CN112321570A - 一种专一性标记脂滴的2,5-（杂）芳基取代咪唑类荧光探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种专一性标记脂滴的2,5‑(杂)芳基取代咪唑类荧光探针及其制备方法，属于荧光探针技术领域，该专一性标记脂滴的2,5‑(杂)芳基取代咪唑类荧光探针具有大的斯托克斯位移，不同极性溶剂中的发射波长可以达到670nm，表现出明显的聚集诱导发光现象，克服了传统荧光探针在细胞内因为聚集导致的荧光淬灭效应，且光稳定性好，在786‑O细胞中能专一性标记脂滴，实现高对比度的荧光成像。可有效解决传统的荧光探针标记脂滴时存在专一性差、光稳定性差和荧光成像对比度低的问题。

Description

一种专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针及 其制备方法
技术领域
本发明涉及荧光探针技术领域，具体涉及到一种专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针及其制备方法。
背景技术
目前，一系列的荧光探针已经被用于各种细胞器如线粒体、内质网、溶酶体等，利用荧光成像技术，直接对生物样本进行原位的可视化，并提供对复杂生物结构和过程的实时监测得以实现。但一方面，具有红光或近红外光发射的荧光探针有待进一步地合成和发展；另一方面，传统的荧光探针由于分子间的π-π堆积或非辐射跃迁一般表现出聚集诱导淬灭现象，从而导致实际的成像效果还无法让人满意。
脂滴主要位于脂肪细胞、肝细胞、肾上腺皮质和心肌细胞中，已被证明在许多生物过程包括脂质代谢、膜转运、蛋白质降解和信号转导中都起着至关重要的作用。但一方面，细胞或生物体内基本表现为水溶液的环境以及复杂的细胞内环境；另一方面，具有红光或近红外光发射的荧光探针有待进一步地合成和发展，传统的荧光探针由于分子间的π-π堆积或非辐射跃迁一般表现出聚集诱导淬灭现象，从而导致传统的荧光探针标记脂滴时存在专一性差、光稳定性差和荧光成像的对比度低的问题。因此，提供一种用于专一性脂滴成像的高性能荧光探针也就显得十分的有意义。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足或缺陷，本发明的目的是提供一种专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针及其制备方法，可有效解决传统的荧光探针标记脂滴时存在专一性差、光稳定性差和荧光成像对比度低的问题。
为达上述目的，本发明采取如下的技术方案：
本发明提供一种专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针，其结构通式如式(I)所示：
Figure BDA0002744368690000021
其中，R1为甲基、甲氧基或叔丁基，R2为甲基、取代芳基或苄基，X为氧或硫原子。
本发明提供的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤(1)：向干燥的反应器中加入5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、催化剂、添加剂和溶剂，在氮气保护下，在-40～110℃下反应0.1～480小时。冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化，真空干燥，得到2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体；
步骤(2)：向干燥的反应器中加入步骤(1)所得的2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈、添加剂和溶剂，氮气保护下在-40～70℃条件下搅拌0.1～240小时。冷却至室温，加入二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化，真空干燥得专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针；
其中，步骤(1)中5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物的反应浓度为0.001～10mol/L，5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、添加剂和催化剂的摩尔比为1:0.01～50:0.01～10:0.001～100，5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、添加剂和催化剂的摩尔比优选为1:1～2:1～5:0.01～0.05；
步骤(1)中反应温度优选为90～110℃，反应时间优选为20～24小时；
步骤(2)中反应温度优选为60～80℃，反应时间优选为10～14小时；
步骤(2)中2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体的反应浓度为0.01～10mol/L，丙二腈的反应浓度为0.001～10mol/L，2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈和三乙胺的摩尔比为1:0.001～50:0.001～100，2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈和三乙胺的摩尔比优选为1:1～3:1～50；
步骤(1)中催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌和双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)中的至少一种，优选为四(三苯基膦)钯或二(乙腈)二氯化钯；
步骤(1)中添加剂为碳酸铯、醋酸铯、特戊酸铯、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、焦磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、焦磷酸钠和碳酸氢钠中的至少一种，优选为碳酸钠或碳酸钾；
步骤(2)中添加剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、环己二胺、六(亚甲基)四胺、四甲基二乙胺、二甲基二乙胺和三苯基胂中的至少一种，优选为三乙胺或二乙胺；
步骤(1)和(2)中溶剂均为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种，步骤(1)溶剂优选为水与乙醇体积比为1:2～4的混合溶剂，步骤(2)溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明提供的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针，在咪唑的2,5位分别引入取代的丙二腈和三苯胺形成具有推拉电子特征的D-π-A型荧光分子，具有大的斯托克斯位移，不同极性溶剂中的发射波长可以达到670nm，有效地减少了荧光染料的自吸收，提高荧光显影的灵敏度；
