CN112485076A - 试样预处理装置 - Google Patents

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高桥和辉
寺岛健太
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Abstract

本发明提供一种试样预处理装置，准确且高效地解除由基质物质的结晶的沉淀引起的喷嘴的堵塞。本发明所涉及的试样预处理装置的一个方式是向试样的表面涂布溶解有或分散有规定的物质的溶液的试样预处理装置，该试样预处理装置具备：喷洒部(3)，其包括用于流通所述溶液的溶液管(32)、用于流通喷雾气体的气体管(33)以及通过喷出经过所述气体管后的喷雾气体来将到达所述溶液管的末端的所述溶液进行喷雾的喷嘴部(30)；以及所述清洗液供给部(4、41)，其从所述喷洒部的外侧向所述喷嘴部的开口施加清洗液。

Description

试样预处理装置
技术领域
本发明涉及一种试样预处理装置，该试样预处理装置通过向试样的表面涂布规定的溶液或者形成规定物质的膜，来进行对该试样进行分析时的预处理。
背景技术
近年来，开发了一种使用了基质辅助激光解吸离子化(MALDI＝Matrix AssistedLaser Desorption Ionization)法来作为离子化法的成像质谱分析装置。在成像质谱分析装置中，例如能够基于针对生物组织切片等试样上的二维区域内的多个测定点分别进行质谱分析所得到的结果，来调查具有特定质量的物质的分布。
为了使用这种装置对试样进行质谱分析，需要在该分析之前进行使MALDI用基质(以下，简称为“基质”)薄薄地附着在试样的表面的试样预处理。作为使基质附着于具有大到某种程度的面积的试样的方法，最一般的是使用了喷枪的基质溶液喷涂法(以下，简称为“喷洒法”)。例如，在非专利文献1中公开了一种利用喷洒法自动进行基质涂布的基质自动喷洒装置。
图6是专利文献1中公开的喷洒装置的主要部分的概要结构图。该装置具备试样台21和喷洒部3，在试样台21安装有试样100。试样台21沿图中示出的X轴和Y轴方向移动自如。喷洒部3包括用于流通喷雾气体的气体管33、用于流通基质溶液的溶液管32以及前端收缩为大致圆锥形状的喷嘴30。在喷嘴30的内部，两个管32、33以气体管33包围溶液管32的周围的方式形成为双层管构造，这两个管32、33均在末端具有开口。在也作为喷嘴30的中心的溶液管32的中心插入有针31，针31的前端在Z轴上比溶液管32的末端的开口321更突出一些。罩34覆盖喷嘴30整体，在该罩34上且针31的前端的前方形成有规定尺寸的喷雾口341。
在使基质溶液附着在试样100的表面时，将基质溶液供给至溶液管32并充满该管路内，并且向气体管33供给高达某种程度的压力的气体。这样一来，从喷嘴30内的气体管33的前端的开口喷出高压的喷雾气体，溶液管32的前端的开口321附近由于文丘里效应而减压。由此，溶液管32内的基质溶液沿针31被抽出到开口321的外侧。被抽出的该基质溶液通过喷雾气体的强气流被切断而成为微小液滴后，随着该喷雾气体的流动从喷雾口341向Z轴方向(图6中为右方)喷出。通过这样，从喷洒部3喷射出的基质溶液附着在试样台21上的试样100的表面。通过使试样台21在X-Y面内适当地移动，能够使基质溶液薄薄地附着在试样100上的大面积的区域。
此外，也可以没有针31，但是通过使基质溶液沿针31流动，基质溶液的切断效率提高，这对该溶液的细微化有效。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2019/106799号小册子
非专利文献
非专利文献1：“HTX M5 SprayerTM Features Overview”，[online]，美国HTXTechnologies,LLC.[2019年8月21日检索]、网络＜URL：http：//www.htximaging.com/htx-m5-sprayer＞
发明内容
发明要解决的问题
为了在上述喷洒装置中使基质溶液无遗漏且以均匀的厚度附着在试样表面，期望使喷雾液滴尽可能小。为了使喷雾液滴变小，溶液管32的末端的开口321的缘部与针31之间的间隙变得相当窄，而且在喷嘴30的前端部由于喷雾气体的流动而促进基质溶液的干燥。因此，存在以下问题：在喷嘴30的前端附近容易形成基质物质的结晶块，由此喷嘴30容易堵塞。
