CN102573477A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用帕唑帕尼(pazopanib)或其药学上可接受的盐或溶剂合物治疗患者的年龄相关性黄斑变性的方法。

Description

治疗方法
发明领域
本发明涉及治疗哺乳动物的眼部新血管形成疾病的方法。所述方法包括施用嘧啶衍生物、苯并二氮杂
Figure BPA00001498619800011
基衍生物和包含其的药物组合物。
发明背景
新血管形成(也称作血管生成)是形成新血管的过程。新血管形成在正常发育期间发生，且在组织损伤后的伤口愈合中也起重要作用。然而，新血管形成也是许多病理状态的重要原因，这些病理状态例如包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣和眼部疾病。
新血管形成起作用的眼睛疾病有年龄相关性黄斑变性(Age-related Macular Degeneration，AMD)，这是发达国家老年人视力严重损失的主要原因。AMD中的视力损失由脉络膜新血管形成(Choroidal Neovascularization，CNV)引起。新血管形成起源于脉络膜血管且通常在多个部位经布鲁赫膜(Bruch’s membrane)生长到视网膜下色素上皮空间和/或视网膜中(参见，例如Campochiaro等，(1999)Mol.Vis.5：34)。从具有继发癜痕和萎缩的这些新血管中渗漏和出血，这都导致视力损失。
发明概述
本发明的一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性且具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者的这类疾病的方法，所述方法包括试验所述患者以确定所述患者具有至少一种补体因子H Y402H多态性T等位基因；和
对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800021
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，所述方法包括选择患年龄相关性黄斑变性的具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者；和开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800022
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的再一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，其中所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型且从未通过玻璃体内注射来治疗所述疾病，所述方法包括试验所述患者以确定所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型；和对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800023
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的又一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，其中所述患者从未通过玻璃体内注射来治疗所述疾病，所述方法包括选择患年龄相关性黄斑变性的具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型的患者；和开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800031
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的还一方面，描述了式(I)化合物
Figure BPA00001498619800032
或其盐或溶剂合物在制备可用于治疗具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者的年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。本文预期的任何方法权利要求涵盖所述化合物用以形成适当药物的相应用途。
附图简述
图1说明在以5和2mg/ml TID(一日三次)施用帕唑帕尼单盐酸盐之后在第29天和补体因子H(CFH)基因型下中央视网膜厚度(CentralRetinal Thickness，CRT)自基线的变化；
图2说明通过用帕唑帕尼单盐酸盐治疗的最佳矫正视敏度(Best-corrected Visual Acuity，BCVA)自基线的变化；
图3说明在以5和2mg/ml TID施用帕唑帕尼单盐酸盐之后在第29天和补体因子H(CFH)基因型下的最佳矫正视敏度(BCVA)自基线的变化；
图4说明通过用帕唑帕尼单盐酸盐治疗的最佳矫正视敏度(BCVA)自基线变化的分布；
图5说明在以5mg/ml arm施用在CFH Y402H基因型下的最佳矫正视敏度(BCVA)自基线的变化。
发明详述
本发明的一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性且具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性(rs1061170)T等位基因的患者的这类疾病的方法，所述方法包括试验所述患者以确定所述患者具有至少一种补体因子H Y402H多态性T等位基因；和对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800041
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，所述患者具有CFH Y402H多态性TT基因型。在其他实施方案中，所述患者具有CFH Y402H多态性CT基因型。
