CN112334155A - 新型生酮化合物、组合物、方法和其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及包含β‑羟基丁酸和弱碱性聚合物的化合物。本公开还包括用于诱导营养性酮症的方法，所述方法包含将所述化合物或包含所述化合物的组合物施用于对其有需要的哺乳动物。

Description

新型生酮化合物、组合物、方法和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月1日提交的加拿大专利申请第3,022,995号(允许)和2018年6月12日提交的美国临时申请第62/683,817号的优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及包含β-羟基丁酸和弱碱性聚合物的新型生酮化合物以及这类化合物的组合物。本公开还包括诱导营养性酮症的方法，其包含将化合物或组合物施用于对其有需要的哺乳动物或这类化合物或组合物作为替代能量底物的用途。
背景技术
血流或组织中酮水平的增加主要可通过营养方法(像生酮饮食(KD)或摄入外源性酮补充剂)来实现。然而，科学文献中充分记录严重的依从性问题以及与KD有关的健康问题，并且目前可用的补充剂的使用仍然有限。实际上，考虑到3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB)的极端不适口性和快速吸收性，绝大多数可商购的酮补充剂都使用BHB的盐(如钠盐、钙盐和钾盐)来改进适口性并且调节BHB的吸收，但是建议已经很好地确立的这些矿物离子的每日允许量严重限制可摄入的BHB盐的总量。虽然一些补充剂更依赖于酮酯来调节BHB的吸收，但适口性仍然是重要的限制因素。
如在空腹、饥饿和剧烈运动时，或由于胰岛素产生不足(如在1型糖尿病时)，在长期降低葡萄糖利用率期间，酮体自然升高，以充当替代能量底物。葡萄糖的稀缺触发向脂肪酸氧化和肝酮生成的代谢转变，从而提高酮体乙酰乙酸酯(AcAc)和β-羟基丁酸酯(BHB)的血液浓度。
在20世纪20年代，研究人员开发一种基于脂肪的饮食，其诱导相同的代谢转变，而无需限制卡路里。众所周知，生酮饮食(KD)已被用作小儿癫痫的非药物治疗。医学研究支持KD在广泛范围的医学病状中的预防或治疗潜力，如外伤性脑损伤、神经退化性病症、中风、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、癌症、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、2型糖尿病、肥胖症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、氧化应激等(参见参考文献)。
除其他外，血液中酮体的升高已示出为改进葡萄糖控制、抑制炎症、减少线粒体活性氧物质(ROS)的产生并且有利地更改线粒体生物能学。酮体增加心脏的液压效率，同时减少氧气消耗，同时增加ATP的产生。因此，升高的酮体增加代谢效率，并且结果减少过氧化物的产生并且增加还原型谷胱甘肽。从神经学的角度来看，酮体发挥其潜能的机制中的一种为通过其能量代谢的生化过程。在线粒体内的细胞呼吸期间，葡萄糖进入柠檬酸循环，其在许多脑疾病或外伤情况下被中断或减弱。酮体在另一个步骤进入柠檬酸循环，并且从而拯救细胞的能量代谢。
尽管具有这类潜力，但是一些因素限制此代谢疗法在广泛的临床应用中的使用。考虑到KD的严格饮食限制，主要的限制似乎为患者的依从性。传统的KD要求一个人摄取的总热量的80至90％衍生自脂肪，这使得它被绝大多数用户认为是不适口的。而且，维持营养性酮症的状态可为非常具有挑战性的，因为即使少量的碳水化合物或蛋白质的消耗也可迅速抑制酮生成。营养性酮症还需要系统的适应期，以优化酮体的产生和利用。患者可需要数周才能适应KD，并且在此过渡期间可经历不期望的症状。除其他外，长期KD副作用可包括便秘、血脂异常、痛经、儿童生长缓慢或发育迟缓、肾结石等。最后，几乎系统地需要补充剂来抵抗许多微量营养物的饮食缺乏。
营养性酮症的潜在健康前景已引起人们对KD的合适替代物的探索。最近的几项研究示出，在没有极端饮食限制的情况下，使用外源性酮补充剂代替KD也有类似的结果。实现口服营养性酮症最简单的方式似乎为摄入纯BHB或乙酰乙酸(AcAc)。然而，考虑到这些化合物的极端适口性问题和快速吸收速率，它们的使用被公认为是不切实际的。AcAc也是不稳定的酸，就像其类别中的许多其它成员一样。
当前可用的生酮口服补充剂由中链甘油三酯油(MCT)(参见例如，美国专利第9138420号)，BHB矿物盐和酮体酯组成。这些补充剂中的每一种都具有其自身的限制和含义。例如，据报道，MCT的使用导致绝大多数患者的肠胃不适，除非以小剂量摄入，否则极其限制其有效性。如所提到的，BHB矿物盐的摄入也受到允许的伴随矿物质的每日摄取量的限制，以避免潜在的损害或甚至致命的矿物过载。系统的渗透平衡也受到影响。至于酮体酯，其为新型分子，其中两个或更多个酮体(如BHB和AcAc通过共价键连接。这些前药改性酮体的天然结构，因此其使用受到限制，并且需要执行另外的临床试验以评估其安全性。而且，据早期用户报告，其适口性充其量为可忍受的，但肯定不适合大众市场的日常消费。
