CN112513002B - 制备苯胺或苯胺衍生产物的方法 - Google Patents

制备苯胺或苯胺衍生产物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备苯胺或苯胺衍生产物的方法，其中氨基苯甲酸在苯胺中的溶液在165℃至500℃的温度下在不存在体系外催化剂的情况下经受热脱羧，使得氨基苯甲酸转化为苯胺，其中基于氨基苯甲酸和苯胺的总质量计，苯胺在所述溶液中的质量比例为20%至85%。所得苯胺可转化为衍生产物，例如二苯基甲烷系列的二胺和多胺。

Description

制备苯胺或苯胺衍生产物的方法
本发明涉及制备苯胺或苯胺衍生产物的方法，其中在165℃-500℃的温度下，在不存在体系外催化剂的情况下，使氨基苯甲酸在苯胺中的溶液经受热脱羧，使得氨基苯甲酸转化为苯胺，其中基于氨基苯甲酸和苯胺的总质量计苯胺在所述溶液中的质量比例为20%-85%。所得苯胺可转化为衍生产物，例如二苯基甲烷系列的二胺和多胺。
通过氨基苯甲酸的脱羧制备苯胺在现有技术中原则上是已知的；参见例如PerWiklund等人，Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379-402。在Stevens等人，Canadian Journal of Chemistry, 1952, 30 (7), 529-540中报道了，邻氨基苯甲酸的水溶液在0.75N硫酸存在下，在100℃下，在6小时内脱羧成苯胺，产率为56%。以前在MacMaster和Shriner，J. Am. Chem. Soc., 1923, 45 (3), 751-753中曾报道过，在类似条件下（在沸水中），但在不存在酸的情况下，邻氨基苯甲酸在7小时内脱羧成苯胺，收率仅为27％。
在最近的专利文献中也有关于此的出版物；对此特别参见国际公开WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1：
WO 2015/124686 A1中描述了邻氨基苯甲酸的阴离子，邻氨基苯甲酸根，尤其是以铵盐（邻氨基苯甲酸铵）的形式，在催化剂存在下或无催化剂的情况下在水性介质中脱羧，其中邻氨基苯甲酸盐优选发酵获得。WO 2015/124686A1中描述的使发酵提供的邻氨基苯甲酸盐水溶液任选在除去生物质之后直接脱羧的方法本身并非完全不吸引人。然而，WO2015/124686A1中描述的方法需要用体系外部的有机溶剂(醇、酚、酰胺、醚或芳烃；特别是1-十二烷醇被强调为合适的溶剂)萃取脱羧中形成的苯胺，这不可避免地与额外的成本和额外的纯化复杂性(从1-十二烷醇中分离苯胺)相关联。此外，必须将含有显著比例的水(通常＞80质量%)的整个发酵液加热，以引发脱羧生成苯胺，这不可避免地与高能量成本相关联。
WO 2015/124687A1中描述了邻氨基苯甲酸(邻氨基苯甲酸)在沸石催化剂的作用下在作为溶剂的1-癸醇中的催化脱羧。WO 2015/124687A1描述了尤其在水中或在体系外的有机溶剂，尤其是1-十二烷醇中，任选与苯胺混合物中进行脱羧(参见第18页，第28和29行)。因此，使用体系外的有机溶剂的上述缺点也与脱羧的这些实施方式相关。此外，该文献还描述了在苯胺中(没有1-十二烷醇；参见图35和37至38及其所属段落)，任选地在10质量%水的存在下(参见图36及其所属段落)，进行脱羧的可能性。该方法变体的描述没有超出对来自不同苯胺来源的氨基苯甲酸的这种脱羧的基本可能性的说明。在160℃的温度下在没有另外的催化剂的情况下在苯胺中脱羧已经被描述为不成功的(仅可忽略的转化率)。
这两篇申请还描述了将如此制备的苯胺进一步转化成苯胺衍生产物，如二苯基甲烷系列的二胺和多胺以及相应的异氰酸酯。
日本专利申请JP 2016/222575描述了通过如下获得防老剂或硫化促进剂的方法：水解靛蓝获得2-氨基苯甲酸，靛蓝又是通过萃取植物获得的，将2-氨基苯甲酸脱羧成苯胺，然后进一步转化如此形成的苯胺。脱羧步骤可以在酸如乙酸或硫酸的存在下或者在没有这样的酸的情况下进行。在实施例中，脱羧是在没有添加酸或其它化合物的情况下在氮气气氛中在190℃和环境压力下进行的。
国际专利申请WO 2017/085170A1描述了一种通过结晶从所得发酵液中分离发酵获得的氨基苯甲酸的优选实施方案。同样描述了通过脱羧将如此分离的氨基苯甲酸转化成苯胺的可能性。从该文献中不能获悉，在脱羧中形成的苯胺的自催化作用，这种自催化作用可以使得在工业规模方法中省去额外的催化剂成为可能。
国际专利申请WO 2018/002088A1描述了在催化剂、特别是沸石的存在下，将氨基苯甲酸脱羧成苯胺，其中将一部分形成的粗制苯胺再循环并用作溶剂。
尚未公开的申请号为PCT/EP2017/083374的国际专利申请涉及使用吸附和解吸步骤从发酵水溶液中分离氨基苯甲酸的步骤。从该文献中不能获悉，在脱羧中形成的苯胺的自催化作用，这种自催化作用可以使得在工业规模方法中省去额外的催化剂成为可能。
日本专利申请JP 2013-230993描述了在环境压力至1.0 MPa(表压)的压力下，在没有催化剂的情况下，在熔融状态或在水溶液或醇溶液中，对氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸的脱羧。建议连续除去形成的苯胺，因为否则会抑制反应。因此，比较例1报道了在3小时的反应时间之后，在200℃下苯胺含量为89质量％的对氨基苯甲酸在苯胺中的反应产生11.1％的转化率和2.9％的产率。
US-美国专利US 5,145,958描述了一种制备2,4-或2,6-二卤代苯胺的方法，其通过在有机溶剂如特别是氯苯、二氯苯、四氯化碳或溴苯中使氨基苯甲酸酯与氯化剂或溴化剂反应，然后在水中或在含水溶剂或稀释剂如特别是甲苯、氯苯、乙酸、盐酸或硫酸中皂化并脱羧来进行。没有描述（非卤素取代的）苯胺的制备。
通过脱羧制备苯胺所需的起始化合物氨基苯甲酸可以（除如上文与JP 2016/222575的讨论相关的上述最终基于植物萃取的方法外）以化学方式或-在本发明范围内优选-以发酵方式来制备。
文献中描述了氨基苯甲酸的化学制备。合适的合成路线（收率> 98％）例如是苯邻二甲酰亚胺与次氯酸钠的反应。苯邻二甲酰亚胺本身可以由邻苯二甲酸酐和氨获得。整个过程是众所周知的，例如记载在Lorz等人的Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry中的Phthalic Acid and Derivatives，第27卷，第140 – 141页，Weinheim，Wiley-VCH中。专利文献中同样描述了工业方法；参见例如DE 29 02 978 A1和EP 0 004635 A2。
文献中记载了氨基苯甲酸的发酵制备。对于氨基苯甲酸的发酵制备，可示例性地参考Balderas-Hemandez, V. E.等人，“Metabolic engineering for improvinganthranilate synthesis from glucose in Escherichia coli", Microb. Cell. Fact.2009, 8, 19 (doi: 10.118611475-2859-8-19)。也可在专利文献中找到这方面的出版物；参见例如已经提到的申请WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1以及其中各自引用的文献。发酵过程在水性环境中进行，在制备氨基苯甲酸的情况下，通常提供的水性溶液（发酵液）具有10.0 g/L至100 g/L的氨基苯甲酸（任选以阴离子形式）质量含量。
