ES2931450T3 - Procedimiento para la preparación de anilina o de un producto derivado de la anilina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para producir anilina o un derivado de anilina, en el que una solución de ácido aminobenzoico en anilina con una fracción de masa de anilina en la solución, en relación con la masa total de ácido aminobenzoico y anilina, en la región de 20 % a 85%, se somete a una descarboxilación térmica a una temperatura en la región de 165°C a 500°C sin la presencia de un catalizador no sistémico, de manera que el ácido aminobenzoico se convierte en anilina. La anilina obtenida se puede convertir en derivados, como di- y poliaminas de la serie del difenilmetano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de anilina o de un producto derivado de la anilina

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de anilina o de un producto derivado de la anilina, en el que una solución de ácido aminobenzoico en anilina que tiene una proporción en masa de anilina en la solución en el intervalo de 20% a 85%, en base a la masa total de ácido aminobenzoico y anilina, se somete a descarboxilación térmica a una temperatura en el intervalo de 165°C a 500°C sin la presencia de un catalizador ajeno, de tal manera que el ácido aminobenzoico se convierte en anilina. La anilina obtenida puede convertirse en productos derivados, como las di- y poliaminas de la serie del difenilmetano.

La preparación de anilina por descarboxilación del ácido aminobenzoico es conocida en principio en la técnica anterior; véase por ejemplo Per Wiklund et al, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 - 402. En Stevens et al, Canadian Journal of Chemistry, 1952, 30 (7), 529 - 540 se ha informado de que una solución acuosa de ácido ortoaminobenzoico puede descarboxilarse para dar anilina en un 56% de rendimiento en presencia de ácido sulfúrico 0,75 N a 100 °C durante 6 horas. En MacMaster y Shriner, J. Am. Chem. Soc., 1923, 45 (3), 751 - 753 anteriormente se había informado que, en condiciones similares (en agua hirviendo) pero en ausencia de ácido, el ácido ortoaminobenzoico se descarboxilaba para dar anilina en 7 horas con sólo un 27% de rendimiento.

También se pueden encontrar publicaciones sobre este tema en la literatura de patentes más reciente; véanse en particular los documentos sobre este tema WO 2015/124686 A1 y WO 2015/124687 A1: En el documento WO 2015/124686 A1 se describe la descarboxilación del anión del ácido antranílico, orto-aminobenzoato, en particular en forma de la sal de amonio orto-aminobenzoato de amonio, en presencia de un catalizador o sin catalizador en medio acuoso, en la que el orto-aminobenzoato se obtiene preferentemente por fermentación. El enfoque descrito en el documento WO 2015/124686 A1 de descarboxilar directamente una solución acuosa de orto-aminobenzoato preparada por fermentación, opcionalmente después de separar la biomasa, no deja de ser atractivo de por sí. Sin embargo, el proceso descrito en el documento WO 2015/124686 A1 requiere la extracción de la anilina formada en la descarboxilación con un disolvente orgánico ajeno al sistema (un alcohol, un fenol, una amida, un éter o un hidrocarburo aromático; en particular, se destaca el 1-dodecanol como disolvente adecuado), lo que inevitablemente implica costos adicionales y un esfuerzo de purificación adicional (separación de la anilina del 1-dodecanol). Además, todo el caldo de fermentación, que contiene una cantidad significativa de agua (normalmente > 80 % en masa), debe calentarse para iniciar la descarboxilación para formar anilina, lo que inevitablemente implica un alto costo energético.

En el documento WO 2015/124687 A1 se describe la descarboxilación catalítica del ácido antranílico (ácido ortoaminobenzoico) bajo la acción de catalizadores de zeolita en 1-decanol como disolvente. El documento WO 2015/124687 A1 describe cómo la descarboxilación se lleva a cabo, entre otras cosas, en agua o en un disolvente orgánico ajeno al sistema, en particular el 1-dodecanol, opcionalmente en una mezcla con anilina (véase la página 18, líneas 28 y 29). Por lo tanto, las desventajas anteriormente descritas del uso de disolventes orgánicos ajenos al sistema también son relevantes para estas realizaciones de descarboxilación. Además, este documento también describe la posibilidad de llevar a cabo la descarboxilación para formar anilina (sin 1-dodecanol; véanse las figuras 35 y 37 a 38 y los pasajes de texto relacionados), opcionalmente en presencia de un 10% de agua en masa (véase la figura 36 y los pasajes de texto relacionados). La descripción de esta variante del procedimiento no va más allá de mostrar la posibilidad básica de tal descarboxilación del ácido aminobenzoico de diferentes fuentes para formar anilina. La descarboxilación para formar anilina sin más catalizador a una temperatura de 160 °C se describió como infructuosa (sólo conversiones insignificantes).

Ambos documentos describen además la conversión posterior de la anilina así producida en productos derivados de la anilina, como las di- y poliaminas de la serie del difenilmetano y los isocianatos correspondientes.

El documento JP 2016/222575 describe un procedimiento para la obtención de un agente antienvejecimiento o acelerador de la vulcanización mediante la hidrólisis del índigo, que a su vez se obtiene por extracción de plantas, para obtener ácido 2-aminobenzoico, la descarboxilación del ácido 2-aminobenzoico para formar anilina y la posterior conversión de la anilina así formada. La etapa de descarboxilación puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, como el ácido acético o el ácido sulfúrico, o sin dichos ácidos. En el ejemplo, la descarboxilación tiene lugar sin la adición de ácidos u otros compuestos en una atmósfera de nitrógeno a 190 °C y presión ambiente.

El documento WO 2017/085170 A1 describe una realización preferente del aislamiento del ácido aminobenzoico obtenido por fermentación a partir del caldo de fermentación obtenido por cristalización. También se describe la posibilidad de convertir el ácido aminobenzoico así aislado en anilina por descarboxilación. De este trabajo no se deduce un efecto autocatalítico de la anilina formada en la descarboxilación, que podría permitir prescindir de un catalizador adicional en un procedimiento a gran escala.

El documento WO 2018/002088 A1 describe la descarboxilación del ácido aminobenzoico para formar anilina en presencia de un catalizador, en particular una zeolita, en la que una parte de la anilina cruda formada se recicla y se usa como disolvente.

El documento aún no publicado con el número de solicitud PCT/EP2017/083374 trata de la etapa de aislamiento del ácido aminobenzoico a partir de una solución acuosa de fermentación mediante etapas de adsorción y desorción. De este trabajo no se deduce un efecto autocatalítico de la anilina formada en la descarboxilación, que podría permitir prescindir de un catalizador adicional en un procedimiento a gran escala.

El documento JP 2013-230993 describe la descarboxilación del ácido para- y orto-aminobenzoico en estado fundido o en solución acuosa o alcohólica sin catalizador a presiones en el intervalo de presión ambiente a 1,0 MPa(g). Se recomienda eliminar la anilina formada de forma continua porque, de lo contrario, inhibiría la reacción. Por ejemplo, el ejemplo comparativo 1 informa de que la reacción del ácido para-aminobenzoico en anilina con un contenido de anilina del 89% en masa a 200 °C dio lugar a una conversión del 11,1% y un rendimiento del 2,9% tras 3 horas de reacción.

El documento US 5.145.958 describe un procedimiento para la preparación de 2,4-dihalo-anilina o 2,6-dihalo-anilina mediante la reacción de un éster de ácido aminobenzoico con un agente clorante o bromante en un disolvente orgánico como, en particular, clorobenceno, diclorobenceno, tetracloruro de carbono o bromobenceno y la posterior saponificación y descarboxilación en agua o en un disolvente o diluyente que contenga agua como, en particular, tolueno, clorobenceno, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. No se describe la preparación de la anilina (no sustituida por halógenos).

El compuesto de partida ácido aminobenzoico necesario para la producción de anilina por descarboxilación puede producirse (además de los procedimientos basados en última instancia en la extracción de plantas como se ha comentado anteriormente en relación con la discusión del documento JP 2016/222575 descrito anteriormente) o -preferentemente en el contexto de la presente invención- por fermentación.

La preparación química del ácido aminobenzoico se describe en la literatura. Una ruta de síntesis adecuada (con rendimientos > 98 %) es, por ejemplo, la reacción de la ftalimida con hipoclorito de sodio. La ftalimida puede obtenerse a su vez a partir de anhídrido ftálico y amoníaco. Todo el procedimiento es bien conocido y se describe, por ejemplo, en Lorz et al, Phthalic Acid and Derivatives en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. 27, pp. 140 - 141, Weinheim, Wiley-VCH. También se describe un procedimiento industrial en la literatura de patentes; véase, por ejemplo, los documentos DE 2902978 A1 y EP 0004635 A2.

La producción fermentativa de ácido aminobenzoico se describe en la literatura. Para la producción fermentativa de ácido aminobenzoico, se hace referencia como ejemplo a Balderas-Hemandez, V. E. et al, “Metabolic engineering for improving anthranilate synthesis from glucose in Escherichia coli”, Microb. Cell. Fact. 2009, 8, 19 (doi: 10.118611475­ 2859-8-19). También se pueden encontrar publicaciones sobre este tema en la literatura de patentes; véanse, por ejemplo, los documentos mencionados anteriormente WO 2015/124686 A1 y WO 2015/124687 A1 así como la bibliografía citada en cada caso. Los procedimientos de fermentación tienen lugar en un entorno acuoso y, en el caso de la producción de ácido aminobenzoico, generalmente dan lugar a soluciones acuosas (caldos de fermentación) con un contenido en masa de ácido aminobenzoico (opcionalmente en forma de anión) en el intervalo de 10,0 g/L a 100 g/L.

