CN112625057A - 3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑羟基‑4‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。所述方法以4‑碘‑3‑羟基苯甲酸、三甲基硅乙炔为原料，在碱性体系下，采用钯负载有序介孔碳催化剂及碘化亚铜‑三苯基膦络合物催化合成3‑羟基‑4‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。该合成方法所用钯负载有序介孔碳催化剂合成简单，利于回收。且3‑羟基‑4‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的催化合成速率提高，反应周期变短，合成收率大幅度提高，达到94％，所得产品质量稳定、纯度较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯是一种重要的医药中间体，主要用于合成苯并呋喃-6-羧酸。而苯并呋喃-6-羧酸又是立他司特的关键片段。立他司特是首款LFA-1新药，属于白细胞功能抗原1拮抗剂，其也是第一个可以改善和治疗干眼病症状的新药。干眼病是令眼科医生最头疼的疾病之一，治疗需求亟待满足。其他类似药物只有“环孢霉素”，所以立他司特在不久的将来其临床应用会更加广泛。将成为环孢霉素类干眼病药物Restasis的强有力的竞争对手。所以，其对3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的需求将会不断变大。
有序介孔碳材料是采用由表面活性剂形成的超大分子量的模板剂与碳源经自组装而形成规则有序的孔道结构及均一的孔径分布。由于其独特的材料特性，如孔结构可以调节、比表面积及孔体积较大、孔径较大等等，所以其在催化领域受到了比较广泛的关注。以有序介孔碳材料作为催化剂载体，能够更加有效的吸附金属离子催化剂。由于有序介孔碳材料特殊的孔道结构及孔径分布，使得催化效果显著提升。此外有序介孔碳材料机械强大，催化过程中不易发生机械损伤，使得催化剂的再生方法选择面广，再生能力显著增强。
常规的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯合成方法大都以二(三苯基膦)二氯化钯为催化剂，该催化剂价格昂贵，且反应过后不易回收。此外造成反应时间过长，对反应条件的要求过高，产品质量、收率不稳定，使得生产成本高，产品不能满足现有的市场需求；且生产技术很难得到推广，很难适应现在的市场竞争力。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法。该方法制备一种新催化剂，使得产品具有收率高、质量稳定，且具有反应时间短，操作简单，成本低易于实现工业化的优点。
本发明所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)利用蒸发诱导自组装的方法以A阶酚醛树脂作为碳源，以三嵌段共聚物作为模板剂，经高温碳化后合成有序介孔碳催化剂载体；将有序介孔碳催化剂载体负载钯，得到钯负载有序介孔碳催化剂；
(2)将有机溶剂、4-碘-3-羟基苯甲酸、碱性溶剂、碘化亚铜、三苯基膦混合后，进行氮气置换，再加入钯负载有序介孔碳催化剂，控制反应体系温度，滴加三甲基硅乙炔，滴加完毕，保温反应，HPLC监控反应终点；
(3)将反应完毕的反应液加入水中，滴加酸液，调整体系pH值至强酸性，后进行静置、分液，蒸馏有机相得到粗品；
(4)向粗品中加入有机溶剂，继续蒸馏得到3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。
其中：
步骤(1)所述的三嵌段共聚物为F127、F108、P123或P105中的一种或多种。
步骤(1)所述的A阶酚醛树脂的制备方法，是向熔融的苯酚中逐滴加入氨水，再逐滴加入甲醛溶液，反应，调节溶液pH值至中性，真空旋蒸脱水，得到A阶酚醛树脂。
步骤(1)所述的A阶酚醛树脂用乙醇稀释，三嵌段共聚物用乙醇溶解，将A阶酚醛树脂乙醇溶液逐滴加入三嵌段共聚物乙醇溶液中，乙醇完全挥发后，于100-110℃的条件下热聚合，最后将聚合物高温碳化，得到有序介孔碳催化剂载体；有序介孔碳催化剂载体与二氯化钯反应得到催化剂，钯含量为有序介孔碳催化剂载体质量的0.4-0.6％；有序介孔碳催化剂载体与二氯化钯反应是以去离子水、甲醇或乙醇中的一种或多种作为反应体系。
步骤(1)所述的A阶酚醛树脂的质量与三嵌段共聚物的质量比为2.0-4.3:1。
步骤(1)所述的高温碳化温度为350-650℃，高温碳化时间为3-6h。
步骤(2)所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或氯仿中的一种或多种。
步骤(2)所述的碱性溶剂为三乙胺、二乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环或十一碳-7-烯中的一种或多种。