当前，没有以商业方式大规模生产进行的用于制备氨基苯甲酸或苯胺的“生物基方法”（在本发明意义上：使用发酵工艺基于再生原料的制备方法）。因此-以工业规模-基于生物基氨基苯甲酸或基于生物基苯胺的后续合成是不可能的。
因此，希望进一步改进通过特别是发酵获得的氨基苯甲酸的脱羧制备苯胺和苯胺衍生产物的制备。特别是希望能够尽可能简单进行该方法且不使用系统外的催化剂，以提高该方法的经济性。这是特别值得去追求的，因为在文献中被描述为优选的非均相沸石催化剂不仅构成了不小的成本因素，而且在以工业生产规模使用时也带来了工艺技术上的挑战。作为这些挑战的实例特别可以提及以下这些：为非均相催化过程选择和运行特定的反应器，将催化剂引入过程中，包括催化剂颗粒的成型、催化剂的保留、由于非均相催化剂造成的传质限制，催化剂的结垢、催化剂随时间的失活（催化剂使用寿命）、失活催化剂的去除（例如在停机时间期间的所谓的 “拆卸”），非均相催化剂的提纯和再生-特别是在反应器之外-和最后处置不再能充分再生的催化剂。因此，省去这种催化剂的可能性在总体上不仅在投资成本（省略催化剂成本）方面使该方法更有利，而且使该方法能够更可靠地、与减少的停机时间的风险相关联地运行，以及产生技术上明显更简单的方法，并因此使其工业生产规模的使用更具吸引力。由于省略了体系外的非均相催化剂，在脱羧反应器的技术设计中还产生进一步的自由度；例如，不必提供保留催化剂的概念。对于系统外的均相催化剂，可以进行比较。除了不小的催化剂成本外，其工业生产规模的使用还与方法技术的挑战相关联。示例性地特别可以提及以下这些：将催化剂引入反应设备中，在连续运行方式下保留和/或在反应之后将催化剂从反应混合物中分离（这与连续和间歇运行方式有关），催化剂随时间的失活（催化剂使用寿命），通过分离失活的催化剂进行去除，在额外的方法步骤和/或额外的设备中使均相催化剂再生和最后处置不再能充分再生的或不可逆地失活的催化剂。均相催化剂的后处理和再生通常是困难和/或复杂的，并且在许多情况下是不可能的或不经济的。
考虑到上述情况，本发明的主题是制备苯胺或苯胺衍生产物的方法，包括以下步骤：
(I) 提供氨基苯甲酸、特别是邻氨基苯甲酸在苯胺中的溶液，其中基于氨基苯甲酸和苯胺的总质量计，将溶液中苯胺的质量比例设定为20％至85％，优选40％至80％，特别优选50％至75％；
(II) 在反应器中，在165℃至500℃的温度下而无体系外催化剂存在的情况下通过热脱羧，将含于步骤(I)中提供的溶液中的氨基苯甲酸转化为苯胺；
(III) 任选地，将步骤(II)中获得的苯胺转化为苯胺衍生产物。
完全令人惊讶地已经发现，当氨基苯甲酸溶解在苯胺中，使得苯胺以上述比例存在于所得溶液中并且该反应在足够高的温度下进行时，即使不使用体系外催化剂，氨基苯甲酸的脱羧也能成功。该结果与文献中报道的结果相反，文献或者说该反应在没有体系外催化剂的情况下不能进一步令人满意地进行（例如WO 2015/124687 A1），或者其尽管报道了未被催化的反应（JP 2013-230993），但这些未被催化的反应是在因其他原因而不利的条件下进行的（在熔体中，这是工艺技术难以控制的，或者在水中，由于氨基苯甲酸的溶解度低，这使得需要用从工艺技术的角度来看不希望的悬浮液工作以及非常耗能将产物苯胺从所用的水中分离（例如通过蒸馏），或者在醇溶液中，这使得需要使用体系外的溶剂）。
不希望被理论所束缚，估计苯胺在所述的浓度和温度的运行窗口中起自催化作用，即催化由存在的氨基苯甲酸通过脱羧进一步形成其自身。因此，根据本发明，该反应“在 不存在体系外催化剂的情况下”进行。在本发明的术语中，将“体系外催化剂”理解为是指不是该方法固有的那些催化剂，即并非总归必然存在于该方法中或由该方法形成的那些催化剂。因此，对于不存在体系外催化剂的要求，应理解为是指，不将另外的脱羧催化剂（例如，文献中已知的沸石）添加至要脱羧的氨基苯甲酸在苯胺中的溶液中。相反，存在于该溶液中的苯胺被认为是方法固有的催化剂，因为苯胺是该反应的产物。
根据本发明，“在步骤(I)中提供的溶液中”的”苯胺的质量比例”基于“氨基苯甲酸 和苯胺的总质量”计，即基于氨基苯甲酸和苯胺的质量之和计，不包括任选其他存在的溶剂（如，特别是水，其在如下文将更详细说明的优选的实施方式中存在）。
在本发明范围内，术语“苯胺衍生产物”是指通过苯胺的进一步的化学转化而获得的产物。
在本发明范围内，pH值基于20℃
以下首先是本发明的各种可能的实施方式的简要概述：
在本发明的第一实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，在间歇或连续运行的混合器中混合氨基苯甲酸和苯胺以进行步骤(I)。
在本发明的第二实施方式中，其是第一实施方式的特定实施方案，使用搅拌釜作为混合器。
在本发明的第三实施方式中，其是第一和第二实施方式的特定实施方案，使步骤(I)的混合器和步骤(II)的反应器连续地运行。
在本发明的第四实施方式中，其为第一和第二实施方式的另一特定实施方案，使用多个、特别是两个并联连接的间歇运行的混合器用于进行步骤(I)，并且使步骤(II)的反应器连续地运行，其中在步骤(II)的反应器的连续运行的每个时间点，将氨基苯甲酸溶液从步骤(I)中使用的混合器之一引入到步骤(II)的反应器中，同时在这些混合器中的另一个中将氨基苯甲酸混入苯胺中。
在本发明的第五实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，氨基苯甲酸的热脱羧是步骤(II)的第一子步骤(II)(1)，随后是第二子步骤(II)(2)，在其中纯化子步骤(II)(1)中形成的苯胺，并且更确切地说特别是通过在蒸馏塔中蒸馏。
在本发明的第六实施方式中，其是第五实施方式的特定实施方案，步骤(I)中使用的苯胺取自在子步骤(II)(1)中形成的苯胺。
在本发明的第七实施方式中，其是第五实施方式的另一特定实施方案，步骤(I)中使用的苯胺取自在子步骤(II)(2)中纯化的苯胺。
在本发明的第八实施方式中，其为第五实施方式的另一特定实施方案，步骤(I)中使用的苯胺取自在子步骤(II)(1)中形成的苯胺和在子步骤(II)(2)中纯化的苯胺。
在本发明的第九实施方式中，其是第六和第八实施方式的特定实施方案，子步骤(II)(1)中形成的苯胺以质量比9.0∶1至1∶9.0分成两股流，其中一股供入子步骤(II)(2)的纯化，另一股用于提供步骤(I)中的溶液。
在本发明的第十实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，在步骤(I)中，将氨基苯甲酸在-6℃至120℃，优选20℃至120℃，特别优选30℃至120℃的温度下溶解在苯胺中。
在本发明的第十一实施方式中，其是第十实施方式的特定实施方案，首先在-6℃至100℃，优选20℃至100℃，特别优选30℃至120℃的温度下混合氨基苯甲酸和苯胺，然后在惰性气体气氛中加热至＞100℃至120℃的温度。
在本发明的第十二实施方式中，其是第十和第十一实施方式的特定实施方案，通过在热交换器中间接加热，将步骤(I)中获得的溶液的温度升高至步骤(II)的温度，其中溶液从进入到热交换器中至进入到步骤(II)的反应器中的停留时间遵循0.1s至120s。