Actualmente, no existen “procedimientos de base biológica” (en el sentido de la presente invención: procedimiento de producción basado en materias primas renovables mediante procedimientos fermentativos) para la producción de ácido aminobenzoico o anilina, que se realizan comercialmente y a gran escala de producción. En consecuencia, no es posible realizar ninguna síntesis posterior a escala industrial a partir del ácido aminobenzoico de origen biológico o de la anilina de origen biológico.

Por lo tanto, serían deseables otras mejoras en la producción de anilina o de derivados de la anilina por descarboxilación, en particular, del ácido aminobenzoico obtenido por fermentación. En particular, sería deseable poder llevar a cabo el procedimiento de la forma más sencilla posible y sin el uso de catalizadores ajenos al sistema, con el fin de aumentar la eficiencia económica del procedimiento. Esto es particularmente deseable, ya que los catalizadores de zeolita heterogéneos descritos como preferentes en la literatura no sólo representan un factor de costo nada despreciable, sino que también implican desafíos de ingeniería de procedimientos cuando se usan a escala de producción a gran escala. Como ejemplos de estos desafíos, cabe mencionar en particular los siguientes: Selección y funcionamiento de reactores especiales para un procedimiento catalizado de forma heterogénea, introducción del catalizador en el procedimiento, lo que incluye la conformación de las partículas del catalizador, retención del catalizador, limitaciones de transporte de masa debidas al catalizador heterogéneo, ensuciamiento del catalizador, desactivación del catalizador a lo largo del tiempo (vida útil del catalizador), eliminación del catalizador desactivado (por ejemplo, la llamada “eliminación” durante los períodos de parada), la limpieza y la regeneración del catalizador heterogéneo -especialmente fuera del reactor- y, por último, la eliminación del catalizador que ya no puede regenerarse suficientemente. Por lo tanto, la posibilidad de prescindir de estos catalizadores no sólo haría que el procedimiento fuera más favorable en términos de costos de inversión (eliminación de los costos de los catalizadores), sino que también permitiría un funcionamiento más fiable del procedimiento asociado a un menor riesgo de paradas, así como conduciría a un procedimiento técnicamente mucho más sencillo y, por lo tanto, haría más atractivo su uso para producción a gran escala. La omisión de un catalizador heterogéneo ajeno al sistema también da lugar a más grados de libertad en el diseño técnico del reactor de descarboxilación; por ejemplo, no es necesario proporcionar un concepto para retener el catalizador. Se pueden hacer argumentos comparables para los catalizadores homogéneos no sistémicos. Además de los nada despreciables costos de los catalizadores, su uso a gran escala de producción también está asociado a los desafíos de la ingeniería de procedimientos. En particular, se pueden citar como ejemplos los siguientes: Introducción del catalizador en el aparato de reacción, retención durante el funcionamiento continuo y/o separación del catalizador de la mezcla de reacción después de la reacción (esto es relevante tanto para el funcionamiento continuo como para el discontinuo), desactivación del catalizador a lo largo del tiempo (vida del catalizador), eliminación por separación del catalizador desactivado, regeneración del catalizador homogéneo en una etapa adicional del procedimiento y/o en aparato(s) adicional(es) y, por último, eliminación del catalizador que ya no puede regenerarse suficientemente o desactivarse de forma irreversible. El reprocesamiento y la regeneración de los catalizadores homogéneos es generalmente difícil y/o costoso y en muchos casos no es posible o no es económico.

Teniendo en cuenta lo anterior, un objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación de anilina o de un producto derivado de anilina, que comprende las siguientes etapas:

(I) proporcionar una solución de ácido aminobenzoico, en particular de ácido orto-aminobenzoico, en anilina, en la que una proporción en masa de anilina en la solución, en base a la masa total de ácido aminobenzoico y anilina, se ajusta en el intervalo del 20% al 85%, preferentemente del 40% al 80%, particularmente preferentemente del 50% al 75%;

(II) convertir el ácido aminobenzoico contenido en la solución proporcionada en la etapa (I) en anilina en un reactor por descarboxilación térmica a una temperatura en el intervalo de 165 °C a 500 °C sin la presencia de un catalizador ajeno al sistema;

(III) opcionalmente, convertir la anilina obtenida en la etapa (II) en un producto derivado de la anilina.

De manera bastante sorprendente, se encontró que la descarboxilación del ácido aminobenzoico tiene éxito incluso sin el uso de un catalizador ajeno al sistema, si el ácido aminobenzoico se disuelve en anilina de tal manera que la anilina esté presente en la solución resultante en las proporciones mencionadas anteriormente y la reacción se lleva a cabo a una temperatura suficientemente alta. Este resultado contrasta con los resultados informados en la literatura, que afirman que la reacción no procede satisfactoriamente sin un catalizador ajeno al sistema (por ejemplo el documento WO 2015/124687 A1) o que informan reacciones no catalizadas (documento JP 2013-230993), aunque estas han llevado a cabo en condiciones desventajosas por otros motivos (en la masa fundida, difícil de controlar desde el punto de vista de la ingeniería de procedimientos, o en agua, lo que, debido a la baja solubilidad en agua del ácido aminobenzoico, obliga a trabajar con suspensiones, lo que no es deseable desde el punto de vista de la ingeniería de procedimientos, así como a un aislamiento muy intensivo en energía del producto anilina del agua usada (por ejemplo, mediante destilación), o en solución alcohólica, lo que obliga a usar un disolvente ajeno al sistema).

Sin querer comprometerse con una teoría, se supone que la anilina actúa de forma autocatalítica en la mencionada ventana operativa de concentración y temperatura, es decir, cataliza su propia formación posterior a partir del ácido aminobenzoico presente por descarboxilación. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, la reacción se lleva a cabo “sin la presencia de un catalizador ajeno al sistema1'. En la terminología de la presente invención, se entiende que los “catalizadores ajenos al sistema“ son aquellos catalizadores que no son inherentes al procedimiento, es decir, que no están necesariamente presentes en el procedimiento de todos modos o se forman por el procedimiento. El requisito de ausencia de catalizadores ajenos al sistema debe entenderse, por tanto, como que no se añaden otros catalizadores de descarboxilación (como las zeolitas conocidas en la bibliografía) a la solución de ácido aminobenzoico en la anilina que se va a descarboxilar. Por otro lado, la anilina presente en la solución se entiende como un catalizador intrínseco al procedimiento, ya que la anilina es el producto de la reacción.

De acuerdo con la invención, la “proporción en masa de anilina” “en la solución proporcionada en la etapa (I)" se refiere a “la masa total de ácido aminobenzoico y anilina”, es decir, a la suma de las masas de ácido aminobenzoico y anilina lo que excluye cualquier otro disolvente presente (como, en particular, el agua, que está presente en las realizaciones preferentes como se explicará con más detalle a continuación).

En el contexto de la presente invención, el término “producto derivado de la anilina” significa un producto obtenido por conversión química posterior de la anilina.

En el contexto de la presente invención, los valores de pH se refieren a 20 °C.

A continuación, se presenta un breve resumen de varias posibles realizaciones de la invención:

En una primera realización de la invención, que puede combinarse con cualquier otra realización, para llevar a cabo la etapa (I), el ácido aminobenzoico y la anilina se mezclan en un mezclador de funcionamiento discontinuo o continuo.

En una segunda realización de la invención, que es una realización particular de la primera realización, se utiliza un recipiente agitado como mezclador.

En una tercera realización de la invención, que es una realización particular de la primera y segunda realizaciones, el mezclador de la etapa (I) y el reactor de la etapa (II) son operados continuamente.

En una cuarta realización de la invención, que es otra realización particular de la primera y segunda realizaciones, se utilizan varios, en particular dos, mezcladores operados discontinuamente conectados en paralelo para llevar a cabo la etapa (I), y el reactor de la etapa (II) es operado continuamente, en la que en cualquier momento durante el funcionamiento continuo del reactor de la etapa (II), la solución de ácido aminobenzoico se introduce en el reactor de la etapa (II) desde uno de los mezcladores usados en la etapa (I), mientras que la mezcla del ácido aminobenzoico en la anilina tiene lugar en otro de estos mezcladores.

En una quinta realización de la invención, que puede combinarse con todas las demás realizaciones, la descarboxilación térmica del ácido aminobenzoico es una primera subetapa (II)(1) de la etapa (II), que va seguida de una segunda subetapa (II)(2) en la que se purifica la anilina formada en la subetapa (II)(1), en particular por destilación en una columna de destilación.

En una sexta realización de la invención, que es una realización particular de la quinta realización, la anilina usada en la etapa (I) se toma de la anilina formada en la subetapa (II)(1).

En una séptima realización de la invención, que es otra realización particular de la quinta realización, la anilina usada en la etapa (I) se toma de la anilina purificada en la subetapa (II)(2).

En una octava realización de la invención, que es otra realización particular de la quinta realización, la anilina usada en la etapa (I) se toma de la anilina formada en la subetapa (II)(1) y la anilina purificada en la subetapa (II)(2).

En una novena realización de la invención, que es una realización particular de las realizaciones sexta y octava, la anilina formada en la subetapa (II)(1) se utiliza en una proporción en masa en el intervalo de 9,0:1 a 1: 9,0 se divide en dos corrientes, una de las cuales es proporcionada a la purificación de la subetapa (II)(2) y la otra se utiliza para proporcionar la solución en la etapa (I).