针对该问题，在专利文献1记载的喷洒装置中，采用了将基质溶液进行加压并向溶液管32输送的结构。在这样的结构中，通过在将基质溶液进行喷雾时将基质溶液向溶液管32进行加压输送，来抑制在喷嘴30前端部的基质物质的结晶的形成本身。另外，也期待如下效果：在基质溶液的喷雾期间以外的时间，不供给喷雾气体而直接将基质溶液向溶液管32进行加压输送，由此使基质溶液流过形成于喷嘴30的前端部的基质物质的结晶来使该结晶溶解。
然而，在基质物质的结晶堵塞在溶液管32的前端的开口321的缘部与针31之间的间隙的情况下，虽然有时也能够通过进行了加压输送的基质溶液的作用将结晶溶解并去除，但是已经溶入了基质物质的基质溶液缺乏将已结晶化的基质物质溶解的效果，因此根据结晶的堵塞状况，多数情况下无法去除结晶。另外，由于进行了压送的基质溶液难以到达形成于开口321的外侧的针31的周围、或者形成于针31与喷雾口341之间的间隙等的基质物质的结晶块，因此更加难以去除这些结晶。
另外，也有一种通过替代基质溶液向溶液管32供给有机溶剂来将结晶化的基质物质溶解的方法，但是在开口321被结晶堵塞了的情况下，不能向比开口321更靠外侧的位置供给充足的溶剂，因此将存在于比开口321更靠外侧的位置的结晶溶解的效果弱。另外，需要替代基质溶液使有机溶剂在溶液管32中流动以进行清洗，因此需要时间来进行该切换，当想要在基质溶液的喷雾作业期间解除喷嘴堵塞时，作业时间大幅延长。
另外，不仅在将基质溶液涂布到试样表面的情况下，在为了分析生物试样中的肽等而向试样进行消化酶的喷雾的情况下、将荧光试剂等各种衍生化试剂或其它种类的试剂进行喷雾等情况下，也会产生同样的问题。
本发明是为了解决上述问题而完成的，其目的在于提供一种能够准确且高效地将形成于喷嘴的前端部的基质物质等的结晶去除来解除喷嘴的堵塞的试样预处理装置。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题而完成的本发明的一个方式所涉及的试样预处理装置是向试样的表面涂布溶解或分散有规定的物质的溶液的试样预处理装置，该试样预处理装置具备：
喷洒部，其包括用于流通所述溶液的溶液管、用于流通喷雾气体的气体管以及通过喷出经过所述气体管后的喷雾气体来将到达所述溶液管的末端的所述溶液进行喷雾的喷嘴部；以及
清洗液供给部，其从所述喷洒部的外侧向所述喷嘴部的开口施加清洗液。
作为一例，上述规定的溶液是包含MALDI用的基质物质的溶液。另外，清洗液一般为有机溶剂，通常是使用于上述规定的溶液的溶剂。
另外，上述喷洒部的外侧包括喷洒部的前方(喷雾方向的前方)、上方、下方或侧方。
发明的效果
在本发明的上述方式的试样预处理装置中，清洗液供给部向将规定的溶液、例如基质溶液进行喷雾的喷嘴部的开口的外侧施加清洗液。清洗液相比从喷嘴部进行喷雾的溶液而言，使该溶液中的物质溶解的能力高。另外，虽然也与结晶块的形成方式、位置有关，但是由于从喷洒部的前端前方施加清洗液，因此容易使结晶块与清洗液的接触面积变大。并且，与结晶块接触并使该结晶物质溶解后的清洗液流下，且连续不断地提供新的清洗液，也就是使物质溶解的能力高的清洗液。
因而，根据本发明的上述方式的试样预处理装置，能够比以往的装置更准确且高效地将形成于喷嘴部的前端的结晶块去除来解除喷嘴部的堵塞。特别地，也能够高效地将形成于喷嘴部的开口的外侧的结晶块溶解并去除。由此，能够减少由于喷嘴部的堵塞引起的溶液的流量变化，通过稳定的溶液的喷雾例如实现均匀且分析重现性高的基质涂布。另外，能够通过与溶液管相分别的路径向喷嘴部前端供给清洗液，因此能够将对喷雾作业带来的影响抑制到最小限度，并解除喷嘴部的堵塞。
附图说明
图1是作为本发明的一个实施方式的基质喷洒装置的喷洒部的概要结构图。
图2是本实施方式的基质喷洒装置的整体的概要结构图。
图3是本实施方式的基质喷洒装置的基质涂布动作的一例的流程图。
图4是作为变形例的基质喷洒装置的整体的概要结构图。
图5是作为变形例的基质喷洒装置的基质涂布动作的一例的流程图。
图6是以往的喷洒装置的主要部分的概要结构图。
附图标记说明
1：腔室；11：排气口；20：XY移动机构；21：试样台；3：喷洒部；30：喷嘴；31：针；32：溶液管；321：开口；33：气体管；34：罩；341：喷雾口；4：清洗部；41：清洗液射出喷嘴；42：清洗液容器；43：清洗液供给管；44：第二加压用气体配管；45：手动式压力调整阀；50：溶液容器；51：溶液供给管；52：阻力管；53：第一加压用气体配管；54、56、58、62：压力调整阀；55：喷雾用气体配管；57：置换用气体配管；59、63：流量计；60：压力计；61：歧管；61a：气体置换用阀；61b：第一加压用阀；61c：喷雾用阀；61d：第二加压用阀；64：共用配管；65：气体供给源；66：流量传感器；7、70：控制部；8：输入部；100：试样。
