CN112540171B - 一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 - Google Patents
一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112540171B CN112540171B CN202011412247.6A CN202011412247A CN112540171B CN 112540171 B CN112540171 B CN 112540171B CN 202011412247 A CN202011412247 A CN 202011412247A CN 112540171 B CN112540171 B CN 112540171B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quality control
- corticotropin
- control product
- plasma
- stability
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 title claims abstract description 75
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 claims description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 4
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- -1 proclin300 Chemical compound 0.000 description 2
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVVKGNFXHOCQV-UHFFFAOYSA-N 3-iodoprop-2-yn-1-yl butylcarbamate Chemical compound CCCCNC(=O)OCC#CI WYVVKGNFXHOCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CEBAWORGZDCFQS-UHFFFAOYSA-N butylcarbamic acid 1-iodoprop-1-yne Chemical compound C(#CC)I.C(CCC)NC(O)=O CEBAWORGZDCFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DBLXOVFQHHSKRC-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CCS(O)(=O)=O.OCCN1CCNCC1 DBLXOVFQHHSKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/665—Assays involving proteins derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- G01N2333/695—Corticotropin [ACTH]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2496/00—Reference solutions for assays of biological material
- G01N2496/05—Reference solutions for assays of biological material containing blood cells or plasma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2496/00—Reference solutions for assays of biological material
- G01N2496/45—Reference solutions for assays of biological material containing protease inhibitors, e.g. sulfonylfluorides, chloromethylketones, organophosphates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及质控技术领域，特别涉及一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法。该质控品的原辅料包括：抑肽酶0.01％～0.1％、防腐剂0.1％～1.0％、EDTA‑2Na 0.1％～1.0％、糖类物质1％～10％、促肾上腺皮质激素10～500pg/mL、灭活血浆余量。本发明采用血浆灭活工艺及添加的配方，可以提高促肾上腺皮质激素质控品的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及质控技术领域，特别涉及一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法。
背景技术
促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH)是由脑垂前叶分泌的激素，由39个氨基酸组成的多肽类激素，由前体蛋白阿黑皮素原剪切而来，在下丘脑-垂体-肾上腺轴中至关重要。腺垂体的促肾上腺皮质激素细胞受到下丘脑释放的促肾上腺皮质释放激素(CRH)剌激后，分泌和释放ACTH。ACTH作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素(特别是皮质醇)的合成和分泌。血液中高浓度的糖皮质激素又可以通过负反馈机制抑制CRH和ACTH的分泌。外周血中ACTH仅以pg/mL水平微量存在，临床常采用免疫分析法测定，所采用的双抗体夹心法具有较高的灵敏度和特异性。ACTH极不稳定，易受蛋白酶降解，样本在2-8℃可保存2小时，在-20℃可保存4周，避免反复冻融。