在本发明的第十三实施方式中，其是第十、第十一和第十二实施方式的特定实施方案，在步骤(I)中，在0.90 bar(绝对)至3.0 bar(绝对) ，优选1.0 bar(绝对) 至3.0 bar(绝对)的压力下，将氨基苯甲酸溶解在苯胺中。
在本发明的第十四实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，步骤(II)中的热脱羧在185℃至450℃，优选205℃至425℃，特别优选225℃至400℃，非常特别优选255℃至375℃的温度下进行。
在本发明的第十五实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，步骤(II)中的热脱羧在4.0 bar(绝对) 至30 bar(绝对)，优选5.0 bar(绝对)至20 bar（绝对），特别优选6.0bar（绝对）至10 bar（绝对），非常特别优选7.0 bar（绝对）至9.0 bar（绝对）的压力下进行。
在本发明的第十六实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，步骤(II)中使用的反应器是连续运行的管式反应器或鼓泡塔反应器，优选鼓泡塔反应器。
在本发明的第十七实施方式中，其是第十六实施方式的特定实施方案，步骤(II)中使用的反应器是鼓泡塔反应器，其中所述鼓泡塔反应器具有内装部件。
在本发明的第十八实施方式中，其是第十七实施方式的特定实施方案，所述内装部件是带孔的塔板（Lochböden），通过其将鼓泡塔反应器分成多个隔室。
在本发明的第十九实施方式中，其是第五实施方式和由此衍生的所有实施方式的特定实施方案，从步骤(II)的反应器中连续地取出液态的含苯胺的流和气态的含二氧化碳和气态苯胺的流，其中气态的流通过冷凝器，在冷凝器中气态的苯胺被液化并且从中将二氧化碳以气态排出，其中在冷凝器中获得的液态的苯胺被供入子步骤(II)(1)和/或子步骤(II)(2)中。
在本发明的第二十实施方式中，其是第十九实施方式的特定实施方案，将从冷凝器中以气态排出的二氧化碳的压力调节到1.0 bar(绝对)至30 bar(绝对)，优选2.0 bar(绝对)至20bar(绝对)，特别优选3.0 bar(绝对)至10 bar(绝对)，非常特别优选3.0 bar(绝对)至9.0 bar(绝对) 的值。
在本发明的第二十一实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，在步骤(I)中提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液包括化学制备氨基苯甲酸。
在本发明的第二十二实施方式中，其可以与所有其他实施方式组合，只要它们没有以氨基苯甲酸的纯化学制备为主题，在步骤(I)中提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液包括以下子步骤：
(I)(1) 发酵原料，所述原料至少包含
● 可发酵含碳化合物和
● 含氮化合物，
在发酵反应器中，使用微生物，获得含氨基苯甲酸盐和/或氨基苯甲酸的发酵液，
由发酵液获得氨基苯甲酸；
和
(I)(2) 将在步骤(I)(1)中由发酵液获得的氨基苯甲酸溶解在苯胺中。
在本发明的第二十三实施方式中，其是第二十二实施方式的特定实施方案，氨基苯甲酸的获得包括通过酸处理使氨基苯甲酸沉淀的步骤，其中为此使用的酸包括盐酸、硫酸和/或磷酸。
在本发明的第二十四实施例中，其是第二十二实施方式及其衍生的所有实施方式的特定实施方案，所述发酵在钙盐、特别是无机钙盐的存在下进行，从而使氨基苯甲酸钙沉淀，其中从发酵液中获得氨基苯甲酸包括以下步骤：
(i) 通过添加水相将氨基苯甲酸钙转化为溶于水的形式， 所述水相含有形成溶于水的氨基苯甲酸盐的阳离子（特别是锂、钠、钾和/或铵阳离子，优选铵阳离子）和形成不溶于水的钙盐的阴离子（特别是碳酸根和/或碳酸氢根阴离子）；
(ii) 分离出氨基苯甲酸盐的水溶液；
(iii) 在大于或等于1.50 bar(绝对)的压力下将二氧化碳引入分离出的氨基苯甲酸盐的水溶液中，从而形成在水溶液中含有氨基苯甲酸的悬浮液；
(iv) 析出的氨基苯甲酸的分离包括降低压力，释放二氧化碳，由此获得贫二氧化碳且不含析出的氨基苯甲酸的水溶液；
(v) 使用所得的贫二氧化碳且不含析出的氨基苯甲酸的水溶液作为步骤(I)中添加的水相的成分，任选地是唯一的成分。
在本发明的第二十五实施方式中，其是第二十二实施方式及其衍生的所有实施方式的特定实施方案，步骤(I)(1)中使用的可发酵含碳化合物包括淀粉水解产物，甘蔗汁，甜菜汁，含木质纤维素的原料的水解产物或它们的混合物（即上述化合物中两种或更多种的混合物）。
在本发明的第二十六实施方式中，其是第二十二实施方式及其衍生的所有实施方式的特定实施方案，步骤(I)(1)中使用的含氮化合物包括氨气、氨水、铵盐（特别是无机铵盐如氯化铵和/或硫酸铵，优选硫酸铵），尿素或它们的混合物（即上述化合物中两种或更多种的混合物）。
在本发明的第二十七实施方式中，其是第二十二实施方式及其衍生的所有实施方式的特定实施方案，步骤(I)(1)中使用的微生物包括选自下述的物种：大肠杆菌（Escherichia coli），恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida），谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum），棉阿舒囊霉（Ashbya gossypii），巴斯德毕赤酵母（Pichia pastoris），多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha），马克斯克鲁维酵母（Kluyveromyces marxianus），解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica），拜耳接合酵母（Zygosaccharomyces bailii）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）。
在本发明的第二十八实施方式中，其可以与所有实施方式组合，特别是与第二十二实施方式及其衍生的所有实施方式组合，为在步骤(I)中提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液而使用的氨基苯甲酸包含基于氨基苯甲酸和水的总质量计0.1％至40％，优选1.0％至20％，特别优选2.0％至10％的质量比例的水。
在本发明的第二十九实施方式中，其可以与所有实施方式组合，可以与所有实施方式组合的，进行步骤（III）并且包括以下反应之一：
(III)(1) 苯胺与甲醛的酸催化的反应，形成二苯甲烷系列的二胺和多胺；
(III)(2) 苯胺与甲醛的酸催化的反应，然后与光气反应，形成二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(III)(3) 将苯胺转化为偶氮化合物。
在下文中更详细地描述前面简要概述的本发明的实施方式和其他实施方案。在此可以将不同的实施方式彼此任意组合，只要对本领域技术人员而言没有从总体关联性上得出相反的结果。