En una décima realización de la invención, que puede combinarse con cualquier otra realización, en la etapa (I) el ácido aminobenzoico se disuelve en anilina a una temperatura en el intervalo de -6 °C a 120 °C, preferentemente 20 °C a 120 °C, más preferentemente 30 °C a 120 °C.

En una undécima realización de la invención, que es una realización particular de la décima realización, el ácido aminobenzoico y la anilina se mezclan primero a una temperatura en el intervalo de -6 °C a 100 °C, preferentemente de 20 °C a 100 °C, más preferentemente de 30 °C a 120 °C, y luego se calientan en una atmósfera de gas inerte a una temperatura en el intervalo de > 100 °C a 120 °C.

En una duodécima realización de la invención, que es una realización particular de las décima y undécima realizaciones, la temperatura de la solución obtenida en la etapa (I) se eleva a la temperatura de la etapa (II) mediante calentamiento indirecto en un intercambiador de calor, en la que se mantiene un tiempo de residencia de la solución desde la entrada en el intercambiador de calor hasta la entrada en el reactor desde la etapa (II) en el intervalo de 0,1 s a 120 s.

En una decimotercera realización de la invención, que es una realización particular de las décima, undécima y duodécima realizaciones, en la etapa (I) el ácido aminobenzoico se disuelve en anilina a una presión en el intervalo de 0,90 bar(abs.) a 3,0 bar(abs.), preferentemente 1,0 bar(abs.) a 3,0 bar(abs.).

En una decimocuarta realización de la invención, que puede combinarse con cualquier otra realización, la descarboxilación térmica en la etapa (II) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 185 °C a 450 °C, preferentemente en el intervalo de 205 °C a 425 °C, más preferentemente en el intervalo de 225 °C a 400 °C, más preferentemente en el intervalo de 255 °C a 375 °C.

En una decimoquinta realización de la invención, que puede combinarse con todas las demás realizaciones, la descarboxilación térmica en la etapa (II) se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 4,0 bar(abs.) a 30 bar(abs.)), preferentemente 5,0 bar(abs.) a 20 bar(abs.), más preferentemente 6,0 bar(abs.) a 10 bar(abs.) y más preferentemente 7,0 bar(abs.) a 9,0 bar(abs.).

En una decimosexta realización de la invención, que puede combinarse con todas las demás realizaciones, el reactor usado en la etapa (II) es un reactor tubular de funcionamiento continuo o un reactor de columna de burbujas, preferentemente un reactor de columna de burbujas.

En una decimoséptima realización de la invención, que es una realización particular de la decimosexta realización, se usa un reactor de columna de burbujas como reactor en la etapa (II), en la que el reactor de columna de burbujas comprende elementos internos.

En una decimoctava realización de la invención, que es una realización particular de la decimoséptima realización, los internos son fondos perforados por los que el reactor de columna de burbujas se divide en compartimentos.

En una decimonovena realización de la invención, que es una realización particular de la quinta realización y de todas las realizaciones derivadas de la misma, una corriente líquida que contiene anilina y una corriente gaseosa que contiene dióxido de carbono y anilina gaseosa se retiran continuamente del reactor de la etapa (II), en la que la corriente gaseosa pasa por un condensador en el que se licua la anilina gaseosa y del que se descarga el dióxido de carbono en forma gaseosa, en la que la anilina líquida obtenida en el condensador es proporcionada a la subetapa (II)(1) y/o a la subetapa (II)(2).

En una vigésima realización de la invención, que es una realización particular de la decimonovena realización, la presión del dióxido de carbono descargado del condensador en forma gaseosa se incrementa a un valor en el intervalo de 1,0 bar(abs) a 30 bar(abs.), preferentemente 2,0 bar(abs) a 20 bar(abs.), particularmente preferentemente 3,0 bar( abs.) a 10 bar(abs) y más preferentemente 3,0 bar(abs) a 9,0 bar(abs).

En una vigésima primera realización de la invención, que puede combinarse con cualquier otra realización, proporcionar la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende preparar químicamente el ácido aminobenzoico.

En una vigésima segunda realización de la invención, que puede combinarse con todas las demás realizaciones, siempre que no se ocupen de la preparación puramente química del ácido aminobenzoico, la provisión de la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende las siguientes subetapas:

(I)(1) fermentar una materia prima que al menos comprende

• un compuesto que contenga carbono fermentable, y

• un compuesto que contenga nitrógeno,

en un reactor de fermentación utilizando microorganismos para obtener un caldo de fermentación que contenga aminobenzoato y/o ácido aminobenzoico,

recuperar ácido aminobenzoico a partir del caldo de fermentación; y

(I)(2) disolver el ácido aminobenzoico obtenido del caldo de fermentación en la etapa (I)(1) en anilina.

En una vigésima tercera realización de la invención, que es una realización particular de la vigésima segunda realización, la recuperación del ácido aminobenzoico comprende una etapa de precipitación del ácido aminobenzoico por tratamiento ácido, en la que el ácido usado para este fin comprende ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.

En una vigésima cuarta realización de la invención, que es una realización particular de la vigésima segunda realización y todas las realizaciones derivadas de la misma, la fermentación se lleva a cabo en presencia de una sal de calcio, en particular una sal de calcio inorgánica, de manera que se precipita el aminobenzoato de calcio, en la que la recuperación del ácido aminobenzoico del caldo de fermentación comprende:

(i) convertir el aminobenzoato de calcio en una forma soluble en agua añadiendo una fase acuosa que contenga cationes formadores de sal de aminobenzoato solubles en agua (en particular cationes de litio, sodio, potasio y/o amonio, preferentemente cationes de amonio) y aniones formadores de sal de calcio insolubles en agua (en particular aniones de carbonato y/o carbonato de hidrógeno);

(ii) separar de una solución acuosa de aminobenzoato;

(iii) introducir dióxido de carbono a una presión mayor o igual a 1,50 bar(abs.) en la solución acuosa separada de aminobenzoato para formar una suspensión que contenga ácido aminobenzoico en una solución acuosa;

(iv) aislar el ácido aminobenzoico separado que comprende reducir la presión con liberación de dióxido de carbono, en la que se obtiene una solución acuosa empobrecida en dióxido de carbono y libre de ácido aminobenzoico separado;

(v) usar la solución acuosa resultante agotada en dióxido de carbono y liberada del ácido aminobenzoico separado como un componente, opcionalmente el único, de la fase acuosa añadida en la etapa (i).

En una vigésima quinta realización de la invención, que es una realización particular de la vigésima segunda realización y de todas las realizaciones derivadas de la misma, el compuesto que contiene carbono fermentable usado en la etapa (I)(1) comprende hidrolizado de almidón, zumo de caña de azúcar, zumo de remolacha azucarera, hidrolizados de materias primas lignocelulósicas, o mezclas de los mismos (es decir, mezclas de dos o más de los compuestos mencionados).

En una vigésima sexta realización de la invención, que es una realización particular de la vigésima segunda realización y de todas las realizaciones derivadas de la misma, el compuesto que contiene nitrógeno usado en la etapa (I)(1) comprende gas amoníaco, agua amoniacal, sales de amonio (en particular, sales inorgánicas de amonio como cloruro de amonio y/o sulfato de amonio, preferentemente sulfato de amonio), urea o mezclas de los mismos (es decir, mezclas de dos o más de los compuestos mencionados). es decir, mezclas de dos o más de los compuestos mencionados).

En una vigésima séptima realización de la invención, que es una realización particular de la vigésima segunda realización y todas las realizaciones derivadas de la misma, los microorganismos usados en la etapa (I)(1) comprenden una especie seleccionada del grupo que consiste en Escherichia coli, Pseudomonas putida, Corynebacterium glutamicum, Ashbya gossypii, Pichia pastoris, Hansenula polymorpha, Kluyveromyces marxianus, Yarrowia lipolytica, Zygosaccharomyces bailii y Saccharomyces cerevisiae.

En una vigésima octava realización de la invención, que puede combinarse con todas las realizaciones, en particular con la vigésima segunda realización y todas las realizaciones derivadas de la misma, el ácido aminobenzoico usado para proporcionar la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende agua en una proporción en masa en base a la masa total de ácido aminobenzoico y agua en el intervalo de 0,1% a 40%, preferentemente 1,0% a 20%, más preferentemente 2,0% a 10%.

En una vigésima novena realización de la invención, que puede combinarse con todas las realizaciones, la etapa (III) se lleva a cabo y comprende una de las siguientes realizaciones:

(III)(1) reacción catalizada por ácido de la anilina con el formaldehído para formar di- y poliaminas de la serie del difenilmetano;

(III)(2) reacción catalizada por ácido de la anilina con formaldehído, seguida de una reacción con fosgeno para formar di- y poliisocianatos de la serie del difenilmetano;

(III)(3) conversión de la anilina en un compuesto azoico.

Las realizaciones brevemente descritas anteriormente y otras realizaciones de la invención se describen con más detalle a continuación. Las diferentes realizaciones pueden combinarse entre sí de cualquier manera, siempre que lo contrario no sea evidente para el experto en la materia a partir del contexto general.

