CN112574111A - 一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法 - Google Patents

一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于吡唑类除草剂中间体制备技术领域，具体涉及一种吡唑类除草剂中间体1‑甲基‑5羟基吡唑的制备方法。所述1‑甲基‑5羟基吡唑的制备方法，包括：(1)在碱存在条件下，化合物(1)丙二酸二甲酯与甲酰胺类化合物、烷基化试剂在溶剂中反应，生成化合物(2)；(2)所得化合物(2)与甲基肼/水合肼在溶剂中进行环化反应，再经酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。本发明利用DMF、烷基化试剂与化合物(1)反应得到化合物(2)；所得化合物(2)在与甲基肼(或水合肼)闭环反应时选择性好，可获得更高收率和纯度的目标产物化合物(3)。而且，本发明所述合成方法中使用的原料腐蚀性较弱，易回收，且价格相对低廉，有利于工业化生产。

Description

一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法
技术领域
本发明属于吡唑类除草剂中间体制备技术领域，具体涉及一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法。
背景技术
苯吡唑草酮是一种效果非常好的除草剂，是巴斯夫公司开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，亦属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)类抑制剂，其对耐草甘膦、三嗪类、乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的杂草有很好的防除效果，能有防除世界范围内玉米作物上的主要禾本科杂草和阔叶杂草。因此，苯吡唑类化合物的合成研究受到广大关注。
苯吡唑类化合物通常是由中间体1-甲基-5羟基吡唑制备得到的。目前国内外报道1-甲基-5羟基吡唑的制备方法如现有技术CN105218449、IN201611027903、WO2017075910、JP58185568中所述，它们大多采用如下反应式进行制备：
Figure BDA0002221492080000011
以上现有技术均采用丙二酸二乙酯或类似物与原甲酸三乙酯或甲酯、乙酸酐反应，再与甲基肼关环、水解脱羧制得苯唑草酮中间体1-甲基-5羟基吡唑。
然而该方法中，中间产物与甲基肼闭环这步反应选择性相对较差，导致最终产生大量异构体1-甲基-4羟基吡唑，进而降低收率；此外，该工艺中用到的乙酸酐及其副产物的腐蚀性较强，不易回收，原甲酸三乙酯(或甲酯)用量大且价格较昂贵，不利于工业化大生产。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法。所述方法具有更高的收率和纯度，且操作简便、安全和环保。
本发明所述的一种1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：
(1)在碱存在条件下，化合物(1)丙二酸二甲酯与甲酰胺类化合物、烷基化试剂在溶剂中反应，生成化合物(2)；
(2)所得化合物(2)与甲基肼/水合肼在溶剂中进行环化反应，再经酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。
以所述甲酰胺类化合物为DMF，所述烷基化试剂为硫酸二甲酯为例，所述1-甲基-5羟基吡唑的合成路线如下：
Figure BDA0002221492080000021
本发明同样以丙二酸二甲酯为原料，但提出一条新的合成路线。本发明利用甲酰胺类化合物、烷基化试剂与丙二酸二甲酯反应，得到化合物(2)；所得化合物(2)在与甲基肼(或水合肼)进行闭环反应时，具有良好的选择性，可获得更高收率和纯度的目标产物化合物(3)；而且，本发明所述合成方法中所使用的原料的腐蚀性较弱，易回收，且价格相对低廉，更有利于工业化生产。
下面对本发明所述的制备方法各步骤作进一步说明。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述甲酰胺类化合物选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N-甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种，优选DMF。研究表明，DMF相比其他试剂，更有利于反应的进行。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述烷基化试剂选自硫酸二甲酯和/或硫酸二乙酯。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述反应条件为：温度30-90℃，优选40℃-70℃；时间3-7h，优选4-7h。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述碱的作用为缚酸剂；在本发明中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾或N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；优选三乙胺。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯、氯苯、环己烷、二氯乙烷、乙醇、氯仿或四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述化合物(1)、烷基化试剂、DMF、碱的摩尔比为1:(1.05-1.5):(1.05-1.5):(1.2-2.0)，优选1:1.1:1.1:1.5。
作为本发明的具体实施方式之一，在步骤(1)中，各原料的加入顺序为：先将所述溶剂、甲酰胺类化合物、烷基化试剂混合，搅拌条件下先滴加化合物(1)，再滴加碱。其中，滴加所述化合物(1)时，须将体系升温至65-75℃；继续滴加所述碱时，须将体系降温至45-55℃。
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，当以甲基肼为反应物时，在溶剂中，化合物(2)与甲基肼进行环化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；具体合成路线如下：
Figure BDA0002221492080000031
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，当以水合肼为反应物时，在溶剂中，化合物(2)先与水合肼进行环化反应，再与甲基化试剂进行甲基化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；具体合成路线如下：
Figure BDA0002221492080000041
其中，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、氯甲烷、对甲苯磺酸甲基、原甲酸三甲酯或磷酸三甲酯中至少一种。
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲苯、甲醇、环己烷、二氯乙烷、乙醇、四氢呋喃或DMF中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述环化反应的条件：温度-20-70℃，优选-10℃-60℃，进一步优选为-10-20℃；时间3-7h，优选4-7h。
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述水解的条件：温度40-100℃，优选60-75℃。
本发明的有益效果如下：
本发明所述的制备方法具有较高的收率和纯度，部分反应物料能够回收利用，进一步降低成本；而且原料安全、工艺简便、环保。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