本发明的又一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，其中所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型且从未通过玻璃体内注射来治疗所述疾病，所述方法包括试验所述患者以确定所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型；和对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800051
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在根据本发明的上述方面的一些实施方案中，所述施用包括施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。下文进一步描述适于局部施用的药物制剂。在一些实施方案中，适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。下文进一步描述滴眼制剂。在一些实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含下限为1、2、3、4、5、6、7或8mg且上限为2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在其他实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在根据本发明的上述方面的一些实施方案中，所述施用包括施用式(I′)化合物：
Figure BPA00001498619800052
在根据本发明的上述方面的其他实施方案中，所述施用包括施用式(I″)化合物：
本发明的另一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，所述方法包括选择患年龄相关性黄斑变性的具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者，和开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800062
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，所述患者具有CFH Y402H多态性TT基因型。在其他实施方案中，所述患者具有CFH Y402H多态性CT基因型。
本发明的又一方面涉及治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，其中所述患者从未通过玻璃体内注射来治疗所述疾病，所述方法包括选择患年龄相关性黄斑变性的具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型的患者，和开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800063
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在根据本发明的上述方面的一些实施方案中，所述开处方包括开处方以施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。下文进一步描述适于局部施用的药物制剂。在一些实施方案中，适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。下文进一步描述滴眼制剂。在一些实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含下限为1、2、3、4、5、6、7或8mg且上限为2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在其他实施方案中，所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在根据本发明的上述方面的一些实施方案中，所述开处方包括开处方以施用式(I′)化合物：
Figure BPA00001498619800071
在根据本发明的上述方面的其他实施方案中，所述开处方包括开处方以施用式(I″)化合物：
Figure BPA00001498619800072
本发明提供治疗年龄相关性黄斑变性的方法。本文使用的“治疗”是指有利地改变与该疾病相关的一种或多种症状的任何方式。因此，该术语包括治愈或改善该疾病的症状或副作用或降低该疾病的发展速率。
根据本发明的方法，年龄相关性黄斑变性(AMD)的治疗可通过对欲治疗的受试者施用有效量的一种或多种治疗剂来实现。本文使用的术语“有效量”是指足以治疗、预防和/或改善疾病的一种或多种症状的治疗剂的量。
在根据本发明方法的一些实施方案中，所述年龄相关性黄斑变性为湿性年龄相关性黄斑变性。在其他实施方案中，所述年龄相关性黄斑变性为干性年龄相关性黄斑变性。在其他实施方案中，所述年龄相关性黄斑变性为晚期年龄相关性黄斑变性。
本文使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，式(I)、(II)、(III)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。供本发明的目的用的这类溶剂可不妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括而不限于水、乙醇和乙酸。在特定的实施方案中，所用溶剂为水。
式(I)化合物：
Figure BPA00001498619800081
具有化学名称5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物的盐为盐酸盐。在一个特定的实施方案中，式(I)化合物的盐为如由式(I′)说明的单盐酸盐。式(I)化合物的单盐酸盐具有化学名称5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐。
Figure BPA00001498619800091
在其他实施方案中，式(I)化合物的盐为式(I)化合物的单盐酸盐单水合物溶剂合物。式(I)化合物的单盐酸盐单水合物溶剂合物具有如式(I″)说明的化学名称5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐单水合物。
Figure BPA00001498619800092