具体实施方式
以下，参照附图来说明本发明所涉及的试样预处理装置的实施方式。
[本实施方式的装置的结构]
图2是作为本实施方式的基质喷洒装置的整体的概要结构图，图1是图2中的喷洒部的概要结构图。此外，对于与已经说明的图6中的构成要素相同的构成要素标注相同的附图标记。
如图2所示，本实施方式的基质喷洒装置具有：腔室1，其用于收容试样100；喷洒部3，其用于将基质溶液向试样100的表面进行喷雾；以及清洗部4，其用于对喷洒部3的喷嘴30前端部进行清洗。
更详细地进行说明，在腔室1的内部具备由于安装有试样100的试样台21、使该试样台21在X-Y面内移动的XY移动机构20以及包括清洗液射出喷嘴41的清洗部4。另外，在腔室1的与试样台21相向的壁面上安装有喷洒部3。并且，在腔室1的任意的壁面(在图2的例子中为顶面)形成有排气口11，排气口11与未图示的通风室连接。
喷洒部3具有其前端收缩为大致圆锥状的喷嘴30和覆盖该喷嘴30整体的罩34，喷嘴30的内部形成为溶液管32和气体管33的双层管构造，该气体管33配设为与该溶液管32同轴且作为外筒包围溶液管32。在溶液管32的末端形成有开口321，在该开口321的中心插入有用于在喷雾时引导溶液的针31。溶液管32和气体管33的前端的开口的位置在Z轴上为大致相同的位置，针31的前端从开口321稍微突出。该针31的前端的突出量能够适当调整，被进行喷雾的液滴的尺寸取决于该突出量。
喷洒部3中的溶液管32的基端与溶液供给管51的一端连接，该溶液供给管51的另一端浸在积存有基质溶液的密闭的溶液容器50内(溶液容器50内的溶液表面之下，通常为该容器50的底面附近)。另外，在该溶液供给管51的中途设置有阻力管52。作为阻力管52，使用具有相比于喷嘴30内的溶液管32的前端部的流阻而言足够大的流阻的管路、例如具有适当的内径和长度的毛细管等即可。
喷洒部3中的气体管33的基端与喷雾用气体配管55的一端连接，该喷雾用气体配管55的另一端经由歧管(多支管)61及共用配管64而与气体供给源65连接。气体供给源65例如是储气瓶、气体发生装置等，将压力比大气压高的的非活性气体(例如氮气)送出至共用配管64。歧管61具有一个入口端和四个出口端，在唯一的入口端连接有上述共用配管64，在四个出口端中的一个出口端连接有上述喷雾用气体配管55。在歧管61的其余三个出口端中的一个出口端连接有置换用气体配管57的一端，在另一个出口端连接有第一加压用气体配管53的一端，在其余的一个出口端连接有第二加压用气体配管44的一端。
置换用气体配管57的另一端在腔室1的内部具有开口，第一加压用气体配管53的另一端在溶液容器50内的上方空间(溶液容器50内的比溶液表面靠上方的位置)具有开口，第二加压用气体配管44的另一端在构成清洗部4的清洗液容器42内的上方空间(清洗液容器42内的比溶液表面靠上方的位置)具有开口。在歧管61的四个出口端分别搭载有电磁阀。在此，将在连接有置换用气体配管57的出口端设置的电磁阀称为气体置换用阀61a，将在连接有第一加压用气体配管53的出口端设置的电磁阀称为第一加压用阀61b，将在连接有喷雾用气体配管55的出口端设置的电磁阀称为喷雾用阀61c，将在连接有第二加压用气体配管44的出口端设置的电磁阀称为第二加压用阀61d。
在喷雾用气体配管55、第一加压用气体配管53以及第二加压用气体配管44分别设置有手动式的压力调整阀56、54、45。另外，在共用配管64设置有流量计63和手动式的压力调整阀62。另外，在置换用气体配管57设置有压力计60、流量计59以及手动式的压力调整阀58。
清洗部4除了上述的第二加压用气体配管44、清洗液容器42以及清洗液射出喷嘴41以外，还包括一端浸在清洗液容器42内积存的清洗液中的清洗液供给管43。清洗液射出喷嘴41与清洗液供给管43的另一端连接，该清洗液射出喷嘴41的出口在腔室1内指向喷洒部3的喷雾口341，也就是针31的前端部。清洗液为基质溶液的溶剂。
并且，本实施方式的基质喷洒装置具备：XY移动机构20；控制部7，其为用于控制各电磁阀61a～61d的动作的电路；以及输入部8，其用于用户输入各种设定、指示。控制部7例如能够包括作为硬件资源的通用的个人计算机，并通过该计算机执行安装于该计算机的专用软件(计算机程序)来执行后述的各功能。当然，控制部7也能够由微计算机、数字信号处理器等构成。