发明内容
本公开涉及包含β-羟基丁酸(BHB)和至少一种弱碱性聚合物的新型化合物。在另外的实施例中，本公开包括包含BHB和至少一种难消化的弱碱性聚合物的新颖化合物，所述聚合物在溶解于水中时形成的水凝胶-基质提供许多优点：(1)中和BHB的令人厌恶的味道，(2)额外的生酮前体可并入基质中，形成氢键网络，从而保持中和这类前体的令人厌恶的味道，(3)与矿物盐相反，伴随聚合物不被系统吸收，并且因此仅BHB和其它前体被受试者吸收。
因此，在本公开的一个实施例中，包括的化合物包含：
(i)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸)；和
(ii)包含弱碱官能团的弱碱性聚合物。
在一个实施例中，弱碱性聚合物包含弱碱官能团，并且化合物中弱碱官能团与BHB之间的摩尔比为约1:1。在一些实施例中，包含BHB和弱碱性聚合物的化合物为弱酸弱碱盐化合物(离子化合物)或弱酸弱碱缓冲盐化合物。
在另外的实施例中，本公开包括包含作为水凝胶基质的化合物的水性组合物，其中水凝胶基质将额外的BHB(包括BHB的二聚物、三聚物、四聚物和低聚物、BHB的聚合物、1,3-丁二醇和/或乙酰乙酸或其酯)并入基质中，使得额外的化合物不从基质中逸出。
本公开还涉及用于在对其有需要的哺乳动物中诱导营养性酮症的方法，方法包含向哺乳动物施用有效量的本公开的化合物或包含化合物的组合物。
本公开还包括试剂盒，其包含在一个容器中的本公开的化合物和在第二容器中的水或水溶液，使用说明，其中用户将化合物与水或水溶液组合以形成水凝胶基质。
本申请的其它特征和优点将由以下具体实施方式而变得显而易见。然而，应理解，具体实施方式和特定实例虽然指示本申请的优选实施例，但仅以说明方式给出，因为对于本领域的技术人员，本申请的精神和范围内的各种变化和修改将由此具体实施方式而变得显而易见。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“弱碱性聚合物”是指具有含有一个或多个弱碱性单体单元并且具有例如在4.0至10.5的范围内的pKb的主链的聚合物。弱碱性聚合物也可为共聚物，其中某些单体不具有弱碱性官能团。
术语“弱碱性单体单元”是指用于形成弱碱性聚合物的单体，其中单体单元具有弱碱性官能团。
如本文在弱碱官能团的上下文中所使用的术语“弱碱”或“弱碱性”是指如以下方案中所示的仅使水部分电离的基团、部分或其它化学结构。
Figure BDA0002851753880000051
如本文所用，术语“水凝胶基质”是指已溶解于水或水溶液中并且形成由弱碱性聚合物与BHB之间的强分子间氢键和/或离子键构成的凝胶或基质的本公开的化合物，其中基质可吸收额外的生酮前体。当生酮前体并入基质中时，它们的令人厌恶的味道被抑制。
如本文所用，术语“可摄入的”是指可向受试者(如人)施用而具有很少或可忽略的副作用的弱碱性聚合物。
如本文所用，术语“不可消化的”是指弱碱性聚合物，其大部分或完全抵抗受试者胃肠道的分泌物的消化，并且从体内排泄。
如本文所用，术语β-羟基丁酸(BHB)是指具有以下结构的化合物
Figure BDA0002851753880000052
并且包括其所有立体异构体。
本公开的组合物
本公开涉及β-羟基丁酸和弱碱性聚合物的可摄入和适口的生酮化合物。在一个实施例中，弱碱性聚合物由包含弱碱官能团的单体构成，并且在每个弱碱官能团与BHB之间的摩尔比为约1:1。在另外的实施例中，包含β-羟基丁酸和弱碱性聚合物(以约1:1的比率)的化合物在溶解于水中时形成水凝胶-基质，其将BHB捕获在基质中，使得当口服施用化合物时抑制BHB的令人厌恶的味道。在另外的实施例中，水凝胶-基质能够吸收和/或并入额外的生酮前体，如额外的BHB(包括BHB的二聚物、三聚物、四聚物和低聚物、BHB的聚合物、1,3-丁二醇和/或乙酰乙酸或其酯)，并且其中基质维持BHB和/或其它前体的味道中和。在另外的实施例中，在摄入时，本公开的化合物释放被吸收的BHB并且升高受试者体内的酮生成，而弱碱性聚合物未被系统吸收并且被排泄。
在本公开的一个实施例中，包括的化合物包含：
(i)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸)；和
(ii)包含弱碱官能团的弱碱性聚合物。
在一个实施例中，弱碱性聚合物包含弱碱官能团，并且化合物中弱碱官能团与BHB之间的摩尔比为约1:1。在一些实施例中，包含BHB和弱碱性聚合物的化合物为弱酸弱碱盐化合物(离子化合物)或弱酸弱碱缓冲盐化合物。
在另一实施例中，本公开还包括水凝胶，其包含：
(i)β-羟基丁酸(BHB)；和
(ii)包含弱碱官能团的弱碱性聚合物；
其中BHB与弱碱官能团的摩尔比为至少约1:2，并且适于形成水凝胶基质。
在另外的实施例中，在水凝胶基质中，BHB被捕获在强分子间相互作用的基质内，其在施用于受试者时被用作替代能源底物或升高酮体的血液浓度。在一些实施例中，酮体的升高引起身体和认知表现的增强以及引起涉及酮症的医学病状的预防、改进或治疗。在一个实施例中，在将复合物施用于受试者时，血流中的酮浓度增加。