目前CFDA注册的含有促肾上腺皮质激素项目的质控品采用的制备方法有以下两种。方法1：在一些防腐剂和蛋白稳定剂的人血清基质中加入ACTH活性材料，然后通过冷冻干燥技术，生产成冻干态质控品。方法2：在一些含有防腐剂和蛋白稳定剂的人血浆基质中加入ACTH活性材料，然后通过冷冻干燥技术，生产成冻干态质控品。但这些质控品的缺点是ACTH稳定性差，通常只能使用1次，且需要立即检测，不能分装冷冻保存，给客户使用造成了很多限制。且目前质控品由于是复合型的，每瓶的装量都不少于2mL，ACTH需要复溶后立即检测，如果质控品只用作ACTH检测，则造成了很大的浪费，增加客户成本。每次进行ACTH质控时都需要重新复溶，增加了客户的操作工作。同时对于生产厂商，因为ACTH稳定性极差，必须控制每次配制完成到分装冻干的时间，否则容易造成批内和批间ACTH的浓度值差异。
针对ACTH稳定性差的现状，需要通过对促肾上腺皮质激素质控品配方和生产工艺进行优化，从而提升ACTH的稳定性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法。该发明通过对促肾上腺皮质激素质控品配方和生产工艺的研究，从而提升了促肾上腺皮质激素质控品的稳定性，满足使用需求。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种促肾上腺皮质激素质控品，原辅料包括：
作为优选，该促肾上腺皮质激素质控品的原辅料包括：
作为优选，防腐剂为叠氮化钠、Proclin300、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、碘丙炔正丁胺甲酸酯(IPBC)中的一种或几种。
作为优选，糖类物质为海藻糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种。
优选地，原辅料包括：
更优选地，原辅料包括：
作为优选，促肾上腺皮质激素质控品的pH值为6.3～6.7。
优选地，促肾上腺皮质激素质控品的pH值为6.5。
作为优选，灭活血浆为HBsAg、丙型肝炎抗体、梅毒抗体、HIV抗体检测阴性的血浆。
本发明还提供了该促肾上腺皮质激素质控品的制备方法，包括如下步骤：
将血浆进行灭活处理，得到灭活血浆；
将灭活血浆的pH调至6.3～6.7，加入抑肽酶、防腐剂、EDTA-2Na、糖类物质混匀，得到基质；
根据基质中促肾上腺皮质激素的本底值，添加促肾上腺皮质激素，得到质控液；
将质控液进行真空冷冻干燥，得到促肾上腺皮质激素质控品。
本发明的制备方法是将血浆通过灭活，对酸碱度进行调节，加入特定的配方后，加入活性材料，然后通过冷冻干燥工艺，制备成相对较为稳定的质控品。本发明通过灭活生产工艺及配方的优化，大大提升了促肾上腺皮质激素质控品的稳定性。
作为优选，灭活的温度为50～65℃，灭活的时间为2～5小时。
在本发明提供的具体实施例中，灭活的温度为56℃，灭活的时间为3小时。
作为优选，真空冷冻干燥的真空度<10Pa、冷阱温度<-55℃，时间为20～26小时。
配方中的“％”表示质量百分含量。
本发明提供了一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法。该质控品的原辅料包括：抑肽酶0.01％～0.1％、防腐剂0.1％～1.0％、EDTA-2Na 0.1％～1.0％、糖类物质1％～10％、促肾上腺皮质激素10～500pg/mL、灭活血浆余量。本发明具有的有益效果为：
1)本发明质控品选用人血浆，由于与正常人样本一致性高，可最大程度的降低基质效应，适用于各主流厂家的仪器和试剂。
2)本发明采用血浆灭活工艺，可以提高促肾上腺皮质激素质控品的稳定性。
3)本发明添加的配方可提升促肾上腺皮质激素质控品的稳定性。
由实验结果可知，本发明促肾上腺皮质激素质控品的稳定性远优于现有的质控品，现有质控品复溶后要求立即检测，本发明的质控品复溶后2-8℃保存可稳定48个小时，室温保存可稳定4小时，且分装后可在-20℃保存4周。
具体实施方式
本发明公开了一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
术语解释：
ACTH：促肾上腺皮质激素
HCl：盐酸
EDTA-2Na：乙二胺四乙酸二钠
HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸
CRH：促肾上腺皮质释放激素
MES：2-吗啉乙磺酸
Casein：酪蛋白
本发明促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法中所用试剂或仪器均可由市场购得。促肾上腺皮质激素购自Sigma。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1促肾上腺皮质激素质控品的制备
一、本实施例的质控品配方：
二、制备方法：
第一步，选用商业化的人血浆，测定其HBsAg、丙型肝炎抗体、梅毒抗体、HIV抗体，保证其均为阴性。
第二步，选用HBsAg、丙型肝炎抗体、梅毒抗体、HIV抗体检测阴性的人血浆在56℃的水浴锅中进行灭活3小时。
第三步，将第二步的血浆pH调至6.5之间，然后加入抑肽酶、叠氮化钠、Proclin300、硫酸庆大霉素、EDTA-2Na、海藻糖，并混合均匀；
第四步，测定促肾上腺皮质激素的本底值，置于2～8℃暂存；
第五步，根据第四步测定的本底值结果，添加促肾上腺皮质激素活性材料，其配制浓度分别为30pg/mL、60pg/mL、200pg/mL；