步骤(2)所述的钯负载有序介孔碳催化剂质量为4-碘-3-羟基苯甲酸质量的1-2％，碘化亚铜质量为4-碘-3-羟基苯甲酸质量的5-7％，三苯基膦质量为碘化亚铜质量的50-80％。
步骤(3)中所述的酸液为6-8M盐酸或2-3M硫酸中的一种或多种，强酸性pH值范围为0.5-2.4。
步骤(4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷或正己烷中的一种或多种。
本发明所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯是一种Lifitegrast关键片段中苯并呋喃-6-羧酸的中间体。其合成路线如下：
本发明的有益效果如下：
(1)本发明合成的钯负载有序介孔碳催化剂合成方法简单，催化效果明显，能够降低催化剂用量；
(2)本发明3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯合成方法工艺简单、易于操作，设备要求较低，总反应质量收率能够达到94％；
(3)本发明采用了钯催化剂与铜催化剂进行混合使用，使得产品质量更加稳定；
(4)本发明采用的碱性溶剂，多为有机碱，使得产品生产过程中，废水量减少，后期三废处理的负担较小，有利于工业化生产；
(5)本发明采用甲醇等有机溶剂对粗品进行纯化，溶剂易于回收且回收率较高，回收溶剂质量稳定能够连续回套使用，使得成本进一步降低。
综上，本发明以4-碘-3-羟基苯甲酸、三甲基硅乙炔为原料，在碱性体系下，采用钯负载有序介孔碳催化剂及碘化亚铜-三苯基膦络合物催化合成3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。本发明所用的钯负载有序介孔碳催化剂合成简单，利于回收。且3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的催化合成速率提高，反应周期变短，合成收率大幅度提高，达到94％，所得产品质量稳定、纯度较高。
附图说明
图1是实施例1催化剂载体透射电镜图。
图2是实施例1催化剂透射电镜图。
图3是实施例2催化剂载体透射电镜图。
图4是实施例2催化剂透射电镜图。
图5是实施例3催化剂载体透射电镜图。
图6是实施例3催化剂透射电镜图。
图7是实施例1产品液相色谱图。
图8是实施例2产品液相色谱图。
图9是实施例3产品液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1)5g苯酚加入50ml单口圆底烧瓶中，使其熔融；逐滴加入0.75ml氨水后逐滴加入8.86g质量分数为37％的甲醛溶液；在80℃下反应75分钟；并用0.6mol/L的盐酸溶液调节溶液pH值至中性，真空旋蒸脱水，得到A阶酚醛树脂3.67g。
将得到的产物A阶酚醛树脂用乙醇稀释；将1g F127置于50ml圆底烧瓶中并加入20ml乙醇使F127溶解，逐滴加入乙醇稀释的A阶酚醛树脂；将混合物中乙醇完全挥发；然后在100℃的条件下热聚合，最后将聚合物置在350℃下煅烧6h得到催化剂载体。
将2g催化剂载体加入去离子水中，并加入二氯化钯0.2g，常温下搅拌3h，得到钯负载有序介孔碳催化剂。其中催化剂载体透射电镜图见图1，催化剂透射电镜图见图2。
2)向100ml反应瓶中，加入二氯甲烷36g，4-碘-3-羟基苯甲酸3g、三乙胺3.3g、碘化亚铜0.15g、三苯基膦0.075g，氮气置换后，加入钯负载有序介孔碳催化剂0.042g；控制釜内温度20～27℃，向反应釜内滴加三甲基硅乙炔1.3g，保温1h；HPLC监控反应终点，确认中控合格。
3)向100ml反应瓶中加入30ml水，降温至10～15℃，将反应液转入。滴加8M盐酸3.1g，搅拌30min，检测水相pH＝1.2，进行分液，保留有机相；减压浓缩蒸馏得粗品。
4)向蒸馏瓶中加入30ml丙酮，搅拌后，继续减压蒸馏，得到产品。收率约94.1％，产品纯度98.401％。
实施例2
1)5g苯酚加入50ml单口圆底烧瓶中，使其熔融；逐滴加入0.75ml氨水后逐滴加入8.86g质量分数为37％的甲醛溶液；在80℃下反应75分钟；并用0.6mol/L的盐酸溶液调节溶液pH值至中性，真空旋蒸脱水，得到A阶酚醛树脂3.71g。
将得到的产物A阶酚醛树脂用乙醇稀释；将1g P123置于50ml圆底烧瓶中并加入20ml乙醇使P123溶解，逐滴加入乙醇稀释的A阶酚醛树脂；将混合物中乙醇完全挥发；然后在100℃的条件下热聚合，最后将聚合物置在550℃下煅烧4.5h得到催化剂载体。
将2g催化剂载体加入乙醇中，并加入二氯化钯0.2g，常温下搅拌3h，得到钯负载有序介孔碳催化剂。其中催化剂载体透射电镜图见图3，催化剂透射电镜图见图4。
2)向100ml反应瓶中，加入甲苯45g，4-碘-3-羟基苯甲酸3g、二乙胺2.8g、碘化亚铜0.20g、三苯基膦0.1g，氮气置换后，加入钯负载有序介孔碳催化剂0.05g；控制釜内温度20～27℃，向反应釜内滴加三甲基硅乙炔1.3g，保温1h；HPLC监控反应终点，确认中控合格。
3)向100ml反应瓶中加入30ml水，降温至10～15℃，将反应液转入。滴加6M盐酸4.2g，搅拌30min，检测水相pH＝1.9，进行分液，保留有机相；减压浓缩蒸馏得粗品。
