CN112300247B - 一种Teixobactin类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种Teixobactin类似物及其用途，进一步包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖的应用。本发明的化合物，其为式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

Description

一种Teixobactin类似物及其用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种Teixobactin类似物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物及其药物组合物可用于抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖。
背景技术
革兰氏阳性细菌感染为常见病和多发病，严重危害人类健康。革兰氏阳性球菌感染日益增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家和地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的热点。
目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶，灭活抗生素；②作用靶点变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加强泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，进而又演变出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。
2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％，肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为36.5％，甲氧西林耐药金黄色球菌的检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。全球来看，北美欧屎肠球菌万古霉素耐药平均检测率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药，泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新颖抗菌药物迫在眉睫。
Teixobactin是2015年美国科学家通过iChip技术发现的一种新型抗菌药物，该化合物杀死小鼠机体中某些细菌的速度与现存抗生素的速度相当，而且无毒副作用，安全有效。Teixobactin对测试的大多数致病菌，包括难治愈的肠球菌、结核杆菌、艰难梭杆菌和炭疽杆菌的活性很好；对金黄色葡萄球菌活性良好，对指数增长末期的细菌杀菌效果优于万古霉素；而且可以有效抑制耐药结核杆菌，最关键的是Teixobactin作用机制新颖，主要通过破坏细胞壁来消灭细菌，不会诱导耐药。Teixobactin的体外研究不仅呈现了一种新颖的抗生素结构，而且也给未来新型无耐药性抗生素的出现带来了希望，因此，Teixobactin也被称为“超级抗生素”。初期的体外药动学表明其半衰期较合适，并且Teixobactin不会引起细胞毒、溶血、hERG抑制、遗传毒性等。因此，研究开发Teixobactin类似物，将具有较大的发展前景。
Figure BDA0002598830730000011
发明内容
本发明提供一种包含螺环结构的新型的抗生素—Teixobactin类似物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖。与已有的同类化合物相比，本发明包含螺环结构的新型抗生素化合物不仅具有更好的药理活性，如具非常好的抗菌活性，还具有更优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。
一方面，本发明涉及式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000021
其中：Q为-NH-或-O-；
R9为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
P1、P2和P3各自独立地为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
A为-(CRaRb)p-、-(CRaRb)s-O-、-(CRaRb)s-S-、-(CRaRb)s-S(＝O)-、-(CRaRb)s-S(＝O)2-、-(CRaRb)s-NRc-或-(CRaRb)s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
L4为-O-、-S-、-NRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NReC(＝O)-、-NReC(＝O)O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-或-NRfS(＝O)2-；
R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
在一些实施例方案中，本发明涉及一种式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000031
其中，R9为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
P1、P2和P3各自独立地为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
A为-(CRaRb)p-、-(CRaRb)s-O-、-(CRaRb)s-S-、-(CRaRb)s-S(＝O)-、-(CRaRb)s-S(＝O)2-、-(CRaRb)s-NRc-或-(CRaRb)s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
L4为-O-、-S-、-NRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NReC(＝O)-、-NReC(＝O)O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-或-NRfS(＝O)2-；
R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000051
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R9为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-8卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、H2NC(＝O)-C1-4烷基、H2NS(＝O)2-C1-4烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-8卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、H2NC(＝O)-C1-4烷基、H2NS(＝O)2-C1-4烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
P1、P2和P3各自独立地为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，其中所述C1-4亚烷基和C2-4亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基或氰基C1-4烷基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-(CH2)2CH＝CH2、-(CH2)3CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)5CH＝CH2、-(CH2)6CH＝CH2、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2CHF2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、-(CH2)4CHF2、-(CH2)5CHF2、-(CH2)6CH2F、-(CH2)6CHF2、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、羧基甲基、H2NC(＝O)-CH2-、H2NC(＝O)-CH2CH2-、H2NC(＝O)-(CH2)3-、H2NS(＝O)2-CH2-、H2NS(＝O)2-CH2CH2-、NH2C(＝NH)NH-CH2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)3-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)4-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-(CH2)2CH＝CH2、-(CH2)3CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)5CH＝CH2、-(CH2)6CH＝CH2、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CH2CHF2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、-(CH2)4CHF2、-(CH2)5CHF2、-(CH2)6CH2F、-(CH2)6CHF2、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、羧基甲基、H2NC(＝O)-CH2-、H2NC(＝O)-CH2CH2-、H2NC(＝O)-(CH2)3-、H2NS(＝O)2-CH2-、H2NS(＝O)2-CH2CH2-、NH2C(＝NH)NH-CH2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)3-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)4-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、氨基正丁基、氨基正戊基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、氰基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；
P1、P2和P3各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-或-CH＝CHCH2-，其中所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-和-CH＝CHCH2-各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、氨基正丁基、氨基正戊基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基或氰基甲基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代。
在另一些实施方案中，R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、乙炔基、NH2C(＝NRg)NH-CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH(CH3)CH2-、-CH2F、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CH2F、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或吡嗪基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、乙炔基、NH2C(＝NRg)NH-CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH(CH3)CH2-、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基和吡嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代。
在一些实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、三氟甲氧基、羟基甲基、-CH2CH2OH、氨基甲基、-CH2CH2NH2、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-吗啉、-(CH2)2-吡咯、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；
各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
P4为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-或-CH＝CHCH2-，其中所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-和-CH＝CHCH2-各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、羟基乙基、羧基甲基或氰基甲基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、5-6个原子组成的杂环基或C1-4烷氨基。
在另一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、正丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基、吗啉基、吡咯基或甲氨基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述化合物，任选地进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗蠕虫剂或它们的组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者细菌感染性疾病。
在一些实施方案中，所述细菌感染为革兰氏阳性菌感染或结核杆菌感染。
在一些实施方案中，所述细菌为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌、胞内鸟分枝杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌或枯草杆菌。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的，前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-或(S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。
除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、-NHC(＝NH)NH2、烷氨基、烷硫基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、-P1-((NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基，等等，其中所述P1、P2、P3、t和Rg具有本发明所述的定义。
术语“未被取代”表示指定基团不带有取代基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子，即C1-10烷基；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子，即C1-8烷基；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-2个碳原子，即C1-2烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)、亚正丙基(包括-CH2CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-或-CH2CH(CH3)-)、亚正丁基(包括-CH2(CH2)2CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH(CH3)-)、亚叔丁基(包括-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2-)、亚戊基(例如-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(例如-CH2(CH2)4CH2-)，等等。其中，所述亚烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子，即C2-8烯基；在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，即C2-6烯基；在一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，即C2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CHCH3)、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-CH＝C(CH3)2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)5CH＝CH2、-(CH2)6CH＝CH2等等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链烯烃中去掉两个氢原子所得到的二价烃基基团，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp2双键。除非另外详细说明，亚烯基基团含有2-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烯基基团含2-8个碳原子，即C2-8亚烯基；在另一些实施方案中，亚烯基基团含2-6个碳原子，即C2-6亚烯基；在另一些实施方案中，亚烯基基团含有2-4个碳原子，即C2-4亚烯基；在又一些实施方案中，亚烯基基团含有2-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烯基基团含有2个碳原子。