CN112370428A - 一种韭菜子配方颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种韭菜子配方颗粒及其制备方法，该韭菜子配方颗粒由3000g韭菜子和500g辅料，制成1000g的制剂；其中，所述辅料是由可溶性淀粉和糊精按照1:2的质量比组成。

Description

一种韭菜子配方颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种韭菜子配方颗粒及其制备方法。

背景技术

韭菜子为我国常见食用蔬菜百合科植物韭菜Allium tuberosum Rottl.exSpreng.的干燥成熟种子，韭菜子(药典中常称为“韭子”)为我国传统中药品种。在 不同的地区，韭菜又有不同的叫法，如扁菜、草钟乳、懒人菜、起阳草等，人们 食用的是韭菜的嫩叶、花莲、花和嫩子。韭菜子作为传统的中药，在《名医别录》 中列为中品，用于治疗肾阳虚已有数千年的历史。韭菜子性温，味微甘，具有 补肾壮阳、养肝、固精等功效，临床主要适用于肝阳虚亏、肾阳不足所致阳痿、 腰膝冷痛以及肾虚不固所致滑精、遗尿、尿频、带下等症。据药典记录，韭菜子 具有“温补肝肾，壮阳固精”之功效，韭菜子作为壮阳补肾用人药在我国民间已有 数千年的历史。韭菜籽具有壮阳、治疗阳痿早泄，促进食欲，抗氧化，提高免疫力等多种功能，因此参与多种药物食物的入药，发挥极大的作用。

韭菜子中的一些化学成分可能具有重要的生理功效，如改善性功能等，因此 对韭菜子进行现代化开发与利用显得十分重要。国内外一直以来对韭菜尤其是其 种子韭菜子的研究很少，迄今为止，对其生物活性或药理研究国内外都还几乎没 有报道。因此，有必要充分利用我国十分丰富的韭菜(韭菜子)植物资源，对其进 行深入系统研究，为实现韭菜子中药现代化和开发新型、高效、安全的健康食品 和药品提供科学依据。

中药配方颗粒，又被称为免煎颗粒、免煎饮和单味中药浓缩颗粒，是以单味 中药饮片为原料，经过提取、分离、浓缩、干燥、制粒、包装等生产工艺，精制 而成的一种统一规格、统一剂量、统一质量标准的颗粒状中药制剂，可保持原中 药材的药性和药效，减少了煎煮饮片的繁琐程序。有临床研究表明，中药配方颗 粒具有疗效肯定、质量稳定及起效快的特性，可以满足从一般门诊到紧急治疗的 需要。

中药配方颗粒种类有很多，其中在日常生活中使用较多的分别是中药免煎颗 粒、农本方颗粒及全成分配方颗粒。中药免煎颗粒主要是通过提取中药中的有效 成分，通过一些特殊的处理方法，将其制作成为饮片颗粒，以方便患者的服用。 农本方中药配方颗粒是中药的一种新剂型，主要是根据传统中药的煎煮理论，配 合现代化的提取及浓缩技术，由多种药味混合后精制而成。“全成分”配方颗粒 选用道地药材，采用现代制药技术，以药饮片作为原料，煎煮得到的汤剂作为标 准，将单味中药的全部成分提取、浓缩精制成颗粒剂，具有安全、高效、稳定、 可控和方便的特点。

中药成分具有复杂性和多样性的特点，因此对于不同配方颗粒，其工艺条件 不同，需要考虑多种因素的影响，如加水量、提取时间、提取次数、浸泡时间等 等。综上，当前还未有关于韭菜子的中药配方颗粒的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种韭菜子配方颗粒及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种韭菜子配方颗粒，该韭菜子配方颗粒是由3000g韭菜子和 500g辅料，采用煎煮法制成1000g的制剂；