式(I)化合物的游离碱、盐和溶剂合物可例如根据2001年12月19日提交的国际专利申请案PCT/US01/49367号且在2002年8月1日公开的WO 02/059110的程序和2003年6月17日提交的国际专利申请案PCT/US03/19211号且在2003年12月24日公开的WO03/106416的程序或根据本文提供的方法来制备。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”可包含来源于式(I)化合物中的取代基上的氮的酸加成盐。代表性盐包括以下盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸钾盐、硬脂酸钠盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。
本发明方法中使用的化合物可单独施用或它们可以药物组合物形式施用。因此，本发明进一步提供药物组合物在本发明的治疗方法中的用途。所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。
药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。根据所治疗的疾病、施用途径和患者的年龄、体重和状况，这类单位剂量可例如含有1μg-1g，诸如5μg-500μg、10μg-250μg、0.5mg-700mg、2mg-350mg或5mg-100mg的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，或药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在某些实施方案中，所述单位剂量制剂为含有活性成分的如上所述的日剂量或次剂量或其适当分数的制剂。另外，所述药物制剂可通过制药领域中众所周知的任何方法制备。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可通过任何适当路径施用。合适的路径包括眼外和眼内(例如包括玻璃体内、视网膜下、巩膜下、脉络膜内和结膜下)。应了解优选路径可随例如接受者的疾病而改变。
本发明的方法也可与用于治疗眼部新血管形成疾病的其他方法联合使用。在一些实施方案中，本发明的方法涵盖联合疗法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物结合用于治疗新血管形成疾病的一种或多种其它治疗剂施用。可用于联合疗法中的其它治疗剂的非限制性实例包括哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、VEGF-TRAP、PKC412、奈帕芬胺(nepafenac)和整合素受体拮抗剂(包括玻连蛋白受体激动剂)。参见，例如Takahashi等，(2003)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44：409-15；Campochiaro等，(2004)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45：922-31；vanWijngaarden等，(2005)JAMA 293：1509-13；Callahan等的美国专利6,825,188号；和Manley等的美国专利6,881,736号，这些文献中关于这些化合物的教导各自通过引用结合到本文中。
在使用联合疗法的情况下，各治疗剂可一起或单独施用。对于联合疗法的多于一种的治疗剂可使用相同的施用方法；或者可通过不同方法施用联合疗法的不同治疗剂。当单独施用治疗剂时，它们可同时施用或以任何顺序按时密集和稀疏地依次施用。为了实现所需的联合治疗效果，将选择式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和/或一种或多种其他药学上活性剂的量和相对施用时机。
可将适于局部施用的药物制剂配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗液、散剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
对于眼睛的治疗，可将制剂用作局部软膏或乳膏。当配制为软膏时，活性成分可与石蜡或水可混溶的软膏基质使用。或者，活性成分可与水包油软膏基质或油包水基质一起配制为乳膏。
适于局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体、特别是水性溶剂中。欲施用到眼睛的制剂将具有眼科上相容的pH和渗透压度。一种或多种眼科上可接受的pH调节剂和/或缓冲剂可包含在本发明的组合物中，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱和缓冲剂可以保持组合物的pH在眼科上可接受范围内所需要的量而包含。一种或多种眼科上可接受的盐可以足以使组合物的渗透压度在眼科上可接受范围内的量包含在组合物中。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐。本发明且可用于本发明方法的药物制剂的实施方案如下：
这些制剂可提供为无防腐剂的单用途滴眼制剂。每容器当前填充0.45mL，滴重(drop weight)为约40μL。溶液的密度为1.03mg/mL。渗透压度为约290mOs m/kg。制剂的pH为5。这些制剂用于获得在本文的生物部分中详述的结果。这些制剂可经调节以具有降至4的pH值。这些制剂还可经改进以具有高达10％w/v的Captisol浓度。
在本发明的一些实施方案中，所述药物制剂适于利用眼内注射或经眼递送的其他装置的眼内施用。可在本发明方法中使用的经眼装置的实例包括眼周或玻璃体内装置、接触透镜和脂质体。参见，例如美国专利3,416,530号、3,828,777号、4,014,335号、4,300,557号、4,327,725号、4,853,224号、4,946,450号、4,997,652号、5,147,647号、5,164,188号、5,178,635号、5,300,114号、5,322,691号、5,403,901号、5,443,505号、5,466,466号、5,476,511号、5,516,522号、5,632,984号、5,679,666号、5,710,165号、5,725,493号、5,743,274号、5,766,242号、5,766,619号、5,770,592号、5,773,019号、5,824,072号、5,824,073号、5,830,173号、5,836,935号、5,869,079号、5,902,598号、5,904,144号、5,916,584号、6,001,386号、6,074,661号、6,110,485号、6,126,687号、6,146,366号、6,251,090号、6,299,895号、6,331,313号、6,416,777号、6,649,184号、6,719,750号、6,660,960号；和美国专利公开案2003/0064088号、2004/0247645号和2005/0113806号，其各自通过引用结合到本文中，以便给出其关于光学装置的教导。