4)向蒸馏瓶中加入35ml甲醇，搅拌后，继续减压蒸馏，得到产品。收率约94％，产品纯度98.656％。
实施例3
1)5g苯酚加入50ml单口圆底烧瓶中，使其熔融；逐滴加入0.75ml氨水后逐滴加入8.86g质量分数为37％的甲醛溶液；在80℃下反应75分钟；并用0.6mol/L的盐酸溶液调节溶液pH值至中性，真空旋蒸脱水，得到A阶酚醛树脂3.63g。
将得到的产物A阶酚醛树脂用乙醇稀释；将1g F108置于50ml圆底烧瓶中并加入20ml乙醇使F108溶解，逐滴加入乙醇稀释的A阶酚醛树脂；将混合物中乙醇完全挥发；然后在100℃的条件下热聚合，最后将聚合物置在650℃下煅烧3h得到催化剂载体。
将2g催化剂载体加入甲醇中，并加入二氯化钯0.2g，常温下搅拌3h，得到钯负载有序介孔碳催化剂。其中催化剂载体透射电镜图见图5，催化剂透射电镜图见图6。
2)向100ml反应瓶中，加入甲苯45g，4-碘-3-羟基苯甲酸3g、二乙胺2.0、四甲基乙二胺1.3、碘化亚铜0.20g、三苯基膦0.12g，氮气置换后，加入钯负载有序介孔碳催化剂0.06g；控制釜内温度20～27℃，向反应釜内滴加三甲基硅乙炔1.3g，保温1h；HPLC监控反应终点，确认中控合格。
3)向100ml反应瓶中加入30ml水，降温至10～15℃，将反应液转入。滴加3M硫酸2g，搅拌30min，检测水相pH＝2.2，进行分液，保留有机相；减压浓缩蒸馏得粗品。
4)向蒸馏瓶中加入45ml乙醇，搅拌后，继续减压蒸馏，得到产品。收率约94.5％，产品纯度98.819％。
Claims (10)
1.一种3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)利用蒸发诱导自组装的方法以A阶酚醛树脂作为碳源，以三嵌段共聚物作为模板剂，经高温碳化后合成有序介孔碳催化剂载体；将有序介孔碳催化剂载体负载钯，得到钯负载有序介孔碳催化剂；
(2)将有机溶剂、4-碘-3-羟基苯甲酸、碱性溶剂、碘化亚铜、三苯基膦混合后，进行氮气置换，再加入钯负载有序介孔碳催化剂，控制反应体系温度，滴加三甲基硅乙炔，滴加完毕，保温反应，HPLC监控反应终点；
(3)将反应完毕的反应液加入水中，滴加酸液，调整体系pH值至强酸性，后进行静置、分液，蒸馏有机相得到粗品；
(4)向粗品中加入有机溶剂，继续蒸馏得到3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的三嵌段共聚物为F127、F108、P123或P105中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的A阶酚醛树脂的制备方法，是向熔融的苯酚中逐滴加入氨水，再逐滴加入甲醛溶液，反应，调节溶液pH值至中性，真空旋蒸脱水，得到A阶酚醛树脂。
4.根据权利要求1或3所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的A阶酚醛树脂用乙醇稀释，三嵌段共聚物用乙醇溶解，将A阶酚醛树脂乙醇溶液逐滴加入三嵌段共聚物乙醇溶液中，乙醇完全挥发后，于100-110℃的条件下热聚合，最后将聚合物高温碳化，得到有序介孔碳催化剂载体；有序介孔碳催化剂载体与二氯化钯反应得到催化剂，钯含量为有序介孔碳催化剂载体质量的0.4-0.6％；有序介孔碳催化剂载体与二氯化钯反应是以去离子水、甲醇或乙醇中的一种或多种作为反应体系。
5.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的A阶酚醛树脂的质量与三嵌段共聚物的质量比为2.0-4.3:1。
6.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的高温碳化温度为350-650℃，高温碳化时间为3-6h。
7.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或氯仿中的一种或多种；步骤(2)所述的碱性溶剂为三乙胺、二乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环或十一碳-7-烯中的一种或多种。
8.根据权利要求1或7所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的钯负载有序介孔碳催化剂质量为4-碘-3-羟基苯甲酸质量的1-2％，碘化亚铜质量为4-碘-3-羟基苯甲酸质量的5-7％，三苯基膦质量为碘化亚铜质量的50-80％。
9.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酸液为6-8M盐酸或2-3M硫酸中的一种或多种，强酸性pH值范围为0.5-2.4。
10.根据权利要求1所述的3-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷或正己烷中的一种或多种。
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