第六步，将第五步所得物质按1.0mL/瓶的规格分装于4mL棕色玻璃瓶(仅加胶塞)进行真空冷冻干燥(真空度<10Pa、冷阱温度<-55℃)，20～26小时取出得到三水平(水平1：30pg/mL，水平2：60pg/mL，水平3：200pg/mL)促肾上腺皮质激素质控品，加盖置于2～8℃保存。
试验例1质控品基质的对比
通过查询罗氏、西门子、索灵、迈瑞、安图等公司注册的促肾上腺皮质激素的检测试剂，对比发现除少数外，大部分试剂所检测的样本类型都为人血浆。理想的质控品基质的选择应与其检测试剂的样本类型保持一致，其可最大限度保证质控品的基质效应。对比比较厂家质控品、人血浆基质和缓冲液基质配制的促肾上腺皮质激素质控品在不同批次试剂间的检测，结果如下：
表1.不同基质对ACTH检测的影响
从以上数据可看出，人血浆基质配制的质控品在两批试剂间的检测结果的基本一致，与比较厂家质控品规律一致，但Hepes缓冲液基质配制的质控品在两批试剂间检测结果有约10％的差异。
试验例2不同灭活时间对稳定性的影响
在前期试验中，进行了灭活时间对稳定性的影响试验，该试验例中的配方：
制备方法基本同实施例1，灭活时间设置为不灭活、灭活2小时、灭活5小时。
分别对比血浆不灭活、灭活2小时、灭活5小时后ACTH的稳定性(2-8℃放置6个小时)，灭活后ACTH稳定性提升较为明显，灭活5小时相比2小时，稳定性有提升，但不明显。数据见表2。
表2.不同灭活时间对ACTH稳定性的影响
试验例3不同pH对稳定性的影响
在前期试验中，进行了不同pH对稳定性的影响试验，该试验例中的配方：
制备方法基本同实施例1，血浆未灭活，pH值设置为不调整pH(pH为7.2左右)、pH6.5。
对配方pH进行调整，对比稳定性数据，发现偏酸的pH更有利于ACTH的稳定性，同时考虑到质控品不应有临床pH差异较大，设定pH为6.3-6.7之间。具体数据见表3。
表3.不同pH对ACTH稳定性的影响
试验例4不同配方间稳定性比较
配方1-5均在实施例1的配方基础上进行的调整，具体如下：
配方1：血浆(不灭活)+防腐剂+海藻糖；
配方2：血浆(灭活4小时)+防腐剂+海藻糖；
配方3：血浆(不灭活)+防腐剂+海藻糖+pH6.5；
配方4：血浆(不灭活)+防腐剂+海藻糖+EDTA-2Na+抑肽酶；
配方5：血浆(灭活4小时)+防腐剂+海藻糖+pH6.5+EDTA-2Na+抑肽酶。
其中，防腐剂为叠氮化钠、Proclin300、硫酸庆大霉素。
稳定性数据如下：
表4.不同配方对ACTH稳定性的影响
根据以上数据，可看出灭活、调pH、加EDTA-2Na和抑肽酶对ACTH稳定性都有提升作用，各因素综合起来，对ACTH稳定性提升极为明显。
试验例5实施例1质控品与其他产品的对比
1、复溶后2-8℃保存稳定性考核
将真空干燥后的质控品(按实施例4中配方5配制的质控品、其它厂家质控品)，Q1、Q2、Q3均用质控品标识体积的纯化水复溶后，分别在2-8℃放置1天和2天，与刚复溶的质控品进行比较，本发明的质控稳定性明显优于比较厂家的质控稳定性，数据见表5。
表5.复溶后2-8℃保存稳定性考核
注：其他厂家质控品配方为人血清+防腐剂，pH为7.3-7.5，不经过灭活。
2、复溶后室温保存稳定性考核
将真空干燥后的质控品，Q1、Q2、Q3均用质控品标识体积的纯化水复溶后，在室温放置4小时，与刚复溶的质控品进行比较，本发明的质控稳定性明显优于比较厂家的质控稳定性，数据见表6。
表6.复溶后室温保存稳定性考核
注：其他厂家质控品配方为人血清+防腐剂，pH为7.3-7.5，不经过灭活。
3、复溶后分装冻存保存稳定性考核
将真空干燥后的质控品，Q1、Q2、Q3均用质控品标识体积的纯化水复溶后分装，在-20℃以下温度保存28天，与刚复溶的质控品进行比较，本发明的质控稳定性明显优于比较厂家的质控稳定性，数据见表7。
表7.复溶后分装冻存稳定性考核
注：其他厂家质控品配方为人血清+防腐剂，pH为7.3-7.5，不经过灭活。
试验例6实施例1质控品与专利产品的对比
参照授权公告号为CN107703314B提到的最佳配方制备专利产品，与本发明实施例5配制的质控品、比较厂家的质控品在A2000、Roche e601平台上检测。结果如下：
表8.不同质控品在A2000和Roche e601平台检测结果对比
从以上数据可看出，本发明配制的质控品在A2000和Roche e601的检测结果，与比较厂家质控品的规律一致，优于按以上专利配方配制的质控品。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种促肾上腺皮质激素质控品，其特征在于，原辅料包括：
所述促肾上腺皮质激素质控品的pH值为6.5；
所述灭活血浆为HBsAg、丙型肝炎抗体、梅毒抗体、HIV抗体检测阴性的血浆；
所述灭活血浆灭活的温度为56℃，灭活的时间为3小时。
2.权利要求1所述促肾上腺皮质激素质控品的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将血浆进行灭活处理，得到灭活血浆；
将灭活血浆的pH调至6.3～6.7，加入抑肽酶、防腐剂、EDTA-2Na、糖类物质混匀，得到基质；
根据基质中促肾上腺皮质激素的本底值，添加促肾上腺皮质激素，得到质控液；
将质控液进行真空冷冻干燥，得到促肾上腺皮质激素质控品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述灭活的温度为50～65℃，灭活的时间为2～5小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥的真空度<10Pa、冷阱温度<-55℃，时间为20～26小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011412247.6A CN112540171B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | 一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011412247.6A CN112540171B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | 一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112540171A CN112540171A (zh) | 2021-03-23 |