经眼递送装置可设计用来在多种限定的释放速率和维持剂量动力学和渗透性下控制释放一种或多种治疗剂。控释可通过设计结合生物可降解性/生物可蚀性聚合物(例如乙烯-乙酸乙酯聚合物(EVA)、超水解PVA)、羟烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚酐的不同选择和性质的聚合物基质、聚合物分子量、聚合物结晶性、共聚物比、加工条件、表面光洁度、几何形状、赋形剂添加和增强药物扩散、侵蚀、溶解和渗透性的聚合物包衣而获得。
用于使用经眼装置进行药物递送的制剂可混合适于所指明的施用路径的一种或多种活性剂和助剂。例如，活性剂可与任何药学上可接受的赋形剂、乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，制片或制成胶囊以便常规施用。或者，可将所述化合物溶解于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。所述化合物也可与生物可降解性聚合物和生物不可降解性聚合物组分以及具有延时性质的载体或稀释剂混合。生物可降解性组分的代表性实例可包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、葡聚糖、多糖、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷酯)和聚(原酸酯)及其混合物。生物不可降解性聚合物的代表性实例可包括EVA共聚物、硅橡胶和聚(甲基丙烯酸酯)及其混合物。
经眼递送用药物组合物还包含可原位凝胶化的水性组合物。这种组合物包含在与眼睛或泪液接触时有效促进凝胶化的浓度的凝胶剂。合适的凝胶剂包括但不限于热固性聚合物。本文使用的术语“可原位化凝胶”不仅包括在与眼睛或泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且包括在施用到眼睛时表现出明显增加的粘度和凝胶刚性的诸如半流体和触变性凝胶的更粘液体。参见，例如Ludwig(2005)Adv.DrugDeliv.Rev.3；57：1595-639，该文献通过引用结合到本文中，以便教导供经眼药物递送用聚合物的实例。
根据本发明的方法，对患者施用或开处方用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。施用或开处方用的化合物的量将取决于许多因素，例如包括患者的年龄和体重、需要治疗的具体疾病、疾病的严重性、制剂的性质和施用路径。最终，该量由负责的医师确定。
在本发明方法的一些实施方案中，施用或开处方用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的每日施用总量可为1μg-10mg。在其他实施方案中，所述量可为5μg-500μg。在其他实施方案中，所述量可为10μg-250μg。在一些实施方案中，施用或开处方用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以便每日施用1、2、3、4或更多次。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过每日施用1、2、3、4或更多滴合适的药物制剂1、2、3、4或更多次来施用或开处方用。在一些实施方案中，合适的药物制剂每毫升包含下限为1、2、3、4、5、6、7、8或9mg且上限为2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
以下实施例仅用以说明且并非想要以任何方式限制本发明的范围。
实施例
年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的临床实验
设计和种群统计(Demographics)
对70位由于AMD而存在隐蔽性或最低典型亚型脉络膜新血管形成的受试者施用帕唑帕尼单盐酸盐滴眼剂的三种给药方案(5mg/mL TID、2mg/mL TID、5mg/mL QD(每日))历时28天。该研究设计用来通过每周评估由光学相干断层摄影术(Optical CoherenceTomography，OCT)测定的中央视网膜病灶厚度来测定局部施用的帕唑帕尼在AMD患者的靶向组织(脉络膜和视网膜)中的药理学活性。另外，评估28天帕唑帕尼治疗的眼睛和全身性安全性和全身性药物动力学。功效评估基于考察每周测得的视敏度、在筛选和第29天进行的最佳矫正视敏度评价来进行。
将总共70位受试者随机分组，28位先前已用黄斑变性治疗用抗血管生成剂治疗，42位未治疗。该方案排除了在该试验中在第一剂量研究药物的60天内接受任何AMD治疗的受试者。总共68位受试者完成所有研究评定，其中63名在不接受任何救援药物的情况下完成29天评定。6名受试者在第29天评定之前接受抗VEGF救援药物(27个接受5mg/ml TID arm的受试者中的1名，27名接受2mg/ml TID的受试者中的2名，16名接受5mg QD arm的受试者中的3名，由于灵活性按方案修正而停止)。除在2mg/ml TID arm中年龄和病灶大小增加之外，该研究中的基线特性在治疗组之间类似。
表1.基线特性
Figure BPA00001498619800161
Figure BPA00001498619800171
光学相干断层摄影术