其中，所述辅料是由可溶性淀粉和糊精按照1:2的质量比组成。

本发明公开了上述的韭菜子配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：

1)取洁净后的韭菜子，采用煎煮法处理，将煎煮液过滤后得滤液；

2)将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，得稠膏，然后烘干、粉碎、过筛， 制得浸膏粉；

3)按照1:1的质量比，向浸膏粉中加入辅料，混匀，制得软材，再经制粒、 整粒、干燥处理，制得韭菜子配方颗粒。

优选地，步骤1)中，煎煮法处理是将韭菜子加水煎煮3次，每次加水量均 为10倍体积，每次煎煮时间为1.0小时。

优选地，步骤2)中，烘干是在70℃下进行，粉碎成细粉过60目筛。

优选地，步骤3)中，制粒采用14目筛制粒，整粒采用12目筛整粒。

优选地，步骤3)中，干燥是在70℃下进行。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本首次公开了一种韭菜子配方颗粒，明确了其配方组成，填补了当前韭菜子 重要配方颗粒的研究空白。随着科技的发展和人们生活习惯的改变,汤剂作为一 种使用了上千年的剂型已不能满足现代人们所追求的快捷简便的需求了,故汤剂 的剂型一直在改进和发展，中药配方颗粒由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、 制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服使用，是对传统中药饮片的补充。发 展中药配方颗粒是中药饮片改革的新形势，配方颗粒的使用能满足现代人追求快 捷简便的需求，应用前景广阔。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中 的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分 的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员 在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护 的范围。

需要说明的是，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不 排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备 不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这 些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

1、提取工艺研究

1.1吸水率考查

加水量是影响药材提取效率的主要因素之一,为了使加水量更加准确，需要 对药材的吸水率进行测定。

称取韭菜子药材(JCZ-1)100g，适当粉碎，精密称定，共三份。加10倍量 水1000mL，放置24h，浸泡至透心，滤过，再称取每份药材质量。

吸水率＝(浸泡后药材总重-浸泡前药材总重)/浸泡前药材总重。计算吸水率， 结果见表1：

表1药材粗粉吸水率考查

结果表明：药材的吸水率约为150％。故在第一次煎煮时，应多加药材约1.5 倍多的水。

1.2正交实验设计

称取韭菜子100g，采用L9(34)正交表进行试验，经过预实验确定三个因素为 加水量、提取时间和提取次数，分别确定三个水平，因素水平表，以干膏量为考 察指标，见表2：

表2因素水平表

1.3正交试验样品的制备

浸膏得率的测定

采用L₉(3⁴)正交表，称取100g药材，按设定方案进行提取，滤过，滤液 合并，浓缩，定容至100ml。精密量取20ml，置已干燥恒重的蒸发皿中，水浴蒸 干，于105℃干燥3h，取出，移至干燥器中冷却至室温，精密称定质量，按计算 浸膏得率。

浸膏得率＝干燥物重(g)÷20(ml)×100(ml)÷100(g)×100％

1.4正交试验结果

见表3及表4：

表3正交试验结果[L₉(3⁴)]

表4优化工艺方差分析(SAS)

F_(0.05)＝99.0

结果分析：由上表可知，以极差分析，最佳提取工艺为A₃B₂C₃；其中影响因 素为：提取次数＞加水倍数＞提取时间。以方差分析C因素即提取次数有非常显 著性差异，而加水倍数和提取时间无显著性差异。因此最佳工艺为加水煎煮3次， 加水量10倍、10倍、10倍，煎煮时间均为1.0小时。滤过，合并滤液(药渣弃)， 浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃测)的稠膏。

1.5提取工艺稳定性考察

为证实提取工艺的稳定性，进行验证实验。方法：加水煎煮3次，加水量10 倍、10倍、10倍，煎煮时间均为1.0小时，滤过，合并滤液(药渣弃)，浓缩定 容至100ml，测定出膏率，计算均值。

结果与正交试验吻合，说明工艺可行。试验结果见表5：

表5水提取工艺验证试验

验证表明：经3次试验，其出膏率均在15批标准汤剂的±30％的范围内， 证明提取工艺基本可行。

提取工艺小结：

取净制后韭菜子，加水煎煮3次，加水量10倍、10倍、10倍，煎煮时间均 为1.0小时，滤过，合并滤液(药渣弃)，浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃测) 的稠膏。

2、成型工艺研究

2.1浓缩、干燥方法的确定

按上述最佳提取工艺，将韭菜子药材提取3次，滤液合并，滤过，水浴浓缩 至稠膏，70℃干燥至干膏，干膏研磨成细粉(过5号药筛)，于干燥器中备用。

2.1.1浓缩工艺研究

(1)浓缩方法的确定与选择依据

目前常用的浓缩方法主要有常压浓缩、减压浓缩、冷冻浓缩，在浓缩过程中, 冷冻浓缩对仪器设备要求较高，一般企业不易采用。通过不同浓缩方式的比较试 验，我们发现韭菜子的有效成分研究还不太明确，为了防止其有效成分在长时间 受热的情况下损失较大，为减少物料的受热时间，更有效的保留有效成分，我们 选用受热时间最短的减压浓缩法。

