CN102781450A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给药合适的抑制剂治疗患者中眼部血管生成或血管渗漏疾病的方法，所述合适的抑制剂包括帕唑帕尼或其药学上可接受的盐或水合物。

Description

治疗方法
发明领域
本发明涉及治疗哺乳动物中眼部血管生成或血管渗漏疾病的方法。该方法包括给药嘧啶衍生物、苯并二氮杂
Figure BDA00002105048800011
(benzodiazepinyl)衍生物、以及含有相同物质的药物组合物。
发明背景
新生血管形成也称为血管生成，是形成新血管的过程。新生血管形成发生在正常的发育过程中，并且还在组织损伤之后的创伤愈合中起重要的作用。但是，也蕴含新生血管形成是包括例如癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、银屑病、以及眼部疾病等多种病理学状态的重要原因。
新生血管形成起作用的眼部疾病是与年龄相关性黄斑变性(AMD)，该疾病是中老年人中严重的视力丧失的主要原因。AMD中的视力丧失是脉络膜新生血管形成(CNV)所造成的。新生血管形成起源于脉络膜血管并且生长通过Bruch膜(Brush’s membrane，通常在多个位点，并进入视网膜下色素沉着的上皮细胞空间和/或视网膜(参见例如，Campochiaro等人(1999)Mol.Vis.5:34)。从这些新血管的渗漏和流血导致视力丧失。
发明内容
在本发明的一个方面中，治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，包括口服给药该患者1～50mg合适的抑制剂。
在本发明的另一方面中，治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，包括口服给药该患者1～50mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
Figure BDA00002105048800012
在本发明的另一方面中，提供合适的抑制剂在制备药剂中的用途，该药剂含有1～50mg用于治疗在有此需要的患者中的眼部血管生成或血管渗漏疾病的合适的抑制剂。
在本发明另一方面中，提供1～50mg合适的抑制剂用于治疗在有此需要的患者中的眼部血管生成或血管渗漏疾病。
附图说明
图lA说明在实验的CNV中CNV渗漏的帕唑帕尼(pazopanib)诱导的变化的代表性的荧光素血管照片；
图1B说明针对利用载体和帕唑帕尼治疗的荧光素渗漏面积的分析。利用数字图像分析确定变化(***p<.005)；
图2A说明包括在激光后第14天新生血管损伤(用圈画出的)的苏木精和伊红染色的面积的代表性光学显微镜照片；
图2B说明来自经载体或帕唑帕尼处理的眼睛的平均损伤面积(***p<.005；n=6)；
图2C说明当对侧眼利用载体或帕唑帕尼处理时来自眼睛的平均损伤面积；
图3A说明在Brown Norway大鼠中单一剂量的血浆动力学(针对每一点，是来自n=3大鼠的复合数据)；以及
图3B说明在24小时内给药第三滴滴眼剂之后5小时的血浆和眼杯(巩膜/脉络膜/视网膜)帕唑帕尼含量，OS-经处理的左眼，OD-未经处理的对侧眼(针对每一点，n=3大鼠)。
发明详述
本发明提供治疗眼部血管生成或血管渗漏疾病，诸如与年龄相关的黄斑变性的方法。在本文中所使用的“治疗”是指其中与所述疾病相关的一个或多个症状被有益改变的任何方式。相应地，该术语包括疾病症状或副作用的治愈或改善，或者疾病发展速率的降低。
在本文中所使用的术语“合适的抑制剂”是指抑制下述受体中的一种或多种的抑制剂，所述受体为：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRalpha、PDGFRbeta、c-kit和/或FGFR。
在本文中所使用的术语“治疗有效量”是指足够用于治疗、预防和/或改善疾病的一种或多种症状的治疗剂的量。
根据本发明的实施方式，治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，包括口服给药该患者1～50mg合适的抑制剂。
合适的抑制剂可以是抑制下述受体中的一种或多种的多种抑制剂，所述受体为：VEGFR 1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRalpha、PDGFRbeta、c-kit和/或FGFR，合适的抑制剂包括但不限于：式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物、式(I')化合物或其水合物、式(I″)复合物、式(II)化合物或其药学上可接受的盐、阿帕替尼(apatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、布立尼布(bivanib)、米哚妥林(midostaurin)(PKC412)(FLT3、c-KIT、VEGFR-2、PDGFR和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶C(PkC)的多种同种型的抑制剂，由Novartis开发)、E-7050(C-met和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，由Eisai开发)、XL-184(抑制Met、Ret和VEGFR2的光谱-选择性(spectrum-selective)激酶抑制剂，由Exelixis开发)、XL-647(由Exelixis开发的可口服的酪氨酸激酶抑制剂，其抑制EGFR、HER2、VEGFR和EphB4)、西地尼布(cediranib)、Iinifanib、莫特塞尼(motesanib)、RAF-265(以前为CHIR-265)(B-Raf和VEGFR激酶抑制剂，由Novartis开发)、tivozanib、TAK-593(VEG