通过中央读取中心以在Stratus OCT 3仪器上每周收集图像以评定中央视网膜厚度(CRT，视网膜下液)和中央视网膜病灶厚度(CRLT，视网膜下液和新血管形成病灶)来评定各部位。随后通过在读取中心手动测定来确定各值。本文使用的“OCT CRLT”是指通过手动测定内视网膜和外视网膜之间的距离所确定的光学相干断层摄影术中央视网膜/病灶厚度，包括在7mm的后极扫描的中央1mm区域中所测定的视网膜下液和任何脉络膜新血管形成(CNV)。本文使用的“OCTCRT”是指通过手动测定内视网膜和外视网膜之间的距离所确定的光学相干断层摄影术中央视网膜/病灶厚度，包括在7mm的后极扫描的中央1mm区域中所测定的任何视网膜下液。在整个群体中，在这些患者中没有观察到自基线的统计学显著改变。然而，在接受5mg/mlTID的具有CFH TT基因型的受试者中观察到CRT在统计学上显著降低(在第29天平均值减小89微米)。在接受2mg/ml TID的受试者中见到类似趋势(统计学上不显著)。
表2.在以2和5mg/ml TID施用帕唑帕尼单盐酸盐之后在第29天和补体因子H基因型下中央视网膜厚度自基线的变化
Figure BPA00001498619800181
视敏度
采用针对早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)和针对年龄相关性眼病研究(AREDS)开发的标准程序对各部位进行视敏度评定的试验和评定。最佳矫正视敏度(BCVA)测定在筛选和第29天就诊时进行，在其他就诊时，使用先前的屈光进行视敏度(VA)评价。仅在5mg/ml TID组中观察到视敏度的统计学显著增加，且这在预先治疗的组中和具有T等位基因的组中增强。
表3.在第29天BCVA自基线的变化的统计学分析
Figure BPA00001498619800182
表4.由子群(预先治疗，未进行治疗)在第29天BCVA自基线的变化的统计学分析
Figure BPA00001498619800191
表5.CFH Y402H各基因型在第29天BCVA自基线的变化
Figure BPA00001498619800192
这些结果表明帕唑帕尼单盐酸盐滴眼剂对视网膜厚度的治疗效果主要限于携带CFHTT基因型的患者群且在施用剂量下视敏度效果限于携带CFHT等位基因(CT或TT)的患者群。作为比较，已经显示CC基因型患者对贝伐单抗和兰尼单抗也较低程度地响应，但可容易地检测到在一般人群水平下这些药物的OCT影响，且因此比在该研究中更突出。
所观察的结果最初看似非典型，在总患者群中视敏度结果达到统计显著性(效果如兰尼单抗一样突出)，当PD读数(通过OCT得到的视网膜厚度)不是这样时。对该VA-OCT不相关的解释还不明确，但可能归于可能与RTK超过VEGFR的抑制作用有关但不依赖于视网膜厚度的新额外机制。然而，供选的解释在于，当在总群集中评定时，携带CFH TT基因型的受试者的稳定的VA和OCT响应被淡化，预期的VA-OCT一致性在遗传药理学分析中出现。
虽然在本文中详细说明并描述了本发明的具体实施方案，但本发明不限于此。提供以上详述来示例本发明且不应将其看作是构成本发明的任何限制。本领域的技术人员将显而易见许多修改，且不脱离本发明的精神的所有修改都将包括在随附权利要求的范围内。

Claims (52)

1.治疗患年龄相关性黄斑变性且具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者的这类疾病的方法，所述方法包括：
试验所述患者以确定所述患者具有至少一种补体因子H Y402H多态性T等位基因；和
对所述患者施用式(I)化合物：
Figure FPA00001498619700011
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的方法，其中所述患者具有CFHY402H多态性
Figure FPA00001498619700012
TT基因型。
3.权利要求1的方法，其中所述患者具有CFH Y402H多态性CT基因型。
4.权利要求1的方法，其中所述施用包括施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.权利要求4的方法，其中所述适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。
6.权利要求5的方法，其中所述施用包括每日施用所述滴眼制剂1-4次，每次1-3滴。
7.权利要求5或6的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含1-8mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.权利要求7的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.权利要求7的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述施用包括施用式(I′)化合物：
Figure FPA00001498619700021
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述施用包括施用式(I″)化合物：
Figure FPA00001498619700022
12.治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，所述方法包括：
选择患年龄相关性黄斑变性的具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者；和
开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure FPA00001498619700023
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.权利要求12的方法，其中所述患者具有CFHY402H多态性TT基因型。
14.权利要求12的方法，其中所述患者具有CFHY402H多态性CT基因型。
15.权利要求12的方法，其中所述开处方包括开处方以施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.权利要求15的方法，其中所述适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。
17.权利要求16的方法，其中所述开处方包括开处方每日施用所述滴眼制剂1-3次，每次1-3滴。