El ácido aminobenzoico se presenta en tres formas isoméricas (ácido orto-, meta- y para-aminobenzoico). En principio, el procedimiento de acuerdo con la invención puede aplicarse a los tres isómeros, ya sea en forma de isómero puro o como mezclas de diferentes isómeros. Para todas las realizaciones de la presente invención, el ácido aminobenzoico que debe proporcionarse en la etapa (I) comprende preferentemente el isómero orto. De manera particularmente preferente, el ácido aminobenzoico que se va a descarboxilar en la etapa (I) contiene al menos 50,0% en moles, muy particularmente preferente al menos 90,0% en moles, en relación a la cantidad total de todos los isómeros del ácido aminobenzoico presentes, del isómero orto. Excepcionalmente y de forma muy preferente, el ácido aminobenzoico que debe descarboxilarse en la etapa (I) consiste en el isómero orto en forma isoméricamente pura (es decir, pureza isomérica > 99,0 % en moles).

Para llevar a cabo la etapa (I), se mezclan el ácido aminobenzoico y anilina y anilina. Esto se hace preferentemente en un dispositivo técnico para mezclar dos sustancias, una mezcladora, en particular un tanque agitado. La mezcladora puede funcionar de forma discontinua o continua. Independientemente del tipo y el modo de funcionamiento del dispositivo técnico usado para la mezcla, ésta se lleva a cabo hasta que el ácido aminobenzoico se disuelve completamente o, al menos, sustancialmente. Esto puede llevar diferentes cantidades de tiempo dependiendo de la proporción en masa de la anilina y de la temperatura seleccionada. La posibilidad de la presencia de una cantidad menor de ácido aminobenzoico no disuelto se engloba en la terminología “solución de ácido aminobenzoico en anilina” de acuerdo con la invención. Se entiende que una proporción menor significa que como máximo el 2 % del ácido aminobenzoico no está disuelto. Una cantidad tan pequeña de materia sólida no es problemática, ya que se disuelve rápidamente por la conversión continua en el reactor de la etapa (II) y también se convierte en anilina.

En una realización preferente de la invención, el mezclador funciona de forma continua, es decir, una corriente de ácido aminobenzoico -como sólido o suspensión en un medio preferentemente acuoso- y una corriente de anilina se alimentan continuamente al mezclador, y una corriente de ácido aminobenzoico disuelto en anilina se retira continuamente del mezclador. Esto puede realizarse, por ejemplo, en un tanque agitado de funcionamiento continuo conocido por el experto. La corriente de ácido aminobenzoico-anilina extraída continuamente del mezclador se alimenta continuamente al reactor de la etapa (II).

Sin embargo, también es posible hacer funcionar el mezclador de forma discontinua en la etapa (I). En este caso, es preferente proporcionar varios, en particular dos, mezcladores que están conectados en paralelo y pueden ser controlados independientemente uno del otro. Esto permite disolver el ácido aminobenzoico en la anilina en un primer mezclador, mientras que en un segundo mezclador el procedimiento de disolución ya se ha completado y la solución resultante puede ser alimentada al reactor desde la etapa (II). Mientras esta solución se alimenta continuamente al reactor, el procedimiento de disolución se completa en el primer mezclador, de modo que después de vaciar el segundo mezclador, es posible cambiar al primer mezclador y alimentar la solución producida allí al reactor. Así, los dos mezcladores se conectan alternativamente al reactor de la etapa (II), de modo que éste puede ser alimentado continuamente con la solución de ácido aminobenzoico-anilina.

Independientemente del diseño exacto del procedimiento de la etapa (I), este puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Por un lado, es esencial, por supuesto, que la anilina usada como disolvente esté en forma líquida, pero por otro lado también que la temperatura no sea tan alta que la descarboxilación comience ya durante el procedimiento de disolución. Por lo tanto, la etapa (I) puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre -6 °C y 120 °C. Las temperaturas preferentes están en el intervalo de 20 °C a 120 °C, particularmente preferentes en el intervalo de 30 °C a 120 °C. Con esto se quiere decir que la temperatura de las materias primas mezcladas, el ácido aminobenzoico y la anilina, está en estos intervalos, en los que la temperatura puede aumentar dentro de dichos intervalos durante el procedimiento de disolución.

Se ha encontrado útil mezclar primero el ácido aminobenzoico y la anilina a temperaturas en el intervalo de -6 °C a 100 °C, preferentemente en el intervalo de 20 °C a 100 °C, más preferentemente en el intervalo de 30 °C a 100 °C. Esta etapa aún no requiere inertización. Sin embargo, la mezcla así producida se inertiza posteriormente, es decir, se recubre con una atmósfera de gas inerte y, preferentemente, también se desnuda con un gas inerte, y se calienta en una atmósfera de gas inerte hasta una temperatura en el intervalo de > 100 °C a 120 °C. Los gases inertes adecuados son el dióxido de carbono, los gases nobles como el helio o el argón y el nitrógeno. Es preferente el dióxido de carbono o el nitrógeno, y en particular el nitrógeno.

La solución proporcionada en la etapa (I) todavía necesita ser calentada a la temperatura prevista para la etapa (II). Esto se hace preferentemente por transferencia de calor indirecta en un intercambiador de calor. Aquí es aconsejable mantener el tiempo de residencia desde la entrada de la solución en el intercambiador de calor hasta la entrada de la solución calentada en el reactor desde la etapa (II) lo más corto posible para evitar en la medida de lo posible que la reacción de descarboxilación no comience en el intercambiador de calor. Los tiempos de permanencia en el intervalo de 0,1 s a 120 s han demostrado ser eficaces para este propósito.

Con respecto a la presión que debe mantenerse en la etapa (I), se recomiendan valores en el intervalo de 0,90 bar(abs.) a 3,0 bar(abs.), en particular de 1,0 bar(abs.) a 3,0 bar(abs.), en la que la presión se mide en el espacio de gas por encima de la solución.

El ácido aminobenzoico que debe proporcionarse en la etapa (I) puede obtenerse en principio de cualquier manera conocida por el experto en la materia. Una posibilidad es producir químicamente el ácido aminobenzoico. Los procedimientos preferentes son aquellos que proporcionan selectivamente el isómero orto del ácido aminobenzoico. Como ejemplo de procedimiento químico adecuado, cabe mencionar la reacción de la ftalimida con el hipoclorito de sodio. La ftalimida puede obtenerse a su vez a partir de anhídrido Itálico y amoníaco. Todo el procedimiento es bien conocido y se describe, por ejemplo, en Lorz et al, Phthalic Acid and Derivatives in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. 27, pp. 140 - 141, Weinheim, Wiley-VCH. También se describe un procedimiento industrial en la literatura de patentes; véase, por ejemplo, los documentos DE 2902978 A1 y EP 0004635 A2.

La preparación del ácido para-aminobenzoico por medios químicos puede realizarse mediante la nitración del tolueno con ácido nítrico, la posterior oxidación del para-nitrotolueno obtenido con oxígeno para dar ácido para-nitrobenzoico y finalmente la reducción para dar ácido para-aminobenzoico usando hidracina. El procedimiento general se describe, por ejemplo, en Maki et al, Benzoic Acid and Derivatives in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. 5, página 338 y subsiguientes, Weinheim, Wiley-VCH y en O. Kamm, et al. p-Nitrobenzoic acid in Organic Syntheses, Vol. 1, 1941 página 392 y siguientes.

La preparación del ácido meta-aminobenzoico es posible, por ejemplo, a partir del benzoato de metilo: Por nitración del éster metílico del ácido benzoico con ácido nítrico, se obtiene el éster metílico del ácido meta-nitrobenzoico. A continuación, este éster metílico se saponifica con una solución de hidróxido de sodio. Tras la neutralización con ácido clorhídrico, se obtiene el ácido meta-nitrobenzoico, que finalmente se reduce con hidracina para dar ácido metaaminobenzoico. El procedimiento se describe, por ejemplo, en Maki et al, Benzoic Acid and Derivatives in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry vol. 5, página 338 y siguientes, Weinheim, Wiley-VCH, en Kamm et al, Methyl m-nitrobenzoate in Organic Syntheses, Vol. 1, 1941, página 372 y siguientes y en Kamm et al, m-Nitrobenzoic acid in Organic Syntheses. Volumen 1, 1941, página 391 y siguientes.

Sin embargo, de acuerdo con la invención, es preferente producir el ácido aminobenzoico necesario para llevar a cabo la etapa (I) mediante un procedimiento fermentativo. En esta realización de la invención, el suministro de la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende preferentemente las siguientes subetapas:

(I)(1) Fermentar una materia prima que al menos comprenda

• un compuesto que contenga carbono fermentable, y

• un compuesto que contenga nitrógeno,

en un reactor de fermentación usando microorganismos para obtener un caldo de fermentación que contenga aminobenzoato y/o ácido aminobenzoico,

recuperar ácido aminobenzoico a partir del caldo de fermentación;

y

(I)(2) Disolver el ácido aminobenzoico obtenido del caldo de fermentación en la etapa (I)(1) en anilina.

La etapa (I)(1) de esta realización del procedimiento de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con cualquier procedimiento de fermentación conocido en la técnica anterior y adecuado para la producción de ácido aminobenzoico.

Dependiendo del pH al que se lleve a cabo la fermentación, el ácido aminobenzoico no se produce en la forma electroneutral en la etapa (I)(1), sino, por ejemplo, como aminobenzoato (sin embargo, esto es irrelevante para el tipo de isómero formado). En el contexto de la presente invención, en relación con la etapa (I)(1), por razones de simplificación lingüística, se utiliza regularmente el término ácido aminobenzoico, que debe entenderse que incluye las formas catiónica [es decir, diprotonada], aniónica [es decir, desprotonada] y neutra [es decir, electroneutral] del ácido aminobenzoico. Sin embargo, si de las condiciones límite de una realización específicamente descrita se desprende que, por ejemplo, se forma la forma desprotonada, se utiliza el término aminobenzoato.