在一个实施例中，由于伴随弱碱性聚合物在血流和组织中释放BHB时被排泄，因此本公开的化合物允许受试者以最小或没有矿物质负荷地摄入显著量的BHB。
在一个实施例中，弱碱性聚合物包含弱碱官能团，并且聚合物的每个弱碱官能团与BHB之间的摩尔比为约1:1。在另外的实施例中，BHB氢键合到弱碱性聚合物的弱碱官能团。在一些实施例中，包含BHB和弱碱性聚合物的化合物为弱酸弱碱盐化合物(离子化合物)或弱酸弱碱缓冲盐化合物。弱碱缓冲盐被定义为其中存在弱酸、弱碱以及其共轭酸和共轭碱对的盐组合物。在另一实施例中，在其中BHB的摩尔比大于弱碱单体的组合物中，组合物隐含地含有如所描述的1:1化合物，多余的BHB与化合物H键合(例如2:1)或当BHB较少时，多余的弱碱单体保持其游离形式或未反应。
在一个实施例中，BHB为D和L的外消旋混合物；或其中D异构体富集(即>50％)的混合物或纯D-BHB同功异构物。
在另外的实施例中，β-羟基丁酸和弱碱性聚合物的化合物在溶解于水中时形成水凝胶基质，并且可吸收另外的生酮前体。在一个实施例中，本公开包括一种组合物，其包含β-羟基丁酸和弱碱性聚合物在水中的水凝胶基质，以及额外的生酮前体，如额外的BHB，其中额外的BHB的味道也由于其被捕获在水凝胶基质中而被中和。在一个实施例中，水凝胶基质吸收额外的BHB，使得BHB以大于约1:1或大于约2:1(BHB:弱碱官能团)或大于5:1或约10:1的摩尔比存在于水凝胶基质中。在其它实施例中，水凝胶基质可吸收其它生酮前体，如聚-β-羟基丁酸，其中聚-β-羟基丁酸(聚BHB)为二聚物、三聚物、四聚物或低聚物(或聚-BHB的其它水解产物)，其中低聚物中BHB残基的数量作为短链低聚物在约5至约20之间，并且对于中链低聚物在约21至约50之间。在另外的实施例中，聚BHB为具有超过50个BHB残基的长链聚合物。在另一个实施例中，包括在组合物中的生酮前体为1,3-丁二醇或乙酰乙酸。
在一个实施例中，本公开的化合物具有式[(弱碱性聚合物)+(BHB)-]x，其中变量“x”的范围可在约2至约1000之间，并且弱碱性聚合物包含弱碱官能团。在一个实施例中，BHB和弱碱性聚合物的弱碱官能团以约1:1至约1:2(BHB:弱碱官能团)的比率存在。
在一个实施例中，弱碱性聚合物为可摄入的聚合物。在另一个实施例中，弱碱性聚合物为不可消化的。在一个实施例中，弱碱性聚合物为多糖。
在一些实施例中，弱碱性聚合物由pKb在约4.0至10.5之间的弱碱性单体单元(具有弱碱官能团)构成。在另一个实施例中，弱碱性聚合物为另外由不具有弱碱性部分的单体构成的共聚物。
在一个实施例中，弱碱性聚合物为壳聚糖、羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、藻酸盐、蛋白质和多肽(如聚赖氨酸)，以及其它含有羧酸和/或羧酸盐基的多糖(如葡萄糖醛酸)、其混合物或其衍生物。在一个实施例中，弱碱性聚合物为具有pKb为约6.42的氨基葡萄糖残基的壳聚糖。在另一个实施例中，弱碱性聚合物为具有pKb为约9.70的羧甲基残基的羧甲基纤维素。在一个实施例中，弱碱性聚合物为羧甲基纤维素钠。
在一个实施例中，弱碱性单体单元包含弱碱官能团，如羧甲基、羧酸基、羧酸盐基、氨基、磷酸盐基或其衍生物(如磷酰胺)，或硫酸盐和亚硫酸盐。
在一个实施例中，壳聚糖具有式[(glucNH2)n(glucNHAc)m]，其中(glucNH2)为氨基葡萄糖残基并且(glucNHAc)为N-乙酰氨基葡萄糖残基。在另外的实施例中，变量“m”可在总残基n+m的0％至约30％之间变化(并且n为约70％至约100％)。在一些实施例中，残基n+m的数量可在以下之间变化：二聚物，n+m＝2；三聚物，n+m＝3；低聚物，其中n+m在4至50的范围内和高聚物，其中n+m对应于9kD至300kD的质量范围。在一些实施例中，n+m为2至约1000的整数。
在一些实施例中，羧甲基纤维素(CMC)具有式{[glu(CH2CO2)xMx]n(glu)m]}，其中[glu(CH2CO2)xMx]为羧甲基葡萄糖残基，并且其中羧甲基化的程度，x＝1或2或3，并且M可为带有+1或+2或+3电荷的阳离子。在另一个实施例中，葡萄糖残基(glu)，m在总残基n+m的30％至0％之间变化(并且n为约70％至约100％)。在一些实施例中，残基n+m的数量可在以下之间变化：二聚物，n+m＝2；三聚物，n+m＝3；低聚物，其中n+m在4至50的范围内和高聚物，其中n+m对应于9kD至300kD的质量范围。在一些实施例中，n+m为2至约1000的整数。
在一个实施例中，如方案1所示，当弱碱性聚合物为壳聚糖时，本公开的化合物具有以下结构。
方案1
Figure BDA0002851753880000091
在一个实施例中，并且参考方案1，其示出在摩尔比为1:1(BHB:弱碱官能团(NH2))的壳聚糖-BHB化合物的基质中多种可以的氢键和离子相互作用中的两种。方案1示出化合物，其衍生自壳聚糖，即[(glucNH2)n(glucNHAc)m]，其中m＝0，并且所述化合物由式[(glucNH3 +)(BHB-)]x表示，其中“x”的范围可为约2至约1000。方案1示出壳聚糖-BHB的基本重复单元，并且在(a)中示出相邻的BHB残基经由离子和H键相互作用而相互作用，产生非共价的BHB结构，而(b)示出BHB与相邻的壳聚糖链相互作用，产生复合物的基质结构。