| CN112540171B true CN112540171B (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=75016116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011412247.6A Active CN112540171B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | 一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112540171B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB832241A (en) * | 1955-11-28 | 1960-04-06 | Armour & Co | Improvements in and relating to the preparation of adrenocorticotrophin |
| GB918754A (en) * | 1959-08-14 | 1963-02-20 | Armour & Co | Improvements in or relating to corticotrophin preparations |
| CN1382700A (zh) * | 2001-04-26 | 2002-12-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种多肽——促肾上腺皮质激素释放因子－12.87和编码这种多肽的多核苷酸 |
| CN104198733A (zh) * | 2014-08-13 | 2014-12-10 | 宁波瑞源生物科技有限公司 | 一种稳定的液体脂类校准品 |
| CN107703314A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-02-16 | 迈克生物股份有限公司 | 一种促肾上腺皮质激素溶液及其应用 |
| CN109239369A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-18 | 迪瑞医疗科技股份有限公司 | 促肾上腺皮质激素测定试剂盒及其制备方法 |
| CN110031638A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-07-19 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种心肌酶复合质控品 |
| CN110133271A (zh) * | 2018-02-09 | 2019-08-16 | 北京豪迈生物工程股份有限公司 | 一种将抗体或其抗原结合片段共价结合至颗粒表面的方法 |
-
2020
- 2020-12-04 CN CN202011412247.6A patent/CN112540171B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB832241A (en) * | 1955-11-28 | 1960-04-06 | Armour & Co | Improvements in and relating to the preparation of adrenocorticotrophin |
| GB918754A (en) * | 1959-08-14 | 1963-02-20 | Armour & Co | Improvements in or relating to corticotrophin preparations |
| CN1382700A (zh) * | 2001-04-26 | 2002-12-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种多肽——促肾上腺皮质激素释放因子－12.87和编码这种多肽的多核苷酸 |
| CN104198733A (zh) * | 2014-08-13 | 2014-12-10 | 宁波瑞源生物科技有限公司 | 一种稳定的液体脂类校准品 |
| CN107703314A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-02-16 | 迈克生物股份有限公司 | 一种促肾上腺皮质激素溶液及其应用 |
| CN110133271A (zh) * | 2018-02-09 | 2019-08-16 | 北京豪迈生物工程股份有限公司 | 一种将抗体或其抗原结合片段共价结合至颗粒表面的方法 |
| CN109239369A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-18 | 迪瑞医疗科技股份有限公司 | 促肾上腺皮质激素测定试剂盒及其制备方法 |
| CN110031638A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-07-19 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种心肌酶复合质控品 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Assessment of the Potency of Different Standards in the Immunoradiometric Assay of ACTH;S H Dobson;S Gibson;A White;Ann Clin Biochem;第26卷(第1期);96 * |