这样的实例包括，但不限于，-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH2CH2CH＝CH-等等。其中，所述亚烯基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子，即C2-8炔基；在一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，即C2-6炔基；在一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，即C2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即烷基-O-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-2个碳原子，即C1-2烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过二价硫原子与分子其余部分相连，即烷基-S-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷硫基；在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷硫基；在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷硫基；在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-2个碳原子，即C1-2烷硫基。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基的实施例包括，但并不限于甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SCH2CH3)。所述烷硫基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”包括“N-烷氨基”和“N,N-二烷氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-6烷氨基；在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-4烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-4烷氨基；在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-2烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-2烷氨基。合适的烷氨基基团可以是单烷氨基或二烷氨基，这样的实例包括，但并不限于，甲氨基(N-甲氨基)，乙氨基(N-乙氨基)，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基、N,N-二正丙氨基等等。其中所述烷氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-10个碳原子，即C1-10卤代烷基；在另一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-8个碳原子，即C1-8卤代烷基；在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-6个碳原子，即C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4卤代烷基；在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-3个碳原子，即C1-3卤代烷基；在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-2个碳原子，即C1-2卤代烷基。卤代烷基的实例包括，但并不限于一氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基(-CHFCH3,-CH2CH2F)、二氟乙基(-CF2CH3,-CFHCFH2,-CH2CHF2)、全氟乙基、氟丙基(-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3,-CH2CH2CH2F)、二氟丙基(-CF2CH2CH3,-CFHCFHCH3,-CH2CH2CHF2,-CH2CF2CH3,-CH2CHFCH2F)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基、-(CH2)3CHF2、-(CH2)4CHF2、-(CH2)5CHF2、-(CH2)6CH2F、-(CH2)6CHF2等。所述卤代烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个卤素取代基所取代。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-10个碳原子；在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-8个碳原子；在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子，即C1-6卤代烷氧基；在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-4个碳原子，即C1-4卤代烷氧基；在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-3个碳原子，即C1-3卤代烷氧基；在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-2个碳原子，即C1-2卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但并不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。所述卤代烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，其中，所述杂环基是非芳香性的，且不含任何的芳香环，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用。除非另有说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系，即3-8个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系，即3-6个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在一些实施方案中，杂环基为5-10个环原子组成的环体系，即5-10个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系，即5-8个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系，即5-6个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基可以是碳基或杂原子基；其中，环的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，四氢吡咯基，二氢吡咯基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢吡嗪基，四氢哒嗪基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子，即5-10个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子，即5-6个原子组成的杂芳基。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，等等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
术语“m个原子组成的”，其中m是整数，典型地描述分子中组成环的原子的数目，在所述分子中成环的原子的数目是m。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而环己基是6个原子组成的环烷基。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，表示-(C＝O)-。
术语“氘”是指D，即2H。
术语“羟基烷基”是指具有一个或多个羟基取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，羟基烷基基团含有1-6个碳原子，即羟基C1-6烷基；在一些实施方案中，羟基烷基基团含有1-4个碳原子，即羟基C1-4烷基；在一些实施方案中，羟基烷基基团含有1-3个碳原子，即羟基C1-3烷基；在一些实施方案中，羟基烷基基团含有1-2个碳原子，即羟基C1-2烷基。羟基烷基的实例包括，但并不限于羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基(-CH2CH2OH)、1-羟基乙基(-CHOHCH3)、1,2-二羟基乙基(-CHOHCH2OH))、2,3-二羟基丙基(-CH2CHOHCH2OH)、1-羟基丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟丁基，等等。所述羟基烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“氰基烷基”是指被一个或多个氰基(-CN)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义，其中，所述氰基烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，本发明所述的氰基烷基基团是指被一个或多个氰基(-CN)所取代的C1-6烷基，即，氰基C1-6烷基；在一些实施方案中，氰基烷基基团是指被一个或多个氰基(-CN)所取代的C1-4烷基，即，氰基C1-4烷基；在一些实施方案中，氰基烷基基团是指被一个或多个氰基(-CN)所取代的C1-2烷基，即，氰基C1-2烷基。氰基烷基基团的实例包括，但不限于，氰基甲基、氰基乙基(例如，2-氰基乙基)等等。
术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基(-NH2)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义，其中，所述氨基烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，本发明所述的氨基烷基基团是指被一个或多个氨基(-NH2)所取代的C1-6烷基，即，氨基C1-6烷基；在一些实施方案中，氨基烷基基团是指被一个或多个氨基(-NH2)所取代的C1-4烷基，即，氨基C1-4烷基；在一些实施方案中，氨基烷基基团是指被一个或多个氨基(-NH2)所取代的C1-2烷基，即，氨基C1-2烷基。氨基烷基基团的实例包括，但不限于，氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)、氨基正丙基(例如,-CH2CH2CH2NH2)，氨基异丙基(例如，-CH(CH3)CH2NH2)，氨基正丁基(例如，-CH2CH2CH2CH2NH2)，氨基正戊基(例如，-CH2CH2CH2CH2CH2NH2)等等。
术语“羧基烷基”代表被一个或多个羧基(-COOH)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述“羧基烷基”为“羧基C1-6烷基”，即，被一个或多个羧基(-COOH)所取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“羧基烷基”为“羧基C1-4烷基”；在另一些实施方案中，“羧基烷基”为“羧基C1-2烷基”。这样的实例包括，但不限于，羧基甲基、羧基乙基(例如，2-羧基乙基)等。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
多肽固相化学合成法是蛋白质研究领域非常重要的研究方法之一，包括Fmoc法和Boc法。其原理如下：首先对组成目的肽的氨基酸进行改造，使其成为氨基末端带有保护基的氨基酸(这种氨基酸通常可直接购买)，将目的肽第一个氨基酸的羧基以共价健的形式与固体载体(树脂)相连，再以这一氨基酸的氨基为合成起点，使其与相连的羧基发生酰化反应，形成肽键。然后让包含这两个氨基酸的树脂肽的氨基与下一个氨基酸的羧基反应，不断重复这一过程，直到目的肽形成为止。接着，目的肽从树脂上裂解，进行氧化折叠，即可得到人工合成肽的粗产品。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker etal.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。可药用碱加成盐包括，但不限于，无机碱盐，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属盐，和有机碱盐，例如与伯胺、仲胺和叔胺形成的盐。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明的化合物的描述
本发明提供一种新型的抗生素及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖。本发明也提供了制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有良好的药理活性，还具有优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。同时制备方法简单易行，工艺方法稳定，适合工业化生产。因此，本发明提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
具体来说，
本发明涉及一种化合物，其为式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000161
其中：Q为-NH-或-O-；
R9为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
P1、P2和P3各自独立地为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；
A为-(CRaRb)p-、-(CRaRb)s-O-、-(CRaRb)s-S-、-(CRaRb)s-S(＝O)-、-(CRaRb)s-S(＝O)2-、-(CRaRb)s-NRc-或-(CRaRb)s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
L4为-O-、-S-、-NRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NReC(＝O)-、-NReC(＝O)O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-或-NRfS(＝O)2-；
R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
在一些实施例方案中，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000181
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A具有本发明书所述的定义。
在一些实施方案中，R9为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-10卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、H2NC(＝O)-C1-6烷基、H2NS(＝O)2-C1-6烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
P1、P2和P3各自独立地为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，A为-(CRaRb)p-、-(CRaRb)s-O-、-(CRaRb)s-S-、-(CRaRb)s-S(＝O)-、-(CRaRb)s-S(＝O)2-、-(CRaRb)s-NRc-或-(CRaRb)s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C1-6亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHCH3、-NHC(＝O)OCH(CH2CNH2)2、对氟苯氧基、-OC(＝O)苯基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NH C(＝O)-卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基和C2-6亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代；
L4为-O-、-S-、-NRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NReC(＝O)-、-NReC(＝O)O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-或-NRfS(＝O)2-；
R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000191
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A具有本发明书所述的定义。
在一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为式(IIa)所示化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000201
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A具有本发明书所述的定义。
在一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000202
其中，R、R8、R9和A具有本发明书所述的定义。