在另一个实施例中，如方案2所示，当弱碱性聚合物为CMC时，本公开的复合物具有以下结构。
方案2
Figure BDA0002851753880000101
在一个实施例中，并且参考方案2，其示出在摩尔比为1:1(BHB:弱碱官能团)的CMC-BHB化合物的复合物的基质中的许多可以的H键和离子相互作用中的两种。方案2示出化合物，其衍生自CMC，即[(glu(CH2CO2)xM]x)n(glu)m]，其中m＝0，并且x＝1，并且所述化合物由式{(glu(CH2CO2M)(BHB)]a[(glu(CH2CO2H)(BHBM)]b}表示，其中“a+b”的范围可为约2至约1000。在一个实施例中，M为矿物离子，如钠。在方案2的椭圆环内示出CMC-BHB的基本重复单元，并且在(I)中示出相邻的BHB残基经由离子和H键相互作用而相互作用，产生非共价的聚-BHB结构，而(II)示出BHB与相邻的CMC链相互作用，产生复合物的基质结构。
在另一个实施例中，方案3示出弱碱性聚合物壳聚糖和羧甲基纤维素的变化。
方案3
Figure BDA0002851753880000111
在一个实施例中，弱碱性聚合物，如壳聚糖和CMC由于羟基和弱碱官能团而形成强氢键和离子相互作用。在一个实施例中，复合物的结构示出来自聚合物主链的羟基和弱碱官能团与多个BHB分子相互作用。在一个实施例中，聚合物与BHB之间的相互作用为强分子间氢键和离子键。在一个实施例中，羟基和弱碱官能团的组织充当模板，并且继而将BHB组织成非共价聚合物样组装体。
在另外的实施例中，非共价聚合复合物由分子间氢键和离子键的网络；BHB的羧基和β-羟基，以及聚合物主链的许多羟基和弱碱基团支撑。因此，在一个实施例中，复合物为由聚合物模板组织的氢键和离子键的基质。
在另外的实施例中，复合物具有弱酸和弱碱官能团，并且因此为聚合缓冲剂。在一个实施例中，此聚合缓冲剂就像单体弱酸弱碱混合物的非常浓缩的缓冲剂。化合物的缓冲特性与基质结构相组合表现出在作为酮补充剂的应用中有利的特征。在一个实施例中，当与高达五倍的BHB混合时，化合物的缓冲能力可得到pH范围在约3.0至约8.0之间，例如4.5±1.0的适口的配制物。
在本公开的其它实施例中，当弱碱性聚合物具有例如氮残基时，通过使壳聚糖中一定百分比的碱性残基(glucNH2)反应以形成葡萄糖铵盐，可将酸性营养物并入弱碱性聚合物如壳聚糖中。在一个实施例中，携带营养物(A)的葡萄糖铵残基可表示为(glucNH3 +)dA)，其中A可具有-1或-2或-3的电荷并且d可为1、2、3。在一个实施例中，营养物A为酸性分子的阴离子，如氨基酸、脂肪酸以及其组合，或带有羧酸盐、硫酸盐、磺基或磷酸盐或这些基团的衍生物的营养物分子。在一个实施例中，氨基葡萄糖(glucNH2)向(glucNH3 +)dA)的转化百分比可在50％至0％之间变化。
在其它实施例中，当弱碱性聚合物具有羧酸盐残基(或其它阴离子残基)时，交换一定百分比的矿物阳离子，即羧甲基葡萄糖残基[glu(CH2CO2)xMx]的一些残基中的M，其中M＝Na+与其它矿物营养物或有机营养物阳离子)，将这些营养物并入CMC聚合物中。在一些实施例中，羧甲基残基可表示为(glu(CH2CO2)xB)，其中x＝营养物阳离子的电荷，并且B为带有+1或+2或+3或4+的电荷的营养物阳离子并且x可为1、2、3、4。在一个实施例中，营养物B为(i)K、Na、Ca、Mg等的矿物离子，(ii)像Fe、Cr、Mn等的微量营养物离子，和(iii)基于有机物的营养物阳离子，如氨基酸等，或含有氮基的营养物。在一个实施例中，[glu(CH2CO2)xMx]向[glu(CH2CO2)xB]的转化百分比在约50％至0％的范围内。
在本公开的一个实施例中，本公开的化合物具有酸味或柑桔味，而纯BHB溶液令人作呕，并且弱碱性聚合物具有轻微的苦味(与其基本结构一致)。在一个实施例中，本公开的化合物具有含有BHB的组合物的改进的适口性。
在本公开的一个实施例中，当弱碱性聚合物在酸/碱反应中与β-羟基丁酸反应时，化合物形成弱酸弱碱盐。在一个实施例中，当弱碱性聚合物为羧甲基纤维素时，聚合物具有羧酸(-COOH)和羧酸盐(COO-)基团两者，其中羧酸盐基团与BHB酸反应为弱酸弱碱缓冲盐，其中CMC和BHB两者都存在酸和对应的共轭碱。在另一个实施例中，当弱碱性聚合物为壳聚糖时，氨基充当与BHB-酸反应以形成弱酸弱碱盐的碱性官能团。
在一个实施例中，本公开的化合物为稳定的基质，其将BHB保留在聚合基质内并且防止BHB从基质中逸出。因此，在一个实施例中，稳定的复合物在被配制成用于食品产品等的组合物时保留其改进的适口性。