[本实施方式的装置的基质涂布动作]
接着，概要地说明本实施方式所涉及的基质喷洒装置向试样100的表面涂布基质溶液时的装置的动作。试样100例如是将作为成像质谱分析的对象的生物组织切片等样本贴在样本板上而得到的。
用户(作业者)将作为预处理对象的试样100安装在试样台21，并将腔室1的门(未图示)关闭。接下来，用户根据需要通过手动作业分别调节压力调整阀62、54、56的开度，之后通过输入部8来指示作业开始。
控制部7接受该指示后，首先向气体置换用阀61a发送控制信号来使该阀61a打开。由此，从气体供给源65供给的非活性气体经过歧管61和置换用气体配管57后流入到腔室1，腔室1内的空气被置换为非活性气体。
当经过足以将腔室1内的空气置换为非活性气体的规定时间时，控制部7向第一加压用阀61b发送控制信号来使该阀61b打开。由此，从气体供给源65供给到歧管61的非活性气体也流入到第一加压用气体配管53。于是，非活性气体被从第一加压用气体配管53的末端导入到溶液容器50的上部空间，溶液容器50内的基质溶液的液面通过该气体而被加压。由此，该基质溶液被导入到溶液供给管51，经过阻力管52后从喷洒部3的溶液管32的开口321喷出。
另一方面，控制部7向喷雾用阀61c也发送控制信号，来使该阀61c打开。于是，从气体供给源65供给到歧管61的非活性气体流入到喷雾用气体配管55。由此，从喷洒部3的气体管33的前端的开口喷出非活性气体。如上所述，从溶液管32的前端的开口321流出的基质溶液通过上述喷出的非活性气体被切断而变为微小液滴，混在该气体中从喷嘴30的前端喷出，经过喷雾口341后一边扩散一边去向试样100。
当如上述那样开始进行基质溶液的喷雾时，控制部7向XY移动机构20发送控制信号。由此，使试样台21在X-Y面内移动以向试样100的整个面均匀地进行基质溶液的喷雾。
如以上那样，在本实施方式的基质喷洒装置中，能够使基质溶液均匀地附着在试样100的整个面上。在该装置中，如上所述那样将基质溶液加压输送到喷嘴30内的溶液管32，因此基质溶液不易滞留在该溶液管32的前端附近。由此，能够减少由于形成基质物质的结晶块而引起的喷嘴30的堵塞。
[本实施方式的装置的喷嘴清洗动作]
然而，从溶液管32的开口321流出的基质溶液沿针31流动，因此在开口321的外侧的针31的前端附近容易形成基质物质的结晶块，即使向溶液管32压送基质溶液也难以将这样的结晶块溶解并去除。因此，本实施方式的基质喷洒装置中具备包括清洗液射出喷嘴41的清洗部4，以从来自喷洒部3的溶液的喷雾方向的前方(严格地说是斜前上方)朝向喷嘴30的前端部射出清洗液。
此外，在此，喷嘴30被罩34覆盖，清洗液射出喷嘴41配置于喷洒部3的前方以使清洗液通过形成于罩34的喷雾口341后被施加至喷嘴30，但是清洗液射出喷嘴41的位置不限于此。例如，如果未设置罩34，则也可以将清洗液射出喷嘴41设置于喷洒部3的上方、下方、侧方等。即，只要是能够从喷洒部3的外侧向喷嘴30的前端部施加清洗液的位置即可，不特别限定清洗液射出喷嘴41的设置位置。
清洗部4中的清洗液容器42、清洗液供给管43、第二加压用气体配管44以及压力调整阀45与用于进行基质溶液的压送的溶液容器50、溶液供给管51、第一加压用气体配管53以及压力调整阀54的结构基本相同。即，在对喷嘴30的前端部进行清洗(去除基质物质的结晶块)时，控制部7向第二加压用阀61d发送控制信号来使该阀61d打开。由此，从气体供给源65供给到歧管61的非活性气体流入到第二加压用气体配管44。于是，非活性气体被从第二加压用气体配管44的末端导入到清洗液容器42的上部空间，清洗液容器42内的清洗液的液面通过该气体而被加压。由此，该清洗液被导入到清洗液供给管43，并如图1中的虚线箭头那样从安装于清洗液供给管43末端的清洗液射出喷嘴41喷出清洗液。
射出的清洗液经过喷雾口341后直接洒落到针31的前端部、也就是沉淀出的基质结晶块上。另外，也向溶液管32、气体管33的出口施加清洗液。清洗液为基质溶液的溶剂，不包括基质物质，因此使基质物质溶解的能力高。另外，溶解了基质结晶后(也就是溶入了基质物质)的清洗液直接流下，溶解力高的新的清洗液不断被施加到基质结晶块上。另外，在多数情况下，沉淀在位于开口321的外侧的针31的基质结晶块与清洗液的接触面积比较大。因此，基质结晶块在比较短的时间内溶解，并被从针31的前端部去除。另外，向形成于溶液管32的末端部的基质结晶也施加溶解力高的清洗液，因此这样的结晶也被溶解并去除。
[基质涂布作业时的喷嘴清洗动作]