18.权利要求16或17的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含1-10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.权利要求18的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.权利要求18的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.权利要求12-20中任一项的方法，其中所述开处方包括对于式(I′)化合物开处方：
Figure FPA00001498619700031
22.权利要求12-20中任一项的方法，其中所述开处方包括对于式(I″)化合物开处方：
23.治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型且从未通过玻璃体内注射治疗这类疾病，所述方法包括：
试验所述患者以确定所述患者具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型；和
对所述患者施用式(I)化合物：
Figure FPA00001498619700042
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.权利要求23的方法，其中所述施用包括施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.权利要求24的方法，其中所述适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。
26.权利要求25的方法，其中所述施用包括每日施用所述滴眼制剂1-3次，每次1-3滴。
27.权利要求25或26的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含1-10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
28.权利要求27的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
29.权利要求27的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.权利要求23-29中任一项的方法，其中所述施用包括施用式(I′)化合物：
Figure FPA00001498619700051
31.权利要求23-29中任一项的方法，其中所述施用包括施用式(I″)化合物：
Figure FPA00001498619700052
32.治疗患年龄相关性黄斑变性的患者的这类疾病的方法，所述患者从未通过玻璃体内注射治疗这类疾病，所述方法包括：
选择患年龄相关性黄斑变性的具有补体因子H(CFH)Y402H多态性TT基因型的患者；和
开处方以对所述患者施用式(I)化合物：
Figure FPA00001498619700053
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
33.权利要求32的方法，其中所述开处方包括开处方以施用适于局部施用的药物制剂，所述药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
34.权利要求33的方法，其中所述适于局部施用的药物制剂为滴眼制剂。
35.权利要求34的方法，其中所述开处方包括开处方每日施用所述滴眼制剂1-3次，每次1-3滴。
36.权利要求34或35的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含1-10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
37.权利要求36的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
38.权利要求36的方法，其中所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
39.权利要求32-38中任一项的方法，其中所述开处方包括开处方以施用式(I′)化合物：
Figure FPA00001498619700061
40.权利要求32-38中任一项的方法，其中所述开处方包括开处方以施用式(I″)化合物：
Figure FPA00001498619700062
41.式(I)化合物或其盐或溶剂合物在制备可用于治疗具有至少一种补体因子H(CFH)Y402H多态性T等位基因的患者的年龄相关性黄斑变性的药物中的用途：
Figure FPA00001498619700071
42.权利要求41的用途，其中所述患者具有CFHY402H多态性TT基因型。
43.权利要求42的用途，其中所述患者从未通过玻璃体内注射治疗年龄相关性黄斑变性。
44.权利要求41的用途，其中所述患者具有CFH Y402H多态性CT基因型。
45.权利要求41的用途，其中所述药物以适于局部施用的形式，所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
46.权利要求45的用途，其中所述适于局部施用的形式为滴眼制剂。
47.权利要求46的用途，其中所述药物每日施用1-3次，每次1-3滴。
48.权利要求46或47的用途，其中所述滴眼制制每毫升包含1-10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
49.权利要求48的用途，其中所述滴眼制剂每毫升包含2mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
50.权利要求48的用途，其中所述滴眼制剂每毫升包含5mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
51.权利要求41-50中任一项的用途，其中所述药物包含施用式(I′)化合物：
Figure FPA00001498619700081
52.权利要求41-50中任一项的用途，其中所述药物包含施用式(I″)化合物：
Figure FPA00001498619700082
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