在一个实施例中，由于化合物和/或水凝胶在水或水溶液中的溶解维持BHB的味道抑制，因此BHB的浓度为至少约1.0％、至少约2.0％、至少约3.0％、至少约5.0％、至少约6.0％、至少约7.0％、至少约10.0％、至少约15.0％、至少约20.0％、至少约25.0％、至少约30.0％、至少约40.0％、至少约50.0％、至少约60.0％、至少约70.0％(重量/体积)。在一个实施例中，由于化合物和/或水凝胶在水或水溶液中的溶解维持BHB的味道抑制，因此BHB的浓度为约1.0％-70.0％、约1.0％-60.0％、约1.0-50.0％、约1.0％-40.0％、约2.0％-30.0％、约3.0％-20.0％、约5.0％-10.0％(重量/体积)。在其它实施例中，由于化合物和/或水凝胶在水或水溶液中的溶解维持BHB的味道抑制，因此BHB的浓度为至少约0.10mol/L、至少约0.20mol/L、至少约0.30mol/L、至少约0.40mol/L、至少约0.50mol/L、至少约0.60mol/L、至少约0.70mol/L、至少约0.80mol/L、至少约0.90mol/L、至少约1.00mol/L、至少约1.50mol/L、至少约2.00mol/L、至少约3.00mol/L或至少约5.00mol/L。在其它实施例中，由于化合物和/或水凝胶在水或水溶液中的溶解维持BHB的味道抑制，因此BHB的浓度为0.10-5.00mol/L、约0.10-3.00mol/L、约0.10-2.00mol/L、约0.10-1.00mol/L或约0.30-0.80mol/L。在另一实施例中，弱碱性聚合物如CMC或壳聚糖以至少约0.10％、至少约0.5％、至少约1.0％、至少约2.0％、至少约3.0％、至少约4.0％、至少约5.0％、至少约10.0％、至少约20.0％或至少约25.0％(重量/体积)的浓度存在于化合物的水溶液中。在另一实施例中，弱碱性聚合物如CMC或壳聚糖以约0.10-25.0％、约0.1％-10.0％、约0.1-5.0％或约1.0-5.0％(重量/体积)的浓度存在于化合物的水溶液中。
在其它实施例中，化合物以固体形式存在并且可用于以固体形式施用，如巧克力棒、烘焙食品、糖果，并且在维持味道抑制的情况下，BHB的浓度为至少约1.0％、至少约2.0％、至少约3.0％、至少约5.0％、至少约10.0％、至少约15.0％、至少约20.0％、至少约25.0％、至少约30.0％、至少约40.0％、至少约50.0％、至少约60.0％、至少约70.0％、至少约80.0％(重量/重量)。在另外的实施例中，化合物以固体形式存在并且可用于以固体形式施用，如巧克力棒、烘焙食品、糖果，并且在维持味道抑制的情况下，BHB的浓度为约1.0-80.0％、约1.0-50.0％、约5.0-50％、约10.0-40.0％或约20.0-30.0％(重量/重量)。在另一实施例中，弱碱性聚合物如CMC或壳聚糖以至少约1.0％、至少约2.0％、至少约3.0％、至少约4.0％、至少约5.0％、至少约5.0％、至少约6.0％、至少约7.0％、至少约10.0％、至少约20.0％或至少约25.0％(重量/重量)的浓度存在于固体化合物内。在另一实施例中，弱碱性聚合物如CMC或壳聚糖以约1.0-25.0％、约1.0-10.0％或约5.0-10.0％(重量/重量)的浓度存在于固体化合物内。
本公开还包括用于掩盖与苦味相关联的BHB的味道的方法，其包括以下步骤：提供弱碱性聚合物，和例如在15-50℃之间的温度下在水溶液如水中混合聚合物并且获得均匀的悬浮液。在另一实施例中，搅拌悬浮液以获得澄清溶液。将BHB溶解于水中，并且缓慢地添加到弱碱性聚合物悬浮液中，并且在任选的搅拌下，将溶液维持在15-50℃之间，如35℃的温度。获得粘性液体并且将其在室温下例如保持约1-4小时，并且将液体干燥以获得作为基质的化合物。
在其它实施例中，本公开的化合物通过以下方式获得：例如在约15-50℃，如25℃的温度下将BHB溶解于水中，并且在剧烈搅拌下缓慢添加弱碱性聚合物以获得稠液体。再搅拌1-4小时，以获得稠液体，然后将其干燥以获得作为基质的化合物。
在另一个实施例中，本公开包含组合物，其包含BHB和弱碱性聚合物，以获得基质，其中组合物基本上没有令人讨厌的BHB味道。
化合物和/或水凝胶的医疗方法和用途
在本公开的一个实施例中，当施用于受试者时，本公开的化合物和/或水凝胶可用于增加血流中的酮水平。在另外的实施例中，化合物或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以促进哺乳动物的酮症。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以促进哺乳动物的体重减轻或抑制食欲。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以预防或治疗哺乳动物的神经退行性病状。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以预防或治疗哺乳动物的外伤性脑损伤。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以治疗由肌肉损伤或肌肉疲劳引起的病状。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以预防或改进癌症治疗。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备食品产品、饮料、饮品、食物补充剂、饮食补充剂、功能性食品、营养食品或药物，以调节或降低血糖水平。
