CN112538068A - 一种制备多取代富电子五元杂环的新方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备多取代富电子五元杂环的新方法，通过廉价酸催化富电子炔烃和α‑巯基，胺基酮类似物发生形式上的[3+2]环加成反应，快速制备一系列多取代富电子五元杂环化合物，本方法在室温条件下，无需无水无氧操作，反应操作简单，副产物仅为水，非贵重金属催化，避免重金属残留，制备过程绿色环保。反应产物收率高，易于分离纯化，适用于快速制备各种多取代富电子五元杂环类化合物。

Description

一种制备多取代富电子五元杂环的新方法
技术领域
本发明属于有机合成新方法技术领域，具体涉及一种使用廉价酸催化富电子炔烃和α-巯基酮类似物反应制备多取代富电子五元杂环化合物的通用合成新方法。
背景技术
多取代五元杂环是有机合成中重要的中间体之一，广泛存在于医药中间体与天然产物骨架中，这类化合物具有多种重要的生物活性。在医药，农药，材料等领域发挥着重要作用。因此，发展绿色、高效、通用的新方法对这类化合物库的快速建立，用于生物活性筛选或者材料性能测试具有巨大的社会效益与经济效益。
五元杂环骨架化合物（多取代的富电子噻吩和吡咯）制备方法主要包括：1）经典的Gewald-type反应及其变种：腈乙酸酯参与的2-氨基噻吩，呋喃，吡咯的骨架的构建，但是此方法存在底物局限性，杂环的2位只能为伯胺，目标杂环产物3位只能为酯基等吸电子基团（Gewald-type反应：a) Angew Chem.1961, 73, 114.; b) Color. Technol. 2016, 132,49.; c) Chem. Cent. J. 2018, 12, 137. 2）。Paal-Knorr噻吩，呋喃，吡咯的合成：通过1,4二羰基化合物在酸性条件下快速合成多取代五元杂环化合物，此方法主要合成多取代五元杂环通用方法，但是2-位含有杂原子的富电子五元杂环化合物制备方法文献报道非常少，存在底物限制（Paal-Knorr 反应： a) Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1608. b)Dyes Pigm., 2009, 83, 59.; c) Chem. Lett., 1983, 12, 809.）3) 。噻吩和吡咯2位在氧化剂条件下与含氮，硫，硒试剂直接进行氧化偶联制备或通过其2位卤素与含氮，硫，硒试剂在钯等过渡金属催化条件进行偶联反应制备，但是，这些反应条件比较苛刻，一般要求在强氧化剂，高温以及金、铑、钯等贵重金属催化下进行合成，存在底物官能团兼容性差，重金属残留以及三废严重等问题（文献：a) Synthesis, 2004, 377.; b) Tetrahedron Lett.,2012, 53, 6927.; c) Tetrahedron, 2004, 60, 6085.; d) Org. Lett. 2014, 16,5648.）。
因此，为了简化实验操作，降低成本，减少三废，避免使用贵重金属等现有方法存在的问题，本发明发展了一种反应条件温和、操作简单，绿色环保，快速制备多取代富电子五元杂环化合物的通用新方法，本发明特点是通过调节富电子炔烃（炔酰胺，炔基硫，炔基硒类化合物）与α-巯基酮类化合物及其类似物上的取代基实现单取代，二取代，三取代，四取代富电子五元杂环化合物的多样性合成。
发明内容
本发明的目的就是发展一种非金属催化的，绿色环保，操作简单的合成富电子多取代五元杂环化合物的新方法，反应唯一副产物是水，提高产品质量的同时减少环境污染，反应可以在噻吩，吡咯类化合物的2，3，4，5-位分别引入不同或相同取代基种类与数量。
本发明提供的具体合成方法，即通过廉价路易斯酸或布朗斯特酸催化富电子炔烃与α-巯基酮类化合物发生[3 + 2]环加成串联反应，一步即可合成所需要的多取代富电子五元环化合物。反应式如下
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R1 = 烷基、芳基，氢，酯基；R2 =芳基，烷基，R3，R4 = 氢、烷基、芳基； Y = 氮，硫，硒； X = 硫， 含氮基团； Pg = 甲磺酰基，对甲苯磺酰基等磺酰基，甲酸酯类，磷酸酯类等吸电子基团。
具体反应步骤如下：
步骤1：室温条件下，将富电子炔烃1和α-巯基酮类化合物2依次加入反应瓶中（富电子炔烃1：α-巯基酮类化合物2 = 0.5 豪摩尔 ： 0.6 毫摩尔），加入4 毫升四氢呋喃后，向反应体系中缓慢滴加10 毫摩尔%冰醋酸，室温搅拌反应约10小时；