在另一些实施方案中，R9为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在又一些实施方案中，R9为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基。
在另一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-8卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、H2NC(＝O)-C1-4烷基、H2NS(＝O)2-C1-4烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-8卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、H2NC(＝O)-C1-4烷基、H2NS(＝O)2-C1-4烷基、NH2C(＝NH)NH-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10的芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；所述P1、P2、P3和t具有本发明所述的定义。
在又一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-(CH2)2CH＝CH2、-(CH2)3CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)5CH＝CH2、-(CH2)6CH＝CH2、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2CHF2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、-(CH2)4CHF2、-(CH2)5CHF2、-(CH2)6CH2F、-(CH2)6CHF2、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、羧基甲基、H2NC(＝O)-CH2-、H2NC(＝O)-CH2CH2-、H2NC(＝O)-(CH2)3-、H2NS(＝O)2-CH2-、H2NS(＝O)2-CH2CH2-、NH2C(＝NH)NH-CH2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)3-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)4-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基或-P1-(NHC(＝O)-P2)t-NHC(＝O)-P3-NHC(＝NH)NH2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-(CH2)2CH＝CH2、-(CH2)3CH＝CH2、-(CH2)4CH＝CH2、-(CH2)5CH＝CH2、-(CH2)6CH＝CH2、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CH2CHF2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、-(CH2)4CHF2、-(CH2)5CHF2、-(CH2)6CH2F、-(CH2)6CHF2、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、羧基甲基、H2NC(＝O)-CH2-、H2NC(＝O)-CH2CH2-、H2NC(＝O)-(CH2)3-、H2NS(＝O)2-CH2-、H2NS(＝O)2-CH2CH2-、NH2C(＝NH)NH-CH2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)2-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)3-、NH2C(＝NH)NH-(CH2)4-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、氨基正丁基、氨基正戊基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、氰基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；所述P1、P2、P3和t具有本发明所述的定义。
在另一些实施方案中，P1、P2和P3各自独立地为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，其中所述C1-4亚烷基和C2-4亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基或氰基C1-4烷基的取代基所取代。
在又一些实施方案中，P1、P2和P3各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-或-CH＝CHCH2-，其中所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-和-CH＝CHCH2-各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、氨基正丁基、氨基正戊基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基或氰基甲基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。
在又一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2C(＝NRg)NH-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；所述Rg和Rx具有本发明所述的定义。
在又一些实施方案中，R16和R17各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、乙炔基、NH2C(＝NRg)NH-CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH(CH3)CH2-、-CH2F、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CH2F、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或吡嗪基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、乙炔基、NH2C(＝NRg)NH-CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH2CH2CH2-、NH2C(＝NRg)NH-CH(CH3)CH2-、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基和吡嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代，所述Rg和Rx具有本发明所述的定义。
在另一些实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHCH3、-NHC(＝O)OCH(CH2CNH2)2、对氟苯氧基、-OC(＝O)苯基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NH C(＝O)-卤素取代的苯基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-4烷氨基的取代基所取代。
在又一些实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-吗啉、-(CH2)2-吡咯、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)3CHF2、三氟甲氧基、羟基甲基、-CH2CH2OH、氨基甲基、-CH2CH2NH2、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-吗啉、-(CH2)2-吡咯、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHCH3、-NHC(＝O)OCH(CH2CNH2)2、对氟苯氧基、-OC(＝O)苯基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3、-NHC(＝O)(CH2)2CH3、-NHC(＝O)(CH2)3CH3、-NHC(＝O)(CH2)4CH3、-NHC(＝O)-对氟苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、正庚基氧基、甲氨基，乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基或N,N-二正丙氨基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代，所述Rx具有本发明所述的定义。
在又一些实施方案中，各Rd、Re、Rf和Rg独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、氰基甲基、羧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；
或者，Rd、R17和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代，所述Rx具有本发明所述的定义。
在另一些实施方案中，P4为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，其中所述C1-4亚烷基和C2-4亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基的取代基所取代。
在又一些实施方案中，P4为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-或-CH＝CHCH2-，其中所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH＝CH-和-CH＝CHCH2-各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、氨基甲基、羟基乙基、羧基甲基或氰基甲基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、5-6个原子组成的杂环基或C1-4烷氨基。
在又一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、正丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基、吗啉基、吡咯基或甲氨基。
在一些实施方案中，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0002598830730000231
Figure BDA0002598830730000241
Figure BDA0002598830730000251
Figure BDA0002598830730000261
Figure BDA0002598830730000271
Figure BDA0002598830730000281
Figure BDA0002598830730000291
Figure BDA0002598830730000301
Figure BDA0002598830730000311
Figure BDA0002598830730000321
Figure BDA0002598830730000331
Figure BDA0002598830730000341
Figure BDA0002598830730000351
Figure BDA0002598830730000361
Figure BDA0002598830730000371
Figure BDA0002598830730000381
Figure BDA0002598830730000391
Figure BDA0002598830730000401
Figure BDA0002598830730000411
Figure BDA0002598830730000421
Figure BDA0002598830730000431
Figure BDA0002598830730000441
Figure BDA0002598830730000451
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明所述的组合物，进一步包含一种或多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗蠕虫剂或它们的组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者细菌感染性疾病。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来预防、处理、治疗或减轻患者细菌感染性疾病的方法，所述方法包含给予患者所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用来预防、处理、治疗或减轻患者细菌感染性疾病。
在一些实施方案中，本发明所述细菌感染为革兰氏阳性菌感染或结核杆菌感染。
在一些实施方案中，本发明所述细菌为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌、胞内鸟分枝杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌或枯草杆菌。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示化合物的中间体或式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、或式(III)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明涉及一种药物组合物，其包括式(I)、(Ia)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，或其立体异构体，药学上可接受的盐。所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体，辅剂，媒介物或它们的组合，以及，任选地包含一种或多种其他治疗剂。本发明所述的组合物中化合物的量能有效地预防、处理、治疗或减轻患者细菌感染的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
优选的，所述药物组合物的剂型为粉剂、注射制剂、胶囊、片剂、缓释剂或口服制剂中的一种或多种医学上可接受的剂型。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。根据制剂形式，本发明所述药物组合物在制剂中的含量可以以质量计为1～99％，优选为5～90％；制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提；制剂的制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于细菌感染相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述细菌感染包括革兰氏阳性菌感染和结核杆菌感染。本发明所使用的“其他治疗剂”选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗蠕虫剂或它们的组合。
其中，本发明所述的抗细菌剂包括，但不限于：
1)青霉素类，例如青霉素(Penicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、替卡西林(Ticarcillin)，等等；
2)头孢菌素类，例如头孢拉定(Cefradine)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)、头孢克肟(Cefixime)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢匹罗(Cefpirome)，等等；
3)碳青霉烯类，例如美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)，等等；
4)单环β-内酰胺类，例如氨曲南(Aztreonam)；
5)氨基糖苷类，例如阿米卡星(Amikacin)、庆大霉素(Gentamycin)、卡那霉素(Kanamycin)、链霉素(Streptomycin)，等等；
6)大环内酯类，例如阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、红霉素(Erythromycin)，等等；
7)四环素类，例如四环素(Tetracycline)、地美环素(Demeclocycline)，等等；
8)喹诺酮类，环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)，等等；
9)磺胺类，磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、甲氧苄定(Trimethoprim)，等等；
10)糖肽类，例如万古霉素(Vancomycin)、替考拉宁(Teicoplanin)，等等；
11)多肽类，例如杆菌肽(Bacitracin)、多黏菌素B(polymyxinB)、粘杆菌素(Colistin)，等等；
12)其他，例如氯碳头孢(Loracarbef)、氯霉素(Chloromycetin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、磷霉素(Fosfomycin)、异烟肼(Isoniazid)、利福平(Rifampin)、大观霉素(Spectinomycin)，等等。
本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者细菌感染性疾病的药物，所述细菌感染为革兰氏阳性菌感染或结核杆菌感染。所述细菌为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌、胞内鸟分枝杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌或枯草杆菌。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由细菌引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述细菌为革兰氏阳性菌或结核杆菌。并且，本发明提供的化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadened singlet，宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