在其它实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成用于制备动物饲养中的动物饲料产品或添加剂，以改进产奶动物中的奶的质量和产量、改进禽类中的蛋的质量和产量并且改进产肉动物中的肉的质量和产量。
在另外的实施例中，本公开的化合物和/或水凝胶通过治疗有效量的化合物的施用来升高和维持血酮水平，并且引起例如在口服施用时血酮的快速和持续升高。在一些实施例中，当作为本公开的化合物和/或水凝胶的一部分施用时，向受试者施用在约1克至约50g之间的BHB。在另外的实施例中，复合物的施用引起患者或受试者快速和持续的酮症状态。
在一个实施例中，本公开化合物和/或水凝胶可用于治疗胎儿酒精综合症病症。
在一些实施例中，化合物和/或水凝胶可用于体重减轻或治疗高血糖或II型糖尿病。在另外的实施例中，化合物或水凝胶用于体重减轻、增强认知能力或脑功能，以增强运动表现并且改进整体代谢健康。
在其它实施例中，由于施用化合物而引起的诱导的酮症可抑制食欲、诱导体重减轻、增加运动耐力、控制血糖浓度并且可用于治疗癫痫和/或糖尿病。
在一些实施例中，化合物和/或水凝胶例如口服施用，例如作为饮品每天一次、每天两次、每天三次或更多次。
在另外的实施例中，化合物和/或水凝胶被配制成片剂、胶囊、粉状混合物，或即饮液体，或本领域众所周知的任何其它配制物。
在一些实施例中，将化合物和/或水凝胶施用于患者或受试者，并且患者意指动物界的任何成员，包括人、大猩猩、猴子、啮齿动物等。
本公开还包括用于在受试者中诱导酮症的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物和/或水凝胶，其中化合物和/或水凝胶维持对BHB的味道抑制。在另一个实施例中，以一定量(作为化合物和/或水凝胶的一部分)施用化合物和/或水凝胶，以提供至少约1.0％、至少约2.0％、至少约3.0％、至少约5.0％、至少约6.0％、至少约7.0％、至少约10.0％、至少约15.0％、至少约20.0％、至少约25.0％、至少约30.0％、至少约40.0％、至少约50.0％、至少约60.0％、至少约70.0％(重量/体积)的有效BHB浓度，并且仍然维持味道抑制。在其它实施例中，以一定量(作为化合物和/或水凝胶的一部分)施用化合物和/或水凝胶，以提供至少约1g/L、至少约2g/L、至少约5g/L、至少约10g/L、至少约15g/L、至少约20g/L、至少约30g/L、至少约50g/L、至少约100g/L、至少约200g/L或至少约400g/L的有效BHB浓度。
在一个实施例中，本公开的化合物可作为分离的化合物或溶液(水凝胶)施用，或者化合物可作为配制物的一部分施用。
化合物可被配制成组合物，以作为可食用固体如巧克力棒、软糖、烘焙食品，或作为含有化合物和/或水凝胶的饮料，或作为口服固体、半固体或液体药物组合物如片剂(例如，速溶、咀嚼、含服、舌下、泡腾或简单吞咽)、胶囊(硬壳或软壳)、丸剂、颗粒、粉末(散装粉末或分装粉末)、口服混悬剂、糖浆、酏剂、口服滴剂、乳剂(水包油或油包水)、锭剂、含片向受试者施用。
可根据用于制备药学上有用的组合物的已知方法来配制化合物和含有它们的组合物。配制物描述于许多本领域的技术人员众所周知并且容易获得的来源中。举例来说，《雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Science)》(Martin1995)描述可与化合物结合使用的配制物。适合于施用的配制物包括例如可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制物与既定接收者血液等渗的溶质的水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性与非水性无菌悬浮液。
在某些实施例中，本文所述的化合物和/或组合物还可包括一种或多种营养底物，如游离氨基酸、氨基酸代谢物、维生素、矿物质、电解质和代谢优化剂如NADH、可溶性泛醇、四氢生物蝶呤、α-酮戊二酸、肉碱和/或α硫辛酸、营养辅助因子、β-甲基-β-羟基丁酸钙、精氨酸α-酮戊二酸盐、R-α硫辛酸钠、硫胺素、核黄素、烟酸、吡哆醇、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜糖、黄原胶或其组合。营养辅助因子的非限制性实例包括R-α硫辛酸、乙酰基1-肉碱、酮基异己酸酯、α-酮戊二酸、α-羟基异己酸酯、肌酸、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、β-羟基-β-丁酸甲酯(FMB)、维生素B、维生素C、可溶性泛醇和肉碱以有助于线粒体功能。在某些实施例中，给予组合物以每天提供不超过400卡路里
尽管本公开已经结合其特定实施例进行描述，但显而易见的是，对于本领域的技术人员而言，许多替代方案、修改和变化将为显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这类替代方案、修改以及变化。此外，本申请中对任何参考文献的引用或识别不应理解为承认这类参考文献是作为本公开的现有技术可获得的。
实例