步骤2：反应结束后，向反应体系中加入10 毫升饱和氯化钠溶液和1 毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相分别加入10 毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，快速柱层析分离纯化得到目标多取代噻吩或吡咯类化合物3。
本发明步骤1中，富电子炔烃1，α-巯基酮类化合物2和冰醋酸的当量比为1：1.2：0.05，增加冰醋酸的用量可以提高产物收率，溶剂四氢呋喃的用量对反应收率影响不大。
本发明步骤1中，环加成反应时间在10分钟到10小时内完成，延长反应时间收率未见明显降低。
本发明步骤2中，当反应结束后，向反应体系中加入适量饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液，可以使得反应产物萃取过程中水相和有机相易于分离，避免产物损失，提高收率。
本发明产物的创新点在于产物易于分离纯化，产率高，反应比较绿色。并且，此反应可以同时引入多个取代基，并且适用于一系列富电子多取代噻吩，吡咯类化合物的制备，反应条件温和，唯一副产物是水，三废较少，绿色环保，非金属催化避免重金属残留。重要的是，此方法具有通用性，可以通过调节富电子炔烃化合物1与α-巯基酮类化合物2上的取代基，可以极其简便调控噻吩或吡咯类化合物不同位置的取代基的类型与数量。这将对富电子五元杂环化合物现有合成方法的实现重大突破。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
Figure 460980DEST_PATH_IMAGE002
室温条件下，将N-甲基-N-(苯炔基)甲烷磺酰胺（50 mg，0.24 mmol）和2-巯基-苯乙酮（44 mg，0.29 mmol）依次加入10毫升反应瓶中，加入2.0 毫升二氯乙烷充分搅拌均匀，向反应体系中加入三氟化硼乙醚（2.0 μL，5 mol%），室温搅拌1.5小时。TLC监测待反应结束后，向反应体系中加入10.0毫升饱和氯化钠溶液和1.0毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相分别加入10.0毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，快速柱层析分离纯化得到目标多取代呋喃化合物N-甲基-N-(3,4-二苯基噻吩-2-基)甲烷磺酰胺白色固体75 mg，收率：91%。产物结构通过核磁氢谱，碳谱，高分辨质谱确证。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 5H),7.13 -7.05 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ141.3, 139.9, 139.5, 136.2, 134.4, 129.9, 128.8, 128.3, 128.1, 127.6, 127.1,121.2, 40.7, 38.3; HRMS-APCI (m/z) calcd for C18H18NO2S2 (M+H)+ 344.0779, found344.0771。
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE003
室温条件下，将N-甲基-N-(苯炔基)甲烷磺酰胺（50 mg，0.24 mmol）和2-甲磺酰胺基-2-苯基苯乙酮（62 mg，0.29 mmol）依次加入10毫升反应瓶中，加入2.0 毫升二氯乙烷充分搅拌均匀，向反应体系中还缓慢滴加三氟化硼乙醚（2.0 μL，5 mol%），室温搅拌反应2小时。TLC监测待反应结束后，向反应体系中加入10.0毫升饱和氯化钠溶液和1.0毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相分别加入10.0毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，快速柱层析分离纯化得到目标多取代吡咯化合物N-甲基-N-(1-(甲磺酰基)-3,4-二苯基-1H-吡咯-2-基)甲烷磺酰胺白色固体73.7 mg，收率：76%。产物结构通过核磁氢谱，碳谱，高分辨质谱确证。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m,3H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.22 -7.17 (m, 3H), 7.12 -7.06 (m,2H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ132.8, 132.8, 129.9, 128.9, 128.3, 128.2, 128.0, 127.0, 126.9, 125.6, 118.2,43.7, 41.1, 38.5; HRMS-APCI (m/z) calcd for C19H21N2O4S2 (M+H)+ 405.0943, found405.0948。