高分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6530Q-TOF HPLC-MS；不接色谱柱，流速为0.6mL/min，流动相：A相(含0.1％甲酸的H2O)：B相(CH3CN)＝30％：70％；运行时间为1min；在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13： 氘代氯仿； TFE： 2,2,2-三氟乙醇； TFA： 三氟乙酸；
CHCl3： 氯仿； mg： 毫克； mmol： 毫摩尔；
mL,ml： 毫升； Alloc： N-烯丙氧基羰基； CD3OD： 氘代甲醇；
min： 分钟； mmol/g： 毫摩尔每克； h： 小时；
g： 克； H2O： 水； μL： 微升；
mole,mol：摩尔； tBu： 叔丁基； Fmoc： 笏甲氧羰基；
Boc： 叔丁氧羰基； CH3CN： 乙腈； DMF N,N-二甲基甲 酰胺
AcOH 醋酸 DCM 二氯甲烷 DMSO 二甲亚砜
TIPS 三异丙基硅
HOAT：N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；
2-Cl-Trt树脂：2-氯-三苯甲基树脂；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
HATU：O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯；
Fmoc-D-Gln(Trt)-OH：N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-谷氨酰胺；
Fmoc-Ser(tbu)-OH：N-(9-芴甲氧羰酰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸；
Fmoc-Ile-OH：N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-异亮氨酸；
Boc-N-Me-D-Phe-OH：N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸；
Fmoc-D-allo-Ile-OH：N-芴甲氧羰基-D-别异亮氨酸；
Fmoc-Ala-OH：N-芴甲氧羰基-L-丙氨酸；
Boc-Ser(OtBu)-OH：N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸。
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。其中，各A、R、R1、R2、R3、R7、R8和R9具有如本发明所述的定义。
合成方案1
Figure BDA0002598830730000501
式(5)所示化合物可以通过合成方案1所公开的方法合成。首先，化合物(1)发生关环反应生成化合物(2)；然后，化合物(2)脱除羟基保护基tBu和氨基保护基Boc得到化合物(3)。化合物(3)与化合物(4)发生缩合反应，得到化合物(5)。式(5)所示化合物可与合适的酸(例如三氟乙酸)形成盐。其中，所述式(1)所示中间体(多肽)和式(4)所示中间体均采用多肽固相化学合成法合成。合成方案2以式(1)所示中间体的合成为例，简单介绍了多肽固相化学合成法的合成过程。
合成方案2
Figure BDA0002598830730000511
式(1)所示中间体可以通过合成方案2所公开的方法合成。首先，先用二氯甲烷将2-氯-三苯甲基树脂(6)活化，再与化合物(7)反应生成树脂键合物(8)。然后，树脂键合物(8)在哌啶存在下脱除保护基Fmoc，再与化合物(9)发生缩合反应生成树脂键合物(10)。接着，树脂键合物(10)在哌啶存在下脱除保护基Fmoc，再与化合物(11)发生缩合反应，生成树脂键合物(12)。接着，树脂键合物(12)在钯催化剂存在下脱除保护基Alloc，再与Boc-Ser(OtBu)-OH发生缩合反应，生成树脂键合物(13)；最后，树脂键合物(13)在哌啶存在下脱除保护基Fmoc，再在三氟乙醇存在的条件下，将树脂裂解，得到式(1)所示中间体。
实施例
中间体合成
中间体(1-9):(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙 基)环丙烷羧酸的合成
Figure BDA0002598830730000512
合成路线1：
Figure BDA0002598830730000521
中间体(1-9)可以通过合成路线1的方法制备得到，首先，化合物A-1在碱性条件下，经Boc保护，得到化合物A-2；然后，化合物A-2经过硼氢化氧化得到化合物A-3；化合物A-3在戴斯-马丁氧化剂的条件下，将羟基氧化，得到化合物A-4，化合物A-4在二乙胺基三氟化硫的条件下，得到化合物A-5；化合物A-5经水解反应，得到化合物A-6；化合物A-6在酸性条件下，脱去Boc保护基，得到化合物A-7；最后，化合物A-7经Fmoc保护，得到中间体(1-9)。
中间体2:(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环 丙烷羧酸的合成
Figure BDA0002598830730000522
中间体2的合成方法可以参考中间体(1-9)的合成方案得到。
中间体3：(1R,2S)-2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-(9H-芴-9-基 甲氧基羰基氨基)环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002598830730000523
合成路线2：
Figure BDA0002598830730000531
中间体3可以通过合成路线2的方法制备得到，首先，化合物A-3经过羟基保护，得到化合物B-2；然后，化合物B-2在三氟乙酸条件下，脱去Boc保护基，得到化合物B-3；接下来，化合物B-3经过水解，得到化合物B-4；最后，化合物B-4经氨基保护，得到中间体3。
中间体4：(1R,2R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰 基)氨基)乙基)环丙烷羧酸的合成
Figure BDA0002598830730000532
合成路线3：
Figure BDA0002598830730000533
中间体4可以通过合成路线3的方法制备得到，首先，化合物A-1经Fmoc保护，得到化合物C-2；然后，化合物C-2经过硼氢化氧化得到化合物C-3；化合物C-3戴斯-马丁氧化剂的条件下氧化，得到化合物C-4；化合物C-4经醛基还原氨化，得到化合物C-5；接下来，化合物C-5在经水解反应，得到化合物C-6；最后，化合物C-6经Fmoc氨基保护，得到中间体4。
中间体5：(1R,2R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2-吗啉乙基)环丙 烷羧酸的合成
Figure BDA0002598830730000541
合成路线4：
Figure BDA0002598830730000542
中间体5可以通过合成路线4的方法制备得到，首先，化合物C-4与吗啉，经过还原氨化得到化合物D-2；然后，化合物D-2经过水解反应，得到化合物D-3；最后，化合物D-3经Fmoc氨基保护，得到中间体5。
实施例1化合物(E1)
Figure BDA0002598830730000543
合成路线：
Figure BDA0002598830730000551
Figure BDA0002598830730000561
步骤1)树脂键合物(1-1)的合成
称取2-Cl-Trt树脂(100mg,0.087mmol,0.873mmoL/g)加入到注射器(带滤筛)中，加入二氯甲烷(5mL)，震荡发胀10分钟，依次用N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)洗涤以上树脂，洗完后，将溶有Fmoc-D-allo-Ile-OH(35.3mg,0.1mmol)和DIPEA(34.8μL,0.2mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)加入到上述树脂中，震荡1.5小时。震荡结束后，加入甲醇(80μL)，震荡30分钟，震荡结束后分别用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-1)。
步骤2)树脂键合物(1-2)的合成
将含有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)加入到树脂键合物(1-1)中，震荡10分钟。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。向其中加入Fmoc-D-Gln(Trt)-OH(0.21g,0.35mmol)、HATU(0.14g,0.35mmol)和DIPEA(0.12mL,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(5mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。
向以上树脂键合物加入溶有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，震荡10分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。再向其中加入Fmoc-Ser(tbu)-OH(0.135g,0.35mmol)、HATU(0.14g,0.35mmol)和DIPEA(0.12mL,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(2mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。
向以树脂键合物加入溶有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，震荡10分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。再向其中加入Fmoc-Ile-OH(0.125g,0.35mmol)、HATU(0.14g,0.35mmol)和DIPEA(0.12mL,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(5mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。
向以树脂键合物加入溶有20％哌啶N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，震荡10分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂。再向其中加入Boc-N-Me-D-Phe-OH(0.100g,0.35mmol)、HATU(0.14g,0.35mmol)和DIPEA(0.12mL,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(5mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-2)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：758.3[M+H]+。
步骤3)化合物(1-3)的合成
向树脂键合物(1-2)中加入二氯甲烷/醋酸/三氟乙醇(v/v/v＝8/1/1,3mL)的混合溶液，震荡1小时，过滤收集滤液。脱除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到标题化合物(1-3)[70mg,总产率(步骤一至步骤三):80％]，为白色固体。
步骤4)化合物(1-5)的合成
将(2S,3S)-2-((E)-(2-氨基甲酰基亚肼基)甲基)苯基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酸酯(1-4)(0.3g,0.8mmol)加入到圆底烧瓶中，向其中加入4mol/L的盐酸-异丙醇溶液(2mL)，所得混合物在25℃下搅拌1小时，反应完全后，脱除溶剂，所得盐酸盐粗品用CHCl3/TFE的混合溶液(v/v＝3/1,4mL)溶解，再向其中加入化合物(1-3)(0.31g,0.24mmol)、HATU(179mg,0.24mmol)、HOAT(62mg,0.24mmol)和DIPEA(88μL，0.5mmol)，室温搅拌过夜。脱除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物(1-5)(320mg,产率53％)，为白色固体。
步骤5)化合物(1-6)合成
向化合物(1-5)(320mg,0.44mmol)加入TFA/H2O的混合溶液(v/v＝95/5,5mL)，25℃搅拌1.5小时，再向其中加入丙酮酸(5mL)，继续25℃搅拌2小时，反应完全后，脱除溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相：5％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(1-6)(50mg,收率25％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z：838.4[M+H]+。
步骤6)树脂键合物(1-8)的合成
称取2-Cl-Trt树脂(200mg,0.175mmol,0.873mmol/g)加入到带滤筛的注射器中，加入二氯甲烷(2mL)，震荡10分钟，依次用N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)洗涤以上树脂，洗完后，将溶有化合物(2R,3S)-3-(((2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)氧基)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)丁酸(1-7)(188mg,0.35mmol)和DIPEA(0.18mL,1mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入到上述树脂中，震荡1.5小时。震荡结束后，加入甲醇(0.16mL)，震荡30分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×2mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-8)。
步骤7)树脂键合物(1-10)的合成
向树脂键合物(1-8)中加入溶有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，震荡1分钟后，依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂。向其中加入溶有(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)(280mg,0.7mmol)、HATU(0.28g,0.7mmol)和DIPEA(0.23mL,1.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-10)。
步骤8)树脂键合物(1-11)的合成
向树脂键合物(1-10)中加入溶有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)震荡1分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂。向其中加入溶有Fmoc-Ala-OH(0.56g,1.7mmol)、HATU(0.68g,1.7mmol)和DIPEA(0.44mL,2.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-11)。
步骤9)树脂键合物(1-12)的合成
向树脂键合物(1-11)中加入二氯甲烷(5mL)，将苯基硅烷(0.52mL,4.0mmol)和四(三苯基膦)钯(192mg,0.17mmol)加入其中，氩气保护下，震荡30分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂键合物，洗完之后向其中加入溶有Boc-Ser(OtBu)-OH(0.46g,1.68mmol)、HATU(0.66g,1.68mmol)和DIPEA(0.4mL,2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(4mL)，继续震荡1小时。震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂，得到标题树脂键合物(1-12)。
步骤10)化合物(1-13)的合成
向树脂键合物(1-12)中加入溶有20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，震荡1分钟，震荡结束后依次用二氯甲烷(3×3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3×3mL)洗涤树脂。向其中加入二氯甲烷/醋酸/三氟乙醇的混合溶液(v/v/v＝8/1/1,3mL)，继续震荡1小时。震荡结束后，收集滤液，脱除溶剂，得到标题化合物(1-13)(66mg,总产率(步骤6至步骤10):56％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:694.3[M+H]+。
步骤11)化合物(1-14)的合成
将化合物(1-13)(92mg,0.13mmol)加入到圆底烧瓶中，向其中加入二氯甲烷(200mL)，冰浴下加入HOAT(36mg,0.26mmol)、2-肟氰基乙酸乙酯(38mg,0.26mmol)、HATU(159mg,0.4mmol)和DIPEA(0.14mL,0.8mmol)，所得混合物在25℃搅拌24小时。反应结束后，脱除溶剂，经制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(1-14)(53mg，产率59％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:676.3[M+H]+。
步骤12)化合物(1-15)的合成