(2)提取液浓缩工艺考察

在浓缩过程中，浓缩液的实际温度及受热均匀性是影响有效成分保留率的主 要因素，为防止出现浓缩液的局部受热过高而导致有效成分的分解，在实际生产 中一般采用成膜浓缩设备对中药提取液进行浓缩。本实验为使小试参数亦适用于 大生产，因此采用旋转蒸发仪对生产中常用的降膜浓缩、刮膜浓缩等薄膜浓缩设 备进行模拟。

①仪器和试药：N100S-WA旋转蒸发仪(日本EYELA)，艾科浦系列纯水机， 十万分之一电子天平(德国Sartorus公司)。

②浓缩过程指标成分保留率测定与计算方法

含固量：精密称取各浓缩程度样品，置蒸发皿中105℃烘干至恒重，测定干 膏重量。

含固量％＝干膏重量/取样量·100％

③浓缩至稠浸膏考察

将水提液合并，取合并液置旋转蒸发仪中浓缩，控制转速为真空度为 -0.06Mpa，加热介质为100℃沸水，分别浓缩至含固量为25％、35％、50％。分 别取样适量置容量瓶中，用乙醇稀释至刻度，微孔滤膜过滤，即得样品，测定相 对密度，结果见表6：

表6韭菜子水提液浓缩考查结果(n＝2)

根据药物的性质、设备性能及操作条件，确立浸膏相对密度在1.10～1.20(70℃测)范围内。

2.1.2干燥方法的研究

(1)常压干燥

取按浓缩工艺参数浓缩的浸膏，制得含固量约50％的浸膏。取上述稠膏3份 每份100g，分别进行常压干燥，上限温度分别为60℃、70℃、80℃，温度回差3℃，。 干燥浸膏冷却至室温后粉碎，称重，计算含水量，结果参见表7：

表7韭菜子水提浓缩液常压干燥考查结果(n＝2)

根据结果，随着温度的变化，干燥的时间有所变化而且较长，存在明显 的差异，但都有结块现象。

(1)喷雾干燥工艺研究

取按浓缩工艺参数浓缩的浸膏，调浸膏含固量分别至25％、35％、50％。分 别进行喷雾干燥。工艺参数设置为进风口温度165℃，出风口温度100℃，压力 1.0pba。结果见表8：

表8韭菜子浓缩液不同相对密度对喷雾干燥效果的影响

喷雾干燥是利用雾化器将料液分散为细小的雾滴，并在热干燥介质中迅速蒸 发溶剂形成干粉产品的干燥技术。喷雾干燥具有蒸发面积大、干燥时间短数秒至 数十秒、对有效成分破坏少等优点，已越来越多地应用于热敏性材料的干燥。在 喷雾干燥过程中，被干燥的物料粘在干燥塔内壁上，称之为粘壁。粘壁现象一直 是困扰技术人员的一个难题。

对于气流式喷雾干燥塔，操作工艺参数主要涉及干燥温度、进料速率和喷头 压力。喷雾干燥塔温度分为进风口温度和出风口温度。喷雾干燥塔温度分为进风 口温度和出风口温度。提高进风口温度可以增大液滴的蒸发强度，使液滴在接触 塔壁之前表面就已经固化，可有效地减少粘壁损失，提高产品收率。此外，温度 对颗粒粒径有较大影响，温度较低时，溶液雾滴达到过饱和的时间延长，瞬间成 核速度降低，成核数量减少，因此，所得微粒粒径增大，导致干燥时间延长。进 风口温度维持不变时，提高出风口温度可以缩小进出口温度差，提高热空气在塔 内的平均温度,加快干燥速率，有效防止粘塔现象。因此，为使进风口温度及出风 口温度达到一定的平衡，本实验设置进风口温度165℃，出风口温度100℃的工 艺参数，但粘壁现象仍很严重。

该药液不能进入喷粉塔干燥，因为有絮状物堵塞喷头，考虑到浸膏溶液可能 中可能含有大量低熔点物质，在生产上常用用冷空气冷却塔内壁，保持壁温低于 物料熔点，可以避免低熔点物料的热熔性粘壁，因此，也尝试用湿布包裹干燥塔 外部，情况虽有改善，但干粉收率仍很低。如要用喷雾干燥方法进行干燥，可能 需加入糊精等辅料来改善粘壁现象。考虑到后续的成型工艺，还加入糊精后将提 高基质的载药量，且较为麻烦，因此弃用。

