CN112472713A - 一种防治骨质疏松的组合物及其应用 - Google Patents

一种防治骨质疏松的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种防治骨质疏松的组合物及其应用，属于医药卫生技术领域。本发明提供的防治骨质疏松的组合物，包括硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸。本发明提供的防治骨质疏松的组合物具有良好的防治骨质疏松的效果，且使用剂量小、安全无毒副作用，长期使用也不会对身体造成影响。实施例的结果表明，本发明组合物可以显著减缓去势大鼠胫骨骨量的丢失，显著恢复骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目，提升骨密度。

Description

一种防治骨质疏松的组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药卫生技术领域，具体涉及一种防治骨质疏松的组合物及其应用。
背景技术
骨质疏松症是老年人，尤其是绝经妇女最常见的一种退行性骨代谢性疾病，以全身性骨量减少、骨组织显微结构退变、骨强度降低、骨脆性增加、易骨折和全身疼痛为主要病变特点。目前，临床上治疗骨质疏松的药物可分为抗骨吸收药物、促进骨形成药物和促进骨矿化药物。如双膦酸盐类药物为典型的抗骨吸收药物，但其长期服用具有显著的毒副作用；促进骨形成的药物特立帕肽可导致高钙血症、甲状旁腺功能亢进和严重肾功能不全等不良反应，且价格昂贵，且需要注射用药；促进骨矿化的药物为钙剂必须在胃酸的作用下转换成活性钙才能吸收，在胃酸不足的情况下吸收不好。目前，临床中最常用的是雌激素替代疗(estrogen replacement therapy，ERT)，其副作用甚多，可增加深静脉血栓形成、增加心血管疾病风险及患乳腺癌、子宫内膜癌危险。目前，急需一种安全无毒、防治效果显著且能口服的替代物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种防治骨质疏松的组合物及其应用。本发明提供的组合物具有良好防治骨质疏松的效果，且无任何毒副作用，无需注射使用，提高了病患依从性。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种防治骨质疏松的组合物，包括硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸。
优选的，所述硝酸盐的种类包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙中的一种或多种。
优选的，所述维生素为维生素C及其维生素C衍生物中的一种或多种。
优选的，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为(1～10):(1～5):(1～5)。
优选的，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为(1～10):(1～3):(1～3)。
10、优选的，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为2:1:1。
本发明提供了上述技术方案中所述的组合物在制备防治骨质疏松症药物中的应用，所述组合物中硝酸钠的质量浓度为1.7g/L～34g/L，每日的剂量为8.5mg/kg～170mg/kg。
本发明提供了上述技术方案中所述的组合物在制备防治骨髓间充质干细胞异常相关疾病药物中的应用。
本发明提供了上述技术方案中所述的组合物在制备提高免疫力药物中的应用。
有益效果：
本发明提供了一种防治骨质疏松的组合物，包括硝酸盐和维生素。本发明提供的防治骨质疏松的组合物具有良好的防治骨质疏松的效果，且使用剂量小、安全无毒副作用，长期使用也不会对身体造成影响。实施例的结果表明，本发明组合物可以显著减缓去势大鼠胫骨骨量的丢失，显著恢复骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目，提升骨密度。本发明的组合物还具有改善去势大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化能力，改善去势大鼠的免疫调节能力，有助于调节骨代谢。
附图说明补充
图1为实施例12实验流程图；
图2为实施例12MicroCT定量分析示骨密度(BMD)的结果；
图3为实施例12MicroCT定量分析骨体积分数(BV/TV)的结果；
图4为实施例12MicroCT定量分析骨小梁厚度(Tb.Th)的结果；
图5为实施例12MicroCT定量分析骨小梁厚度(Tb.Th)的结果；E为MicroCT定量分析骨小梁数目(Tb.N)的结果；
图6为实施例12各处理组对去势大鼠胫骨重量和体重的影响；A为各处理组胫骨重量的结果；B为各处理组体重增加百分数的结果；
图7为实施例12各处理组对去势大鼠血清中硝酸盐含量的影响；
图8为实施例12各处理组对去势大鼠免疫调节的影响；其中，A为各处理组血清中CD4+T细胞中Treg比例结果；B为各处理组血清中TGF-β含量的结果；C为各处理组血清中IFN--γ含量的结果；C为各处理组血清中IL-17含量的结果；
图9为实施例12各处理组对去势大鼠BMMSC的影响，其中，A为CCK8的检测结果；B为茜素红染色分析结果。
具体实施方式