在通过从清洗液射出喷嘴41射出清洗液来对喷嘴30的前端部进行清洗时也可以执行基质溶液的喷雾，但是由于溶液的液滴、喷雾气体的流动，清洗液难以被施加到针31的前端部等，存在清洗效率下降的可能性。因此，在从清洗液射出喷嘴41射出清洗液时，暂时停止进行基质溶液的喷雾为宜。
通常，在使用喷洒法向试样的表面涂布基质时，重复进行向该试样表面整体进行基质溶液的喷雾的喷雾工序以及使附着于试样表面的基质溶液干燥固化的干燥固化工序。在进行后者的干燥固化工序时，停止从喷洒部3进行基质溶液的喷雾，因此此时能够进行喷嘴30的清洗。因此，在本实施方式的基质喷洒装置中，通过以下那样在基质涂布动作期间定期地实施喷嘴的清洗。
图3是本实施方式的基质喷洒装置的基质涂布动作的一例的流程图。
如上所述，控制部7通过分别使第一加压用阀61b和喷雾用阀61c打开来开始从喷洒部3进行基质溶液的喷雾(步骤S1)。在喷雾开始后，控制部7使XY移动机构20进行动作来使试样台21在X-Y面内适当地移动，使试样100上在的进行基质溶液的喷雾的部位按顺序移动。如果经过了对试样100的整个面进行一遍基质溶液的喷雾所需的时间ta(步骤S2：“是”)，则控制部7将第一加压用阀61b和喷雾用阀61c暂时关闭，使基质溶液的喷雾停止(步骤S3)。
此后，控制部7通过使第二加压用阀61d打开来将从清洗液射出喷嘴41射出的清洗液施加到喷嘴30的前端部(步骤S4)。然后，持续进行清洗，直至经过规定的清洗液供给时间tb为止，如果经过了清洗液供给时间tb(步骤S5：“是”)，则控制部7使第二加压用阀61d关闭来使清洗停止(步骤S6)。
控制部7进行待机，直至经过在更早时向试样100上进行了喷雾的基质溶液干燥固化所用的规定的干燥时间tc为止，如果经过了该干燥时间tc(步骤S7：“是”)，则判定预先决定的基质溶液的喷雾动作是否结束(步骤S8)。例如，在如上所述那样将喷雾工序和干燥固化工序重复进行规定次数的情况下，判定是否重复执行了该次数的处理即可。然后，在步骤S8中判定为“是”的情况下，结束针对试样100的预处理动作。另一方面，在步骤S8中判定为“否”的情况下，与步骤S1同样地开始进行基质溶液的喷雾(再次开始)(步骤S9)，返回步骤S2。
在上述处理中，能够利用使向试样100进行了喷雾的基质溶液干燥的时间，来将沉淀于喷嘴30的前端的基质结晶去除。另外，每当以规定时间向试样100进行了基质溶液的喷雾时，能够自动地清洗喷嘴30的前端部。因而，能够防止喷嘴30在基质溶液的喷雾作业的中途堵塞，并且不需要为了清洗喷嘴30的前端部而停止基质溶液的喷雾来特别确保时间，因此能够高效地进行基质涂布。此外，上述时间ta、tb、tc能够根据试样100的大小、基质的种类和浓度等各种要素来适当地决定。
向试样100的整个面无遗漏地进行基质溶液的喷雾所需的时间取决于该试样100的大小，当该时间长时，存在以下可能性：向试样100的整个面无遗漏地进行的基质溶液的喷雾结束之前发生喷嘴30的堵塞，或者越难进行去除则喷嘴30的堵塞越严重。在存在这样的可能性的情况下，也可以在向试样100的表面进行基质溶液的喷雾的中途使该喷雾暂时停止，以规定时间执行向喷嘴30施加清洗液的动作。像这样，即使是在向试样100的整个面进行一遍基质溶液的喷雾之前，也能够在适当的时间点进行清洗部4对喷嘴30的清洗动作。
此外，上述的一系列动作能够由用户预先通过输入部8编入程序，控制部7按照该程序来控制各部为宜。
[变形例]
在上述实施方式的基质喷洒装置中，在基质涂布作业期间，无论喷嘴30是否堵塞都执行喷嘴30的清洗动作。另外，根据情况，也可能在实施清洗前喷嘴30就已完全堵塞。对此，通过将结构和动作进行如下变更，能够在实际成为发生喷嘴30的堵塞的状况时或将要成为该状况时执行喷嘴30的清洗动作。
图4是变形例的基质喷洒装置的整体的概要结构图。图4的结构是与图2所示的装置大致相同的结构，对相同的构成要素标注相同的附图标记。与图2所示的装置的不同点在于：在用于向喷洒部3的溶液管32供给基质溶液的溶液供给管51设置有流量传感器66，通过该流量传感器66检测出的流量值被输入到控制部70。另外，该控制部70执行与图2所示的装置中的控制部7的控制不同的控制。
图5是图4所示的变形例的基质喷洒装置的基质涂布动作的一例的流程图。
控制部70在执行从喷洒部3进行的基质溶液的喷雾的期间(步骤S11)，基于流量传感器66的检测值来判定此时的输送流量是否下降到规定的阈值以下(步骤S12)。在步骤S12中为“否”的情况下，能够判断为喷嘴30没有堵塞或没有堵塞的征兆，因此仍继续进行基质溶液的喷雾(步骤S13)。然后，判定喷雾动作是否结束(步骤S14)，如果喷雾动作尚未结束，则返回步骤S11。