Para los propósitos de esta realización de la presente invención, se entiende que un compuesto fermentable que contiene carbono es cualquier compuesto orgánico o mezcla de compuestos orgánicos que puede ser usado por las células recombinantes del microorganismo empleado para producir ácido aminobenzoico. La producción de ácido aminobenzoico puede tener lugar en presencia o ausencia de oxígeno. Son preferentes aquellos compuestos fermentables que contienen carbono y que pueden servir adicionalmente como fuente de energía y carbono para el crecimiento de las células recombinantes del microorganismo usado. Son especialmente adecuados el hidrolizado de almidón, el zumo de caña de azúcar, el zumo de remolacha y los hidrolizados de materias primas lignocelulósicas, así como sus mezclas (es decir, mezclas de dos o más de los compuestos mencionados). También son adecuados la glicerina y los compuestos C1, especialmente el monóxido de carbono. Los compuestos que contienen nitrógeno adecuados para la etapa (I)(1) son, en particular, el gas amoníaco, el agua amoniacal, las sales de amonio (en particular, las sales inorgánicas de amonio, como el cloruro de amonio y/o el sulfato de amonio, preferentemente el sulfato de amonio), la urea o sus mezclas (es decir, las mezclas de dos o más de los compuestos mencionados).

Los microorganismos preferentes para llevar a cabo la etapa (I-0) son bacterias u hongos, y en particular levaduras. Son preferentes los microorganismos de una especie seleccionada del grupo que consiste en Escherichia coli, Pseudomonas putida, Corynebacterium glutamicum, Ashbya gossypii, Pichia pastoris, Hansenula polymorpha, Kluyveromyces marxianus, Yarrowia lipolytica, Zygosaccharomyces bailii y Saccharomyces cerevisiae. Muy preferentemente, los microorganismos usados en la etapa (I)(1) consisten únicamente en representantes de exactamente una de estas especies, en las que es excepcionalmente preferente el Corynebacterium glutamicum ATTC 13032. El valor del pH que debe mantenerse en la fermentación depende del microorganismo usado. Los microorganismos como Corynebacterium glutamicum, Pseudomonas putida o Escherichia coli se cultivan preferentemente a valores de pH neutros (es decir, a un valor de pH en el intervalo de 6,0 a 8,0). Por otra parte, los microorganismos como Saccharomyces cerevisiae se cultivan preferentemente en un entorno ácido (es decir, con un valor de pH comprendido entre 3,0 y 6,0).

En cualquier caso, el microorganismo de la etapa (I)(1) se selecciona preferentemente de forma que se forme el isómero orto del ácido aminobenzoico en la fermentación.

En una realización preferente de la invención, se utilizan bacterias como microorganismos. En este contexto, se hace especial referencia a los documentos WO 2015/124686 A1 y WO 2015/124687 A1 en el que se describe una fermentación con bacterias que puede utilizarse de acuerdo con la invención (véase, por ejemplo WO 2015/124687 A1(i) página 15, línea 8 a página 16, línea 30, (ii) ejemplo 1 (página 29, línea 4 a 26), (iii) ejemplo 3 (especialmente página 34, línea 10 a 18), (iv) ejemplo 4 (especialmente página 55, línea 9 a 31). En particular, se utilizan bacterias capaces de convertir un compuesto fermentable que contiene carbono en ácido aminobenzoico en presencia de una fuente de nitrógeno adecuada, sin que el ácido aminobenzoico así formado se consuma inmediatamente de nuevo en los procedimientos bioquímicos internos de la célula, de modo que el ácido aminobenzoico se acumule en la célula y pase finalmente al caldo de fermentación.

En otra realización preferente de la invención, se utilizan levaduras como microorganismos. En particular, se hace referencia a la aplicación internacional WO 2017/102853 A1. En particular, se utilizan células de levadura que son capaces de convertir un compuesto fermentable que contiene carbono en ácido aminobenzoico en presencia de una fuente de nitrógeno adecuada sin que el ácido aminobenzoico así formado se consuma inmediatamente de nuevo en los procedimientos bioquímicos internos de la célula, de modo que el ácido aminobenzoico se acumula en la célula y finalmente pasa al caldo de fermentación.

Para obtener dicha bacteria o levadura, se dispone básicamente de dos formas, que en una realización preferente también pueden combinarse:

(i) Las reacciones enzimáticas en la vía metabólica del ácido aminobenzoico de la célula bacteriana o de la célula de levadura pueden incrementarse de manera que el ácido aminobenzoico se produzca más rápidamente de lo que se consume.

(ii) Las reacciones posteriores por las que el ácido aminobenzoico se convierte en otros metabolitos o productos (por ejemplo, triptófano) pueden reducirse o eliminarse, de modo que incluso la tasa de formación de ácido aminobenzoico en las cepas de tipo salvaje sea suficiente para provocar una acumulación de ácido aminobenzoico en la célula.

Los procedimientos para obtener células de bacterias o levaduras con las propiedades mencionadas anteriormente son conocidos en la técnica anterior. Las células de bacterias o levaduras adecuadas pueden identificarse, por ejemplo, mediante la búsqueda de mutantes que liberen ácido aminobenzoico en el medio circundante. Sin embargo, es preferente la modificación selectiva de enzimas clave mediante técnicas de ingeniería genética. Con los procedimientos habituales de ingeniería genética, la expresión de los genes y la actividad de las enzimas puede aumentarse, reducirse o incluso impedirse por completo a voluntad. Se obtienen cepas recombinantes.

De manera particularmente preferente, las bacterias o células de levadura capaces de convertir un compuesto fermentable que contiene carbono en ácido aminobenzoico en presencia de un compuesto que contiene nitrógeno contienen una modificación de la actividad de la antranilato fosforibosiltransferasa que disminuye dicha actividad enzimática. Esta modificación reduce o impide completamente la conversión del orto-aminobenzoato en N-(5-fosfo-D-ribosil)-antranilato. Esto provoca una acumulación de ácido aminobenzoico en la célula. El término “actividad antranilato fosforibosiltransferasa” se refiere a una actividad enzimática que cataliza la conversión de ortoaminobenzoato en N-(5-fosfo-D-ribosil)-antranilato.

En las levaduras, la actividad antranilato fosforibosiltransferasa está codificada genéticamente por el gen nativo TRP4 (YDR354W). En la bacteria Corynebacterium glutamicum , la actividad antranilato fosforibosiltransferasa está codificada por el gen trpD (cg3361, Cgl3032, NCgl2929). En el caso de Pseudomonas putida, la codificación se realiza a través del gen trpD (PP_0421) dentro del operón trpDC .

La reducción descrita de la actividad de la antranilato fosforibosiltransferasa puede lograrse en principio de tres maneras:

(i) La regulación de la expresión del gen de la actividad antranilato fosforibosiltransferasa puede modificarse de modo que se reduzca o impida la transcripción del gen o su posterior traducción.

(ii) La secuencia de ácido nucleico del gen de la actividad antranilato fosforibosiltransferasa puede modificarse de modo que la enzima codificada por el gen modificado tenga una actividad específica menor.

(iii) El gen nativo de la actividad de la antranilato fosforibosiltransferasa puede ser sustituido por otro gen derivado de un organismo diferente y que codifique una enzima con una actividad específica de la antranilato fosforibosiltransferasa inferior a la de los genes nativos anteriormente mencionados (por ejemplo, TRP4, trpD o trpDC).

Independientemente del microorganismo usado, al comienzo de la fermentación en la etapa (I)(1), el caldo de fermentación comprende células recombinantes del microorganismo usado y al menos un compuesto fermentable que contiene carbono (y al menos un compuesto que contiene nitrógeno como fuente de nitrógeno). Preferentemente, el caldo de fermentación también contiene otros componentes seleccionados del grupo que consiste en sistemas tampón, nutrientes inorgánicos, aminoácidos, vitaminas y otros compuestos orgánicos que son necesarios para el crecimiento o el metabolismo de mantenimiento de las células recombinantes. El caldo de fermentación es a base de agua. Una vez iniciado el procedimiento de fermentación, el caldo de fermentación también incluye ácido aminobenzoico, el producto de fermentación deseado.

Preferentemente, la etapa (I)(1) también comprende un tratamiento del caldo de fermentación obtenido. Este reprocesamiento comprende preferentemente las siguientes etapas:

(a) separación del microorganismo del caldo de fermentación

y/o

(p) decoloración del caldo de fermentación o, cuando se realice la etapa a), del caldo de fermentación sin microorganismos obtenido en la etapa a.

La separación del microorganismo del caldo de fermentación en la etapa (a) es conocida per se de la técnica anterior y se lleva a cabo en el contexto de la presente invención en particular por filtración, sedimentación, separación en hidrociclones o centrifugación. Una posible realización de esta etapa se describe en el documento WO 2015/124686 A1 y el documento WO 2015/124687 A1. En este contexto, se hace especial referencia al documento WO 2015/124687 A1, página 15, línea 8 a página 15, línea 17.

Tanto si se separa el microorganismo como si no, la etapa (I)(1) puede comprender, si es necesario, una etapa (p) de decoloración del caldo de fermentación o del caldo de fermentación sin microorganismos . Esta etapa (p) se realiza preferentemente haciendo pasar el caldo de fermentación o el caldo de fermentación empobrecido en microorganismos sobre una columna de empaquetamiento sólido para eliminar los colorantes por adsorción. La tierra de diatomeas o los paquetes de intercambio de iones, por ejemplo, pueden utilizarse como una posible fase sólida. La etapa (p) se lleva a cabo preferentemente cuando en el caldo de fermentación o en el caldo de fermentación empobrecido de microorganismos de la etapa (a) están presentes dichas sustancias coloreadas que podrían interferir con la etapa de recuperación del ácido aminobenzoico del caldo de fermentación .