氨基苯甲酸以三种异构体形式存在（邻-、间-和对-氨基苯甲酸）。原则上，根据本发明的方法可以应用于所有三种异构体，以异构体纯形式或者作为不同异构体的混合物。对于本发明的所有实施方式，在步骤(I)中提供的氨基苯甲酸优选包含邻位异构体。基于存在的所有氨基苯甲酸异构体的总摩尔量计，步骤(I)中要脱羧的氨基苯甲酸特别优选包含至少50.0mol％，非常特别优选至少90.0mol％的邻位异构体。极其非常特别优选地，在步骤(I)中要脱羧的氨基苯甲酸由异构体纯形式（即，异构体纯度＞ 99.0mol％）的邻位异构体组成。
为了进行步骤(I)，将氨基苯甲酸与苯胺和苯胺混合。这优选在用于混合两种物质的工业设备，混合器，特别是搅拌釜中完成。在这种情况下，混合器可以间歇或连续地运行。不依赖于用于混合的工业设备的类型和运行方式，如此长时间地进行混合，直至氨基苯甲酸完全或至少基本上完全溶解。取决于苯胺的质量比例和所选温度，这可能持续不同时长。根据本发明的术语“氨基苯甲酸在苯胺中的溶液”涵盖了存在少量未溶解的氨基苯甲酸的可能性。在此将少量理解为是指存在最多2％的氨基苯甲酸没有溶解。这样小的固体含量是没有问题的，因为其通过在步骤(II)的反应器中的持续转化迅速的溶解并同样转化为苯胺。
在本发明的一个优选的实施方式中，混合器连续运行，即，将氨基苯甲酸流-作为固体或在优选水性介质中的悬浮液-和苯胺流连续地供入混合器，并且从混合器中连续取出溶解在苯胺中的氨基苯甲酸。这可以例如在本领域技术人员已知的连续运行的搅拌釜中实现。从混合器中连续取出的氨基苯甲酸-苯胺-流被连续地供入步骤(II)的反应器中。
或者也可以在步骤(I)中间歇地运行混合器。在这种情况下，优选提供多个、特别是两个混合器，它们是并联连接并且可彼此独立地调节。这使得能够在第一混合器中将氨基苯甲酸溶解在苯胺中，同时在第二混合器中溶解过程已经完成并且可以将所得溶液供入步骤(II)的反应器。在将该溶液连续地供入反应器的同时，在第一混合器中完成了溶解过程，从而可以在排空第二混合器之后切换到第一混合器并将那里产生的溶液供入反应器中。将两个混合器如此交替地与步骤(II)的反应器连接，从而可以给其连续地供应氨基苯甲酸-苯胺-溶液。
不依赖于步骤(I)的确切的工艺技术实施方案，其可以在宽的温度范围内进行。当然重要的是，一方面，用作溶剂的苯胺以液态存在，而另一方面，温度也没有高到在溶解过程期间已经开始脱羧。因此，步骤(I)可以在-6℃至120℃的温度下进行。优选20℃至120℃，特别优选30℃至120℃的温度。这意味着氨基苯甲酸和苯胺混合原料的温度在这些范围内，其中溶解过程期间的温度可能在上述范围内升高。
已经证实，氨基苯甲酸和苯胺首先在-6℃至100℃，优选20℃至100℃，特别优选30℃至100℃的温度下混合是有用的。该步骤尚不需要惰性化。然而，如此制备的混合物随后被惰性化，即用惰性气体气氛覆盖并且优选还用惰性气体汽提，然后在惰性气体气氛中加热至＞ 100℃至120℃的温度。作为惰性气体，合适的是二氧化碳，稀有气体如氦气或氩气以及氮气。优选二氧化碳或氮气，特别优选氮气。
步骤(I)中提供的溶液仍必须加热至为步骤(II)所规定的温度。这优选通过在热交换器中的间接热传递来实现。这里值得推荐的是，使从溶液进入热交换器直至加热的溶液进入步骤(II)的反应器的停留时间保持尽可能小，以尽可能避免脱羧反应没有在热交换器中就已经开始。已经证实，停留时间为0.1 s至120 s对此是有用的。
关于在步骤(I)中要维持的压力，值得推荐的值是0.90 bar(绝对) 至3.0 bar(绝对)，特别是1.0 bar(绝对)至3.0 bar(绝对)，其中测量溶液上方的气体空间中的压力。
原则上，可以以本领域技术人员已知的任何方式获得步骤(I)中提供的氨基苯甲酸。一种可能性是以化学途径制备氨基苯甲酸。优选那些选择性提供氨基苯甲酸的邻位异构体的方法。作为合适的化学方法可示例性提及苯邻二甲酰亚胺与次氯酸钠的反应。苯邻二甲酰亚胺本身可以由邻苯二甲酸酐和氨获得。整个工艺是众所周知的，例如记载在Lorz等人的Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry中的Phthalic Acid and Derivatives，第27卷，第140 – 141页，Weinheim，Wiley-VCH。专利文献中同样描述了工业工艺；参见例如DE 29 02 978 A1和EP 0 004 635 A2。
以化学途径制备对氨基苯甲酸可以通过用硝酸硝化甲苯，然后用氧将所得的对硝基甲苯氧化成对硝基苯甲酸，最后用肼还原成对氨基苯甲酸来进行。整个工艺例如记载在Maki等人的Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry中的Benzoic Acid and Derivatives, 第5卷，第338页及其以后几页； Weinheim，Wiley-VCH中；以及在O. Kamm等人的Organic Syntheses中的p-Nitrobenzoic acid, 第1卷，1941年，第392页及其以后几页中。
例如，从苯甲酸甲酯开始完成间氨基苯甲酸的制备：通过用硝酸硝化苯甲酸甲酯获得间硝基苯甲酸甲酯。随后，将该甲酯用氢氧化钠水溶液皂化。在用盐酸中和后获得间硝基苯甲酸，最后将其用肼还原成间氨基苯甲酸。该方法例如记载在Maki等人的Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry中的Benzoic Acid and Derivatives，第5卷，第338页及其以后几页，Weinheim，Wiley-VCH中，在Kamm等人的Organic Syntheses中的Methyl m-nitrobenzoate，第1卷，1941年，第372页及其以后几页中，以及在Kamm等人的Organic Syntheses中的m-Nitrobenzoic acid，第1卷，1941年，第391页及其以后几页中。
然而，根据本发明，优选通过发酵工艺制备进行步骤(I)所需的氨基苯甲酸。在本发明的该实施方式中，步骤(I)中的提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液优选包括以下的子步骤：
(I)(1) 发酵原料，所述原料至少包含
● 可发酵含碳化合物和
● 含氮化合物，
在发酵反应器中，使用微生物，获得含氨基苯甲酸酯/酯和/或氨基苯甲酸的发酵液，
由发酵液获得氨基苯甲酸；
和
(I)(2) 将在步骤(I)(1)中由发酵液获得的氨基苯甲酸溶解在苯胺中。
根据本发明的方法的该实施方式的步骤(I)(1)可以根据由现有技术已知的适合于制备氨基苯甲酸的任意发酵方法来进行。
取决于在何种pH下进行发酵，氨基苯甲酸在步骤(I)(1)中并未以电中性形式，而是例如作为氨基苯甲酸盐/根产生（但是对于形成的异构体的类型而言这并不重要）。在本发明范围内，与步骤(I)(1)相关联，出于语言简化的原因，通常提及氨基苯甲酸，应将其理解为一并包括阳离子[即双质子化]、阴离子[即去质子化]和中性[即电中性]形式的氨基苯甲酸。然而，如果从具体描述的实施方式的边界条件得知，例如形成去质子化形式，则提及氨基苯甲酸盐/根。