2、本发明提供的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针具有明显的聚集诱导发光现象，克服了传统荧光探针在细胞内因为聚集导致的荧光淬灭效应；
3、本发明提供的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针光稳定性好，在长时间氙灯照射下荧光发射强度无显著降低；
4、本发明提供的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针在786-O细胞中能专一性标记脂滴，实现高对比度的荧光成像。
附图说明
图1为本发明专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针合成步骤的示意图；
图2为本发明实施例1荧光探针的核磁氢谱；
图3为本发明实施例1荧光探针TIFMN在不同极性溶剂中的紫外吸收光谱；
图4为本发明实施例1荧光探针TIFMN在不同极性溶剂中的荧光发射光谱；
图5为本发明实施例1荧光探针TIFMN在含有不同比例水的DMSO/H2O体系中的荧光发射光谱；
图6为本发明实施例1荧光探针TIFMN、市售脂滴染色剂BODIPY493/503在786-O细胞中的共定位荧光共聚焦成像图；
图7为本发明实施例1荧光探针TIFMN的光稳定性实验图。
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明作进一步描述，将有助于对本发明的理解，但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施例1
专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针TIFMN的合成，包括以下步骤：
步骤(1)：向干燥的反应器中加入5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物(51mg,0.2mmol)，三苯胺硼酸(69.4mg,0.24mmol)，Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol)，Na2CO3(84.8mg，0.8mmol)，甲苯(1.5mL)，乙醇(0.45mL)，水(0.15mL)，氮气保护下，在110℃下反应24小时。冷却至室温，加入10mL二氯甲烷稀释，再经硅藻土过滤并用10～20mL的二氯甲烷洗涤，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝6/1,v/v)分离纯化，真空干燥后得黄色固体2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体(80mg，产率95％)；
步骤(2)：向干燥的反应器中加入步骤(1)所得2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体(41.9mg，0.1mmol)、丙二腈(7.9mg，0.12mmol)、三乙胺(2drops)和三氯甲烷(2mL)，氮气保护下在70℃条件下回流12小时。冷却至室温，加入10mL二氯甲烷稀释，再经硅藻土过滤并用10～20mL的二氯甲烷洗涤，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1,v/v)分离纯化，真空干燥后得深红色固体目标产物TIFMN(24.8mg，产率53％)。
2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体和专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针TIFMN的表征数据如下：
2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体
Figure BDA0002744368690000061
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.67(s,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.24(m,6H),7.19(s,1H),7.17-7.14(m,6H),7.12-7.06(m,3H),3.97(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝177.0,152.0,148.4,147.3,138.6,136.8,129.9,129.6,129.0,125.2,123.8,122.7,121.9,111.3,33.7ppm.HRMS(ESI+):计算值C27H22N3O2[M+H]+420.1707,实测值420.1706。
专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针TIFMN
Figure BDA0002744368690000062
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.38(s,1H),7.32-7.28(m,7H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.16-7.13(m,5H),7.11-7.07(m,3H),4.05(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝154.0,148.6,147.6,147.3,140.6,138.01,137.96,130.2,129.9,129.6,125.2,123.9,122.6,121.4,114.6,113.6,113.3,74.7,34.3ppm.HRMS(ESI+):计算值C30H22N5O[M+H]+468.1819,实测值468.1819。
通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱证实了本发明中专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针TIFMN的结构，其中专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针TIFMN核磁氢谱如图2所示。检测所用仪器为：Bruker AV II-400MHz型核磁共振仪，其中TMS为内标，溶剂CDCl3和DMSO-d6为氘代溶剂；Waters-Q-TOF-Premier(ESI)型高分辨质谱仪。
实验例1：荧光探针TIFMN在不同极性溶剂中的紫外吸收光谱和荧光发射光谱