通过以下代表性实例说明本公开的操作。对于本领域技术人员显而易见的是，实例的许多细节可改变，同时仍然实践本文描述的公开。
实例1-羧甲基-BHB的合成
葡萄糖的羧甲基化度被视为一，并且因此单体的分子量为242.2g/mol。将CMC钠(1.38g，5.7mmol)粉末添加到圆底烧瓶(150mL)中含有的快速搅拌的温水(35℃，45mL)中，得到均匀的悬浮液。将悬浮液搅拌45至60分钟的时段，得到澄清溶液。将BHB(0.62g，6.0mmol)溶解于水(5mL)中，并且将此溶液缓慢添加(跨度15分钟)到保持在35C的CMC钠溶液中。反应混合物在几分钟内变得非常粘稠，并且在室温下保持4小时。将烧瓶附接到真空歧管，并且在动态真空下干燥，直到反应混合物的总质量不再降低(12至16小时，1mT)。干燥过程迫使基质形成，并且化合物具有玻璃状半固体外观。
实例2-壳聚糖-BHB的合成
商购的壳聚糖在水中悬浮后得到在4至6的范围内的pH，表明存在大量的葡萄糖铵残基。将壳聚糖悬浮在NaOH(10g壳聚糖/100mL，0.1M NaOH)中，并且在25C下搅拌过夜。通过中等孔隙率的玻璃料过滤悬浮液，并且用水反复洗涤壳聚糖，直到洗脱液的pH为中性。壳聚糖单体的分子量被视为161.2g/mol。
将BHB(0.227g，2.2mmol)溶解于圆底烧瓶(100mL)中含有的水(25mL)中。将烧瓶浸入水浴(25C)中，并且在剧烈搅拌下缓慢添加壳聚糖(0.371g，2.3mmol)粉末(跨度20分钟)。反应稍微放热，并且混合物变得非常稠。搅拌(1至1.5小时)后，获得澄清的无色至淡黄色的稠液体。将烧瓶附接到真空歧管，并且在动态真空下干燥，直到反应混合物的总质量不再降低(12至16小时，1mT)。干燥过程迫使基质形成，并且化合物具有玻璃状半固体外观。
实例3-化合物的pH
纯BHB的pH在2.3和2.6之间变化，并且pKa为约4.4。然而，将纯BHB与弱碱性聚合物混合以形成摩尔比超过1:6(聚合物:BHB)的化合物，引起溶液的pH值在4+/-0.5的范围内，这与弱酸/弱碱盐的缓冲作用一致。
实例4-化合物的味道
BHB与弱碱性聚合物的配制物示出在适口性方面比游离BHB有显著改进。年龄在21至70岁范围内的总共11个人至少品尝3次BHB:弱碱(摩尔比5:1)的配制物。配制物包含在75ml水中稀释的总共5克BHB的组合物。要求参与者按照1至10的等级对配制物的味道进行评分。对于BHB-壳聚糖，参与者的平均得分为7.3/10，而对于CMC-BHB，参与者的平均得分为9.2/10。所有个人以前都测试过包含在75ml水中稀释的5克游离BHB的配制物。参与者一致认为游离BHB配制物的平均得分为0/10，参与者甚至不能饮用少量的75ml。除了令人厌恶的(或不能忍受的)味道之外，参与者还抱怨说，摄入后几个小时，纯BHB的辣味依然存在。
讨论
含有BHB的本公开的化合物的味道改进指示水凝胶的基质结构在掩盖BHB的不可忍受的味道中起作用。不受理论的束缚，据信化合物的基质通过扩展柔性氢键网络而并入BHB分子，从而将BHB与口腔中的味觉受体屏蔽。在本公开的配制物中，即使BHB的量高，聚合复合物的味道也是令人愉悦的，指示从基质中逸出的游离BHB的量低或可忽略不计。
实例5-化合物的施用
为了测定酮症的时间进程，给测试的受试者口服蒸馏水稀释的BHB-CMC复合物的测试物质。在限定的时间点(在摄入测试物质后的0、15、30、80、120和240分钟)利用可商购的葡萄糖/酮监测系统(Abbott FreeStyle Precision
Figure BDA0002851753880000201
血糖和酮测量仪)测定葡萄糖和BHB的血液浓度。
表1示出每天口服施用一次150mL蒸馏水中稀释的由10克BHB和2克CMC构成的BHB-CMC化合物后，连续两天在15、30、60、120和240分钟时75kg健康男性受试者的血液BHB水平(mmol/L)。
表2示出每天口服施用一次75mL蒸馏水中稀释的由5克BHB和1克CMC构成的BHB-CMC化合物后，连续两天在15、30、60、120和240分钟时85kg糖尿病男性(短效和长效胰岛素为2型)受试者的血液BHB水平(mmol/L)。
如在表中清楚可见的，施用本公开的复合物引起测试的受试者的血液中BHB水平增加。
虽然已经参考当前被认为是优选实例的实例对本公开进行描述，但是应理解，本申请不限于本文所述的实例。相反，本公开旨在覆盖所附权利要求的精神和范围内包括的各种修改和等同布置。
所有公开、专利和专利申请都以全文引用的方式并入本文中，其引用程度如同每一个别公开、专利或专利申请特定并且个别地指示为以全文引用的方式并入一般。在发现本公开中的术语与以引用的方式并入本文中的文件中定义不同时，本文提供的定义将用作所述术语的定义。
表1-健康男性的血液BHB水平(mmol/L)
Figure BDA0002851753880000211
表2-糖尿病男性的血液BHB水平(mmol/L)
Figure BDA0002851753880000212
参考资料
专利：
美国专利号6,323,237
美国专利号8,642,654
美国专利号9,138,420
美国专利公开号2003/0022937