将化合物(1-14)(53mg,0.078mmol)加入到圆底烧瓶中，向其中加入三氟乙酸/苯酚/水的混合溶液(v/v/v＝95/2.5/2.5,5mL)，所得混合物25℃搅拌2小时，停止反应，脱除溶剂，制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(1-15)(40mg，产率85％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:520.3[M+H]+。
步骤13)化合物(E1)的合成
在圆底烧瓶中，加入化合物(1-6)(75mg,0.089mmol)和化合物(1-15)(45mg,0.086mmol)，加入吡啶/醋酸混合溶液(摩尔比为6/1,5mL)，25℃搅拌10小时，脱除溶剂，加入三氟乙酸/水/三异丙基硅烷混合溶液(v/v/v＝94/5/1,10mL)继续搅拌2小时，脱除溶剂，制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％–50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(E1)(30mg,产率30％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1235.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):8.38–8.22(m,2H),7.50–7.23(m,5H),7.19(s,1H),6.16–5.79(m,2H),5.49(s,1H),4.87–4.79(m,3H),4.48–4.45(m,3H),4.34–4.31(m,3H),4.14–4.13(m,3H),3.95–3.79(m,3H),3.83–3.77(m,1H),3.31–3.04(m,3H),2.70(s,3H),2.41(s,1H),2.31–2.22(m,3H),2.14–1.84(m,5H),1.61–1.51(m,5H),1.42–1.41(m,3H),1.33–1.32(m,3H),1.27–1.05(m,5H),0.98–0.91(m,15H),0.75–0.74(m,7H)。
实施例2化合物(E2)
Figure BDA0002598830730000581
以化合物(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，根据实施例1阐述的方法，制备得到标题化合物(E2)(16.9mg,产率21.4％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1235.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.66–7.01(m,8H),6.14–5.89(m,2H),5.54(s,1H),4.76(s,3H),4.47–4.44(m,3H),4.36–4.23(m,4H),4.13–4.08(m,3H),3.90–3.79(m,4H),3.27–3.08(m,3H),2.71(s,3H),2.33–2.27(m,4H),2.17–1.75(m,7H),1.76–1.05(m,15H),0.97–0.75(m,19H)。
实施例3化合物(E3)
Figure BDA0002598830730000591
用(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E3)(45mg,产率30.2％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:599.5[1/2M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.02(d,J＝46.2Hz,2H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.44–8.34(m,2H),8.09(dd,J＝25.6,8.8Hz,2H),8.01–7.87(m,3H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝9.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.29–7.21(m,4H),6.79(s,1H),5.41–5.34(m,1H),5.34–5.15(m,3H),5.03(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.58(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),4.43–4.31(m,3H),4.28(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),4.22–4.10(m,3H),4.05(dt,J＝9.9,8.5Hz,2H),3.74–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝18.8,15.4Hz,2H),3.11(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),2.46(s,3H),2.09(dd,J＝15.2,8.5Hz,2H),2.00(dd,J＝16.2,8.1Hz,1H),1.85(dt,J＝14.5,5.9Hz,1H),1.81–1.73(m,2H),1.71–1.60(m,3H),1.54(td,J＝9.7,3.6Hz,1H),1.46–1.36(m,3H),1.31–1.21(m,6H),1.15(dd,J＝17.6,6.2Hz,4H),1.10–1.00(m,3H),0.87–0.75(m,19H),0.67–0.56(m,6H)。
实施例4化合物(E4)
Figure BDA0002598830730000592
以化合物(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，根据实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E4)(9.4mg,产率24.0％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:599.9[1/2M+H]+；
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:1197.6879[M+H]+,(C58H92N12O15)[M+H]+理论值:1197.6805；
实施例5化合物(E5)
Figure BDA0002598830730000601
用1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E5)(12.0mg,产率33.3％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1171.6[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):9.00(d,J＝39.6Hz,3H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.90–7.97(m,3H),7.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.32(t,J＝4.8Hz,2H),7.19–7.28(m,4H),7.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.79(s,1H),5.33–5.35(m,1H),5.21(s,1H),4.94(s,1H),4.60(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),4.31–4.42(m,4H),4.08–4.21(m,4H),4.00(t,J＝6.4Hz,1H),3.52–3.69(m,4H),3.11(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.97(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),2.50(dt,J＝1.2,91.2Hz,1H),2.46(s,2H),1.98–2.13(m,4H),1.68–1.87(m,5H),1.39–1.55(m,4H),0.70–1.32(m,28H),0.64(t,J＝5.2Hz,3H),0.59(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例6化合物(E6)
Figure BDA0002598830730000602
用1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丁烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E6)(38.0mg,产率33.5％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1185.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(s,2H),8.50(m,J＝8.3Hz,1H),8.35(m,J＝5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(m,J＝7.1Hz,1H),8.05(m,J＝7.9Hz,1H),7.98–7.88(m,2H),7.82(m,J＝13.2,8.4Hz,2H),7.37(d,J＝9.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(t,J＝9.5Hz,3H),6.78(s,1H),5.29(m,J＝6.4,2.6Hz,1H),4.50(m,J＝8.1Hz,1H),4.41–4.30(m,4H),4.25–4.12(m,4H),4.08(t,J＝9.8Hz,1H),3.68(m,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.65–3.56(m,2H),3.53(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H),3.12(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.97(m,J＝13.2,9.7Hz,1H),2.77(m,J＝11.9,8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.20(t,J＝10.1Hz,1H),2.08(m,J＝18.1,7.9Hz,3H),1.91–1.63(m,7H),1.54(m,J＝6.2Hz,1H),1.49–1.36(m,2H),1.28(m,J＝27.6,16.8Hz,5H),1.20–0.97(m,7H),0.93–0.68(m,19H),0.67–0.53(m,6H)。
实施例7化合物(E7)
Figure BDA0002598830730000611
用1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环戊酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E7)(13.4mg,产率27.2％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1200.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):δ8.55(d,J＝68.6Hz,1H),8.19–7.89(m,3H),7.80(s,1H),7.37–7.05(m,5H),6.86–6.50(m,1H),5.28(d,J＝54.3Hz,1H),4.98(s,1H),4.54(s,1H),4.32(s,2H),4.24–4.05(m,2H),3.78(s,1H),3.59(s,3H),2.91(s,1H),2.62(s,1H),2.39(s,2H),2.17–1.95(m,3H),1.81(s,4H),1.71(s,1H),1.58(s,3H),1.42(d,J＝43.8Hz,3H),1.27(d,J＝33.0Hz,10H),1.14–1.05(m,4H),0.91–0.74(m,13H),0.65(d,J＝12.5Hz,3H)。
实施例8化合物(E8)
Figure BDA0002598830730000612
用1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环己酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E8)(25.5mg,产率23.2％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1214.7[M+H]+；
H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm):7.47–7.17(m,5H),5.51(s,1H),5.36(s,1H),4.51–4.40(m,5H),4.32(m,J＝7.1,4.0Hz,2H),4.18(m,J＝10.3Hz,1H),4.05(m,J＝7.4Hz,2H),3.88(m,J＝16.7,9.9Hz,2H),3.79(m,J＝5.7Hz,1H),3.21(s,1H),3.11(m,J＝22.3,12.4Hz,1H),2.78(s,2H),2.68(s,3H),2.33(m,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.92(s,4H),1.60(m,J＝35.2Hz,8H),1.45(m,J＝7.0Hz,5H),1.40–1.05(m,18H),0.87(m,J＝53.0,9.7,4.2Hz,27H))。
实施例9化合物(E9)
Figure BDA0002598830730000621
用1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环庚烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E9)(12.0mg,产率33.3％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1227.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.94–7.87(m,3H),7.82(dd,J＝19.2,8.1Hz,3H),7.72(s,1H),7.56–7.45(m,3H),7.39(t,J＝11.7Hz,2H),7.21(s,1H),6.77(s,1H),5.23(s,2H),4.95(s,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.35(ddd,J＝34.0,18.0,13.0Hz,5H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(dt,J＝19.4,8.7Hz,2H),3.68(s,1H),3.62–3.56(m,2H),3.52(d,J＝4.8Hz,1H),3.14(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),2.40(d,J＝11.8Hz,1H),2.17(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H),2.10–2.04(m,3H),1.92(s,1H),1.82–1.72(m,4H),1.71–1.63(m,1H),1.44(d,J＝56.1Hz,12H),1.32–1.21(m,6H),1.18–1.13(m,4H),1.12–1.01(m,3H),0.80(ddd,J＝26.3,16.7,7.1Hz,19H),0.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例10化合物(E10)
Figure BDA0002598830730000622
用(1R,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E10)(25.0mg,产率40.25％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1215.5[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.00(d,J＝66.5Hz,2H),8.52–8.42(m,2H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,3H),7.59(s,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),7.25–7.16(m,2H),6.79(s,1H),5.39(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H),5.26(s,1H),4.96(t,J＝5.3Hz,1H),4.64(d,J＝8.7Hz,1H),4.39–4.30(m,2H),4.28(d,J＝5.7Hz,1H),4.21–4.12(m,2H),4.09–3.98(m,2H),3.74–3.64(m,2H),3.58(dd,J＝10.8,5.5Hz,1H),3.56–3.50(m,1H),3.16–3.01(m,3H),3.00–2.94(m,1H),2.62(d,J＝1.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.39(d,J＝1.7Hz,1H),2.15–2.03(m,2H),2.00(ddd,J＝22.5,13.8,6.6Hz,2H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.64(m,3H),1.59–1.35(m,4H),1.27(dd,J＝22.2,10.4Hz,5H),1.18–1.01(m,5H),0.95(s,1H),0.90–0.68(m,10H),0.67–0.58(m,3H)。
实施例11化合物(E11)
Figure BDA0002598830730000631