在本发明的该实施方式的意义上，将可发酵的含碳化合物理解为是指可被用以生产氨基苯甲酸的微生物的重组细胞使用的任何有机化合物或有机化合物的混合物。在此，氨基苯甲酸的生产可以在存在或不存在氧的情况下进行。在此优选可另外充当用于所用微生物的重组细胞生长的能量源和碳源的可发酵含碳化合物。特别合适的是淀粉水解产物、甘蔗汁、甜菜汁和含木质纤维素的原料的水解产物及其混合物（即上述化合物中两种或更多种的混合物）。同样合适的是甘油和C1化合物，特别是一氧化碳。作为适合于步骤(I)(1)的含氮化合物特别是可以考虑氨气、氨水、铵盐（特别是无机铵盐如氯化铵和/或硫酸铵，优选硫酸铵）、尿素或它们的混合物（即上述化合物中两种或更多种的混合物）。
进行步骤(I-0)的优选微生物是细菌或真菌，更确切地说特别是酵母。在此特别优选的微生物是选自下述的物种：大肠杆菌、恶臭假单胞菌、谷氨酸棒杆菌、棉阿舒囊霉、巴斯 德毕赤酵母、多形汉逊酵母、马克斯克鲁维酵母、解脂耶氏酵母、拜耳接合酵母和酿酒酵母。非常特别优选地，步骤(I)(1)中使用的微生物仅由这些物种中恰好一个的代表组成，其中谷氨酸棒杆菌ATTC 13032是极其非常特别优选的。发酵中要维持的pH值取决于所用微生物。诸如谷氨酸棒杆菌、恶臭假单胞菌或大肠杆菌的微生物优选在中性pH值下（即在6.0至8.0的pH值下）培养。相反，诸如酿酒酵母的微生物优选在酸性介质中（即，在3.0至6.0的pH值下）培养。
在每种情况中，优选选择步骤(I)(1)的微生物，从而在发酵中形成氨基苯甲酸的邻位异构体。
在本发明的一个优选实施方案中，使用细菌作为微生物。在这种情况下，特别参考专利申请WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1，在它们中描述了在使用细菌的情况下的根据本发明可使用的发酵方法（参见例如WO 2015/124687 A1，(i)第15页，第8行至第16页，第30行，(ii)实施例1（第29页，第4至26行），(iii)实施例3（尤其是第34页，第10至18行），(iv)实施例4 （尤其是第55页，第9至31行）。特别是使用这样的细菌，其能够在合适的氮源存在下将可发酵含碳化合物转化为氨基苯甲酸，而没有将如此形成的氨基苯甲酸同时又在胞内生化过程中消耗掉，使得氨基苯甲酸富集在细胞中并最终转移到发酵液中。
在本发明的另一个优选实施方案中，使用酵母作为微生物。在这种情况下，特别参考国际专利申请WO 2017/102853 A1。特别是使用这样的酵母细胞，其能够在合适的氮源存在下将可发酵含碳化合物转化为氨基苯甲酸，而没有将如此形成的氨基苯甲酸同时又在胞内生化过程中消耗掉，使得氨基苯甲酸富集在细胞中并最终转移到发酵液中。
为了获得这种细菌或这种酵母，原则上可以提供两种途径，在优选的实施方案中也可以将它们组合：
(i) 可以提高细菌细胞或酵母细胞的氨基苯甲酸代谢途径中的酶促反应，使得氨基苯甲酸的产生比其消耗更快。
(ii) 可以减少或关闭将氨基苯甲酸转化为其他代谢产物或产物（例如色氨酸）的后续反应，使得氨基苯甲酸的形成速度即使在野生型菌株中也足以导致氨基苯甲酸富集在细胞中。
在现有技术中已知获得具有上述性质的细菌或酵母细胞的方法。合适的细菌或酵母细胞可以例如通过筛选将氨基苯甲酸释放到周围培养基中的突变体来识别。但是，优选借助于基因工程方法对关键酶进行有针对性的修饰。用常规的基因工程方法，可以任意地增强、减少或甚至完全抑制基因表达和酶活性。产生重组菌株。
能够在含氮化合物的存在下将可发酵的含碳化合物转化为氨基苯甲酸的细菌或酵母细胞特别优选地包含邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的修饰，该修饰降低了所述酶的活性。通过该修饰减少或完全消除了邻氨基苯甲酸转化成N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸。由此造成氨基苯甲酸富集在细胞中。术语“邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性”在此是指催化邻氨基苯甲酸转化成N-(5-磷酸-D-核糖基)邻氨基苯甲酸的酶活性。
在酵母中，邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性由天然基因TRP4 (YDR354W)遗传编码。在细菌谷氨酸棒杆菌中，邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性由trpD基因(cg3361,Cgl3032, NCgl2929)编码。在恶臭假单胞菌的情况下，编码通过trpDC操纵子内的trpD基因（PP_0421）进行。
所描述的邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的减少原则上可以通过三种途径实现：
(i) 可以修饰邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的基因表达的调节，从而减少或抑制基因的转录或随后的翻译。
(ii) 可以修饰邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的基因的核酸序列，使得由经修饰的基因编码的酶具有较低的比活性。
(iii) 邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性的天然基因可以被来自不同生物体的不同基因取代，该基因编码的酶的特异性邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶活性比前述天然基因（例如，TRP4，trpD或trpDC）的酶小。
不依赖于所用微生物，步骤(I)(1)中发酵开始时的发酵液包含所用微生物的重组细胞和至少一种可发酵含碳化合物（以及至少一种含氮化合物作为氮源）。此外，该发酵液优选还包含选自下述的其他成分：缓冲液体系，无机营养物，氨基酸，维生素和为重组细胞的生长或维持代谢所需的其他有机化合物。发酵液是水基的。发酵过程开始后，发酵液还包含所需发酵产物氨基苯甲酸。
步骤(I)(1)优选还包括所得发酵液的后处理。所述后处理优选包括以下步骤：
(α) 从发酵液中分离出微生物
和/或
(β) 使发酵液脱色，或者，在进行步骤（α）时，使在步骤（α）中获得的贫化了微生物的发酵液脱色。
步骤（α）中的从发酵液中分离出微生物本身是由现有技术已知的，并且在本发明范围内特别是通过过滤、沉降（所谓的settling（沉降））、水力旋流器中的分离或离心来进行。在WO 2015/124686 A1和WO 2015/124687 A1中描述了该步骤的可能的实施方案。在此特别参考WO 2015/124687 A1，第15页，第8行至第15页，第17行。
不依赖于是否分离出微生物，如果需要的话，步骤(I)(1)可以包括用于使发酵液或贫化了微生物的发酵液脱色的步骤(β)。该步骤(β)优选如此进行，将发酵液或贫化了微生物的发酵液引导通过具有固体填料的柱，以借助于吸附除去染料。作为可能的固相可以使用例如硅藻土或离子交换填料。如果来自步骤(α)的发酵液或贫化了微生物的发酵液中存在可能干扰从发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤的那种有色物质，则优选进行步骤(β)。
依赖于获得的发酵液的pH值，从任选地根据步骤(α)和/或步骤(β)处理的发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤可以具有不同的实施方案。