当基质溶液的输送流量下降且在步骤S12中判定为“是”时，控制部70使第一加压用阀61b和喷雾用阀61c暂时关闭，来使基质溶液的喷雾停止(步骤S15)。此后，控制部70通过使第二加压用阀61d打开来将从清洗液射出喷嘴41射出的清洗液施加到喷嘴30的前端部，将该施加仅实施规定的清洗液供给时间(步骤S16)。在基质溶液的输送流量下降了的情况下，通常会在喷嘴30的前端部形成基质物质的结晶块而开始发生堵塞。对此，由于对上述结晶块施加从清洗液射出喷嘴41射出的清洗液，因此能够将结晶块溶解并去除。
在停止供给清洗液之后，控制部70通过分别使第一加压用阀61b和喷雾用阀61c打开，来执行从喷洒部3进行的基质溶液的喷雾(步骤S17)。此后，基于流量传感器66的检测值来判定输送流量是否已恢复(步骤S18)。如果输送流量恢复了，则意味着基质结晶块溶解且喷嘴30的堵塞解除，因此就这样再次开始进行基质溶液的喷雾(步骤S19)，返回步骤S11。另一方面，当在步骤S18中判定为输送流量未恢复时，返回步骤S15，再次停止基质溶液的喷雾，执行通过清洗液的射出进行的清洗。
通过这样，在该变形例的基质喷洒装置中，并非定期地清洗喷嘴30，而是在喷嘴30发生了堵塞或发生堵塞的可能性高时执行喷嘴30的清洗。因而，例如即使在喷嘴30相当容易堵塞的状况下，如使用易堵塞的基质的情况下、使基质的浓度升高的情况下或者为了使喷雾液滴的尺寸尽可能小而减小溶液管32的开口321的开口面积(例如使针31的直径大)等情况下，也能够在喷嘴30堵塞前或堵塞加重前准确地执行喷嘴30的清洗。
另外，也可以是，在上述实施方式和变形例的基质喷洒装置中，能够基于用户的指示来实施喷嘴30的清洗。即也可以是用户从输入部8进行清洗指示，控制部7、70根据该指示来执行喷嘴30的清洗。另外，也可以是，在开始进行基质溶液的喷雾前以及/或者在喷雾结束的时间点一定实施喷嘴30的清洗。
另外，在上述实施方式和变形例的基质喷洒装置中，停止向气体管33供给喷雾气体，另一方面，通过向溶液管32压送基质溶液，能够促进主要堵塞在喷嘴30的开口321的基质结晶的溶解。因此，也能够将以下处理进行组合：通过从清洗液射出喷嘴41射出清洗液将来自喷嘴30外侧的结晶进行的去除以及通过向溶液管32压送基质溶液将来自喷嘴30内侧的结晶进行的去除。关于该组合，既可以同时执行两个处理的动作，也可以交替执行两个处理的动作。
[实验例]
接着，说明关于上述基质喷洒装置使用的为了确认清洗部4对喷嘴30的清洗效果而进行的实验例。
根据本装置中的基质溶液的喷雾的机理，基质溶液一定附着于喷洒部3中的针31的前端部，并且该溶液中的溶剂发生气化，由此无法避免基质物质沉淀在针31的表面。基质溶液中的基质物质的浓度越高，则该现象越显著。另外，根据基质物质的种类，堵塞的程度也出现差异。因此，在该实验例中，使用作为比较容易堵塞的基质的9-Aminoacridine(9-氨基吖啶，以下简略为“9-AA”)来调制高浓度的基质溶液，并通过将其进行喷雾来故意使基质沉淀在针31的前端。然后，通过实验评价了将沉淀于针31的前端的基质物质去除所需的清洗液的量。
<实验条件>
·基质：9-AA(A2905：东京化成)
·基质溶剂：80％甲醇
·基质溶液浓度：20mg/mL
·清洗液：100％甲醇(基质溶液的溶剂)
·喷嘴30前端的开口面积(前端开口面积0.012mm2)
<实验过程>
(1)从喷嘴30进行基质溶液的喷雾，直至成为基质沉淀于针31的前端且喷嘴30堵塞的状态为止。在此所述的喷嘴30堵塞的状态是指在持续约3秒期间接近来自喷嘴30前端的喷雾流的擦拭纸巾(日本制纸CRECIA股份公司制的KimWipes(注册商标))上没有附着通过目视能够确认到的量的基质溶液的状态。
(2)在停止从喷嘴30进行基质溶液的喷雾的状态下，射出清洗液直至附着于针31的前端部的基质的结晶块溶解而看不到为止，并对直至结晶块溶解为止的时间(清洗液供给时间)进行测量。
(3)将基质溶液再次进行喷雾，使擦拭纸巾接近喷雾流来确认喷嘴30的堵塞解除且基质溶液确实正被进行喷雾。
(4)将上述(1)～(3)重复五次。
(5)对每单位时间的清洗液的射出量进行测定。对此，使用向1mL的微量离心管(Eppendorf tube)中射出清洗液并测量直至积存1mL的容量为止的时间的方法。但是，采用三次测量的平均。
<实验结果>