用(1R,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2-吗啉乙基)环丙烷羧酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E11)(30.0mg,产率42.0％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1285.5[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.72(s,1H),9.04(s,2H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝6.6Hz,2H),8.18(d,J＝9.4Hz,1H),8.00(ddd,J＝23.3,17.9,7.9Hz,3H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(s,1H),6.78(s,1H),5.26(dd,J＝6.4,2.2Hz,2H),4.97(s,1H),4.58(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),4.45–4.37(m,2H),4.37–4.27(m,2H),4.27–4.21(m,1H),4.20–4.11(m,2H),4.00(dd,J＝22.4,13.0Hz,2H),3.61(dddd,J＝48.4,31.2,10.4,5.6Hz,5H),3.18(s,1H),3.12(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),3.04(s,2H),2.97(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.14–1.96(m,3H),1.88(dd,J＝23.7,11.1Hz,2H),1.82–1.64(m,3H),1.54(d,J＝6.2Hz,1H),1.48–1.33(m,3H),1.29(t,J＝8.9Hz,3H),1.24(s,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,2H),1.15–0.98(m,4H),0.95(s,1H),0.89–0.81(m,6H),0.81–0.75(m,6H),0.75–0.67(m,1H),0.64(t,J＝7.3Hz,2H),0.60(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例12化合物(E12)
Figure BDA0002598830730000632
用(1R,2S)-2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)环丙烷甲酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E12)(16.0mg,产率38.9％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1215.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05(s,1H),8.92(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.11–8.01(m,2H),7.99(d,J＝6.6Hz,1H),7.93(dd,J＝12.5,8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(ddd,J＝28.4,17.9,7.2Hz,5H),7.12–7.00(m,2H),6.79(s,1H),5.34–5.30(m,1H),5.23(t,J＝4.8Hz,1H),4.94(t,J＝5.3Hz,1H),4.62(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),4.47(s,1H),4.39–4.31(m,3H),4.21–4.08(m,4H),3.99(t,J＝8.5Hz,1H),3.71–3.62(m,2H),3.11(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),2.97(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),2.62(d,J＝1.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.39(s,1H),2.13–2.04(m,2H),2.04–1.92(m,3H),1.89–1.64(m,6H),1.57–1.37(m,5H),1.33–1.20(m,9H),1.20–1.14(m,3H),1.14–1.10(m,1H),1.10–1.00(m,3H),0.93(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),0.89–0.67(m,15H),0.67–0.55(m,5H)。
实施例13化合物(E13)
Figure BDA0002598830730000641
用(R)-3-([1,1'-联二苯]-4-基)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氧代乙基)氨基)丙酸代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH，参考实施例1阐述的合成方法，得到标题化合物(E13)(19mg,产率25.5％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1297.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.02(d,J＝46.2Hz,2H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.44–8.34(m,2H),8.09(dd,J＝25.6,8.8Hz,2H),8.01–7.87(m,3H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝9.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.29–7.21(m,4H),6.79(s,1H),5.41–5.34(m,1H),5.34–5.15(m,3H),5.03(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.58(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),4.43–4.31(m,3H),4.28(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),4.22–4.10(m,3H),4.05(dt,J＝9.9,8.5Hz,2H),3.74–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝18.8,15.4Hz,2H),3.11(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),2.46(s,3H),2.09(dd,J＝15.2,8.5Hz,2H),2.00(dd,J＝16.2,8.1Hz,1H),1.85(dt,J＝14.5,5.9Hz,1H),1.81–1.73(m,2H),1.71–1.60(m,3H),1.54(td,J＝9.7,3.6Hz,1H),1.46–1.36(m,3H),1.31–1.21(m,6H),1.15(dd,J＝17.6,6.2Hz,4H),1.10–1.00(m,3H),0.87–0.75(m,19H),0.67–0.56(m,6H)。
实施例14化合物(E14)
Figure BDA0002598830730000642
步骤1)化合物(14-1)的合成
Figure BDA0002598830730000651
用(R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸代替Boc-N-Me-D-Phe-OH，参考实施例1步骤1至步骤5的合成方法，得到标题化合物(14-1)(350mg,收率52.8％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z：894.4[M+H]+。
步骤2)化合物(E14)的合成
Figure BDA0002598830730000652
在圆底烧瓶中，加入化合物(14-1)(25mg,0.048mmol)和化合物(1-15)(44mg,0.052mmol)，加入吡啶/醋酸混合溶液(摩尔比为6/1,5mL)，25℃搅拌10小时，脱除溶剂，加入三氟乙酸/水/三异丙基硅烷混合溶液(v/v/v＝94/5/1,10mL)继续搅拌2小时，脱除溶剂，制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(E14)(26mg,产率41.8％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1291.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.19(s,1H),9.01(s,1H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.43(d,J＝4.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(dd,J＝18.4,7.8Hz,3H),7.96–7.87(m,3H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.78(s,1H),5.37–5.32(m,1H),5.24(s,1H),4.94(s,1H),4.62(d,J＝11.1Hz,1H),4.38(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,5.7Hz,3H),4.29(s,1H),4.20(t,J＝8.1Hz,1H),4.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.10–4.07(m,1H),4.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.73–3.67(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.60–3.55(m,1H),3.52(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),2.32(ddd,J＝22.7,20.7,11.3Hz,2H),2.14–1.96(m,3H),1.90–1.63(m,5H),1.53–1.35(m,5H),1.33–1.21(m,8H),1.19–0.97(m,9H),0.90–0.74(m,19H),0.72–0.64(m,1H),0.63–0.51(m,6H).
实施例15化合物(E15)
Figure BDA0002598830730000661
用(R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丙烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E15)(23.6mg,产率43.84％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1227.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(s,1H),8.40(d,J＝4.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),8.08–7.86(m,7H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(dt,J＝28.1,7.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.34(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),5.22(t,J＝4.7Hz,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.60(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),4.37(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.35–4.30(m,3H),4.20(t,J＝8.1Hz,2H),4.13(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.68(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),3.63(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H),3.58(dt,J＝10.6,5.5Hz,1H),3.53(dt,J＝10.6,5.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.15–1.96(m,3H),1.90–1.63(m,6H),1.50(dd,J＝19.2,15.9Hz,2H),1.41(dd,J＝15.4,9.7Hz,2H),1.19–1.10(m,5H),1.09–0.97(m,6H),0.94–0.89(m,1H),0.87–0.74(m,20H),0.70(d,J＝7.9Hz,1H),0.63–0.52(m,7H).
实施例16化合物(E16)
Figure BDA0002598830730000662
用(R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸和(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E16)(20.0mg,产率38.4％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1253.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.11(d,J＝97.4Hz,2H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.44–8.34(m,2H),8.11(d,J＝9.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.97–7.87(m,4H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(dt,J＝15.2,7.4Hz,3H),7.22(d,J＝26.5Hz,1H),6.79(s,1H),5.40–5.35(m,1H),5.28(dt,J＝25.4,13.1Hz,3H),5.03(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.39–4.32(m,3H),4.28(d,J＝5.5Hz,2H),4.15(dt,J＝15.3,7.9Hz,2H),4.05(dd,J＝13.8,8.1Hz,2H),3.72–3.63(m,2H),3.58(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),3.53(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),3.32(d,J＝8.7Hz,3H),2.11–1.97(m,3H),1.85(dd,J＝14.4,8.2Hz,1H),1.77(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H),1.66(dd,J＝12.7,6.2Hz,3H),1.48(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),1.45–1.37(m,3H),1.34–1.21(m,7H),1.14(t,J＝8.7Hz,4H),1.10–0.98(m,3H),0.88–0.74(m,18H),0.68(dd,J＝14.6,7.7Hz,1H),0.62–0.50(m,6H)。
实施例17化合物(E17)
Figure BDA0002598830730000671
用(R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环庚烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E17)(13.8mg,产率27.5％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1284.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.19(s,1H),9.02(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(t,J＝19.8Hz,2H),8.01(dt,J＝20.7,10.3Hz,3H),7.90(dd,J＝23.0,7.9Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(s,1H),6.77(s,1H),5.27(dd,J＝63.1,4.5Hz,2H),4.94(s,1H),4.49–4.42(m,2H),4.40(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),4.37–4.31(m,3H),4.28(d,J＝5.7Hz,1H),4.23(t,J＝8.2Hz,1H),4.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.06(dd,J＝20.4,10.7Hz,1H),3.71–3.65(m,1H),3.58(dd,J＝17.6,7.4Hz,2H),3.52(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),2.40(d,J＝8.5Hz,1H),2.17(dd,J＝14.5,9.4Hz,1H),2.08(dd,J＝16.4,10.1Hz,2H),2.03–1.96(m,1H),1.83–1.73(m,4H),1.70(dd,J＝14.3,8.7Hz,1H),1.54–1.37(m,12H),1.32–1.21(m,7H),1.16(t,J＝8.2Hz,3H),1.08(ddd,J＝21.8,14.5,7.4Hz,3H),1.02(s,1H),0.89–0.73(m,20H),0.68(dt,J＝15.2,7.9Hz,1H),0.62–0.51(m,6H).