在大多数情况下，步骤(I)(1)之后的发酵液是碱性至中性的或者至多为或弱酸性的（pH> 4.7），因此氨基苯甲酸以其阴离子氨基苯甲酸根的形式存在。在这些情况下，优选用酸，更确切地说特别是用盐酸、硫酸和/或磷酸处理发酵液，以将所述阴离子转化为电中性形式。在此，特别地添加酸，直至所得混合物的pH值为3.0至4.7，优选3.2至3.7（特别是在间-和对-氨基苯甲酸的情况下），特别优选3.4至3.6（特别是在邻-氨基苯甲酸的情况下。然后，氨基苯甲酸主要至完全以电中性形式存在，并且由于其水溶性小而析出，直至小的含量（归因于一定的残留溶解度），并且能够容易地从上清液发酵液中分离出来，特别是通过过滤或离心。过滤可以在减压、环境压力或高压下进行。离心可以使用商用离心机进行。也可以将在酸处理中获得的悬浮液静置，直至析出的氨基苯甲酸的晶体沉降，然后倾析或抽吸出上清液母液。
如果步骤(I)(1)之后，发酵液是强酸性的（pH ＜3.0），则通过添加碱（优选氢氧化钠水溶液，石灰）来确保pH在上述范围内。相反，如果在步骤(I)(1)之后，任选地在进行步骤(α)和/或步骤(β)之后，发酵液的pH值为3.0至4.0，如在使用酵母作为微生物的情况下既可是这种情况，则在一个优选的实施方式中，既不添加酸也不添加碱，而是直接将发酵液进一步加工而无需进一步调节pH。在这种情况下，预期氨基苯甲酸的晶体可以自发析出并直接分离出来。关于可用于此的方法，上面在酸处理中所述的内容相应地适用。
水溶液中存在的固体氨基苯甲酸和固体微生物的一旦需要必要的分离最好通过离心来完成。这适用于需要这种分离的本发明的所有实施方式。
以上述方式之一获得的氨基苯甲酸可以在进行步骤(I)(2)之前进一步后处理。优选用水性洗涤介质，特别是水洗涤。为了避免产量损失，可以将水性洗涤介质的pH值调节至与添加酸结束后相同的值（或在酵母的情况下：添加碱）； 因此，在该实施方式中，将用稀酸代替水来洗涤。适合于此的酸是上面与酸处理有关提及的酸。
在一个优选的实施方式中连续进行步骤(I)(1)，即，将原料连续地供入发酵反应器，并将产物从发酵反应器中连续地取出。在连续的工艺过程（Verfahrensführung）中，微生物可能与产物流一起被排出；然而，微生物通常自我繁殖，因此新鲜微生物的供应通常不是必需的(但是如果需要的话，当然可以进行)。用于避免排出微生物的细胞截留同样是可行的。
在另一个优选的实施方式中，步骤(I)(1)以间歇工艺过程(所谓的"分批运行方式")进行。在间歇运行方式(所谓的"fed-batch mode（分批补料模式）")的一个变型方案中，只要反应器体积允许，就将原料连续地供入发酵反应器，而不从反应器中取出产物。在添加了最大可能量的原料后中断反应，并从发酵反应器中取出产物混合物。
不依赖于确切的运行方式，发酵反应器优选包括用于测量重要的工艺参数的设施，如温度、发酵液的pH值、底物和产物的浓度、溶解的氧的含量、发酵液的细胞密度。特别优选地，发酵反应器包括用于调节至少一个(优选所有)上述工艺参数的设施。
合适的发酵反应器是搅拌釜、膜反应器、活塞流反应器("plug flow reactors")或环流反应器(参见例如Bioprozesstechnik, Horst Chmiel, ISBN-10: 3827424763,Spektrum Akademischer Verlag)。对于需氧发酵和厌氧发酵而言，特别优选的是搅拌釜式反应器和环流反应器(特别是气升式反应器，其中通过供气实现反应器中的液体循环)。
在一个特别优选的实施方式中，步骤(I)(1)在钙盐存在下进行，使得氨基苯甲酸以其难溶钙盐Ca(OOC-C6H4-NH2)2的形式析出。在尚未公开的欧洲专利申请EP18176433.3中描述了这种方法，该方法包括以下进一步的步骤：
(i) 通过添加水相将氨基苯甲酸钙转化为溶于水的形式， 所述水相含有形成溶于水的氨基苯甲酸盐的阳离子（特别是锂、钠、钾和/或铵阳离子，优选铵阳离子）和形成不溶于水的钙盐的阴离子（特别是碳酸根和/或碳酸氢根阴离子）；
(ii) 分离出氨基苯甲酸盐的水溶液；
(iii) 在大于或等于1.50 bar(绝对)的压力下将二氧化碳引入分离出的氨基苯甲酸盐的水溶液中，从而形成在水溶液中含有氨基苯甲酸的悬浮液；
(iv) 析出的氨基苯甲酸的分离包括降低压力，释放二氧化碳，由此获得贫二氧化碳且不含析出的氨基苯甲酸的水溶液；
(v) 使用所得的贫二氧化碳且不含析出的氨基苯甲酸的水溶液作为步骤(I)中添加的水相的成分，任选地是唯一的成分。
不依赖于所用微生物以及所选择的碳源和氮源，在步骤(I)(1)中要使用的钙盐优选选自碳酸钙、碳酸氢盐、氢氧化钙、氧化钙或者上述化合物中两种或更多种的混合物。特别优选使用碳酸钙和氢氧化钙的混合物。碳酸钙在水中的悬浮液始终也包含氢氧化钙的部分，因为一部分碳酸钙溶解，并且溶解的碳酸根离子与水形成碳酸氢根离子和氢氧根离子，因此其被包含在表述"碳酸钙和氢氧化钙的混合物"中。使用这种钙盐的优点在于，不再需要或者至多只需要以减少的量添加其它碱，例如氢氧化钠(参见例如WO 2015/124686 Al和WO 2015/124687 Al中所描述的方法)作为缓冲剂。在此，碳酸钙可以以固体形式预先加入发酵反应器中。也可以作为水性悬浮液来添加。氧化钙原则上同样可以以固体形式引入发酵反应器中。然而，如果提供氧化钙作为钙源，则优选首先用水将其淬灭并因此转化为氢氧化钙。氢氧化钙和碳酸氢钙优选以水溶液的形式计量加入。
依赖于发酵的确切条件，分离氨基苯甲酸钙之后剩余的水性发酵溶液的pH值特别为4.0或更高。由于该水性发酵溶液还可含有一定比例的溶解的氨基苯甲酸盐，因此可以由该水性发酵溶液以有利的方式通过添加酸直至氨基苯甲酸结晶出来，并且分离结晶出来的氨基苯甲酸，其中保留贫化了氨基苯甲酸的母液。关于合适的酸和pH值，可参考上文的说明，其在此也适用。
不依赖于发酵和获得氨基苯甲酸的步骤的确切实施方案，在发酵获得时其始终含水出现。优选不去除或至少不完全去除这种水含量，从而使在步骤(I)中为提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液所使用的氨基苯甲酸包含质量比例为0.1%-40%，优选1.0%-20%，特别优选2.0%-10%的水，基于氨基苯甲酸和水的总质量计。这具有的优点是，省去了水润湿的氨基苯甲酸的完全干燥，这是非常耗能和耗时的并且需要专门的工业设备。可以省去这种完全干燥，这明显减少整个方法的时间消耗和成本以及技术复杂性。
在步骤(II)中，使以上述方式提供的氨基苯甲酸在苯胺中的溶液经受脱羧条件。根据本发明，为此需要高温，即165℃至500℃的温度。温度优选185℃至450℃，特别优选205℃至425℃，非常特别优选225℃至400℃，极其非常特别优选255℃至375℃。关于工艺压力优选的是，步骤(II)中的热脱羧在4.0 bar(绝对)至30 bar(绝对)，优选5.0 bar(绝对)至20bar(绝对)，特别优选6.0 bar(绝对)至10 bar(绝对)，非常特别优选7.0 bar(绝对)至9.0 bar(绝对)的压力值下进行。用此指的是反应器的在液面上方的气体空间中的压力(在竖直布置的塔形反应器的情况下是反应器顶部中的压力)。