| ECLIA法和RIA法检测血浆促肾上腺皮质激素的对比研究;郑家深;杨昌伟;李雪;吴雁;王攀;中国保健营养;26(013);157 * |
| Methods of Analysis and Quality Control Determination of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by a chemical method at the stages of its isolation from the pituitary Determination of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by a chemical method at the stages of its isolation from the pituitary;M. I. Plekhan;I. I. ChikvarkinaE. F. Kirsta;Pharmaceutical Chemistry Journal;第6卷(第5期);333-334 * |
| Zhi-Qi, Wu ; Hua-Guo, Xu.Comparison of two commercial quality control sera for adrenocorticotropin (ACTH) used in Elecsys immunoassay system..Journal of clinical laboratory analysis.2018,(第Se期),e22618. * |
| 吕建新 等.检验与临床诊断——分子诊断学分册.人民军医出版社,2010,227. * |
| 自制质控血清的临床应用评估;高扬等;《山东大学学报(医学版)》;20090415(第04期);72-74 * |
| 高血压项目临床检测样本保存和稳定性标准化研究;闵晓霞;高英翠;黄星铭;许东婷;;标记免疫分析与临床(第07期);106-109 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112540171A (zh) | 2021-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4018133B2 (ja) | ヒト成長ホルモン水性製剤 | |
| JP3898221B2 (ja) | トレハロースを含む乾燥血液因子組成物 | |
| US3932943A (en) | Method of preparation of lyophilized biological products | |
| US7501493B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| EP0423244B1 (en) | Tumor necrosis factor formulations | |
| US5763394A (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| US5981485A (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| JPS62250364A (ja) | 改良された錠剤化血漿マイクロ濃縮トロンボプラスチン凝固試薬及びその製法 | |
| JPH07173076A (ja) | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物の調製法 | |
| JP3701675B2 (ja) | ＩＦＮ−β液体製剤 | |
| CN112540171B (zh) | 一种促肾上腺皮质激素质控品及其制备方法 | |
| CN111909922A (zh) | 一种高稳定性的肌酸激酶保护基质 | |
| KR880002037B1 (ko) | 인터페론 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPH10265404A (ja) | ヒト成長ホルモンを含有する医薬製剤 | |
| CN112552191A (zh) | 一种儿茶酚胺类物质冻干粉及其制备方法 | |
| CN110339349A (zh) | 一种重组人尿激酶原组合物及其制备方法 | |
| CN111848775B (zh) | 一种NT-proBNP重组蛋白的保存液及其制备方法 | |
| Quirk et al. | α-Lactalbumin production by rat mammary gland: prepartum emergence of resistance to glucocorticoids and progestins | |
| CN117820457A (zh) | 细胞因子冻干保护剂及其应用、细胞因子冻干品的制备方法 | |
| CN114460315A (zh) | 一种fdp校准品制剂、试剂盒及其制备方法 | |
| CN117368453A (zh) | 心肌炎症复合质控品及其制备方法 | |
| CN116270965A (zh) | 稳定化西曲瑞克冻干组合物的方法和组合物 | |
| Fujita et al. | Effect of age and thyrocalcitonin on myocardial changes induced by sodium sulfaacetylthiazole | |
| MXPA03008546A (es) | Formulaciones liquidas de ifn-beta. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |