CN112730725A - 一种测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明采用离子色谱法测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法，属药物分析领域。所用仪器为离子色谱仪，以氢氧化钾水溶液为流动相在阴离子交换色谱柱分离后，采用阴离子抑制器后由电导检测器检测。该分析方法专属性强、精密度和准确度高，能够快速、准确地测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量，为工艺过程控制、质量标准制定和产品检验放行提供有效辅助手段。

Description

一种测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体公开了一种测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法。
背景技术
盐酸培唑帕尼，化学名为5-({4-〔(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基〕-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，分子式为C21H23N7O2S·HCl，分子量为473.98，其结构式如下：
Figure BDA0002178526980000011
盐酸培唑帕尼是第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，该化合物及其口服制剂由葛兰素史克公司率先开发，自2009在美国上市以来，丰富的临床使用经验证明了该产品对于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、晚期卵巢癌的卓越治疗效果。2017年2月，盐酸培唑帕尼片获得国家食品药品监督管理局CFDA批准在中国进口上市。鉴于临床方面的良好疗效和广泛需求，国内企业界对盐酸培唑帕尼原料药制备工艺进行了不断的深入研究。
盐酸培唑帕尼最后一步工艺为成盐，成盐有效地改善了培唑帕尼的溶解度，因此，成盐的完全程度是影响其口服制剂体外溶出行为和体内生物利用度的重要因素之一；另外成盐有效提高了分子的稳定性，并影响了产品晶型的形成，进而影响了化合物的熔点、解离常数等表征。氯离子是盐酸培唑帕尼的成盐基团，其含量的准确测定对于指导原料药工艺优化进而有效服务于制剂生产至关重要。然而检索国内外相关的现有技术，没有发现测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法。中国药典对于氯离子含量测定一般使用电位滴定法，但本品由于水溶性差，经尝试多种有机相-水混合溶液，滴定终点现象不明显，重现性较差。
因此本发明解决的技术问题是提供一种快速、准确的测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法，为工艺过程控制、质量标准制定和产品检验放行提供有效的辅助手段。
发明内容
本发明提供了一种可快速准确检测盐酸培唑帕尼分子中氯离子含量的分析方法，该分析方法如下：该方法采用离子色谱仪，以氢氧化钾水溶液为流动相在阴离子交换色谱柱上对样品分离，分离后经阴离子抑制器后由电导检测器检测。具体的分析条件如下：
该方法中离子色谱仪为Dionex ICS-1100，阴离子抑制器为ASRS-300 4mm；阴离子交换色谱柱为Ionpac AS11-HC，其优选规格为4mm×250mm。流动相氢氧化钾水溶液的浓度为13～17mmol/L，优选15mmol/L；流动相氢氧化钾水溶液的流速为0.8ml/min-1.2ml/min，优选1.0ml/min；离子色谱仪柱温为30℃-35℃，优选30℃；进样量为25μl；检测池温度为35℃。
本发明同时提供了一种优选的分析方法，分析条件如下：
离子色谱仪：Dionex ICS-1100；
色谱柱：阴离子交换色谱柱Ionpac AS11-HC 4mm×250mm；
流动相：氢氧化钾水溶液15mmol/L；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：25μl；
阴离子抑制器：ASRS-300 4mm；
电导检测器；
检测池温度：35℃。
本发明的上述方法可用于检测盐酸培唑帕尼原料药以及含盐酸培唑帕尼药物中氯离子的含量。
该方法中氯离子含量的计算公式为：
氯离子含量(％)＝(Ax/Cx)×(CR/AR)×对照品含量×100％
式中：Ax：供试品溶液氯离子的峰面积
AR：对照品溶液的氯离子峰面积
Cx：供试品溶液的进样浓度(mg/ml)
CR：对照品溶液的进样浓度(mg/ml)
本发明的有益效果为：本发明通过合理的设计，得到一种快速、准确的测定盐酸培唑帕尼供试品中氯离子含量的分析方法，该方法专属性强、精密度和准确度高，氯离子在相应的浓度范围内线性关系良好，溶液稳定以及耐用性良好，该含量的测定方法为工艺过程控制、质量标准制定和产品检验放行提供了有效辅助手段。
附图说明
图1方法专属性测试中供试品溶液图谱；
图2方法耐用性图谱：流速0.8ml/min；
图3方法耐用性图谱：流速1.2ml/min；
图4方法耐用性图谱：氢氧化钾浓度13mmol/L；
图5方法耐用性图谱：氢氧化钾浓度17mmol/L；
图6方法耐用性图谱：柱温35℃。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
本专利中的稀释剂如无特殊说明都是指用乙腈和水以体积比为20:80配置成的溶液。
实施例1方法专属性
(1)色谱条件与测定方法
离子色谱仪：Dionex ICS-1100；
色谱柱：阴离子交换色谱柱Ionpac AS11-HC 4mm×250mm；
流动相：氢氧化钾水溶液15mmol/L；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：25μl；
阴离子抑制器：ASRS-300 4mm；
电导检测器；
检测池温度：35℃。
(2)溶液的配制与检测
空白溶剂：体积比为20:80乙腈-水溶液(即稀释剂)，配制方法如下：在室温条件下，分别量取乙腈200ml和水800ml，置于同一具塞试剂瓶中，混匀，即可。
对照品溶液：精密称取氯化钠15.74mg，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取盐酸培唑帕尼供试品12.23mg，置50ml量瓶中，加体积比为40:60的乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
精密量取稀释剂、对照品溶液、供试品溶液各25μl注入离子色谱仪，记录色谱图。
(3)试验结果
表1.专属性试验结果
Figure BDA0002178526980000041
结论：空白溶剂、培唑帕尼峰对氯离子的检测无干扰；氯离子与其相邻峰的分离度分别为5.72、5.58，均远远大于1.5；说明该方法的专属性较好。
实施例2系统精密度
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
对照品溶液：同实施例1的配置方法；
精密量取对照品溶液25μl注入离子色谱仪，连续进样6针，计算主峰保留时间及峰面积的RSD。
(3)试验结果
表2.系统精密度试验结果
Figure BDA0002178526980000042
(4)预期标准与结论
结论：对照品溶液主峰保留时间和峰面积的RSD均小于0.5％，说明本方法的系统精密度较高。
实施例3方法精密度
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
对照品溶液：同实施例1的配置方法；
供试品溶液：精密称取盐酸培唑帕尼6份，各12.5mg，分别置50ml量瓶中，加乙腈-水(40:60)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
照盐酸培唑帕尼中氯离子含量测定方法，测定供试品溶液中氯离子的含量，并计算6份样品平均含量与相对标准偏差。
(3)试验结果
表3.方法精密度试验结果
供试品溶液 1 2 3 4 5 6 平均值(％) RSD(％)
含量(％) 7.51 7.45 7.35 7.26 7.25 7.28 7.4 1.5
结论：6份样品氯离子含量测定结果的RSD为1.5％＜2.0％，说明该方法精密度较高。
实施例4中间精密度
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
供试品和对照品的配置同实施例3
检测方法：人员A、B分别用仪器Ⅰ、Ⅱ分别进行测试。计算每次测试的平均含量及结果的相对标准偏差。
(3)试验结果
表4.中间精密度检测结果
Figure BDA0002178526980000051
结论：12份样品氯离子含量测定结果的RSD为1.9％＜2.0％，说明该方法中间精密度较高。
实施例5方法准确度
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
空白样品氯离子含量的计算：采用方法精密度结果，以7.4％计算各样品中原有的氯离子含量(mg)。
对照品储备液：精密称取氯化钠15.74mg置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；
80％回收率溶液：精密称取盐酸培唑帕尼约12.5mg，置50ml量瓶中，用乙腈-水(40:60)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置100ml量瓶中，加入对照品储备液0.6ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。
100％回收率溶液：精密称取盐酸培唑帕尼约12.5mg，置50ml量瓶中，用乙腈-水(40:60)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置100ml量瓶中，加入对照品储备液1ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。
150％回收率溶液：精密称取盐酸培唑帕尼约12.5mg，置50ml量瓶中，用乙腈-水(40:60)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置100ml量瓶中，加入对照品储备液1.4ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。
分别精密量取上述溶液各25μl注入色谱仪，记录色谱图。
(3)试验结果
表5.方法准确度试验结果
Figure BDA0002178526980000061
结论：该方法的回收率在98.6％～102.0％之间，RSD为1.4％，说明该方法有较高的准确度。
实施例6线性
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
精密称取氯化钠15.74mg置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为储备液；分别精密量取储备液0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml、1.5ml，分别置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为50％、80％、100％、120％、150％线性溶液。分别精密量取上述各线性溶液25μl注入离子色谱仪，记录色谱图。
(3)试验结果
表6.氯离子线性测定结果
Figure BDA0002178526980000071
结论：本方法中氯离子在0.95μg/ml～2.85μg/ml浓度范围内，相关系数为0.9999＞0.999，线性条件较好。
实施例7溶液稳定性
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
a.对照品溶液稳定性
精密称取氯化钠15.82置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取该溶液，于室温条件下放置，分别于0、2、4、6、8、10……22小时进样，考察对照品溶液在室温条件下的稳定性。
b.供试品溶液稳定性
精密称取盐酸培唑帕尼12.53mg，置50ml量瓶中，加体积比为40:60的乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取10ml置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取该溶液，于室温条件下放置，分别于0、2、4、6、8、10……22小时进样，考察供试品溶液在室温条件下的稳定性。
(3)试验结果
表7.对照品溶液稳定性结果
Figure BDA0002178526980000081
表8.供试品溶液稳定性结果
Figure BDA0002178526980000082
结论：对照品溶液和供试品溶液在室温条件下22小时内，峰面积变化率均小于2.0％，因此该溶液在上述设定时间内与温度条件下稳定。
实施例8方法耐用性
(1)色谱条件与测定方法
离子色谱仪：Dionex ICS-1100；
色谱柱：阴离子交换色谱柱Ionpac AS11-HC 4mm×250mm；
阴离子抑制器：ASRS-300 4mm；
电导检测器；
检测池温度：35℃；
进样量：25μl；
柱温：见“(3)参数设置”。
流速：见“(3)参数设置”。
流动相：见“(3)参数设置”。
(2)溶液的配制与检测
耐用性测试溶液：精密称取盐酸培唑帕尼12.58mg，置50ml量瓶中，加体积比为40:60的乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取10ml置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)参数设置
按下列方法设置色谱参数:
改变流速：测试方法其他条件同实施例1，将流速变为0.8ml/min或1.2ml/min；
改变流动相浓度：测试方法其他条件同实施例1，将氢氧化钾浓度变为13mmol或17mmol；
改变柱温：测试方法其他条件同实施例1，将柱温变为35℃。结果见表3。
在上述参数设置下，检测耐用性溶液，记录色谱图，统计分离度。
(4)试验结果
表9.耐用性测试结果
Figure BDA0002178526980000091
结论：各设置参数下，氯离子与其相邻峰的分离度均大于1.5，不干扰测定，说明方法耐用性高。
实施例9方法应用
(1)色谱条件与测定方法
同实施例1
(2)溶液的配制与检测
参照常规的制备方法，如WO2011069053A1、WO2014097152A1中公开的方法制备得到盐酸培唑帕尼供试品三批，照“实施例1”配制空白溶剂、对照品溶液、供试品溶液。
(3)试验结果
表10盐酸帕唑帕尼氯化物测定结果
批号 氯离子
T2001IL61F 7.4％
T2002IL61F 7.4％
T2003IL61F 7.4％
结论：以盐酸帕唑帕尼分子式计算，氯离子理论含量应为7.5％，3批产品的氯离子含量检测结果均在理论范围的95-105％之间，说明实验室制备工艺稳定，该分析方法成熟。
综上所述，本发明所述方法可实现盐酸培唑帕尼分子中氯离子的快速准确检测，其操作更为简便，灵敏度更高，为盐酸培唑帕尼的合成工艺优化和质量标准制定的提供了可靠依据。

Claims (10)

1.一种测定盐酸培唑帕尼中氯离子含量的分析方法，其特征在于，采用离子色谱仪，以氢氧化钾水溶液为流动相在阴离子交换色谱柱上对供试品分离，分离后经阴离子抑制器后由电导检测器检测。
2.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述离子色谱仪为Dionex ICS-1100，所述阴离子抑制器为ASRS-300 4mm。
3.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述阴离子交换色谱柱为Ionpac AS11-HC。
4.根据权利要求3所述分析方法，其特征在于，所述阴离子交换色谱柱Ionpac AS11-HC的规格为4mm×250mm。
5.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述流动相氢氧化钾水溶液的浓度为13～17mmol/L，优选15mmol/L。
6.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，流动相氢氧化钾水溶液的流速为0.8ml/min～1.2ml/min，优选1.0ml/min。
7.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，离子色谱仪柱温为30℃～35℃，优选30℃。
8.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，该方法进样量为25μl，检测池温度为35℃。
9.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，分析条件如下：
离子色谱仪：Dionex ICS-1100；
色谱柱：阴离子交换色谱柱Ionpac AS11-HC 4mm×250mm；
流动相：氢氧化钾水溶液15mmol/L；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：25μl；
阴离子抑制器：ASRS-300 4mm；
电导检测器；
检测池温度：35℃。
10.根据权利要求1-9任一项所述的分析方法，其特征在于，所述方法用于检测盐酸培唑帕尼原料药以及含盐酸培唑帕尼药物中氯离子的含量。
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