二甲双胍控释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。