在上述(1)中，在直至基质物质沉淀于针31的前端且喷嘴30堵塞为止所需的时间大致为40秒。这意味着当连续40秒持续进行基质溶液的喷雾时，喷嘴30会堵塞而无法继续进行喷雾。对于像这样沉淀的基质测定清洗液供给时间所得到的结果如下面的表1所示。
【表1】
试样No 1 2 3 4 5 平均
清洗液供给时间 5秒 4秒 5秒 4秒 4秒 4.4秒
清洗液供给时间的平均为4.4秒。此外，在进行清洗时，适当地调整了清洗液射出喷嘴41的位置、朝向等，以使清洗液被施加到针31的前端部。另外，测量清洗液的每单位时间的射出量所得到的结果为0.125mL/sec。根据这些结果可知，在本次实验中为了能够再次进行喷雾以将沉淀于针31的前端部的基质(9-AA)去除而所需的清洗液(甲醇)的总量为0.5mL～0.625mL。
当然，这是在上述实验条件和实验过程下得到的结果，例如根据基质的种类、其浓度、沉淀于针31的基质结晶块的大小等各种要素，需要的清洗液总量发生变动。即使考虑到这些情况，也可假设能够使用最大3mL左右的清洗液总量，另外，就清洗液供给时间而言能够使用最大15秒～20秒左右将附着于针31的前端部的基质结晶块去除。另一方面，如果结晶块小则清洗液总量少，但是认为即使是这种情况，如果是上述射出量，则期望使清洗液持续流动1秒左右。因而，将清洗液总量的最小量假设为0.1mL左右。
[其它的变形例]
另外，上述实施方式和变形例为本发明的一例，显而易见的是，在本发明的主旨的范围内进一步适当地进行修正、变更、追加也包括在本申请的权利要求书范围内。
例如在上述实施方式的装置中，设为通过利用从气体供给源65供给的气体将清洗液容器42内的清洗液的液面进行加压来进行输送的结构，但也可以是其它方法，例如通过注射泵送出清洗液的结构。
另外，在上述实施方式中，将本发明所涉及的试样预处理装置设为通过喷洒法进行基质物质的喷雾的装置，但是本发明不限于此，也能够应用于通过电喷洒沉积(ESD：electrospray deposition)法进行基质物质的喷雾的装置等。此外，ESD法是向溶液管施加直流电压并通过由此形成的电场使溶液管内的基质溶液带电后进行气体喷射的方法，但是与喷洒法同样地使用喷雾喷嘴，该喷雾喷嘴具备溶液管以及与溶液管平行且其前端位于溶液管的前端附近的气体管，因此能够与上述的例子同样地应用本发明。
并且，本发明所涉及的试样预处理装置不限于将MALDI用的基质进行喷雾的装置，除此以外，能够用作将使用于分析用的预处理的试剂等进行喷雾的各种用途。具体地说，例如能够利用于荧光试剂等各种衍生化试剂、消化酶等产生生物化学作用的试剂等的喷雾。
[各种的方式]
上述的例示性的实施方式为以下方式的具体例，这对本领域技术人员是显而易见的。
(第一项)本发明所涉及的试样预处理装置的一个方式是向试样的表面涂布溶解或分散有规定物质的溶液的试样预处理装置，该试样预处理装置具备：
喷洒部，其包括用于流通所述溶液的溶液管、用于流通喷雾气体的气体管以及通过喷出经过所述气体管后的喷雾气体来将到达所述溶液管的末端的所述溶液进行喷雾的喷嘴部；以及
清洗液供给部，其从所述喷洒部的外侧向所述喷嘴部的开口施加清洗液。
根据第一项所记载的试样预处理装置，相比于以往的装置能够更准确且高效地将形成于喷嘴部的前端的结晶块去除，来解除喷嘴部的堵塞。特别地，也能够高效地将形成于喷嘴部的开口的外侧的结晶块溶解并去除。由此，能够减少由于喷嘴部的堵塞引起的溶液的流量变化，并通过稳定的溶液的喷雾来实现例如均匀且分析重现性高的基质涂布。另外，能够通过与溶液管相分别的路径向喷嘴部前端供给清洗液，因此能够将对喷雾的作业带来的影响抑制到最小限度，并解除喷嘴部的堵塞。
(第二项)能够设为，在第一项所记载的试样预处理装置中，所述喷洒部还具备针，该针从所述溶液管的开口突出规定长度，所述清洗液供给部能够向该针的前端部施加清洗液。
根据第二项所记载的试样预处理装置，到达溶液管的末端的溶液沿针流出至开口的外侧，并通过喷雾气体的作用被细微地切断。因而，能够使进行喷雾的溶液的液滴的尺寸细微化。另外，在这种情况下，溶液中的物质容易沉淀在针的前端并形成结晶块，但是通过向该处施加清洗液，能够准确地将结晶溶解并去除。
(第三项)能够设为，在第一项或第二项所记载的试样预处理装置中，
还具备控制部，该控制部控制所述喷洒部进行的喷雾的动作和所述清洗液供给部进行的供给清洗液的动作，以使每当该喷洒部以规定时间执行了溶液的喷雾时实施来自该清洗液供给部的清洗液的释放。
根据第三项所记载的试样预处理装置，通过适当地决定上述规定时间，能够在由于溶液中的物质的结晶引发喷嘴部的堵塞之前通过清洗液来去除结晶，减少堵塞的发生。