本发明提供了一种防治骨质疏松的组合物，包括硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸。在本发明中，所述组合物优选以冻干粉的形式提供，有利于样品保存并在给药时快速制备成纳米溶液。本发明提供的防治骨质疏松的组合物具有良好的防治骨质疏松的效果，且使用剂量小，组合物中硝酸盐的含量更低，可以降低硝酸盐的苦咸味道，提高服用依从性，安全无毒副作用，长期使用也不会对身体造成影响。
在本发明中，所述硝酸盐的种类优选包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙中的一种或多种。本发明对硝酸盐的来源没有特殊要求，普通市售产品即可。本发明硝酸盐可显著减缓去势大鼠胫骨骨量的丢失，显著复骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目，提升骨密度。本发明对维生素的来源没有特殊要求，采用普通市售产品即可。本发明维生素可促进硝酸盐在体内的吸收和利用，提高防治骨质疏松的疗效。在本发明中，所述维生素优选为维生素C及其维生素C衍生物中的一种或多种，维生素C及其衍生物具有更好的促进硝酸盐的吸收和利用的作用。本发明葡萄糖醛酸是内源性物质，存在于软骨素中，是弱酸结构，可与维生素一起促进硝酸盐在体内的吸收和利用，提高防治骨质疏松的疗效，具有辅助的作用。本发明对葡萄糖醛酸的来源没有特殊要求，采用普通市售产品即可。
在本发明中，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为(1～10):(1～5):(1～5)，进一步优选为(1～5):(1～3):(1～3)，更进一步优选为2:1:1，本发明通过合理控制硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的比例可进一步提升防治骨质疏松的效果。
本发明所述组合物优选制成干粉剂，所述干粉剂的制备方法优选包括如下步骤：将各组分进行溶解，过滤，混合，分装，密封，冷冻干燥，得到冻干粉。本发明优选将各组分分别进行溶解，使用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。本发明优选按照比例混合，混合后的溶液优选分装于无菌的西林瓶中。本发明对所述密封的操作没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的常规西林瓶密封操作即可。在本发明中，所述冷冻干燥的条件优选为：-20～-60℃下冷冻2～12h，-20～20℃下一次升华4～20h，20～40℃下二次升华1～24h；进一步优选为-40℃下冷冻12h，10℃下一次升华14h，30℃二次升华8h。
本发明还提供了上述技术方案中所述的组合物在制备防治骨质疏松症药物中的应用，所述组合物中硝酸盐的质量浓度为1.7g/L～34g/L，每日的剂量为8.5mg/kg～170mg/kg；进一步优选为所述组合物中硝酸盐的质量浓度为1.7g/L～17.0g/L，每日的剂量为8.5mg/kg～85mg/kg；更进一步优选为所述组合物中硝酸盐的质量浓度为3.4g/L，每日的剂量为17mg/kg。
本发明提供了上述技术方案中所述的组合物在制备防治骨髓间充质干细胞异常相关疾病药物中的应用。本发明所述组合物可显著降低去势大鼠的骨髓间充质干细胞的增殖能力，显著提升骨髓间充质干细胞的分化程度。
本发明提供了上述技术方案中所述的组合物在制备提高免疫力药物中的应用。本发明所述组合物可改善去势大鼠的免疫调节能力，有助于调节骨代谢。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种防治骨质疏松的组合物及其应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)0.176g，葡萄糖醛酸(Glu)0.194g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为10:1:1。
实施例2
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)0.352g，葡萄糖醛酸(Glu))0.388g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为5:1:1。
实施例3
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)0.88g，葡萄糖醛酸(Glu))0.97g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为2:1:1。
实施例4
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)1.76g，葡萄糖醛酸(Glu))1.94g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:1:1。
实施例5
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)3.52g，葡萄糖醛酸(Glu))3.88g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:2:2。
实施例6
