CN108542916A - 一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分：关节腔液20‑30％、间充质干细胞培养液11‑15％、氨基葡萄糖1.12‑1.38％、透明质酸钠0.79‑0.98％和醋氯芬酸溶液0.55‑0.65％；本发明还公开了一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：制备间充质干细胞培养液、制备间充质细胞悬液、制备间充质细胞群和制得间充质干细胞制剂；本发明的配方更加的合理，其在体外利用关节腔液进行培养成用于治疗骨性关节炎的间充质干细胞，该间充质干细胞制剂在体外就可以获得针对骨性关节炎的治疗特性，移植体内后可显著提升对骨性关节炎的治疗效果；而且本发明的制备方法取材方便，设备要求低，具有很好的推广效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体为一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂及其制备方法。
背景技术
骨关节炎作为一种典型的老年性疾病，其发病机制至今仍不是非常明确，像骨内压增高、细胞因子、基质金属蛋白酶、自由基、免疫反应等因素都会造成骨关节炎，现有治疗骨关节炎方式主要有物理治疗、药物治疗、手术治疗三种方式。物理治疗主要指适量运动。适当强度的运动能增强身体功能，从而减缓骨关节炎的恶化。物理疗法还包括利用声、光、电设备进行超声疗法、电磁疗法、激光疗法、电刺激疗法等。这些疗法或多或少能降低关节处II型胶原酶的分泌，刺激细胞代谢，减轻疼痛等作用，但是物理治疗效果非常有限，只能作为一种辅助的治疗措施；药物治疗和手术治疗是目前骨性关节炎主要的治疗手段，药物会加速软骨病损，手术治疗对人体的伤害也很高；相对于以上三种治疗方案，干细胞治疗是最近逐渐兴起的一种新的骨性关节炎治疗方式，尤其是间充质类干细胞。间充质干细胞是一类具有自我更新与多向分化能力的细胞，可以分化为骨、软骨、脂肪等多种组织。间充质干细胞还具有免疫原性低，调节机体免疫反应，细胞因子分泌能力强等特点，具有治疗骨性关节炎的潜力；尽管间充质干细胞治疗关节软骨取得了很大的进展，间充质干细胞的治疗效果还不稳定，疗效也需要进一步提高；为此，我们提出一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂及其制备方法，以解决背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液20-30％、间充质干细胞培养液11-15％、人血白蛋白 3.6-4.2％、电解质平衡液2.5-3.4％、三磷酸腺苷1.88-2.15％、玻璃酸钠1.24-1.45％、氨基葡萄糖1.12-1.38％、透明质酸钠0.79-0.98％、醋氯芬酸溶液0.55-0.65％、聚乙二醇溶液2.45-3.66％、海藻酸钠溶液1.86-2.14％、羧甲基壳聚糖溶液2.55-3.59％、生理盐水为余量。
优选的，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液20％、间充质干细胞培养液11％、人血白蛋白3.6％、电解质平衡液2.5％、三磷酸腺苷1.88％、玻璃酸钠1.24％、氨基葡萄糖1.12％、透明质酸钠0.79％、醋氯芬酸溶液0.55％、聚乙二醇溶液2.45％、海藻酸钠溶液1.86％、羧甲基壳聚糖溶液2.55％、生理盐水为余量。
优选的，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液23％、间充质干细胞培养液12％、人血白蛋白3.8％、电解质平衡液2.8％、三磷酸腺苷1.94％、玻璃酸钠1.33％、氨基葡萄糖1.24％、透明质酸钠0.83％、醋氯芬酸溶液0.58％、聚乙二醇溶液2.85％、海藻酸钠溶液1.97％、羧甲基壳聚糖溶液2.87％、生理盐水为余量。
优选的，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液27％、间充质干细胞培养液14％、人血白蛋白4％、电解质平衡液3.2％、三磷酸腺苷2.11％、玻璃酸钠1.4％、氨基葡萄糖1.32％、透明质酸钠0.91％、醋氯芬酸溶液0.63％、聚乙二醇溶液3.61％、海藻酸钠溶液2.12％、羧甲基壳聚糖溶液3.35％、生理盐水为余量。
优选的，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液30％、间充质干细胞培养液15％、人血白蛋白4.2％、电解质平衡液3.4％、三磷酸腺苷2.15％、玻璃酸钠1.45％、氨基葡萄糖1.38％、透明质酸钠0.98％、醋氯芬酸溶液0.65％、聚乙二醇溶液3.66％、海藻酸钠溶液2.14％、羧甲基壳聚糖溶液3.59％、生理盐水为余量。
优选的，所述电解质平衡液为醋酸纳林格注射液、乳酸纳林格注射液或转化糖电解质注射液的任意一种。
一种如上所述的用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为90-100U/ml的青霉素和浓度为90-100U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞培养液，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌5-10分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心3-8 