实施例18化合物(E18)
Figure BDA0002598830730000672
步骤1)化合物(18-1)的合成
Figure BDA0002598830730000681
用(R)-3-([1,1'-联二苯]-4-基)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙酸代替Boc-N-Me-D-Phe-OH，参考实施例1步骤1至步骤5的合成方法，制备得到标题化合物(18-1)(0.18g,收率35％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z：914.4[M+H]+。
步骤2)化合物(18-2)的合成
Figure BDA0002598830730000682
用1-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丙烷甲酸实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)参考实施例1步骤6至步骤12阐述的合成方法，得到标题化合物(18-2)(200mg，产率88％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:456.3[M+H]+。
步骤3)化合物(E18)的合成
Figure BDA0002598830730000683
在圆底烧瓶中，加入化合物(18-1)(32mg,0.035mmol)和化合物(18-2)(15mg,0.026mmol)，加入吡啶/醋酸混合溶液(摩尔比为6/1,5mL)，25℃搅拌10小时，脱除溶剂，加入三氟乙酸/水/三异丙基硅烷混合溶液(v/v/v＝94/5/1，10mL)继续搅拌2小时，脱除溶剂，制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(E18)(16mg,产率47％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1247.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(s,1H),8.98(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.40(t,J＝13.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(t,J＝14.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.00–7.87(m,3H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,4.5Hz,3H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.77(d,J＝20.9Hz,1H),5.34(dt,J＝6.4,5.1Hz,1H),5.21(s,1H),4.94(s,1H),4.60(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),4.42–4.28(m,4H),4.26–4.07(m,4H),4.01(dd,J＝19.4,10.2Hz,1H),3.66(dd,J＝24.6,4.2Hz,2H),3.60–3.51(m,2H),3.17(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),3.00(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),2.49(s,3H),2.14–1.96(m,3H),1.85(dd,J＝14.4,8.6Hz,1H),1.81–1.62(m,4H),1.57–1.48(m,2H),1.42(ddd,J＝11.9,11.0,5.8Hz,2H),1.34–1.20(m,6H),1.19–1.08(m,4H),1.09–0.97(m,4H),0.92(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),0.89–0.66(m,16H),0.58(t,J＝7.5Hz,5H)。
实施例19化合物(E19)
Figure BDA0002598830730000691
用N-Boc-N-甲基-3-(联苯-4-基)-D-丙氨酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环庚烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，根据实施例1阐述的方法，制备得到标题化合物(E19)(14mg,产率43％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1303.8[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(s,1H),8.95(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝5.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(t,J＝8.3Hz,2H),7.62(dd,J＝7.7,4.2Hz,3H),7.47(t,J＝7.7Hz,3H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(s,1H),6.77(s,1H),5.23(d,J＝3.9Hz,2H),4.94(s,1H),4.45(d,J＝6.1Hz,2H),4.40(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),4.35(dd,J＝7.9,5.5Hz,3H),4.26–4.19(m,2H),4.18–4.13(m,1H),4.06(t,J＝9.7Hz,1H),3.71–3.50(m,5H),3.17(dd,J＝13.2,5.5Hz,2H),3.00(dd,J＝13.2,9.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.41(dd,J＝13.7,5.9Hz,2H),2.22–1.95(m,5H),1.94–1.64(m,8H),1.44(ddd,J＝30.2,16.8,11.4Hz,10H),1.34–1.19(m,6H),1.19–0.99(m,7H),0.88–0.66(m,16H),0.58(t,J＝7.5Hz,5H)。
实施例20化合物(E20)
Figure BDA0002598830730000692
用N-Boc-N-甲基-3-(联苯-4-基)-D-丙氨酸和(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E20)(28.2mg,产率53％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1274.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05(d,J＝55.7Hz,2H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.09(dd,J＝23.3,8.7Hz,2H),7.93(dd,J＝19.2,6.9Hz,3H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.58(m,4H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.34(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(s,1H),6.79(s,1H),5.37(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),5.28(dd,J＝17.3,8.2Hz,2H),5.21(d,J＝20.7Hz,1H),5.06–5.00(m,1H),4.95(s,1H),4.57(d,J＝10.9Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,6.3Hz,3H),4.30–4.26(m,1H),4.25–4.13(m,3H),4.05(dd,J＝12.5,7.1Hz,2H),3.71–3.62(m,2H),3.61–3.56(m,1H),3.56–3.51(m,1H),3.17(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),3.04–2.97(m,1H),2.08(dd,J＝15.2,8.5Hz,2H),2.03–1.95(m,2H),1.90–1.81(m,1H),1.77(dd,J＝12.3,6.0Hz,2H),1.71–1.61(m,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,1H),1.42(dd,J＝8.7,5.5Hz,3H),1.29(dt,J＝27.0,13.2Hz,8H),1.13(d,J＝6.3Hz,4H),1.10–1.00(m,3H),0.85–0.75(m,18H),0.71(dd,J＝13.8,7.9Hz,1H),0.58(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例21化合物(E21)
Figure BDA0002598830730000701
步骤1)化合物(21-1)的合成
Figure BDA0002598830730000702
用(R)-3-([1,1':4',1”-三联苯]-4-基)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸代替Boc-N-Me-D-Phe-OH，参考实施例1步骤1至步骤5的合成方法，得到标题化合物(21-1)(0.42g,收率73％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z：990.5[M+H]+。
步骤2)化合物(E21)的合成
Figure BDA0002598830730000711
在圆底烧瓶中，加入化合物(21-1)(52mg,0.052mmol)和化合物(18-2)(20mg,0.043mmol)，加入吡啶/醋酸混合溶液(摩尔比为6/1,5mL)，25℃搅拌10小时，脱除溶剂，加入三氟乙酸/水/三异丙基硅烷混合溶液(v/v/v＝94/5/1,10mL)继续搅拌2小时，脱除溶剂，制备色谱纯化(梯度洗脱,流动相:15％-50％的CH3CN在H2O中的比例,洗脱30分钟)，得到标题化合物(E21)(41mg,产率70％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1323.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.75–7.71(m,4H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.78(s,1H),5.37–5.23(m,2H),4.99(t,J＝4.9Hz,1H),4.60(d,J＝11.5Hz,1H),4.40–4.30(m,5H),4.26–4.18(m,2H),4.13(dt,J＝14.2,7.4Hz,2H),3.99(t,J＝9.3Hz,1H),3.72–3.68(m,1H),3.64(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),3.60–3.57(m,1H),3.56–3.50(m,1H),3.21–3.16(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.49(s,3H),2.08(dd,J＝16.9,10.9Hz,2H),1.90–1.82(m,1H),1.80–1.74(m,2H),1.73–1.69(m,1H),1.53(t,J＝9.7Hz,2H),1.43–1.36(m,2H),1.28–1.22(m,5H),1.15(d,J＝6.3Hz,4H),1.06(t,J＝7.0Hz,6H),0.99(s,2H),0.81(ddd,J＝21.6,14.7,7.6Hz,20H),0.58(t,J＝6.5Hz,6H)。
实施例22化合物(E22)
Figure BDA0002598830730000712
用(R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(萘-2-基)丙酸和(1S,2R)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，得到标题化合物(E22)(19.3mg,产率37.2％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1248.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(s,1H),8.99(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.96–7.88(m,5H),7.82(dd,J＝16.0,8.2Hz,2H),7.72(s,1H),7.54–7.47(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.24(s,1H),6.79(s,1H),5.40–5.36(m,1H),5.30–5.24(m,2H),5.21(d,J＝13.5Hz,1H),5.03(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.94(t,J＝4.7Hz,1H),4.57(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),4.38–4.31(m,3H),4.30–4.25(m,2H),4.18(t,J＝8.2Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,1H),4.05(dd,J＝16.7,6.8Hz,2H),3.66(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H),3.59–3.49(m,3H),3.31–3.26(m,2H),3.14(dd,J＝13.2,9.5Hz,1H),2.49(s,2H),2.10–2.05(m,2H),2.00(dt,J＝16.8,8.1Hz,2H),1.84(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H),1.76(dd,J＝11.9,6.0Hz,2H),1.71–1.61(m,3H),1.45–1.35(m,5H),1.28(d,J＝7.2Hz,7H),1.13(d,J＝6.4Hz,4H),1.09–1.03(m,2H),0.85–0.75(m,22H),0.43(d,J＝6.7Hz,3H),0.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例23化合物(E23)
Figure BDA0002598830730000721
用(R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(萘-2-基)丙酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丙烷羧酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E23)(9.4mg,产率24.0％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1221.7[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.7Hz,1H),7.94–7.86(m,4H),7.82(dd,J＝15.7,8.2Hz,2H),7.71(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.79(s,1H),5.34(dt,J＝6.7,5.1Hz,1H),5.22(s,1H),4.94(s,1H),4.59(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),4.34(ddd,J＝15.9,9.4,5.0Hz,4H),4.19(t,J＝8.2Hz,1H),4.11(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.70–3.61(m,2H),3.56(s,1H),3.53(s,1H),3.32–3.27(m,2H),3.14(dd,J＝13.1,9.6Hz,1H),2.49(s,2H),2.07(q,J＝9.5Hz,2H),1.84(dd,J＝14.4,8.7Hz,1H),1.79–1.71(m,3H),1.70–1.64(m,1H),1.52(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),1.44–1.35(m,3H),1.29–1.21(m,6H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.08–0.98(m,4H),0.92(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),0.88–0.73(m,20H),0.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.33(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例24化合物(E24)