(2)真空(减压)干燥工艺研究

按照以上小试优选的提取浓缩工艺参数，制得含固量约50％的浸膏。取上述 稠膏3份每份200g，分别进行真空干燥，真空度-0.065MPa，功率0.9KW，上限 温度分别为60℃、70℃、80℃，温度回差3℃，干燥终点以观察浸膏不发泡之后 十分钟为准。干燥浸膏冷却至室温后粉碎，称重，计算含水量。

含水量计算公式：M％＝m-m₀/m×100％

M为干膏含水量，m为干膏重量，m₀为绝干物料重量。

结果参见表9：

表9韭菜子水提浓缩液真空干燥考查结果(n＝2)

由上述结果可知，上限温度为真空干燥的主要影响参数，在其他参数固定的 情况下，上限温度越高，干燥时间越快，同时有效成分的保留率也越低。由于仪 器具有温度自动感应调节系统，当现实温度与设置温度相差度时，仪器会自动跳 停或自动启动，因此考虑到仪器使用寿命问题，上限温度设置为70℃。

由真空干燥设备厂家提供的技术资料证明，90％的物料的干燥终点为干燥时 间以物料无明显发泡后10min。而在实际操作的过程中发现发泡与否较为容易判 断，可在一定程度反应其干燥程度，因此，可将物料无明显发泡后作为判断依据。

由以上实验比较了常压干燥、减压干燥、喷雾干燥三种干燥方式。结果表明， 干燥效率的顺序为减压干燥＞喷雾干燥＞常压干燥，从操作的简便、节约能源、 经济适用三方面来看，常压干燥明显优于其他两种干燥方式。从干燥所得样品的 性状来看，减压干燥所得样品为呈薄片状，易处理，而喷雾干燥时则出现严重的 粘壁现象，而常压干燥时则出现严重的结块现象，虽加入糊精等辅料后可明显改 善，但提高了成型工艺时基质的载药量。三种干燥方式所得样品，以减压干燥所 得样品易于进行后续的工艺操作。综合上述因素，选择减压干燥。

2.2辅料的优化

2.2.1润湿剂的选择

常用的润湿剂有水和不同体积分数的乙醇，水作为润湿剂容易使软材变硬， 结块。低浓度的乙醇也容易使颗粒黏连，结块，颗粒大小不均匀。高浓度乙醇粘 度低，所制备的软材松散，不易制粒。故选择50％、60％和70％三种体积分数的 乙醇为润湿剂，以成型率和制粒情况作为考察指标对韭菜子颗粒的润湿剂进行筛 选。

方法：称取10g浸膏粉末3份，并与辅料可溶性淀粉1:1混合均匀，分别以 60％，70％和80％乙醇为润湿剂，过14目筛，制备湿颗粒，再将制好的颗粒于 60℃烘箱中烘干。

成型率测定方法：称取10g干燥好的颗粒，将10目筛和80目筛叠放在一块， 将颗粒倒入其中，轻叩3min，称取能过10目筛而不能过80目筛的颗粒重量即合 格颗粒的重量，计算成型率。结果见表10：

表10润湿剂选择结果

结果显示，润湿剂为70％体积分数的乙醇时，颗粒的成型率最高，制粒效果 最好，故润湿剂选择70％乙醇。

2.2.2混合辅料配比

中药颗粒剂中常用的辅料有糊精、可溶性淀粉、乳糖和蔗糖。可溶性淀粉具 有稀释和粘合等作用，常用作无糖药物赋形剂，糊精具有稳定性好和流动性强等 优点。故辅料选择糊精和可溶性淀粉两种。采用湿法制粒，药物(浸膏粉)与辅 料1：1混合，可溶性淀粉与糊精的比例分别为1:1、1:2、1:3、2:1和3:1，70％ 乙醇为润湿剂，制备湿颗粒，于70℃烘箱中烘干，以成型率、休止角、吸湿率为 考察指标进行筛选。

吸湿率测定方法：首先制备饱和的氯化钠水溶液放入干燥器中24h,然后将颗 粒加入到干燥的称量瓶中铺展大约2mm厚度，减重法称颗粒的重量，置于湿度 已经达到75％的干燥器中24h，24h过后称量，计算吸湿率。

吸湿率＝(吸湿前的质量-吸湿后的质量)/吸湿前的质量×100％

休止角测定方法：将漏斗固定在铁架台上，下面放一张坐标纸，漏斗口的高 度为H,将颗粒沿着漏斗壁倒入漏斗中,直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接 触到漏斗口为止,由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R),计算出休止角α,tgα＝H /R。结果见表11。