在本发明的方法中，对反应的时间没有特别的限定，本领域技术人员可以通过采用常规方法例如GC、HPLC进行检测分析，优选在所示的化合物的转化率达到99.0％以上时停止反应。
实施例1
本实施例提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：
(1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250ml四口瓶中，加入溶剂甲苯50g、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)16.1g和烷基化试剂硫酸二甲酯27.8g；搅拌升温于70℃滴加入丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)，降温至50℃滴加N,N-二异丙基乙基胺30.24g(0.24mol)，2h内滴加完毕；保温60℃反应5h，后处理得化合物(2)；
(2)将含有化合物(2)的甲苯溶液降温至0℃加入甲基肼21.9g(含量42％，0.2mol)，保温4小时进行环化反应；
处理后加入硫酸56g(含量70％，0.4mol)升温至70℃反应8小时，加碱中和后脱除甲苯，加入乙醇40g打浆过滤，滤液脱溶，得到化合物(3)18.25g，纯度为96％，以化合物(1)计收率为89.4％。
实施例2
本实施例提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：
(1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250ml四口瓶中，加入溶剂二氯乙烷60g，DMF 16.1g和硫酸二甲酯27.8g，搅拌升温于70℃滴加入丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)，降温至50℃滴加三乙胺24.24g(0.24mol)，2h内滴加完毕，保温50℃反应5h，得化合物(2)；
(2)将含有化合物(2)的反应液降温至0℃加入甲基肼21.9g(含量42％，0.2mol)，反应4小时；
处理后加入硫酸56g(含量70％，0.4mol)升温至65℃反应8小时，加碱中和后脱除溶剂加入乙醇40g打浆过滤，滤液脱溶得到化合物(3)18.6g，纯度为97.3％，以化合物(1)计收率为92.3％。
实施例3
本实施例提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：
(1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250ml四口瓶中，加入二氯乙烷60g，DMF16.1g和硫酸二甲酯27.8g，搅拌升温于70℃滴加入丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)，降温至50℃滴加三乙胺24.24g(0.24mol)，2h内滴加完毕，保温60℃反应5h后处理得化合物(2)；
(2)将含有化合物(2)的二氯乙烷溶液降温至-5℃加入水合肼12.5g(含量80％，0.2mol)、1小时内滴加入甲基化试剂硫酸二甲酯27.72g(0.22mol)，加完后保温反应3小时；
加入硫酸56g(含量70％，0.4mol)升温至70℃反应6小时，加碱中和脱除溶剂加入乙醇40g打浆过滤，滤液脱溶得到化合物(3)17.9g，纯度为95.1％，以化合物(1)计收率为86.9％。
对比例
采用现有方法制备中间体化合物(3)，步骤如下：
(1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250ml四口瓶中，加入丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)和醋酐61.2g(0.6mol)、原甲酸三乙酯71.1g(0.48mol)；
将体系搅拌升温在123℃回流反应2小时，后期回流温度降至102℃，中控丙二酸二甲酯小于1％；
(2)减压蒸出醋酸混液至110℃，降温至0℃加入50g无水甲醇，加入甲基肼21.9g(含量42％，0.2mol)，保温关环反应4小时；
处理后加入硫酸56g(含量70％，0.4mol)升温至65℃反应8小时，加碱中和后脱除溶剂，加入乙醇40g打浆过滤，滤液脱溶，得到化合物(3)13.6g，纯度为95％，以化合物(1)计收率为65.9％。
有上述实施例及对比例结果可知，采用本发明所述的制备方法得到的化合物(3)收率更高，且原料安全，工艺简便，更有利于工业化生产。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在碱存在条件下，化合物(1)丙二酸二甲酯与甲酰胺类化合物、烷基化试剂在溶剂中反应，生成化合物(2)；
(2)所得化合物(2)与甲基肼/水合肼在溶剂中进行环化反应，再经酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述甲酰胺类化合物选自DMF、N-甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种，优选DMF。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述烷基化试剂选自硫酸二甲酯和/或硫酸二乙酯。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应的条件为：温度30-90℃，优选40℃-70℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾或N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；优选三乙胺；
和/或，所述溶剂选自甲苯、氯苯、环己烷、二氯乙烷、乙醇、氯仿或四氢呋喃中的至少一种；
和/或，所述化合物(1)、烷基化试剂、DMF、碱的摩尔比为1:(1.05-1.5):(1.05-1.5):(1.2-2.0)，优选1:1.1:1.1:1.5。
6.根据权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，各原料的加入顺序为：先将所述溶剂、甲酰胺类化合物、烷基化试剂混合，搅拌条件下先滴加化合物(1)，再滴加碱。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，滴加所述化合物(1)时，将体系升温至65-75℃；
和/或，滴加所述碱时，将体系降温至45-55℃。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，当以甲基肼为反应物时，在溶剂中，所述化合物(2)与甲基肼进行环化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，当以水合肼为反应物时，在溶剂中，所述化合物(2)先与水合肼进行环化反应，再与甲基化试剂进行反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；
优选地，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、氯甲烷、对甲苯磺酸甲基、原甲酸三甲酯或磷酸三甲酯中至少一种。
10.根据权利要求1-9任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述环化反应的条件：温度-20-70℃，优选-10℃-60℃，进一步优选为-10-20℃；
和/或，所述水解的条件：温度40-100℃，优选60-75℃；
和/或，所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸中的至少一种；
和/或，所述溶剂选自甲苯、甲醇、环己烷、二氯乙烷、乙醇、四氢呋喃或DMF中的至少一种。
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