分钟，离心速率为700-1300转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于31-36摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为75-85％的培养箱中，原代培养24-48小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心5-10分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的配方更加的合理，其在体外利用关节腔液进行培养成用于治疗骨性关节炎的间充质干细胞，间充质干细胞中配合加入组织蛋白酶、人血白蛋白、透明质酸钠、氨基葡萄糖和醋氯芬酸溶液，得到间充质干细胞制剂，该制剂可以使得间充质干细胞得到较好的活性保护，提供细胞所需要的能量，其具有分化潜力大，增殖能力强，免疫原性低的优点，能够很好的抑制免疫排斥反应的发生，治疗效果好，该间充质干细胞制剂在体外就可以获得针对骨性关节炎的治疗特性，移植体内后可显著提升对骨性关节炎的治疗效果；而且本发明的制备方法取材方便，设备要求低，具有很好的推广效果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液20％、间充质干细胞培养液11％、人血白蛋白3.6％、电解质平衡液2.5％、三磷酸腺苷1.88％、玻璃酸钠1.24％、氨基葡萄糖1.12％、透明质酸钠0.79％、醋氯芬酸溶液0.55％、聚乙二醇溶液2.45％、海藻酸钠溶液1.86％、羧甲基壳聚糖溶液2.55％、生理盐水为余量。
进一步的，电解质平衡液为醋酸纳林格注射液。
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为90U/ml的青霉素和浓度为90U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞培养液，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌5分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心3分钟，离心速率为700转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于31摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为75％的培养箱中，原代培养24小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心5分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
实施例二：
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液23％、间充质干细胞培养液12％、人血白蛋白3.8％、电解质平衡液2.8％、三磷酸腺苷1.94％、玻璃酸钠1.33％、氨基葡萄糖1.24％、透明质酸钠0.83％、醋氯芬酸溶液0.58％、聚乙二醇溶液2.85％、海藻酸钠溶液1.97％、羧甲基壳聚糖溶液2.87％、生理盐水为余量。
进一步的，电解质平衡液为乳酸纳林格注射液。
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为93U/ml的青霉素和浓度为93U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞培养液，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌7分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心5分钟，离心速率为900转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于32摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为78％的培养箱中，原代培养32小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心6分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
实施例三：
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液27％、间充质干细胞培养液14％、人血白蛋白4％、电解质平衡液3.2％、三磷酸腺苷2.11％、玻璃酸钠 1.4％、氨基葡萄糖1.32％、透明质酸钠0.91％、醋氯芬酸溶液0.63％、聚乙二醇溶液3.61％、海藻酸钠溶液2.12％、羧甲基壳聚糖溶液3.35％、生理盐水为余量。
进一步的，电解质平衡液为转化糖电解质注射液。
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为97U/ml的青霉素和浓度为97U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌8分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心7分钟，离心速率为1200转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于34摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为82％的培养箱中，原代培养42小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心8分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
实施例四：
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液30％、间充质干细胞培养液15％、组织蛋白酶8.6％、人血白蛋白4.2％、电解质平衡液3.4％、三磷酸腺苷2.15％、玻璃酸钠1.45％、氨基葡萄糖1.38％、透明质酸钠0.98％、醋氯芬酸溶液0.65％、聚乙二醇溶液3.66％、海藻酸钠溶液2.14％、羧甲基壳聚糖溶液3.59％、生理盐水为余量。
进一步的，电解质平衡液乳酸纳林格注射液。