(第四项)能够设为，在第一项或第二项所记载的试样预处理装置中，
还具备：检测部，其检测向所述溶液管供给的溶液的流量；以及控制部，其根据所述检测部的检测结果来实施来自所述清洗液供给部的清洗液的释放。
当在喷嘴部产生堵塞时，向溶液管供给的溶液的流量下降。因此，在第四项所记载的试样预处理装置中，在基于检测部的检测结果判断为溶液的流量下降了时，控制部控制该清洗液供给部，以使清洗液供给部释放清洗液并向喷嘴部的前端施加该清洗液。由此，根据第四项所记载的试样预处理装置，在由于溶液中的物质的结晶而引发喷嘴部的堵塞时，能够通过清洗液来去除结晶，减少堵塞的发生。另外，能够避免在喷嘴部没有发生堵塞的状况下进行无用的清洗动作。
(第五项)能够设为，在第一项～第四项中的任一项所记载的试样预处理装置中，
所述清洗液供给部在所述喷嘴部的每一次清洗时供给的清洗液的供给量为0.1mL～3mL左右的范围。
用于将形成于喷嘴部的前端的溶液中物质的结晶块去除的清洗液的所需量根据结晶块的大小、附着状况、物质的种类、清洗液的种类等各种主要原因而不同，但是在如上所述的将一般使用的基质溶液进行喷雾的装置的情况下，只要每一次清洗的清洗液供给量为0.1mL～3mL左右的范围，通常就足以将基质结晶块溶解并去除。
(第六项)能够设为，在第一项～第五项中的任一项所记载的试样预处理装置中，
所述溶液为基质辅助激光解吸离子化质谱分析用的基质溶液，所述清洗液为该溶液的溶剂。
根据第六项所记载的试样预处理装置，能够向试样表面均匀且无遗漏地涂布基质溶液，在试样上的任意位置都进行良好的离子化。

Claims (11)

1.一种试样预处理装置，向试样的表面涂布溶解有或分散有规定的物质的溶液，所述试样预处理装置具备：
喷洒部，其包括用于流通所述溶液的溶液管、用于流通喷雾气体的气体管以及通过喷出经过所述气体管后的喷雾气体来将到达所述溶液管的末端的所述溶液进行喷雾的喷嘴部；以及
清洗液供给部，其从所述喷洒部的外侧向所述喷嘴部的开口施加清洗液。
2.根据权利要求1所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述喷洒部还具备针，该针从所述溶液管的开口突出规定长度，所述清洗液供给部向该针的前端部施加清洗液。
3.根据权利要求1所述的试样预处理装置，其特征在于，
还具备控制部，该控制部控制所述喷洒部进行的喷雾动作和所述清洗液供给部进行的供给清洗液的动作，以使每当该喷洒部以规定时间执行了溶液的喷雾时实施来自该清洗液供给部的清洗液的释放。
4.根据权利要求1所述的试样预处理装置，其特征在于，还具备：
检测部，其检测向所述溶液管供给的溶液的流量；以及
控制部，其根据所述检测部的检测结果来实施来自所述清洗液供给部的清洗液的释放。
5.根据权利要求1所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述清洗液供给部在所述喷嘴部的每一次清洗时供给的清洗液的供给量为0.1mL～3mL左右的范围。
6.根据权利要求1所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述溶液为基质辅助激光解吸离子化质谱分析用的基质溶液，所述清洗液为该溶液的溶剂。
7.根据权利要求2所述的试样预处理装置，其特征在于，
还具备控制部，该控制部控制所述喷洒部进行的喷雾动作和所述清洗液供给部进行的供给清洗液的动作，以使每当该喷洒部以规定时间执行了溶液的喷雾时实施来自该清洗液供给部的清洗液的释放。
8.根据权利要求2所述的试样预处理装置，其特征在于，还具备：
检测部，其检测向所述溶液管供给的溶液的流量；以及
控制部，其根据所述检测部的检测结果来实施来自所述清洗液供给部的清洗液的释放。
9.根据权利要求2所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述清洗液供给部在所述喷嘴部的每一次清洗时供给的清洗液的供给量为0.1mL～3mL左右的范围。
10.根据权利要求5所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述溶液为基质辅助激光解吸离子化质谱分析用的基质溶液，所述清洗液为该溶液的溶剂。
11.根据权利要求9所述的试样预处理装置，其特征在于，
所述溶液为基质辅助激光解吸离子化质谱分析用的基质溶液，所述清洗液为该溶液的溶剂。
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