FR/PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，由Millennium(Takeda)开发)、ARQ-197(c-Met的不依赖ATP的抑制剂，由ArQule(在获得之前为Cyclis Pharmaceuticals)开发)、OSI-930(c-kit和VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，由OSI Pharmaceuticals开发)、DCC-2036(Bcr-abl抑制剂，其还抑制类Src激酶LYN、HCK和FGR，以及TIE2和KDR激酶，由DecipheraPharmaceuticals开发)、MGCD-265(c-Met、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie-2和Ron酪氨酸受体激酶的抑制剂，由MethylGene和ChemBridgeResearch Laboratories,CA,US和作开发)、PF-337210(VEGFR2的抑制剂，由Pfizer开发)、BIBF-1120(VEGFR-2、PDGF和FGF激酶抑制剂，其还抑制src、lck和lyn酪氨酸激酶，由Boehringer Ingelheim开发)、ENMD-2076(选择性靶标极光激酶A对B的激酶抑制剂，其还抑制Flt3、c-kit、CSF1R和KDR(VEGFR2)以及VEGFR3、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2、EphA1和src，由EntreMed开发)、TG-100-801(VEGFR、Src、Yes、Lck、Lyn激酶和PDGFR-B抑制剂，由TargeGen开发)、BMS-690514(EGFR、HER2、ErbB4和VEGFR1-3的抑制剂，由Bristol-Myers Squibb开发)、SSR-106462(TIE-2抑制剂和VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，由Sanofi-Aventis开发)、BAY-73-4506(VEGFR、KIT、RET、FGFR和PDGFR激酶抑制剂，由Bayer开发)、plitidepsin、阿西替尼(axitinib)、凡德替尼(vandetinib)和尼罗替尼(nilotinib)。合适的抑制剂可以是以药学上可接受的盐的形式，以及在一些情况中，是药学上可接受的溶剂合物形式，从而此类合适的抑制剂成为本领域中描述的溶剂合物形式。
在一些实施方式中，合适的抑制剂是帕唑帕尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物，诸如式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物、式(I')化合物或其溶剂合物、或式(I″)复合物。在其它的实施方式中，合适的抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在其它的实施方式中，合适的抑制剂是索拉非尼或其药学上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐。在其它实施方式中，合适的抑制剂是舒尼替尼或其药学上可接受的盐，诸如苹果酸盐。
根据本发明的实施方式，治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，包括口服给药该患者1～50mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure BDA00002105048800041
式(I)化合物具有的化学名称为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺和通用名为帕唑帕尼。
在一些实施方式中，式(I)化合物的盐是盐酸盐。在具体的实施方式中，式(I)化合物的盐是单盐酸盐，如式(I')所示。式(I)化合物的单盐酸盐具有的化学名称为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐。
Figure BDA00002105048800042
在其它的实施方式中，式(I)化合物的盐是式(I)化合物的单盐酸盐一水合物溶剂合物。式(I)化合物的单盐酸盐一水合物溶剂合物具有的化学名称为5-({4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐一水合物，如式(I")所示。
Figure BDA00002105048800051
式(I)化合物的游离碱、盐和水合物可以根据例如国际专利申请No.PCT/US01/49367(2001年12月19日提交，并于2002年8月1日以WO02/059110公开)，以及国际专利申请No.PCT/US03/19211(2003年6月17日提交，并于2003年12月24日以WO 03/106416公开)中所描述的方法制备。
根据本发明的实施方式，治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，包括口服给药该患者1～50mg式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002105048800052
式(II)化合物的游离碱和盐可以根据例如国际专利申请No.PCT/US01/49367(2001年12月19日提交，并于2002年8月1日以WO02/059110公开)，以及国际专利申请No.PCT/US03/19211(2003年6月17日提交，并于2003年12月24日以WO 03/106416公开)。