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Claims (27)

1.一种化合物，其包含：
a)β-羟基丁酸(BHB)；和
b)能摄入并且不能消化的弱碱性聚合物，其包含具有弱碱官能团的单体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中BHB与弱碱单体的摩尔比为约1:1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述BHB为外消旋混合物。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述BHB为大于50％的D-异构体。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述BHB为D-BHB。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述弱碱性聚合物的pKb在约4和约10.5之间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述弱碱性聚合物为羧甲基纤维素钠或壳聚糖。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
[(弱碱性单体)+(BHB)-]x
其中x为在约2和约1000之间的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述弱碱性聚合物具有下式
[(glucNH2)n(glucNHAc)m]
其中，
(glucNH2)为氨基葡萄糖残基，
(glucNHAc)为N-乙酰氨基葡萄糖残基；
“m”在总残基的0％至约30％的范围内；
“n”在总残基的70％至约100％的范围内；
其中残基总数在约2至约1000之间。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述聚合物的质量在约9kD至约300kD之间。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002851753870000021
12.根据权利要求9所述的化合物，其中所述弱碱性聚合物具有下式
[(glu(CH2CO2)xMx]n(glu)m]
其中，
[glu(CH2CO2)xMx]为羧甲基葡萄糖残基，
glu为葡萄糖残基；
x＝1或2或3，并且M为带有+1或+2或+3电荷的阳离子；
“m”在总残基的0％至约30％的范围内；
“n”在总残基的70％至约100％的范围内；
其中残基总数在约2至约1000之间。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述聚合物的质量在约9kD至约300kD之间。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0002851753870000031
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述BHB具有不可忍受的味道，并且所述化合物基本上没有所述不可忍受的味道。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中溶液中所述BHB的浓度为至少约1.0％(重量/体积)。
17.一种水凝胶，其包含，
a)β-羟基丁酸(BHB)；
b)能摄入并且不能消化的弱碱性聚合物，其包含具有弱碱官能团的单体；和
c)水，
其中BHB与弱碱官能团的摩尔比约为1:1。
18.根据权利要求15所述的水凝胶，其中所述水凝胶另外包含额外的生酮前体。
19.根据权利要求17所述的水凝胶，其中所述生酮前体为聚-BHB、BHB的低聚物、1,3-丁二醇和/或乙酰乙酸或其酯。
20.根据权利要求17所述的水凝胶，其另外包含额外的BHB。
21.根据权利要求20所述的水凝胶，其中BHB与弱碱官能团的比率大于1比1。
22.根据权利要求21所述的水凝胶，其中BHB与弱碱官能团的比率大于约2比约1。
23.根据权利要求22所述的水凝胶，其中BHB与弱碱官能团的比率大于约5比约1。
24.根据权利要求23所述的水凝胶，其中BHB与弱碱官能团的比率大于约10比约1。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的水凝胶，其中所述BHB为D-BHB。
26.一种用于增加酮水平的方法，其包含向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17至19中任一项所述的水凝胶，其中BHB具有不能忍受的味道，并且所述化合物或水凝胶基本上没有所述不能忍受的味道。
27.根据权利要求20所述的方法，其用于促进酮症、用于促进体重减轻或抑制食欲、用于预防或治疗神经退行性病状、用于预防或治疗外伤性脑损伤、用于治疗由肌肉损伤或肌肉疲劳引起的病状、用于预防或改进癌症治疗、用于治疗糖尿病或者用于调节或降低血糖水平。
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