La etapa de recuperación del ácido aminobenzoico del caldo de fermentación, opcionalmente tratado de acuerdo con la etapa (a) y/o la etapa (p), puede diseñarse de forma diferente en función del pH del caldo de fermentación obtenido.

En la mayoría de los casos, el caldo de fermentación después de la etapa (I)(1) es de básico a neutro o a lo sumo ligeramente ácido (pH > 4,7), y el ácido aminobenzoico está en consecuencia presente disuelto en forma de su anión aminobenzoato. En estos casos, es preferente tratar el caldo de fermentación con ácido, y en particular con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico, para convertir el anión en la forma electroneutral. En particular, el ácido se añade hasta que el pH de la mezcla resultante esté en el intervalo de 3,0 a 4,7, preferentemente en el intervalo de 3,2 a 3,7 (especialmente para el ácido meta y para-aminobenzoico), particularmente preferentemente en el intervalo de 3,4 a 3,6 (especialmente para el ácido orto-aminobenzoico). Entonces, el ácido aminobenzoico está presente predominantemente o completamente en la forma electroneutral y, debido a su baja solubilidad en el agua, precipita salvo una pequeña proporción atribuible a una cierta solubilidad residual y puede separarse fácilmente del caldo de fermentación sobrenadante, en particular por filtración o centrifugación. La filtración puede realizarse a presión reducida, a presión ambiente o a presión aumentada. La centrifugación puede llevarse a cabo con centrifugadoras disponibles en el mercado. También es posible dejar reposar la suspensión obtenida en el tratamiento ácido hasta que los cristales precipitados se asienten sobre el ácido aminobenzoico y luego decantar o aspirar el licor madre sobrenadante.

En caso de que el caldo de fermentación después de la etapa (I)(1) sea fuertemente ácido (pH < 3,0), se asegura un valor de pH en los intervalos mencionados mediante la adición de base (preferentemente sosa cáustica, cal). Si, por el contrario, el pH del caldo de fermentación después de la etapa (I)(1), opcionalmente después de llevar a cabo la etapa (a) y/o la etapa (p), se encuentra en el intervalo de 3,0 a 4,0, como puede ser el caso cuando se utilizan levaduras como microorganismos, en una realización preferente no se añade ni ácido ni base, sino que el caldo de fermentación se procesa directamente de nuevo sin ajustar más el pH. En este caso, cabe esperar que los cristales de ácido aminobenzoico precipiten espontáneamente y se separen directamente. En cuanto a los procedimientos que pueden utilizarse para este fin, se aplica lo dicho anteriormente sobre el tratamiento con ácido.

La separación necesaria del ácido aminobenzoico sólido presente en la solución acuosa y de los microorganismos sólidos se logra mejor por centrifugación. Esto se aplica a todas las realizaciones de la presente invención en las que se requiere dicha separación.

El ácido aminobenzoico obtenido de cualquiera de las formas descritas anteriormente puede purificarse aún más antes de realizar la etapa (I)(2). Es preferente el lavado con medios acuosos, en particular agua. Para evitar pérdidas de rendimiento, el valor del pH del medio acuoso de lavado puede ajustarse al mismo valor que después de terminar la adición de ácido (o en el caso de las levaduras: Adición de base); en esta realización, se lava así con un ácido diluido en lugar de con agua. Los ácidos adecuados para este fin son los mencionados anteriormente en relación con el tratamiento ácido.

En una realización preferente, la etapa (I)(1) se realiza de forma continua, es decir, los reactivos se alimentan continuamente al reactor de fermentación y el producto se retira continuamente del reactor de fermentación. En el procesamiento continuo, el microorganismo puede descargarse con la corriente de producto; sin embargo, el microorganismo suele autorreplicarse, por lo que no suele ser necesario un suministro de microorganismo fresco (aunque, por supuesto, puede hacerse si es necesario). También es posible la retención de células para evitar la descarga de microorganismos.

En otra realización preferente, la etapa (I)(1) se lleva a cabo en un modo de procedimiento discontinuo (el llamado “modo batch"). En una variante del modo de funcionamiento discontinuo (el llamado “modo fed-batch"), los reactivos se introducen continuamente en el reactor de fermentación durante todo el tiempo que permite el volumen del reactor sin que se extraigan productos del mismo. La reacción se detiene tras añadir la máxima cantidad posible de reactivos y la mezcla de productos se retira del reactor de fermentación.

Independientemente del modo exacto de funcionamiento, el reactor de fermentación comprende preferentemente equipos para medir parámetros importantes del procedimiento como la temperatura, el pH del caldo de fermentación, la concentración de sustrato y producto, el contenido de oxígeno disuelto, la densidad celular del caldo de fermentación. En particular, el reactor de fermentación comprende preferentemente medios para ajustar al menos uno (preferentemente todos) de los parámetros de procedimiento mencionados.

Los reactores de fermentación adecuados son tanques agitados, reactores de membrana, reactores de flujo de tapón o reactores de circuito (véase, por ejemplo, Bioprozesstechnik, Horst Chmiel, ISBN-10: 3827424763, Spektrum Akademischer Verlag). Para las fermentaciones aeróbicas y anaeróbicas son preferentes los reactores de tanque agitado y los reactores de circuito (especialmente los reactores de aerotransporte, en los que la circulación del líquido en el reactor se consigue por gaseado).

En una realización particularmente preferente, la etapa (I)(1) se lleva a cabo en presencia de una sal de calcio tal que el ácido aminobenzoico precipita en forma de su sal de calcio poco soluble Ca(OOC-C⁶H⁴-NH²)² . Este procedimiento se describe en el documento, aún no publicado EP18176433.3 y comprende las siguientes etapas adicionales:

(i) convertir el aminobenzoato de calcio en una forma soluble en agua añadiendo una fase acuosa que contenga cationes formadores de sal de aminobenzoato solubles en agua (en particular cationes de litio, sodio, potasio y/o amonio, preferentemente cationes de amonio) y aniones formadores de sal de calcio insolubles en agua (en particular aniones de carbonato y/o carbonato de hidrógeno);

(ii) separar una solución acuosa de aminobenzoato;

(iii) introducir dióxido de carbono a una presión mayor o igual a 1,50 bar(abs.) en la solución acuosa separada de aminobenzoato para formar una suspensión que contenga ácido aminobenzoico en una solución acuosa;

(iv) aislar el ácido aminobenzoico separado que comprende reducir la presión con liberación de dióxido de carbono, en la que se obtiene una solución acuosa empobrecida en dióxido de carbono y libre de ácido aminobenzoico separado;

(v) usar la solución acuosa resultante agotada en dióxido de carbono y liberada del ácido aminobenzoico separado como un componente, opcionalmente el único, de la fase acuosa añadida en la etapa i).

Independientemente del microorganismo usado y de la fuente de carbono y nitrógeno seleccionada, la sal de calcio que se utilizará en la etapa (I)(1) se selecciona preferentemente entre el carbonato de calcio, el carbonato de hidrógeno de calcio, el hidróxido de calcio, el óxido de calcio o las mezclas de dos o más de los compuestos mencionados. En particular, es preferente el uso de una mezcla de carbonato de calcio e hidróxido de calcio. Una suspensión de carbonato de calcio en agua -ya que el carbonato de calcio se disuelve en cierta medida y los iones de carbonato disueltos forman carbonato de hidrógeno e iones de hidróxido con el agua- siempre contiene también proporciones de hidróxido de calcio y, por lo tanto, está cubierta por la formulación “mezcla de carbonato de calcio e hidróxido de calcio”. El uso de estas sales de calcio tiene la ventaja de que la adición de otras bases como, por ejemplo, el hidróxido de sodio (véase, por ejemplo, la información dada en los documentos WO 2015/124686 A1 y ^w O 2015/124687 A1) ya no es necesario como amortiguador, o a lo sumo en una cantidad reducida. El carbonato de calcio puede introducirse en el reactor de fermentación en forma sólida. También es posible la adición en forma de suspensión acuosa. En principio, el óxido de calcio también puede introducirse en el reactor de fermentación en forma sólida. Sin embargo, si se dispone de óxido de calcio como fuente de calcio, es preferente enfriarlo primero con agua y convertirlo así en hidróxido de calcio. El hidróxido de calcio y el carbonato ácido de calcio se añaden preferentemente en forma de soluciones acuosas.

La solución acuosa de fermentación que queda después del aislamiento del aminobenzoato de calcio tiene un pH de 4,0 o más, dependiendo de las condiciones exactas de la fermentación. A partir de esta solución acuosa de fermentación, ya que puede contener todavía porciones de aminobenzoato disuelto, es posible, ventajosamente, cristalizar hasta el ácido aminobenzoico mediante la adición de ácido y aislar el ácido aminobenzoico cristalizado, en el que permanece un licor madre agotado en ácido aminobenzoico. Con respecto a los ácidos y valores de pH adecuados, véase las explicaciones anteriores, que también son aplicables aquí.