在本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”可包括来源于式(I)化合物中的取代基上的氮的酸加成盐。代表性的盐包括下述盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰基氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、琐辛盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月硅酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐(potassium)、水杨酸盐、钠盐(sodium)、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate),甲苯磺酸盐、三乙基碘（triethiodide）、三甲基铵盐(trimethylammonium)和戊酸盐。
在根据本发明的方法的实施方式中，眼部血管生成或血管渗漏疾病可以是针对任何阻塞性(occlusive)或炎症性视网膜脉管疾病的水肿或新生血管形成，诸如虹膜红变、新生血管性青光眼、翼状胬肉、新生血管性青光眼术后滤过泡瘢痕化(vascularized glaucoma filtering blebs)、结膜乳头状瘤；脉络膜新生血管形成，诸如新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)、近视、前葡萄膜炎(prior uveitis)、创伤或原发性的；黄斑水肿，诸如外科手术后的黄斑水肿、葡萄膜炎(包括视网膜和/或脉络膜炎症)续发的黄斑水肿、糖尿病续发的黄斑水肿以及视网膜血管阻塞性疾病(即视网膜分支静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞)续发的黄斑水肿；糖尿病导致的视网膜新生血管形成，诸如视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、来源于颈动脉疾病的眼部缺血综合征、眼部或视网膜动脉阻塞、镰状红细胞性视网膜病变、其它局部缺血或阻塞性新生血管视网膜病变、早产儿视网膜病变或Bale病(Bale's Disease)；以及遗传性疾病，诸如VonHippel-Lindau综合征。
在一个实施方式中，新生血管性年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。在另外的实施方式中，新生血管性年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性，以及患者的特征在于发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险增加。
尽管可以以原料化合物的形式给药合适的抑制剂，也可以以药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明的实施方式还提供药物组合物，其包括治疗有效量的合适的抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。合适的抑制剂如上所述。在一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I')化合物或其水合物。在还另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I")复合物。在另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，合适的抑制剂是索拉非尼或其药学上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐。在其它实施方式中，合适的抑制剂是舒尼替尼或其药学上可接受的盐，诸如苹果酸盐。所述载体(一种或多种)、稀释剂(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)在与制剂的其它成分的相容性方面必须是可接受的，并且对其受者是无毒性的。根据本发明的另一方面还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将合适的抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可以以单位剂型呈现，该单位剂型含有每单位剂量预定量的活性成分。在一些实施方式中，单位剂量制剂是含有以每天的频率给药的活性成分剂量，或活性成分的亚剂量或其合适的部分的制剂。另外，这样的药物制剂可以通过药学领域中任何已知的方法来制备。
药物制剂可以适合用于口服给药。这样的制剂可以通过药学领域中任何已知的方法来制备，例如使活性成分与载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)混合（assosiation）。
适合用于口服给药的药物制剂可以以分离单元的形式呈现，所述单元诸如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或分散液；食用泡沫(edible foam)或食用甜食(whip)；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