对于大多数应用优选的是，在其进一步使用之前纯化在脱羧中形成的苯胺，特别是通过蒸馏。在这种情况下，本发明的步骤(II)包括第一子步骤(II)(1)，热脱羧，随后是第二子步骤(II)(2)，在其中纯化子步骤(II)(1)中形成的苯胺。该纯化可以通过本领域技术人员熟悉的方法进行。特别地，纯化包括至少一个蒸馏步骤，其可以在通过相分离除去水之前进行。所述纯化同样可包括在蒸馏步骤之前、之中或之后进行碱性处理以除去酸性杂质。合适的实施方案例如记载在EP-A-1 845 079，EP-A-1 845 080，EP-A-2 263 997和EP-A-2028 176中。（这些文献涉及纯化通过硝基苯加氢获得的苯胺；但是，所描述的粗苯胺的提纯步骤同样可用于以其他方式制备的苯胺。）。
步骤(I)中用于溶解氨基苯甲酸的苯胺可取自步骤(II)(1)中形成的苯胺，即，在步骤(I)中将氨基苯甲酸溶解在粗苯胺中。已经由国际专利申请WO 2018/002088 A1已知使用粗苯胺作为要脱羧的氨基苯甲酸的溶剂。如果省去了那里所需的体系外催化剂，并且遵循根据本发明所需的温度和苯胺质量比例的数值范围，则可以以有利的方式使用在那里所描述的工艺技术的方法。
但是，同样可行的是，步骤(I)中用于溶解氨基苯甲酸的苯胺从步骤(II)(2)中形成的苯胺中取出，即，使用纯苯胺用于步骤(I)中的氨基苯甲酸的溶解。如果粗苯胺会含有以成问题的程度损害脱羧的杂质，则这是特别优选的。另外，当然也可以使用粗苯胺和纯苯胺的混合物，即来自子步骤(II)(1)和(II)(2)的苯胺，用于步骤(I)中的氨基苯甲酸的溶解，例如以将这些杂质稀释到不重要的范围。
如果将粗苯胺用于进行步骤(I)，则优选将在子步骤(I)中形成的苯胺以9.0∶1至1∶9.0的质量比分成两股流，其中一股供入子步骤(II)(2)的纯化，另一股用于提供步骤(I)中的溶液。
在热脱羧期间产生气态二氧化碳。优选将其从步骤（II）中使用的反应器中连续地取出。在这种情况下，一部分苯胺将始终以气态形式被夹带，因此，为了避免产物损失，建议将包含二氧化碳和气态苯胺的排出气流引导通过冷凝器，在该冷凝器中气态苯胺被液化并从其中以气态形式排出二氧化碳，其中将在冷凝器中获得的液态苯胺供入子步骤(II)(1)和/或子步骤(II)(2)。优选将从冷凝器中以气态形式排出的二氧化碳的压力调节至1.0bar(绝对)至30 bar(绝对)，优选2.0 bar(绝对)至20 bar(绝对)，特别优选3.0 bar(绝对)至10 bar(绝对)，非常特别优选3.0 bar(绝对)至9.0 bar(绝对)的值。这可以以简单的方式借助于本领域技术人员已知的受控系统来实现。
适合进行步骤(II)的反应器原则上是工艺技术中常用的、本领域技术人员熟悉的反应器类型。在此，根据本发明，表述“在反应器中”也包括其中多个反应器串联连接成反应器级联的实施方式，即，一个反应器的液体产物排出物流入下一反应器中以进一步完成转化。可以将步骤(I)中提供的氨基苯甲酸在苯胺中的溶液仅进料到反应器级联的第一反应器中。但是，同样可以将步骤(I)中提供的溶液进料到反应器级联的每个反应器中。
在本发明的一个实施方式中，使用连续运行的管式反应器作为步骤(II)中的反应器。
在本发明的另一实施方式中，使用连续运行的的鼓泡塔反应器作为步骤(II)中的反应器。其优选具有内装部件，更确切地说特别是带孔的塔板，通过其将鼓泡塔反应器分成多个隔室。鼓泡塔是在其中使气泡形式的气体与连续流动的液体接触的装置。在本发明范围内，所述连续流动的液体是氨基苯甲酸在苯胺中的溶液，其优选从下向上流过竖直布置的塔状反应器。所述气体是形成的二氧化碳（以及任选另外供入的惰性气体）。液气分离发生在该反应器的顶部；液态苯胺与二氧化碳气体（任选包含一部分夹带的气态苯胺）分离。
在所有实施方式中优选的是，在排除氧气的情况下进行步骤(II)。惰性气体如氮气、二氧化碳或稀有气体如氦气或氩气适合用于惰性化反应器。氮气或二氧化碳是优选的，氮气是特别优选的。
相对于文献已知的方法，根据本发明的在主要由苯胺组成并且不包含体系外催化剂的反应介质中脱羧的方法具有许多优点：
● 省去体系外催化剂，显著降低方法的复杂性，如上面详细说明的；
● 降低的成本，由于没有购置和再生催化剂的成本带来的效果；
● 产物苯胺的简化的纯化，因为不必分离出催化剂。
优选将根据本发明获得的苯胺进一步转化为苯胺衍生产物，即，优选进行步骤(III)。在步骤(III)中获得的苯胺的所选进一步反应是：
(III)(1) 苯胺与甲醛的酸催化的反应，形成二苯甲烷系列的二胺和多胺;
(III)(2) 苯胺与甲醛的酸催化的反应，然后与光气反应，形成二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(III)(3) 将苯胺转化为偶氮化合物。
苯胺与甲醛进一步反应生成二苯基甲烷系列(III)(1)的二胺和多胺本身是已知的，并且可以根据现有技术的任意方法来进行。由苯胺和甲醛连续或部分间歇地制备二苯甲烷系列的二胺和多胺例如公开在EP 1 616 890 A1，US-A-5286760，EP-A-451442和WO-A-99/40059中。该反应在酸催化下进行。优选适合用作酸性催化剂的是盐酸。
如此获得的二苯基甲烷系列的二胺和多胺与光气生成二苯基甲烷系列(III)(2)的二异氰酸酯和多异氰酸酯的进一步反应本身同样是已知的，并且可以根据现有技术的任意方法来进行。合适的方法例如记载在EP 2 077 150 B1，EP 1 616 857 A1，EP 1 873 142A1和EP 0 314 985 B1中。
根据本发明获得的苯胺生成偶氮化合物、特别是生成偶氮染料(III)(3)的反应可以根据现有技术的任意方法来进行。示例性地可以参考已知的苯胺黄（对氨基偶氮苯；CAS493-5-7）或靛蓝（2,2’-双(2,3-二氢-3-氧代亚甲基)；CAS 482-89-3）的制备(Per Wiklund等人, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 – 402)。
实施例
使用的化学药品：
2-氨基苯甲酸, CAS 118-92-3 (以下简称: oAB): 纯度 ≥ 98%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH。
苯胺, CAS 62-53-3 (以下简称: ANL): 纯度 ≥ 99%, Sigma-Aldrich ChemieGmbH。
VE水 (以下简称: H2O): 纯度“HPLC 级”, Sigma-Aldrich Chemie GmbH。
2-氨基-N-苯基苯甲酰胺, CAS 4424-17-3 (以下简称: 酰胺): 纯度 ≥ 98%,Sigma-Aldrich Chemie GmbH。
甲醇, CAS 67-56-1 (以下简称: MeOH): 纯度“HPLC 级”, Sigma-AldrichChemie GmbH。
磷酸 “ACS试剂”, CAS 7664-38-2 (以下简称: H3PO4): 纯度 ≥ 85%, Sigma-Aldrich Chemie GmbH。
催化剂（用于比较例）：
CBV 600 (CAS 1318-02-1), Zeolyst International, Inc., 表面积660 m2/g,孔径 2.43 nm, Si/Al 比2.5。在使用前，将该催化剂在空气中在300℃下煅烧3小时。
具有催化剂的实验的通用实验规程（比较例）：