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)5.28g，葡萄糖醛酸(Glu))5.82g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:3:3。
实施例7
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)8.80g，葡萄糖醛酸(Glu))9.70g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:5:5。
实施例8
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素C(Vc)17.60g，葡萄糖醛酸(Glu))19.40g，硝酸钠、维生素C和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:10:10。
实施例9
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素B2(VB2)3.76g，葡萄糖醛酸(Glu))1.94g，硝酸钠、维生素B2和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:1:1。
实施例10
一种防治骨质疏松的组合物，由以下组分组成：硝酸钠(NaNO3)0.85g，维生素B6(VB6)2.06g，葡萄糖醛酸(Glu))1.94g，硝酸钠、维生素B6和葡萄糖醛酸的物质的量的比为1:1:1。
实施例11
上述组合物的制备方法：将各组分分别进行溶解，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按照比例分别混合，混合后的溶液分装于无菌的西林瓶中，密封，-40℃下冷冻4h，用冷冻干燥机冻干：设定-20℃下一次升华4h，30℃二次升华24h，取出，即得到组合物。
实施例12
本发明组合物效果评价
1、骨质疏松模型的建立及试验方案
骨质疏松模型选择选择12周龄雌性SD大鼠，摘除双侧卵巢。实验分为8组：Sham组(假手术组)、OVX组(去势组)、维生素C组(Vc，0.25mmol/kg)、葡萄糖醛酸组(Glu，0.25mmol/kg)、维生素C+葡萄糖醛酸组(VC+Glu，0.25mmol/kg+0.25mmol/kg)、硝酸盐组(NaNO3，1mmol/kg)、实施例3-Ⅰ组(实施例3的组合物，NaNO3的浓度为0.5mmol/kg)和实施例3-Ⅱ组(实施例3的组合物，NaNO3的浓度为1.0mmol/Kg)每组10只。用药组去势第二天开始用药，连续用药12周，假手术组和去势组正常饮水，实验流程图见图1。
2、对去势大鼠骨密度、胫骨重量和体重的影响
完整分离大鼠胫骨，剔除所有附着的肌肉和结缔组织，用生理盐水浸泡的湿纱布包裹，-20℃密封保存。应用Skyscan1172型Micro-CT对胫骨上部进行扫描，扫描层厚为9μm，使用其所附带的软件对骨密度及骨小梁结构进行定量分析，结果见图2～5和表1。
采用天平(
Figure BDA0002815515760000071
电子精密天平510g x 1mg,赛多利斯)称量胫骨重量和体重，结果见图6。
本发明采用SPSS 17.0统计学软件进行统计学分析，多组计量资料比较采用ANOVA分析，P<0.05有统计学意义。
表1不同处理组骨密度结果
Figure BDA0002815515760000072
由表1和图2～5的结果可知，与阴性对照sham组相比，OVX组显著降低了骨密度(BMD)、骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数目(Tb.N)；本发明组合物组能显著提高骨密度(BMD)、骨体积分数(BV/TV)，骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数目(Tb.N)的水平；实施例3-Ⅰ组(含0.5mmol/kg NaNO3)与硝酸盐组(含1mmol/kgNaNO3)相比，整体效果优于硝酸盐组，没有达到显著差异水平，但实施例3-Ⅱ组(含1mmol/kg NaNO3)与硝酸盐组相比具有显著差异，提高骨密度(BMD)、骨体积分数(BV/TV)，骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数目(Tb.N)的水平显著优于硝酸盐组；VC组、Glu组和VC+Glu组提升效果不显著，说明VC和Glu单独使用时效果不佳，与硝酸盐组合使用，具有进一步提高硝酸盐缓解去势大鼠胫骨骨量丢失的效果。
由图6可知，硝酸盐组和实施例3-Ⅰ组显著缓解了去势大鼠胫骨重量的下降；且实施例3-Ⅱ组的缓解效果更优，硝酸盐的剂量下降了一倍。硝酸盐组和实施例3-Ⅰ组对去势大鼠体重的增加没有明显影响，且实施例3-Ⅰ组对体重的影响小于硝酸盐组，实施例3-Ⅰ组的效果更优。
3、对血清中硝酸盐含量的影响
检测各试验组大鼠血清中的总硝酸盐(Total Nitric Oxide and NitrateAssay，Bio-Techne China Co.,Ltd)浓度，考察不同处理对血清中硝酸盐含量的影响，结果见图7。
由图7的结果可知，实施例3-Ⅰ组和硝酸盐组显著提高了去势大鼠血清中硝酸盐的浓度，但两组去势大鼠血清中硝酸盐的浓度没有显著差异。
4、对免疫调节的影响