例如，针对以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与口服的，非毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)混合。通过将化合物粉碎至合适精细的尺寸并与类似粉碎的药物载体混合来制备散剂，该药物载体诸如食用碳水化合物(例如淀粉或甘露醇)。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可以通过如上所述制备粉末混合物来制造，并填充到成形的明胶壳中。在填充操作之前，可以将助流剂和润滑剂，诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加到粉末混合物中。还可以添加分散剂或增溶剂，诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来改善当服用了胶囊后的药物的可利用性。
另外，当需要或必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、分散剂和着色剂加入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和人工合成的胶、诸如阿拉伯胶、西黄耆胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。分散剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。片剂如下配制：例如通过制备粉末混合物、使其颗粒化或进行预压片、添加润滑剂和分散剂并压制成片剂。粉末混合物可以通过混合化合物(经适当粉碎的)与稀释剂或基质，如上所述，并且任选地可以与下述物质混合来制备，所述物质为诸如羧甲基纤维素、海藻酸钠、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、诸如石蜡的溶解延缓剂(solution retardant)、诸如季盐的吸收促进剂和/或诸如膨润土、高岭土或磷酸氢钙的吸收剂。可以通过如下方法使粉末混合物形成颗粒：利用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆，或者纤维材料或聚合物材料的溶液，并使其通过筛网。作为备选的形成颗粒的方法，可以使粉末混合物通过压片机并将得到的未完全成形的预压片打碎形成颗粒。通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油可以对颗粒进行润滑以防止其粘附到片剂形成模具上。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并不经过形成颗粒或预压片步骤而直接被压制成片剂。还可以提供包括虫胶的隔离层、糖或聚合物材料的涂层以及蜡的抛光层的透明或不透明的保护涂层。可以向这些涂层中添加染料以区分不同的单位剂量。
可以将口服流体诸如溶液、糖浆和酏剂制备成单位剂型从而使给定量含有预定量的所述化合物。可以通过将所述化合物溶解到合适的有味道的含水溶液中来制备糖浆，而可以通过使用无毒性的含醇载体来制备酏剂。可以通过将所述化合物分散到无毒性的载体中来形成分散液。还可以添加增溶剂和乳化剂，诸如乙氧基化的异硬质醇和聚氧乙烯基山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工的甜味剂等。
适当时，可以将用于口服给药的单位剂量制剂装入到微胶囊中。还可以制备制剂以延长或持续释放，例如通过涂敷或将颗粒物质包埋到聚合物、蜡等中。
还可以以脂质体递送系统的形式给药合适的抑制剂，所述脂质体递送系统诸如单室小脂质体(small unilamellar vesicle)、单室大脂质体(largeunilamellar vesicle)以及多室脂质体(multilamellar vesicle)。可以由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
还可以通过使用单克隆抗体作为单独的载体来递送合适的抑制剂，所述单克隆抗体上结合有化合物分子。该化合物还可以与合适的聚合物结合作为靶标的药物载体。此类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，所述化合物还可以与一类生物可降解聚合物结合以实现药物的控制释放，所述聚合物例如：聚乳酸、聚己内酯(polepsiloncaprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃(polydihydropyran)、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两性嵌段共聚物。
应当理解除了上面特别提及的成分之外，按照讨论的制剂的类型，制剂可以包括通常用于本领域的其它试剂，例如合适用于口服给药的那些可以包括调味剂。
根据本发明的方法，向患者给药合适的抑制剂或开出合适的抑制剂的处方。给药的或处方的化合物量取决于多个因素，包括例如患者的年龄和体重、需要治疗的确切病症、病症的严重程度以及制剂的性质。最终，通过主治医生来确定该量。
在本发明方法的一些实施方式中，以每天的频率给药或处方的合适抑制剂的总量可以从1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的下限到10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg的上限。合适的抑制剂如上所述。在一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I')化合物或其水合物。在另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(I")复合物。在另一个实施方式中，合适的抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，合适的抑制剂是索拉非尼或其药学上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐。在其它实施方式中，合适的抑制剂是舒尼替尼或其药学上可接受的盐，诸如苹果酸盐。