Claims (9)

1.一种制备多取代富电子五元杂环的新方法，其特征是通过廉价酸催化富电子炔烃和α-巯基，氨基酮等类似物反应制备富电子多取代五元杂环的绿色合成方法，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
R1 = 烷基，芳基，氢，酯基；R2 =芳基，烷基；R3，R4 = 氢，烷基，芳基； Y = 氮，硫，硒；X =硫，含氮基团；Pg = 甲磺酰基，对甲苯磺酰基等磺酰基，甲酸酯类，磷酸酯类等吸电子基团。
2.根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的合成步骤如下：
步骤1：室温条件下，依次将富电子炔烃1和α-巯基酮类似物2加入10毫升反应瓶中（富电子炔烃1：α-巯基酮类化合物2 = 0.5 豪摩尔：0.6 毫摩尔），加入4 毫升无水四氢呋喃后，向反应体系中缓慢滴加10 毫摩尔%冰醋酸，室温搅拌反应约10小时；
步骤2：当反应结束后，向反应体系中加入10 毫升饱和氯化钠溶液和1 毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水相分别加入10 毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，快速柱层析分离纯化得到目标富电子多取代五元杂环产物3。
3.根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的廉价酸包括路易斯酸，如：三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸镁，三氟甲磺酸钪，三氟甲磺酸铁，三氟甲磺酸铟，三氟甲磺酸钙，三氟甲磺酸锌，三氟甲磺酸镱，三氟甲磺酸酮，三氟甲磺酸亚铁，三氟甲磺酸亚铜等三氟甲磺酸盐；三氯化铁，氯化铜，氯化亚铁，氯化锌，溴化锌，三溴化铁，四氯化钛，四氯化锡等金属路易斯酸；三氟化硼乙醚，三氟甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸三甲基硅酯，三甲基氯硅烷等非金属路易斯酸；甲酸，盐酸，三氟乙酸，乙酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，氢氟酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸等布朗斯特酸。
4.根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的溶剂为氯苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，环己烷，二氯乙烷，乙腈，正己烷，二氧六环，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙醚，二甲基乙酰胺，甲基叔丁基醚，氯仿，叔丁醇，二甲基甲酰胺，甲醇，三氟乙醇，乙醇，六氟异丙醇等溶剂。
5. 根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的酸催化剂的用量在0.5 %当量至10当量之间，优选5.0 毫摩尔%。
6. 根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的反应体系浓度在0.01 摩尔每升至20摩尔每升之间，优选0.12 摩尔每升。
7.根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的反应温度控制在零下50度至零上90度之间，优选室温反应。
8.根据权利要求1所述的合成富电子多取代五元杂环化合物的方法，其特征是所述的反应底物富电子炔烃1上的取代基R1可以是氢，酯基，芳基，烷基，杂环化合物等，R2可以是氢，酯基，芳基，烷基，杂环化合物等，其中杂原子Y可以是硫，硒，含氮等杂原子基团。
9. 根据权利要求1所述的合成烷基、芳基，氢，酯基的方法，其特征是所述的反应底物α-巯基酮及其类似物2上的取代基R3，R4可以是氢，芳基，烷基，杂环化合物等； X取代基可以是巯基，氨基等杂原子取代基团。
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