一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为100U/ml的青霉素和浓度为100U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞培养液，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌10分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心8分钟，离心速率为1300转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于36摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为85％的培养箱中，原代培养48小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心10分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
通过以上四组实施例均可制得关节腔液间充质干细胞制剂，并且本发明的配方更加的合理，其在体外利用关节腔液进行培养成用于治疗骨性关节炎的间充质干细胞，间充质干细胞中配合加入组织蛋白酶、人血白蛋白、透明质酸钠、氨基葡萄糖和醋氯芬酸溶液，得到间充质干细胞制剂，该制剂可以使得间充质干细胞得到较好的活性保护，提供细胞所需要的能量，其具有分化潜力大，增殖能力强，免疫原性低的优点，能够很好的抑制免疫排斥反应的发生，治疗效果好，该间充质干细胞制剂在体外就可以获得针对骨性关节炎的治疗特性，移植体内后可显著提升对骨性关节炎的治疗效果；而且本发明的制备方法取材方便，设备要求低，具有很好的推广效果。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液20-30％、间充质干细胞培养液11-15％、人血白蛋白3.6-4.2％、电解质平衡液2.5-3.4％、三磷酸腺苷1.88-2.15％、玻璃酸钠1.24-1.45％、氨基葡萄糖1.12-1.38％、透明质酸钠0.79-0.98％、醋氯芬酸溶液0.55-0.65％、聚乙二醇溶液2.45-3.66％、海藻酸钠溶液1.86-2.14％、羧甲基壳聚糖溶液2.55-3.59％、生理盐水为余量。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液20％、间充质干细胞培养液11％、人血白蛋白3.6％、电解质平衡液2.5％、三磷酸腺苷1.88％、玻璃酸钠1.24％、氨基葡萄糖1.12％、透明质酸钠0.79％、醋氯芬酸溶液0.55％、聚乙二醇溶液2.45％、海藻酸钠溶液1.86％、羧甲基壳聚糖溶液2.55％、生理盐水为余量。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液23％、间充质干细胞培养液12％、人血白蛋白3.8％、电解质平衡液2.8％、三磷酸腺苷1.94％、玻璃酸钠1.33％、氨基葡萄糖1.24％、透明质酸钠0.83％、醋氯芬酸溶液0.58％、聚乙二醇溶液2.85％、海藻酸钠溶液1.97％、羧甲基壳聚糖溶液2.87％、生理盐水为余量。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液27％、间充质干细胞培养液14％、人血白蛋白4％、电解质平衡液3.2％、三磷酸腺苷2.11％、玻璃酸钠1.4％、氨基葡萄糖1.32％、透明质酸钠0.91％、醋氯芬酸溶液0.63％、聚乙二醇溶液3.61％、海藻酸钠溶液2.12％、羧甲基壳聚糖溶液3.35％、生理盐水为余量。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于，包括以下成分(按质量百分比计)：关节腔液30％、间充质干细胞培养液15％、人血白蛋白4.2％、电解质平衡液3.4％、三磷酸腺苷2.15％、玻璃酸钠1.45％、氨基葡萄糖1.38％、透明质酸钠0.98％、醋氯芬酸溶液0.65％、聚乙二醇溶液3.66％、海藻酸钠溶液2.14％、羧甲基壳聚糖溶液3.59％、生理盐水为余量。
6.根据权利要求1所述的一种用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂，其特征在于：所述电解质平衡液为醋酸纳林格注射液、乳酸纳林格注射液或转化糖电解质注射液的任意一种。
7.一种如权利要求1-6任意一项所述的用于治疗骨性关节炎的关节腔液间充质干细胞制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备间充质干细胞培养液：准备L-DMEM培养基，向培养基中加入浓度为90-100U/ml的青霉素和浓度为90-100U/ml的链霉素，即可制得间充质干细胞培养液；
步骤二：制备间充质细胞悬液：在无菌条件下，将抽取的关节腔液加入至无菌培养瓶中，然后向培养瓶中加入步骤一中制备好的间充质干细胞培养液，然后使用无菌移液器吹散间充质细胞，制得间充质细胞悬液；
步骤三：制备混合液：称取既定量的电解质平衡液、人血白蛋白和三磷酸腺苷混合并搅拌均匀，制得混合液；
步骤四：制备间充质细胞群：将步骤三中制得的混合液加入间充质细胞悬液中搅拌5-10分钟至均匀，然后加入到离心设备中离心3-8分钟，离心速率为700-1300转/min，离心后弃上清液，得到间充质细胞群；
步骤五：重悬过滤：将步骤四中得到的间充质细胞群加入步骤一种配置的间充质干细胞培养液中，使用无菌尼龙过滤器重悬后过滤，将过滤后含有间充质细胞群的培养液接种于培养基中进行培养，并将培养基置于31-36摄氏度、二氧化碳饱和、湿度为75-85％的培养箱中，原代培养24-48小时第一次换液，之后每3d换液一次，培养结束后得到间充质干细胞；
步骤六：制得间充质干细胞制剂：取出步骤五中的得到的间充质干细胞充分均匀的混悬在聚乙二醇溶液、海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液的混合溶液中，然后加入玻璃酸钠、氨基葡萄糖、透明质酸钠和醋氯芬酸溶液混合，使用高速离心机离心5-10分钟，弃上清液，然后加入到生理盐水中重悬，制得关节腔液间充质干细胞制剂。
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