本发明的方法还可以用于与其它治疗眼部新生血管疾病的方法组合。在一些实施方式中，本发明的方法包括组合疗法，其中合适的抑制剂与一种或多种用于治疗新生血管疾病的另外的治疗剂联合给药，所述治疗剂其本身可以是本文中所描述的合适的抑制剂。在一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。在另一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是式(I')化合物或其水合物。在另一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是式(I’)复合物。在另一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是索拉非尼或其药学上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐。在另一个实施方式中，用于组合的合适的抑制剂是舒尼替尼或其药学上可接受的盐，诸如苹果酸盐。可以用于组合治疗的另外的治疗剂的非限制性实例包括哌加他尼(pegaptanib)、诺适得(ranibizumab)、贝伐单抗、米哚妥林、奈帕芬胺、整合素受体拮抗剂(包括玻璃体结合蛋白受体拮抗剂)、以及在本文中描述的多种合适的抑制剂中的任何一种。参见例如，Takahashi等人(2003)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:409-15，Campochiaro等人(2004)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45:922-31，van Wijngaarden等人(2005)JAMA293:1509-13，Callahan等人，美国专利No.6,825,188，以及Manley等人，美国专利No.6,881,736；由于有关这些化合物的说明，因此将它们中的每一篇并入作为参考。
当使用组合疗法时，可以一起或单独地给药所述治疗剂。相同的给药方法可以用于组合疗法的多于一种的治疗剂；另一方面，组合疗法的不同的治疗剂可以通过不同的方法给药。当单独给药治疗剂时，它们可以同时给药或以任何顺序连续给药，可以在时间上靠近以及远离。可以选择合适的抑制剂和/或其它药物活性制剂的量，以及给药的相对周期以实现所期望的组合的治疗效果。
以下的实施例仅用于说明而不用于以任何方式限制本发明的范围。
实施例
可以根据例如以下方法制备在这些实施例中使用的帕唑帕尼的游离碱、盐和水合物：国际专利申请No.PCT/US0l/49367(于2001年12月19日提交，并以WO 02/059110于2002年8月1日公开)的步骤，以及国际专利申请No.PCT/US03/19211(于2003年6月17日提交，并以WO 03/106416于2003年12月24日公开)。
生物学数据：
试剂：
在经缓冲的7%环糊精溶液中配制含有5mg/ml帕唑帕尼的局部滴眼剂。从Alcon(Alcon Pharma,Freiburg,德国)购买荧光素钠(10%w/v)。从Lonza,Verviers,Belgium获得内皮细胞用基础培养基(EBM)和内皮细胞生长培养基(EGM)。由Invitrogen(Karlsruhe,德国)获得Hank's平衡的盐溶液(HBSS)和Ham's-F10。所有其它化学试剂均为从Sigma(Taufkirchen,德国)商购的试剂级产品。
动物和麻醉
在整个研究过程中使用了雄性Brown Norway大鼠(10～12周龄，雄性和雌性重170～360g)。根据在眼科和视觉研究中使用动物的ARVO声明来处理动物，所有的动物实验是经过在Leipzig的地方和大学附属医院动物保护委员会(municipal and University Hospital animal care committees)审查和批准的。利用腹膜内氯胺酮(100mg/kg；Ratiopharm,Ulm,德国)以及赛拉嗪(BayerVital,Leverkusen,德国；10mg/kg)对大鼠进行麻醉。在激光光凝固和荧光素血管造影的过程中，为了瞳孔放大滴入局部给药的托吡卡胺(5mg/ml)和盐酸去氧肾上腺素(Ankerpharm,Rudolstadt,德国；50mg/ml)。在激光损伤14天后，使用过量剂量的二氧化碳对大鼠实施安乐死。
在大鼠中诱导CNV以及利用帕唑帕尼治疗
利用激光光凝固诱导断裂的Bruch膜，使用附着在裂缝灯(Carl Zeiss,Oberkochen,德国)上的545nm染料激光器(Coherent Argon Dye Laser#920,Coherent Medical Laser,Palo Alto,CA)来处理动物。使用隐形眼镜来保持在光凝固过程中的角膜的清澈性。使用下述设置来分别放置激光点：50-μm直径，0.1秒持续时间，以及180-mW强度。为了断裂Bruch膜，在靠近视神经盘主要视网膜血管之间设置了4～7个激光点。每天给药帕唑帕尼(5mg/ml无菌过滤溶液的约30μl)两次。对照组的动物仅接受载体。
在实验性CNV中的荧光血管造影
为了确证CNV在其早期阶段的治疗，使用了如下治疗方案。如上所述进行了激光光凝固，在激光后第6天开始局部施用帕唑帕尼每天两次直到激光后第14天研究结束时。在激光后第7天，通过血管造影来首先确证凝固的损伤，仅具有眼部CNV的大鼠包括在该分析中。向已麻醉的大鼠的尾部静脉中注射荧光素钠，并借助眼底照相机(FD-31A,Topcon,Tokyo,Japan)获得了荧光素血管照片。在第14天，大鼠经受第二次血管造影。将在注射之后100～140秒拍摄的血管照片转化为数字图像，利用计算机软件(NIH image,Research Service Branch,Bethesda,MD)以通过我们中的两个(YY；XMY)，在掩饰的情形下对荧光素渗漏的强度高达在主要血管中的强度的面积进行定量。通过下述公式计算荧光之差：在第14天荧光素渗漏面积×100%/在第7天的荧光素渗漏面积。