Independientemente del diseño exacto de la fermentación y de la etapa de obtención del ácido aminobenzoico, éste se obtiene siempre en una forma que contiene agua durante la extracción fermentativa. Es preferente no eliminar este contenido de agua, o al menos no eliminarlo por completo, de modo que el ácido aminobenzoico usado para proporcionar la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprenda agua en una proporción en masa relativa a la masa total de ácido aminobenzoico y agua en el intervalo de 0,1% a 40%, preferentemente de 1,0% a 20%, más preferentemente de 2,0% a 10%. Esto tiene la ventaja de que se omite el secado completo del ácido aminobenzoico humedecido en agua, que consume mucha energía y tiempo y requiere aparatos técnicos especiales. Se puede prescindir de este secado completo, lo que reduce considerablemente el tiempo y los costos, así como la complejidad técnica del procedimiento global.

La solución de ácido aminobenzoico en anilina preparada de la manera descrita anteriormente se somete a condiciones de descarboxilación en la etapa ( I I) . De acuerdo con la invención, se requieren altas temperaturas para ello, es decir, temperaturas en el intervalo de 165 °C a 500 °C. Son preferentes las temperaturas en el intervalo de 185 °C a 450 °C, particularmente preferentes en el intervalo de 205 °C a 425 °C, muy particularmente preferentes en el intervalo de 225 °C a 400 °C, excepcionalmente muy preferentes en el intervalo de 255 °C a 375 °C. Con respecto a la presión del procedimiento, es preferente llevar a cabo la descarboxilación térmica en la etapa (II) a valores de presión en el intervalo de 4,0 bar(abs.) a 30 bar(abs.), preferentemente 5,0 bar(abs.) a 20 bar(abs.) , particularmente preferentemente 6,0 bar(abs.) a 10 bar(abs.) y más preferentemente 7,0 bar(abs.) a 9,0 bar(abs.). Esto se refiere a la presión en el espacio de gas del reactor por encima del nivel de líquido (en el caso de los reactores de columna vertical, la presión en la cabeza del reactor).

Para la mayoría de las aplicaciones, es preferente purificar la anilina formada en la descarboxilación antes de su uso posterior, especialmente por destilación. En este caso, la etapa (II) de la presente invención comprende una primera subetapa (II)(1), descarboxilación térmica, seguido de una segunda subetapa (II)(2), en el que se purifica la anilina formada en la subetapa (II)(1). Esta limpieza puede realizarse con procedimientos conocidos por el especialista. En particular, la purificación comprende al menos una etapa de destilación, que puede ir precedida de una separación de agua por separación de fases. La purificación también puede incluir un tratamiento de base para eliminar las impurezas ácidas antes, durante o después de la etapa de destilación. Las realizaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-1 845079, EP-A-1 845080, EP-A-2263997 y EP-A-2028 176. (Estos escritos tratan de la purificación de la anilina obtenida por hidrogenación del nitrobenceno; sin embargo, las etapas de purificación de la anilina cruda descritos son también aplicables a la anilina producida de otra manera)

La anilina que se utilizará en la etapa (I) para disolver el ácido aminobenzoico puede tomarse de la anilina formada en la subetapa (II)(1), es decir, el ácido aminobenzoico se disuelve en anilina cruda en la etapa (I). El uso de anilina cruda como disolvente para el ácido aminobenzoico que se va a descarboxilar ya se conoce por el documento WO 2018/002088 A1. Siempre que se prescinda del catalizador no sistémico allí requerido y se cumplan los intervalos de valores para la temperatura y la proporción en masa de anilina requeridos de acuerdo con la invención, el procedimiento de ingeniería de procedimientos allí descrito puede utilizarse de forma ventajosa.

Sin embargo, también es posible tomar la anilina que se utilizará en la etapa (I) para disolver el ácido aminobenzoico a partir de la anilina formada en la subetapa (II)(2), es decir, utilizar anilina pura para disolver el ácido aminobenzoico en la etapa (I). Esto es particularmente preferente si la anilina cruda contiene impurezas que afectan a la descarboxilación de forma problemática. Además, una mezcla de anilina cruda y pura, es decir, la anilina de las subetapas (II)(1) y (II)(2), puede, por supuesto, utilizarse también para disolver el ácido aminobenzoico en la etapa (I), por ejemplo, para diluir dichas impurezas en un intervalo no crítico.

Cuando se vaya a utilizar anilina cruda para llevar a cabo la etapa (I), es preferente utilizar la anilina formada en la subetapa (II)(1) en una proporción en masa en el intervalo de 9,0:1 a 1:9,0 en dos corrientes, una de las cuales se alimenta a la purificación de la subetapa (II)(2) y la otra se utiliza para proporcionar la solución en la etapa (I).

Durante la descarboxilación térmica, se produce dióxido de carbono gaseoso. Es preferente tomar esto continuamente del reactor usado en la etapa (II). En el procedimiento, parte de la anilina siempre será arrastrada en forma gaseosa, por lo que es aconsejable, para evitar pérdidas de producto, hacer pasar la corriente de gas que contiene dióxido de carbono y anilina gaseosa que ha sido descargada a través de un condensador en el que se licúa la anilina gaseosa y del que se descarga el dióxido de carbono en forma gaseosa, en la que la anilina líquida obtenida en el condensador es proporcionada a la subetapa (II)(1) y/o a la subetapa (II)(2). Es preferente ajustar la presión del dióxido de carbono descargado desde el condensador en forma gaseosa a un valor en el intervalo de 1,0 bar(abs.) a 30 bar(abs.), preferentemente 2,0 bar(abs.) a 20 bar(abs.), particularmente preferentemente 3,0 bar(abs.) a 10 bar(abs.) y más preferentemente 3,0 bar(abs.) a 9,0 bar(abs.). Esto puede lograrse de manera sencilla mediante sistemas controlados conocidos por el especialista.

Los reactores adecuados para llevar a cabo la etapa (II) son básicamente tipos de reactores comúnmente usados en la ingeniería de procedimientos y conocidos por los expertos en la materia. De acuerdo con la invención, el término “en un reactor" también incluye realizaciones en las que varios reactores están conectados en serie para formar una cascada de reactores, es decir, la descarga de producto líquido de un reactor fluye hacia el siguiente reactor para completar la conversión. Es posible alimentar sólo en el primer reactor de una cascada de reactores la solución de ácido aminobenzoico en anilina proporcionada en la etapa (I). Sin embargo, también es posible introducir en cada reactor de una cascada de reactores la solución proporcionada en la etapa (I).

En una realización de la invención, se utiliza un reactor tubular de funcionamiento continuo como reactor en la etapa (II).

En otra realización de la invención, se utiliza un reactor de columna de burbujas de funcionamiento continuo como reactor en la etapa (II). Este tiene preferentemente elementos internos, en particular fondos perforados, que dividen el reactor de columna de burbujas en compartimentos. Las columnas de burbujas son dispositivos en los que el gas en forma de burbujas entra en contacto con un líquido que fluye continuamente. En el contexto de la presente invención, el líquido que fluye continuamente es la solución de ácido aminobenzoico en anilina que fluye a través de un reactor vertical en forma de columna, preferentemente de abajo hacia arriba. El gas es el dióxido de carbono formado (así como cualquier gas inerte adicional suministrado). La separación líquido-gas tiene lugar en la cabeza del reactor; la anilina líquida se separa del gas de dióxido de carbono (que puede contener porciones de anilina gaseosa arrastrada).

En todas las realizaciones, es preferente realizar la etapa (II) en ausencia de oxígeno. Los gases inertes como el nitrógeno, el dióxido de carbono o los gases nobles como el helio o el argón son adecuados para inertizar el reactor. Es preferente el nitrógeno o el dióxido de carbono, especialmente el nitrógeno.

El procedimiento de acuerdo con la invención de llevar a cabo la descarboxilación en un medio de reacción que consiste esencialmente en anilina y que no comprende un catalizador ajeno al sistema tiene una serie de ventajas sobre los procedimientos conocidos en la literatura:

• La prescindencia de catalizadores ajenos al sistema reduce considerablemente la complejidad del procedimiento, como se ha explicado en detalle anteriormente;

• Reducción de los costos, ya que no hay costos de adquisición y regeneración de catalizadores;

• Purificación simplificada del producto anilina, ya que no hay que separar el catalizador.

La anilina obtenida de acuerdo con la invención se convierte preferentemente en un producto derivado de la anilina, es decir, se lleva a cabo preferentemente la etapa (NI). Otras reacciones seleccionadas de la anilina obtenida en la etapa (III) son:

(III)(1) reacción catalizada por ácido de la anilina con el formaldehído para formar di- y poliaminas de la serie del difenilmetano;

(III)(2) reacción catalizada por ácido de la anilina con formaldehído, seguida de una reacción con fosgeno para formar di- y poliisocianatos de la serie del difenilmetano;

(III)(3) conversión de la anilina en un compuesto azoico.

La reacción posterior de la anilina con formaldehído para formar di- y poliaminas de la serie (III)(1) de difenilmetano es conocida per se y puede llevarse a cabo de acuerdo con cualquier procedimiento de la técnica anterior. La preparación continua o parcialmente discontinua de di- y poliaminas de la serie del difenilmetano a partir de anilina y formaldehído se desvela, por ejemplo, en los documentos EP 1616 890 A1, US-A-5286760, EP-A-451442 y WO-A-99/40059. La reacción tiene lugar bajo catálisis ácida. El ácido clorhídrico es preferentemente adecuado como catalizador ácido.

La reacción posterior de las di- y poliaminas de la serie de difenilmetano así obtenidas con fosgeno para dar di- y poliisocianatos de la serie de difenilmetano (III)(2 ) es también conocida per se y puede llevarse a cabo mediante cualquier procedimiento de la técnica anterior. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en los documentos EP 2077 150 B1, EP 1616857 A1, EP 1873 142 A1 y EP 0314985 B1.