表11混合辅料配比试验结果

结果显示，可溶性淀粉与糊精的比例为1:2时成型率高，吸湿率较低，休止 角33.88°﹤40°证明颗粒的流动性好，综合评价认为混合辅料可溶性淀粉与糊精 最佳配比为1:2。

2.2.3药物与辅料的配比

称取12g浸膏粉末6份，以可溶性淀粉：糊精(1:2)为辅料，药物与辅料比 例分别为3∶1、3∶2、3∶3，滴加70％乙醇，按照手握成团，触之即散的要求 制成软材，挤压过14目筛制成湿颗粒，将湿颗粒置于烘箱中70℃干燥，以成型 率、吸湿率、和休止角为考察指标筛选出药物与辅料的最佳配比。结果见表12：

表12药物与辅料配比结果

结果显示，药物与辅料比例为1:1的时候成型率最高，吸湿率最低，休止角 为32.27°﹤31°证明颗粒的流动性好，即混合辅料的最佳比例为1:1。

2.2.4颗粒干燥温度的筛选

制软材的湿颗粒在整粒前应需干燥，为了避免干燥温度不当，影响颗粒成型， 本研究以干燥程度及干燥时间为评价标准考察了颗粒干燥温度。结果见表13：

表13颗粒干燥温度的筛选

从表12可知，在60℃下干燥，颗粒硬度适中，颜色稍发黑，干燥时间短， 故选用60℃为最佳干燥温度。

2.2.5成型工艺验证试验

按照最佳成型工艺进行3次重复验证试验，以粒度合格率、吸湿率、和休 止角为考察指标对颗粒剂成型工艺的稳定性进行验证。结果见表14：

表14制备工艺验证实验结果

上述实验结果确定了润湿剂为70％乙醇，药物(浸膏粉)与辅料的比例为 1:1，为了证实实验结果的可靠性与准确性，进行了三次验证实验，验证实验结果 显示该方法下，颗粒的成型率高，吸湿性低，休止角小于33°，颗粒的流动性好， 颗粒硬度适中，证明此工艺稳定可行。

2.2.5三批小试投料与检测结果

取浸膏粉按1:1(W/W)的比例加入可溶性淀粉和糊精的混合物(比例1:2， W/W)，混匀，制软材，14目筛制粒，12目筛整粒，70℃以下干燥，制备颗粒。 结果见表15：

表15小试投料与检测结果

经对颗粒流动性、吸湿性以及成品的粒度、溶化性与装量差异考察，结果表 明制剂成型工艺基本可行，现制备生产3批小样(每批300g)，依照中国药典2015 年版四部0104颗粒剂通则项下要求，对其制剂质量进行考察及控制，符合现行 质量标准。

2.2.6成型工艺小结

取净制后韭菜子3000g，加水煎煮3次，加水量10倍、10倍、10倍，煎煮 时间均为1.0小时，滤过，合并滤液(药渣弃)，浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃ 测)的稠膏，70℃烘干，粉碎成细粉(过60目筛)，得浸膏粉。浸膏粉按1:1(W/W) 的比例加入可溶性淀粉和糊精的混合物(比例1:2，W/W)，混匀，制软材，14 目筛制粒，12目筛整粒，70℃以下干燥，即得。

经质量检验，三批小试工艺样品的出膏率均在15批标准汤剂出膏率的±30％ 的范围内，认为小试工艺基本可行。

以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡 是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发 明权利要求书的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种韭菜子配方颗粒，其特征在于，该韭菜子配方颗粒是由3000g韭菜子和500g辅料，采用煎煮法制成1000g的制剂；

其中，所述辅料是由可溶性淀粉和糊精按照1:2的质量比组成。

2.权利要求1所述的韭菜子配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)取洁净后的韭菜子，采用煎煮法处理，将煎煮液过滤后得滤液；

2)将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，得稠膏，然后烘干、粉碎、过筛，制得浸膏粉；

3)按照1:1的质量比，向浸膏粉中加入辅料，混匀，制得软材，再经制粒、整粒、干燥处理，制得韭菜子配方颗粒。

3.根据权利要求2所述的韭菜子配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1)中，煎煮法处理是将韭菜子加水煎煮3次，每次加水量均为10倍体积，每次煎煮时间为1.0小时。

4.根据权利要求2所述的韭菜子配方颗粒的制备方法，其特征在于，中，步骤2)中，烘干是在70℃下进行，粉碎成细粉过60目筛。

5.根据权利要求2所述的韭菜子配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤3)中，制粒采用14目筛制粒，整粒采用12目筛整粒。

6.根据权利要求2所述的韭菜子配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤3)中，干燥是在70℃下进行。