组织学和免疫组织化学
在第14天对大鼠进行安乐死之后，立即解剖取出眼睛并利用4%低聚甲醛(溶解在PBS中)固定。在5分钟之后，在眼睛的中纬线穿孔并于4°C过夜放置在相同的溶液中。随后，将眼睛分为完全除去了晶状体和玻璃体的前部切片和后部切片。准备了一系列6微米切片，并用苏木精和伊红(HE)染色或进行免疫组织化学处理。利用光学显微镜(Axioplan 2;Carl Zeiss Meditec,Jena,德国)和数码彩色照相机(AxioCam MRc5;Carl Zeiss Meditec)以200倍放大的方式观察HE染色切片。通过测量染色的脉络膜层的外边缘到CNV复合体(CNV complex)的顶部的厚度和靠近损伤的完整的染色的脉络膜的厚度之差，来间接评价CNV复合体的最大面积。对来自每个CNV膜的3～5个系列切片进行检测，并保存最高值(代表给定的CNV复合体的顶部)。对数字化的图像进行分析，并通过附带的图像分析软件(Axiovision;Carl Zeiss)来进行测量。手动对每个损伤进行划界，并利用该程序来计算它们的面积(用μmd2表示)。
另外，利用多克隆山羊抗-大鼠VEGF抗体(R&D Systems)对一些切片进行染色。简单来说，使用PBS-TD(PBS/1%二甲基亚砜/0.3%Triton X-100)来清洗该切片，然后在PBS/0.3%H2O2中淬灭内源过氧化物酶活性5分钟，随后在PBS中清洗。然后，在37°C利用PBS-TD/10%兔子正常血清封闭切片1小时，并与抗-VEGF(5μg/ml在PBS/2%BSA中)一起温育过夜。在阴性对照切片中，利用正常山羊免疫球蛋白(Ig)G来替换第一抗体。在利用PBS-TD清洗三次之后，玻片在室温下与辣根过氧化物酶结合的兔抗-山羊IgG(Dianova,Hamburg,德国；在PBS/2%BSA中以1∶1000稀释)一起温育2小时。使用经缓冲的3,3'-二氨基联苯胺溶液(Vector Laboratories,Burlingame,CA)作为色原体与H2O2一起来检测过氧化物酶活性。利用Meyer's苏木精对切片进行对比染色，并在PBS和水中清洗并封固。利用安装有数码相机的Zeiss Axioskop对所有的切片进行观察。
眼部组织药物浓度操作
在这些研究中使用了雌性Norway Brown大鼠。从Charles River(Portage,MI)购买大鼠。在两个独立的研究中，Norway Brown大鼠接受30μl帕唑帕尼眼滴剂(5mg/ml，在经缓冲的7%环糊精中)24小时(总共三滴，每8～12小时给药)中、或每天一次共5天、或每天两次共14天。
组织收集操作
通过吸入CO2使大鼠安乐死，然后取出和收集血浆样品。在收集之后立即在干冰上冷冻样品并随后储存在-80°C。通过解剖-粉碎-药物提取过程来处理眼部组织。通过下述步骤来进行眼睛的冷冻切片。如下制备大鼠的眼杯(eyecup)：利用刀片除去眼睛的前部，然后利用镊子除去晶状体和冷冻的玻璃体。在收集视网膜/脉络膜组织之前，如下所述在眼杯中制作弧形的切片(sagittalsection)：利用刮勺的圆形末端刮磨暴露的巩膜直到从巩膜组织中完全除去染色的组织。然后在液氮下将收集的组织粉碎。冷冻的组织被小心放置在已用液氮准备好的BioPulverizer(Biospec Products Inc,Bartlesville,OK)中。粉碎后，从粉碎器中取出被粉末化的组织粉末并将其转移到聚丙烯管中。向组织粉末中添加提取缓冲液(50%甲醇/50%0.5M HCl)，然后进行两次由超声、离心分离和上清液收集组成的循环。汇总组织匀浆上清液并在干冰上冷冻，然后储存在-80°C直到进行药物分析。出于计算目的假设该方法的提取效率为100%。
药物分析
使用基于蛋白质沉淀的经验证的分析方法以及随后利用HPLC/MS/MS分析法，分析血浆样品和眼组织提取物的帕唑帕尼。使用50μl血浆和眼睛组织提取物，对于血浆，帕唑帕尼定量的下限为1ng/ml，对于眼睛组织提取物，帕唑帕尼定量的下限为10ng/ml。对于血浆，定量的上限为500ng/ml，以及对于眼睛组织提取物定量的上限为5000ng/ml。用于这些研究以获取和定量数据的计算机系统包括Analyst Version 1.4.1和SMS2000Version 1.6。以ng帕唑帕尼/ml来表示血浆样品的浓度。按照下式来确定组织浓度：帕唑帕尼ng/g组织=([在上清液中的浓度ng/ml*提取物体积ml]/组织重量g)。
统计分析
如果未有另外指出，结果以平均值±标准偏差(SD)来表示。使用ANOVA来进行统计比较，以及以p<.05来判定显著差异以排除零假设。
结果
帕唑帕尼抑制CNV大鼠模型中的CNV发展
为了确定帕唑帕尼是否在体内影响实验性CNV。通过使Bruch膜经受激光诱导的损伤而在大鼠的眼睛中诱导新生血管形成。该方法已经被通常用于新生血管AMD的实验研究从而允许预测药物在人体中的效应。具体地，VEGF表达被上调以及VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶受体的效应可以被良好地预测，这是因为这样的拮抗剂抑制CNV。参见Yi X,Ogata N,Komada M,Yamamoto C,Takahashi K,Omori K,Uyama M.Vascular endothelial growthfactor expression in choroidal neovascularization in rats.Graefe's Arch Clin ExpOphthalmol.1997;235:313-319；Shen WY，Yu MJ,Barry CJ,Constable IJ,Rakoczy PE.Expression of cell adhesion molecules and vascular endothelialgrowth factor in experimental choroidal neovascularisation in the rat.Br JOphthalmol.1998;82:1063-1071；Kwak N,Okamoto N,Wood JM,CampochiaroPA.VEGF is major stimulator in model of choroidal neovascularisation.InvestOphthalmol Vis Sci.2000;41:3158-3164。
当从激光后的第7～14天，利用荧光血管造影跟踪到血管渗漏的面积时，局部给药帕唑帕尼显著地降低了CNV损伤的发展。相比之下，在利用载体处理的对照组的眼睛中CNV损伤继续发展(图1A；p<.001)。在图1A中，小图a和c表示在激光损伤后7天的光凝固性损伤(photocoagulated lesion)中的荧光素的渗漏。在激光后第14天，与载体对照组的眼睛(由小图d和c表示)相比，局部给药帕唑帕尼显著地降低了CNV渗漏的进展(由小图b表示)。激光损伤的位点通过箭头指出。
具体的，当利用药物处理眼睛时，荧光素渗漏的面积显示无显著变化至111.41±21.34%(平均值±SD，在第7天基线损伤大小被标准化至100%)，而对照眼睛则发展，增加至208.5±51.51%(图1B)。这些结果表明每天两次局部给药帕唑帕尼抑制损伤的进一步进展达89%以上。明显的是，在这些研究中向对侧(对侧的)眼局部给药帕唑帕尼同样显著地抑制了损伤大小的增加。因此，在其对侧眼为经帕唑帕尼处理的损伤的眼睛中，CNV仅显示出边际增加至基线的115.24±16.72%(图lB)。
另外，利用苏木精或伊红染色或免疫组织化学，在激光处理之后的第14天，对组织的视网膜切片进行分析。图2A和B显示出在经载体处理的眼睛中的CNV损伤(图2A，小图b和c)大于经帕唑帕尼局部处理的那些。图2A示出来自未经激光处理的眼睛的脉络膜/视网膜切片(a)和来自经激光处理的眼睛(b-d)的脉络膜/视网膜切片，经处理的切片为利用帕唑帕尼局部处理的(b)或利用载体处理的(d：对照组)。当对侧眼被处理时记录CNV损伤的减少(c)。通过测量在损伤中的CNV膜的相对厚度来评估CNV的程度，其显示出了显著的不同。在载体处理的眼睛中损伤面积为27397.3±7386.4μm2，在经帕唑帕尼处理的眼睛中面积为7760.3±2312.0μm2。因此发现，与载体对照相比，在损伤大小方面存在显著的71.7%抑制(p<.001)(图2B)。通过定量数字图像分析测量了新生血管面积。在另外的研究中，那些通过局部帕唑帕尼处理了对侧眼的大鼠的经激光处理的眼睛显示出在损伤大小方面约34%的抑制(图2C)。组织学数据与通过荧光血管造影(参见上述内容)得到的数据共同显示在对侧眼中药物产生了系统性的效应，这表明能够获得相似系统性效应的低口服剂量对于治疗CNV应当是有效的，因此，对于治疗诸如上述的那些眼部血管生成或血管渗漏疾病应当是有效的。
局部给药帕唑帕尼导致在Norway Brown大鼠的血浆中存在可以检测到的药物。在单一30μl滴眼剂给药之后，在60分钟后检测到帕唑帕尼的峰值水平在300ng/ml范围(图3A)。在24小时后血浆水平下降至无法检测的水平。仅向左眼(OS)局部给药单一30μl滴剂，在24小时内进行3次，导致在经处理的眼杯组织(巩膜、脉络膜和视网膜)中具有平均503ng/g的帕唑帕尼。有意思的是，尽管在统计上是较低的量，但在对侧眼(OD)也观察到了可检测的水平(平均值=159ng/g)(图3B)。
眼部组织分布和帕唑帕尼系统性浓度(systemic concentration)的检测
在向荷兰带(呈现颜色的)兔进行眼部局部帕唑帕尼给药之后，对放射活性的眼部组织分布和系统性浓度进行了评估。以目标剂量0.3mg/剂(30μCi/剂)，向右眼给药单一60μL剂量。在直到24小时内的八次取样中的每一次，从一个动物中、从给药和未给药(左侧)眼睛中收集血液和眼部组织，用于分析总的放射性。
从最早的取样时间(0.25小时)到最后的取样时间(24小时)的过程中，所有血液和血浆样品中的放射性水平均为可定量的，在1小时的血液中观察到最高浓度(11.3ng eq/g)，以及在2小时的血浆中观察到最高浓度(12.8ngeq/g)。
脉络膜水平(40.6ng eq/g)在2小时达到，以及在8小时出现峰值(60.1ngeq/g)。类似地，视网膜水平(9.17ng eq/g)在2小时达到，以及在4小时出现峰值(10.2ng eq/g)。这显示CNV目标组织中的最大水平的一半多在滴眼剂给药之后的最初2小时之内达到。基于针对在水中小分子扩散的Stokes Einstein方程，估计在最佳情况下，通过局部药物扩散，帕唑帕尼可以在2小时内扩散最多0.4cm，这远远小于兔子眼睛的大小(约1-2cm)。没有系统性的分布(systemic contribution)，局部药物扩散无法解释帕唑帕尼到达视网膜和脉络膜的速度。
在本研究中得到的结果提供了证明如下内容的证据：系统性的递送途径对视网膜和脉络膜组织水平起到了重要的贡献。另外，其显示出在未处理的眼睛中观察到任何效应可能主要来自低水平的系统性递送的药物。
尽管在本文中详细地说明和描述了本发明的具体实施方式，但本发明不限制于这些具体实施方式。提供上述详细说明作为本发明的示例，不应当解释为构成对本发明的任何限制。对于本领域技术人员来说，改进是明显的，所有不偏离本发明精神的改进意在包括在权利要求的范围内。

Claims (28)

1.治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，该方法包括口服给药所述患者1～50mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
2.根据权利要求1的方法，该方法包括给药1～20mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
3.根据权利要求1的方法，该方法包括给药5～15mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
4.根据权利要求1～3中任一项的方法，其中所述化合物是式(I')化合物或其水合物：
Figure FDA00002105048700012
5.根据权利要求1～3中任一项的方法，其中所述化合物是式(I″)化合物：
Figure FDA00002105048700013
6.治疗罹患新生血管性年龄相关性黄斑变性的患者中所述疾病的方法，该方法包括口服给药所述患者1～50mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure FDA00002105048700021
7.根据权利要求6的方法，该方法包括给药1～20mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
8.根据权利要求6的方法，该方法包括给药5～15mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
9.根据权利要求6～8中任一项的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。
10.根据权利要求6～8中任一项的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性，以及所述患者的特征在于发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险增加。
11.根据权利要求6～10中任一项的方法，其中所述化合物是式(I')化合物或其水合物：
Figure FDA00002105048700022
12.根据权利要求6～10中任一项的方法，其中所述化合物是式(I″)化合物：
Figure FDA00002105048700023
13.治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，该方法包括口服给药所述患者1～50mg式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002105048700031
14.根据权利要求13的方法，该方法包括给药1～20mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
15.根据权利要求13的方法，该方法包括给药5～15mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
16.治疗罹患新生血管性年龄相关性黄斑变性的患者中所述疾病的方法，该方法包括口服给药所述患者1～50mg式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
17.根据权利要求16的方法，该方法包括给药1～20mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
18.根据权利要求16的方法，该方法包括给药5～15mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
19.根据权利要求16～18中任一项的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。
20.根据权利要求16～18中任一项的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性，以及所述患者的特征在于发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险增加。
21.治疗罹患眼部血管生成或血管渗漏疾病的患者中所述疾病的方法，该方法包括口服给药所述患者1～50mg合适的抑制剂或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21的方法，其中所述合适的抑制剂是甲苯磺酸索拉非尼。
23.根据权利要求21的方法，其中所述合适的抑制剂是苹果酸舒尼替尼。
24.根据权利要求21～23中任一项的方法，该方法包括给药1～20mg合适的抑制剂或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求21～23中任一项的方法，该方法包括给药5～15mg合适的抑制剂或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求21～25中任一项的方法，其中所述眼部血管生成或血管渗漏疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性。
27.根据权利要求26的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。
28.根据权利要求26的方法，其中所述新生血管性年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性，以及所述患者的特征在于发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险增加。
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