La conversión de la anilina obtenida de acuerdo con la invención en compuestos azoicos, en particular en colorantes azoicos (III)(3), puede llevarse a cabo de acuerdo con cualquier procedimiento de la técnica anterior. Como ejemplo, se hace referencia a la producción conocida del amarillo de anilina (para-aminoazobenceno; CAS 493­ 5-7) o del índigo (2,2'-bis(2,3-dihidro-3-oxometilideno); CAS 482-89-3) (Per Wiklund et al, Current Organic Synthesis, 2006, 3, 379 - 402).

Ejemplos

Productos químicos usados:

Ácido 2-Aminobenzoico, CAS 118-92-3 (en adelante abreviado como oAB): Pureza > 98 %, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

Anilina, CAS 62-53-3 (en adelante abreviado: ANL): Pureza > 99 %, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

Agua desionizada (en adelante abreviada H²O): Pureza “Grado HPLC”, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

2-Amino-N-fenilbenzamida, CAS 4424-17-3 (en adelante abreviado Amida): Pureza > 98 %, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

Metanol, CAS 67-56-1 (en adelante abreviado MeOH): Pureza “Grado HPLC ”, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

Ácido fosfórico “reactivo ACS”, CAS 7664-38-2 (en adelante abreviado: H³PO⁴): Pureza > 85 %, Sigma-Aldrich Chemie GmbH.

Catalizador (para ejemplos comparativos):

CBV 600 (CAS 1318-02-1), Zeolyst International, Inc., área superficial 660 m²/g, tamaño de poro 2,43 nm, relación Si/Al 2,5. El catalizador se calcinó en aire a 300 °C durante 3 h antes de su utilización.

Especificación general de las pruebas con catalizador (ejemplos comparativos):

Se colocaron 1,33 g de oAB, 2 ml de ANL y 0,08 g de catalizador en un reactor a presión de 10 ml, se purgó con argón como gas inerte y se selló el reactor. A continuación, se aplicó una presión de argón de 3 bares, se agitó durante 2 minutos a 800 rpm y se liberó la presión a 1 bar. Este procedimiento se repitió 3 veces más antes de llevar el reactor a la temperatura de reacción (ver Tabla 1). Una vez transcurrido el tiempo de reacción adecuado (véase la Tabla 1), el reactor a presión se enfrió desde la temperatura de reacción hasta la temperatura ambiente en un baño de hielo y, a continuación, se liberó la presión. El catalizador se separó de la mezcla de reacción por centrifugación (5 min, 5000 rpm). La composición del sobrenadante líquido se investigó por medio de un análisis de HPLC (véanse los datos en la Tabla 1).

Especificación general de las pruebas sin catalizador (ejemplos de diseño):

La reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el “Procedimiento experimental general para experimentos con catalizador”, con la excepción de que se trabajó sin catalizador y, por lo tanto, se omitieron las etapas experimentales relativas al catalizador.

Boquillas de medición HPLC:

Se realizó un análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) para la determinación cuantitativa de oAB, ANL y amida en la mezcla de reacción. Para el análisis por HPLC se utilizó una configuración de Agilent con detección UV (DAD, medida a 254,4 nm). Para la separación se utilizó una columna de Agilent (Eclipse XDB-C18; 5 pm; 4,6 x 150 mm). Se utilizó una mezcla de MeOH y H²O como agente de flujo (proporción 40:60, pH = 3 ajustado con H³PO⁴) a un caudal de 0,7 ml/min. La temperatura del horno de la columna era de 25 °C. La muestra se mezcló en una proporción de 1 : 10 en MeOH, el volumen de inyección fue de 1 pl. Los tiempos de retención de los componentes individuales ANL, oAB y amida fueron:

• ANL = 2,87 min;

• oAB = 6.00 min;

• Amid = 18,67 min.

Las áreas de los picos se convierten en porcentaje de área (A%). La cuantificación de los componentes individuales en porcentaje de masa (Ma.-%), en relación con la mezcla de reacción, fue posible gracias a una calibración previamente preparada con sustancias puras. En la tabla 1 se tabulan todas las composiciones de los productos para los ejemplos de ejecución y comparación a un tiempo de reacción determinado.

Determinación de las velocidades de reacción:

Para determinar la velocidad de reacción, se determinó la constante de velocidad k (en min-1) de la conversión en oAB. Para ello, se utilizó la cinética de recambio de pseudo-primer orden para la oAB y se determinó experimentalmente el recambio de oAB para diferentes tiempos de reacción. Para calcular k, se trazaron los logaritmos naturales de las concentraciones relativas de oAB en función del tiempo de reacción (en min) y se ajustaron linealmente. La pendiente de la ecuación de la línea recta así obtenida corresponde a k en min-1. En la tabla 1 se tabulan todos los valores k de los ejemplos de diseño y comparación.

Tabla 1: Ejemplos de diseño (sin catalizador) y ejemplos comparativos (con catalizador)

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparación de anilina o de un producto derivado de la anilina, que comprende las etapas de:

(I) proporcionar una solución de ácido aminobenzoico en anilina, en la que una proporción en masa de anilina en la solución en base a la masa total de ácido aminobenzoico y anilina se ajusta en el intervalo del 20 % al 85 %;

(II) convertir el ácido aminobenzoico contenido en la solución proporcionada en la etapa (I) en la anilina en un reactor por descarboxilación térmica a una temperatura en el intervalo de 165 °C a 500 °C sin la presencia de un catalizador ajeno al sistema;

(III) opcionalmente, convertir la anilina obtenida en la etapa (II) en un producto derivado de la anilina.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, para llevar a cabo la etapa (I), el ácido aminobenzoico y la anilina se mezclan en un mezclador de funcionamiento discontinuo o continuo.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el mezclador de la etapa (I) y el reactor de la etapa (II) funcionan de forma continua.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que se utilizan varios, en particular dos, mezcladores de funcionamiento discontinuo conectados en paralelo para llevar a cabo la etapa (I) y el reactor de la etapa (II) funciona de forma continua, en el que la solución de ácido aminobenzoico se introduce en el reactor de la etapa (II) desde uno de los mezcladores usados en la etapa (I) en cualquier momento durante el funcionamiento continuo del reactor de la etapa (II), mientras que la mezcla del ácido aminobenzoico en la anilina tiene lugar en otro de estos mezcladores.

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la descarboxilación térmica del ácido aminobenzoico es una primera subetapa (II)(1) de la etapa (II) seguida de una segunda subetapa (II)(2) en la que se purifica la anilina formada en la subetapa (II)(1).

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la anilina usada en la etapa (I) corresponde a

la anilina formada en la subetapa (II)(1), la anilina purificada en la subetapa (II)(2) o

la anilina formada en la subetapa (II)(1) y la anilina purificada en la subetapa (II)(2).

7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa (I) el ácido aminobenzoico se disuelve en anilina a una temperatura comprendida entre -6°C y 120°C.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el ácido aminobenzoico y la anilina se mezclan primero a una temperatura en el intervalo de -6°C a 100°C y luego se calientan en una atmósfera de gas inerte a una temperatura en el intervalo de > 100°C a 120°C.

9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la descarboxilación térmica en la etapa (II) se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 4,0 bar(abs.) a 30 bar(abs.).

10. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que una corriente líquida que contiene anilina y una corriente gaseosa que contiene dióxido de carbono y anilina gaseosa se retiran continuamente del reactor de la etapa (II), en el que la corriente gaseosa pasa por un condensador en el que se licua la anilina gaseosa y del que se descarga el dióxido de carbono en forma gaseosa, en el que la anilina líquida obtenida en el condensador es proporcionada a la subetapa (II)(1) y/o a la subetapa (II)(2).

11. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el suministro de la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende la preparación química del ácido aminobenzoico.

12. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la provisión de la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende las siguientes subetapas:

(I)(1) fermentar una materia prima que al menos comprende

- un compuesto que contenga carbono fermentable, y

- un compuesto que contenga nitrógeno,

en un reactor de fermentación utilizando microorganismos para obtener un caldo de fermentación que contenga aminobenzoato y/o ácido aminobenzoico,

obteniendo ácido aminobenzoico a partir del caldo de fermentación;

y

(I)(2) disolver el ácido aminobenzoico obtenido del caldo de fermentación en la etapa (I)(1) en anilina.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los microorganismos usados en la etapa (I)(1) comprenden una especie seleccionada del grupo que consiste en Escherichia coli, Pseudomonas putida, Corynebacterium glutamicum, Ashbya gossypii, Pichia pastoris, Hansenula polymorpha, Kluyveromyces marxianus, Yarrowia lipolytica, Zygosaccharomyces bailii y Saccharomyces cerevisiae .

14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido aminobenzoico usado para proporcionar la solución de ácido aminobenzoico en anilina en la etapa (I) comprende agua en una proporción en masa en base a la masa total de ácido aminobenzoico y agua en el intervalo de 0,1% a 40%.

15. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa (III), en el que la etapa (III) comprende una de las siguientes conversiones

(III)(1) reacción catalizada por ácido de la anilina con el formaldehído para formar di- y poliaminas de la serie del difenilmetano;

(III)(2) reacción catalizada por ácido de la anilina con formaldehído, seguida de una reacción con fosgeno para formar di- y poliisocianatos de la serie del difenilmetano;

(III)(3) conversión de la anilina en un compuesto azoico.