将1.33 g OAB、2 mL ANL和0.08 g催化剂预先放入10 mL压力反应器中，用氩气作为保护气体吹扫，并关闭反应器。然后加载3 bar的氩气压力，在800转/分钟下搅拌2分钟并将压力释放至1 bar。在使反应器达到反应温度（参见表1）之前，再重复该过程3次。在相应的反应时间（参见表1）之后，在冰浴中将压力反应器从反应温度冷却至室温，然后释放压力。借助于离心从反应混合物中分离出催化剂（5min，5000转/分钟）。借助于HPLC分析检查液体上清液的组成（数据参见表1）。
没有催化剂的实验的通用实验规程（工作实施例）：
该反应类似于“具有催化剂的实验的通用实验规程”进行，不同之处在于，在没有催化剂的情况下工作，因此省略与催化剂有关的实验步骤。
HPLC测量：
进行高压液相色谱（HPLC）分析，以定量确定反应混合物中的oAB、ANL和酰胺。HPLC分析使用安捷伦的具有UV检测的装置（DAD，在254.4 nm处测量）。使用安捷伦的柱（EclipseXDB-C18; 5 µm; 4.6 x 150 mm）用于分离。使用MeOH和H2O的混合物作为洗脱剂（比率40:60, pH = 3，用H3PO4调节），流速为0.7 mL/min。柱箱温度为25℃。将样品以比率1:10稀释在MeOH中，注射体积为1 µL。各个组分ANL、oAB和酰胺的保留时间为：
● ANL = 2.87 min;
● oAB = 6.00 min;
● 酰胺 = 18.67 min。
峰面积转换为面积百分比（A％）。通过事先用纯物质进行校准，可以以基于反应混合物计的质量百分比（质量％）对各个组分进行定量。表1中列出了在给定反应时间内工作实施例和比较例的所有产物组成。
反应速度的确定：
为了确定反应速度，确定了oAB转化率的速度常数k（以min-1为单位）。为此以oAB的拟一级转化动力学为基础，并通过实验确定了不同反应时间的oAB转化率。为了计算k，将相对oAB浓度的自然对数相对于反应时间（以分钟为单位）作图，并进行线性拟合。如此获得的直线方程的斜率对应于k，以min-1为单位。在表1中，列出了工作实施例和比较例的所有k值。
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Claims (16)

1.制备苯胺或苯胺衍生产物的方法，包括以下步骤：
(I)提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液，其中将溶液中苯胺的基于氨基苯甲酸和苯胺的总质量计的质量比例设定为20％至85％；
(II)在没有体系外催化剂存在的情况下，在165℃至500℃的温度下，通过热脱羧在反应器中将含于步骤(I)中提供的溶液中的氨基苯甲酸转化为苯胺；
(III)任选地，将步骤(II)中获得的苯胺转化为苯胺衍生产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中为进行步骤(I)在间歇或连续运行的混合器中混合氨基苯甲酸和苯胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其中使步骤(I)的混合器和步骤(II)的反应器连续地运行。
4.根据权利要求2所述的方法，其中为进行步骤(I)使用多个并联连接的间歇运行的混合器，并且使步骤(II)的反应器连续地运行，其中在步骤(II)的反应器的连续运行的每个时间点，将氨基苯甲酸溶液从步骤(I)中使用的混合器之一引入到步骤(II)的反应器中，同时在这些混合器中的另一个中将氨基苯甲酸混入苯胺中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氨基苯甲酸的热脱羧是步骤(II)的第一子步骤(II)(1)，随后是第二子步骤(II)(2)，在第二子步骤(II)(2)中纯化子步骤(II)(1)中形成的苯胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(I)中使用的苯胺取自
在子步骤(II)(1)中形成的苯胺，
在子步骤(II)(2)中纯化的苯胺
或
在子步骤(II)(1)中形成的苯胺和在子步骤(II)(2)中纯化的苯胺。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(I)中，将氨基苯甲酸在-6℃至120℃的温度下溶解在苯胺中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中首先在-6℃至100℃的温度下混合氨基苯甲酸和苯胺，然后在惰性气体气氛中加热至＞100℃至120℃的温度。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(II)中的热脱羧在4.0bar(绝对)至30bar(绝对)的压力下进行。
10.根据权利要求5所述的方法，其中从步骤(II)的反应器中连续地取出液态的含苯胺的流和气态的含二氧化碳和气态苯胺的流，其中所述气态的流通过冷凝器，在冷凝器中该气态的苯胺被液化并且从中将二氧化碳以气态排出，其中在冷凝器中获得的液态的苯胺被供入子步骤(II)(1)和/或子步骤(II)(2)中。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(I)中提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液包括化学制备氨基苯甲酸。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(I)中提供氨基苯甲酸在苯胺中的溶液包括以下子步骤：
(I)(1)使原料发酵，所述原料至少包含
·可发酵含碳化合物和
·含氮化合物，
在发酵反应器中，使用微生物，获得含氨基苯甲酸盐和/或氨基苯甲酸的发酵液，由发酵液获得氨基苯甲酸；
和
(I)(2)将在步骤(I)(1)中由发酵液获得的氨基苯甲酸溶解在苯胺中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(I)(1)中使用的微生物包括选自以下的物种：大肠杆菌、恶臭假单胞菌、谷氨酸棒杆菌、棉阿舒囊霉、巴斯德毕赤酵母、多形汉逊酵母、马克斯克鲁维酵母、解脂耶氏酵母、拜耳接合酵母和酿酒酵母。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中为提供步骤(I)中的氨基苯甲酸在苯胺中的溶液而使用的氨基苯甲酸包含基于氨基苯甲酸和水的总质量计0.1％至40％的质量比例的水。
15.根据权利要求1或2所述的方法，包括步骤(III)，其中步骤(III)包括以下转化之一：
(III)(1)苯胺与甲醛的酸催化的反应，形成二苯甲烷系列的二胺和多胺；
(III)(2)苯胺与甲醛的酸催化的反应，然后用光气转化，形成二苯基甲烷系列的二异氰酸酯和多异氰酸酯；
(III)(3)将苯胺转化为偶氮化合物。
16.根据权利要求2所述的方法，其中为进行步骤(I)使用两个并联连接的间歇运行的混合器，并且使步骤(II)的反应器连续地运行，其中在步骤(II)的反应器的连续运行的每个时间点，将氨基苯甲酸溶液从步骤(I)中使用的混合器之一引入到步骤(II)的反应器中，同时在这些混合器中的另一个中将氨基苯甲酸混入苯胺中。
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