将TIFMN分别溶于正己烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮溶液中，取3mL加入比色皿中，测定紫外吸收以及荧光发射光谱。将TIFMN在不同极性溶剂中的吸收谱图和发射光谱分别归一化后比较最大吸收波长和最大发射波长的变化，不同极性溶剂中紫外吸收光谱和荧光发射光谱的测试结果分别如图3和图4所示。其中，光谱表征所用仪器为：HITACHI U-2910型紫外－可见分光光度计(扫描范围250～1100nm)，堀场Fluoromax-4型荧光光谱仪。
由图3和图4可知，荧光探针TIFMN具有大的斯托克斯位移，不同极性溶剂中的发射波长可以达到670nm，有效地减少了荧光染料的自吸收，提高荧光显影的灵敏度。
实验例2：荧光探针TIFMN在DMSO/H2O体系中的聚集诱导发光现象
配制浓度为10μM且含有水的体积百分比依次为10％、30％、50％、60％、70％、80％和90％的TIFMN的DMSO/H2O溶液，然后分别测试各溶液的荧光发射光谱并比较最大发射波长处荧光强度的变化，测试结果如图5所示。其中，光谱表征所用仪器为：HITACHI U-2910型紫外－可见分光光度计(扫描范围250～1100nm)，堀场Fluoromax-4型荧光光谱仪。
由图5可知，荧光探针TIFMN表现出明显的聚集诱导发光现象，克服了传统荧光探针在细胞内因为聚集导致的荧光淬灭效应。
对比例1：荧光探针TIFMN和市售脂滴染色剂BODIPY493/503在786-O细胞中的共定位荧光共聚焦成像
首先，向含有10％胎牛血清的DMEM(H)培养基中通入5％CO2，将786-O细胞于37℃下培养24小时。将培养基去除，首先加入Hoechst 33342于37℃下孵育15分钟。然后加入不同浓度的荧光探针TIFMN和市售脂滴染色剂BODIPY493/503(100nM)继续共同培养30分钟。待培养结束后，取出培养玻底皿，用磷酸盐缓冲液清洗2～3次后，将培养玻底皿经荧光共聚焦显微镜成像，测试结果如6所示。其中，细胞内荧光成像所用仪器为Nikon A1R MP+荧光共聚焦显微镜。
实验结果可以看出，荧光探针TIFMN在脂滴内的荧光成像和市售脂滴染色剂BODIPY493/503染料基本重叠，说明荧光探针TIFMN具有优异的脂滴示踪效果，能专一性标记786-O细胞内的脂滴，实现高对比度的荧光成像。
对比例2：荧光探针TIFMN和市售脂滴染色剂BODIPY493/503的光稳定性测试
首先，向含有10％胎牛血清的DMEM(H)培养基中通入5％CO2，将786-O细胞于37℃下培养24小时。将培养基去除，加入5μM荧光探针TIFMN后于37℃下培养1小时。待培养结束后，取出培养玻底皿，用磷酸盐缓冲液清洗2～3次后，将培养玻底皿经荧光共聚焦显微镜成像并定期测试荧光强度，测试结果如7所示。其中，细胞内荧光成像所用仪器为SPA400荧光共聚焦显微镜。
由图7可知，市售脂滴染色剂BODIPY493/503孵育的细胞内荧光强度降低到接近65％，而荧光探针TIFMN孵育的细胞内荧光强度无明显降低，说明TIFMN优良的光稳定性。
以上内容仅仅是对本发明结构所作的举例和说明，所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针，其特征在于，所述专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针结构通式如式(I)所示：
Figure FDA0002744368680000011
其中，R1为甲基、甲氧基或叔丁基，R2为甲基、取代芳基或苄基，X为氧或硫原子。
2.权利要求1所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、催化剂、添加剂和溶剂混合，在氮气保护下，于-40～110℃下反应0.1～480小时，得到2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体；
步骤(2)：将步骤(1)所得的2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈、添加剂和溶剂混合，氮气保护下在-40～70℃条件下搅拌0.1～240小时，制得专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针。
3.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、添加剂和催化剂的摩尔比为1:0.01～50:0.01～10:0.001～100。
4.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、二(三苯基膦) 二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌和双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)中的至少一种。
5.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中添加剂为碳酸铯、醋酸铯、特戊酸铯、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、焦磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、焦磷酸钠和碳酸氢钠中的至少一种。
6.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈和三乙胺的摩尔比为1:0.001～50:0.001～100。
7.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中添加剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、环己二胺、六(亚甲基)四胺、四甲基二乙胺、二甲基二乙胺和三苯基胂中的至少一种。
8.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和所述步骤(2)中溶剂均为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
9.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中5-溴-2-杂芳基取代咪唑类衍生物、取代的三苯胺硼酸、添加剂和催化剂的摩尔比为1:1～2:1～5:0.01～0.05，所述步骤(1)中溶剂为水与乙醇体积比为1:2～4的混合溶剂，所述步骤(2)中2,5-(杂)芳基取代咪唑类前体、丙二腈和三乙胺的摩尔比为1:1～2:1～5:0.01～0.05，所述步骤(2)中溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
10.如权利要求2所述的专一性标记脂滴的2,5-(杂)芳基取代咪唑类荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为90～110℃，反应时间为20～24小时，所述步骤(2)中反应温度为60～80℃，反应时间为10～14小时。
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