(1)检测各试验组大鼠外周血中的CD4+(Solarbio，北京索莱宝科技有限公司)、CD25+(Solarbio，北京索莱宝科技有限公司)等指标，考察各处理组调解T细胞(Treg，CD4+CD25+细胞)比率的变化情况，结果见图8中的A。
(2)检测各试验组大鼠外周血中的TGF-β、IFN-γ及IL-17(上述三个试剂均购自Solarbio，北京索莱宝科技有限公司)，考察各处理对TGF-β、IFN-γ及IL-17的影响，结果见图8中的B～D。
由图8中的A可知，实施例3-Ⅰ组与阴性对照sham组相比，CD4+T细胞中Treg细胞的比例没有显著性差异，与去势大鼠OVX组相比较，有非常显著性差异，说明实施例3-Ⅰ组和硝酸盐组可显著缓解去势大鼠调节性T淋巴细胞Treg细胞的下降，可显著提高去势大鼠的免疫力；实施例3-Ⅰ组与硝酸盐组相比，T淋巴细胞Treg细胞的比例没有显著差异，但实施例3-Ⅰ组的T淋巴细胞Treg细胞的比例比硝酸盐组高，提高免疫力的效果略优。
另外，由图8中的B～D可知，实施例3-Ⅰ组与阴性对照sham组相比，TGF-β1、IFN-γ和IL-17没有显著性差异，与去势大鼠OVX组相比较，有非常显著性差异，实施例3-Ⅰ组可显著可缓解去势大鼠TGF-β的下调；显著降低去势大鼠IFN-γ和IL-17水平的上调。成骨细胞活性增加或者成骨细胞数量多的时候，有利于骨质增长。成骨细胞中有较高水平的TGF-β；TGF-β是转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)，属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族；一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓的造血细胞；IFN-γ可刺激骨髓间充质干细胞活性，促进了成骨细胞的分化，增强骨质疏松治疗效果；IL-17的过度表达，进而影响骨质疏松合并压缩性骨折患者骨代谢过程中的炎性反应，进而通过蛋白酶活性、炎性反应等机制影响骨代谢和骨质疏松，增加骨折风险；本发明组合物通过对TGF-β1、IFN-γ和IL-17等炎性因子的调节，起到调节骨代谢，防治骨质疏松的作用。实施例3-Ⅰ组与硝酸盐组相比，TGF-β1、IFN-γ和IL-17没有显著性差异，但缓解去势大鼠TGF-β1的下调、降低去势大鼠IFN-γ和IL-17水平的上调的能力较硝酸盐组略优。
5、对骨髓间充质干细胞的增殖及成骨分化的影响
(1)大鼠骨髓间充质干细胞(BMMSC)的培养
脱颈致死后剥去后肢的皮肤，暴露股骨和胫骨后用1mL注射器吸取α-MEM(HyClone)完全培养基(含牛血清10％)从断端冲出骨髓，配置细胞悬液，待细胞克隆生长，放于细胞培养中在CO2孵育箱(37℃，5％CO2)中培养，至80％融合可传代，传代培养至第三代。采用CCK8法(Cell Counting Kit-8，MCE公司)，考察各试验组骨髓间充质干细胞的增殖能力，CCK8检测BMMSC的活性依靠吸光度450nm的强度，强度越大，细胞的增殖能力越高；将各试验组骨髓间充质干细胞行成骨诱导21天后，用茜素红染色并进行定量分析，考察各试验组骨髓干细胞的成骨分化能力，茜素红(Solarbio，北京索莱宝科技有限公司)染色越深表示钙离子沉积越明显，表示骨向分化程度越高。检测结果见图9。
由图9可知，实施例3-Ⅰ组和硝酸盐组显著降低了去势大鼠BMMSC的增殖能力，显著提升了BMMSC的分化程度，从而缓解去势大鼠胫骨重量的下降；相比于硝酸盐组，实施例3-Ⅰ组硝酸盐的剂量降低了一半。
由上述实施例可知，本发明组合物可以显著减缓去势大鼠胫骨骨量的丢失，显著恢复骨体积分数，骨小梁厚度和骨小梁数目，提升骨密度；同时，本发明的组合物还具有改善去势大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化能力，改善去势大鼠的免疫调节能力，有助于调节骨代谢。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种防治骨质疏松的组合物，其特征在于，包括硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硝酸盐的种类包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述维生素为维生素C及其维生素C衍生物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为(1～10):(1～5):(1～5)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为(1～5):(1～3):(1～3)。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述硝酸盐、维生素和葡萄糖醛酸的物质的量的比例为2:1:1。
7.权利要求1～6任一项所述的组合物在制备防治骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述组合物中硝酸盐的质量浓度为1.7g/L～34g/L，每日的剂量为8.5mg/kg～170mg/kg。
8.权利要求1～6任一项所述的组合物在制备防治骨髓间充质干细胞异常相关疾病药物中的应用。
9.权利要求1～6任一项所述的组合物在制备提高免疫力药物中的应用。
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