Figure BDA0002598830730000722
用(R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(萘-2-基)丙酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环庚烷羧酸代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E24)(14.5mg,产率29.0％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1277.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.94–7.87(m,3H),7.82(dd,J＝19.2,8.1Hz,3H),7.72(s,1H),7.56–7.45(m,3H),7.39(t,J＝11.7Hz,2H),7.21(s,1H),6.77(s,1H),5.23(s,2H),4.95(s,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.35(ddd,J＝34.0,18.0,13.0Hz,5H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(dt,J＝19.4,8.7Hz,2H),3.68(s,1H),3.62–3.56(m,2H),3.52(d,J＝4.8Hz,1H),3.14(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),2.40(d,J＝11.8Hz,1H),2.17(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H),2.10–2.04(m,3H),1.92(s,1H),1.82–1.72(m,4H),1.71–1.63(m,1H),1.44(d,J＝56.1Hz,12H),1.32–1.21(m,6H),1.18–1.13(m,4H),1.12–1.01(m,3H),0.80(ddd,J＝26.3,16.7,7.1Hz,19H),0.42(d,J＝6.7Hz,3H),0.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例25化合物(E25)
Figure BDA0002598830730000731
用(R)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-(4'-苯氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸和1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)环丙烷甲酸分别代替实施例1步骤2中的Boc-N-Me-D-Phe-OH和步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，得到标题化合物(E25)(22.3mg,产率38％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1339.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝9.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.98–7.92(m,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(s,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(dt,J＝8.7,6.8Hz,5H),6.79(s,1H),5.36–5.31(m,1H),5.21(s,1H),4.94(s,1H),4.60(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),4.39–4.30(m,5H),4.19(dd,J＝14.0,5.7Hz,2H),3.68(s,1H),3.63(s,1H),3.58(d,J＝4.7Hz,1H),3.54(d,J＝5.1Hz,1H),3.16(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.1,9.6Hz,1H),2.48(s,3H),2.13–2.03(m,2H),1.85(dd,J＝14.6,8.8Hz,1H),1.76(dt,J＝23.5,11.8Hz,3H),1.57–1.49(m,2H),1.44–1.37(m,2H),1.28–1.23(m,5H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(q,J＝6.7Hz,9H),0.92(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),0.85–0.76(m,17H),0.58(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例26化合物(E26)
Figure BDA0002598830730000741
用2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酸代替实施例1步骤7中的(1R,2S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(2,2-二氟乙基)环丙烷羧酸(1-9)，参考实施例1阐述的合成方法，制备得到标题化合物(E26)(24.0mg,产率56.4％)，为白色固体。
MS(ESI,poi.ion)m/z:1173.3[M+H]+；
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:1173.6850[M+H]+,(C56H92N12O15)[M+H]+理论值:1173.6883。
活性试验
一、抗菌活性测试
测试方法1
最低抑菌浓度(MIC)测定，参照CLSI标准，采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验，试验菌用MH肉汤或脑心浸液增菌。药液用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基熔化后定量注入含药液的平皿内混匀。样品的终浓度分别为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.063、0.031、0.016、0.008、0.004μg/mL。接种试验菌(接种量为104cfu/点)后置35℃恒温培养，18h后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MinimalInhibitoryConcentration，MIC)。菌种类型选择：MRSA(SA86和SA88)，MSSA(ATCC29213)、Enterococcus(ET6)和Streptococcusfaecalis(SF)。实验结果见表A。
表A:本发明化合物的MIC(ug/mL)实验结果
Figure BDA0002598830730000742
Figure BDA0002598830730000751
“/”表示未测试
试验结果表明，本发明化合物体外抗菌活性良好。
测试方法2
最低抑菌浓度(MIC)测定，参照CLSI标准，通过2次独立重复实验检测了对3株ATCC标准菌株(2株金黄色葡萄球菌和1株屎肠球菌)的最小抑菌浓度。化合物在96孔板中从最高检测浓度64μg/mL进行两倍倍比稀释。试验板放入普通培养箱中35±2℃培养20-24小时后，观察孔中细菌生长情况并加以记录。接种方法：将固体培养皿中挑取5-10个细菌单菌落重悬于500μL的1.02×CAMHB中，再用分光光度计调节OD600至0.1～0.15；随后用1.02×CAMHB将细菌稀释300倍达到～2×105CFU/ml(分步稀释，先稀释10倍，再稀释30倍),准备好的细菌接种物在15分钟内接种于96孔试验板中，接种的细菌数量可以通过平皿菌落计数获得。菌落计数：将接种细菌用液体培养基从10-1稀释至10-3(比如100uL的细菌接种物+900μL的1.02×CAMHB)；将100μl上述细菌稀释液均匀涂布于TSA或TSAII平皿中，每个稀释度2个重复。待培养基被TSA或TSA II吸收10分钟后，反转平皿在培养箱中35±2℃培养24小时。最小抑菌浓度记录及菌落数统计:参照CLSI标准记录每个化合物的最小抑菌浓度；统计不同稀释度细菌接种物在TSA或TSA II平皿的菌落数并计算细菌接种量。菌种类型选择：MRSA(ATCC43300)，MSSA(ATCC29213)和VRE(ATCC700221)。实验结果见表B。
表B:本发明化合物的MIC(ug/mL)实验结果
Figure BDA0002598830730000752
Figure BDA0002598830730000761
表B试验结果表明，本发明化合物具有较好的体外抗菌活性。
测试方法3
最低抑菌浓度(MIC)测定，参照CLSI标准，通过2次独立重复实验检测了对耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis mc2155,mc2155)的最小抑菌浓度。化合物在96孔板中从最高检测浓度64μg/mL进行两倍倍比稀释。试验板放入普通培养箱中35±2℃培养48小时后，观察孔中细菌生长情况并加以记录。接种方法：将耻垢分枝杆菌培养至对数生长期，再用分光光度计调节OD600至0.1～0.15；随后用7H9液体培养基将细菌稀释200倍达到～5×105CFU/mL(分步稀释，先稀释10倍，再稀释20倍)。菌落计数：将接种细菌用液体培养基从10-1稀释至10-3；将100μL上述细菌稀释液均匀涂布于7H9固体培养基平皿中，每个稀释度2个重复。待培养基被固体培养基平皿吸收10分钟后，反转平皿在培养箱中35±2℃培养48小时。最小抑菌浓度记录及菌落数统计：参照CLSI标准每个化合物的最小抑菌浓度；统计不同稀释度细菌接种物在7H9平皿的菌落数并计算细菌接种量。
实验结果见表C。
表C:本申请化合物的MIC(ug/mL)实验结果
Figure BDA0002598830730000762
表C试验结果表明，本发明化合物对耻垢分枝杆菌具有很好的抑制活性。
二、大鼠静注本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物及对照化合物在SD大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+90％Saline的生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药，动物给予1mg/kg的剂量，在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
试验结果显示，将本发明提供的化合物静脉注射给药时，其表现出优良的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

1.一种化合物，其为式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的盐，
Figure FDA0003838743060000011
其中：Q为-O-；
R9为H、氘或C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为C1-8烷基，其中所述C1-8烷基独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、NH2或C2-4烯基；
R5为H2NC(＝O)-C1-4烷基；
R6为C1-8烷基或羟基C1-4烷基，其中所述C1-8烷基和羟基C1-4烷基各自独立地未被取代或被1或2个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、OH或NH2；
R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-或-S-；q为0或1；
R10和R12各自独立地为C2-4炔基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C2-4炔基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C6-10芳基的取代基所取代；
R11为C2-4炔基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C2-4炔基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地为C2-4炔基或C6-10芳基，其中所述C2-4炔基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH或NH2的取代基所取代；
A为-(CRaRb)p-；p为1、2、3、4、5或6；各Ra和Rb独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、NH2或C1-4烷基；
R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br或OH的取代基所取代；
L4为-O-或-S-；
R16为H、氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rx所取代；
R17为H、氘或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基未被取代或被1、2或3个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003838743060000021
其中：R9为H、氘或C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4和R7各自独立地为C1-8烷基，其中所述C1-8烷基独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、NH2或C2-4烯基；
R5为H2NC(＝O)-C1-4烷基；
R6为C1-8烷基或羟基C1-4烷基，其中所述C1-8烷基和羟基C1-4烷基各自独立地未被取代或被1或2个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、OH或NH2；
R8为-R10、-R11-L1-R12或-R13-L2-R14-L3-R15；
L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)q-、-O-或-S-；q为0或1；
R10和R12各自独立地为C2-4炔基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C2-4炔基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C6-10芳基的取代基所取代；
R11为C2-4炔基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C2-4炔基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地为C2-4炔基或C6-10芳基，其中所述C2-4炔基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH或NH2的取代基所取代；
A为-(CRaRb)p-；p为1、2、3、4、5或6；各Ra和Rb独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、NH2或C1-4烷基；
R为R16或-P4-L4-R17；
P4为C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br或OH的取代基所取代；
L4为-O-或-S-；
R16为H、氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rx所取代；
R17为H、氘或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基未被取代或被1、2或3个Rx所取代；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C1-6烷氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R6和R7各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、NH2、乙烯基或烯丙基；
R5为H2NC(＝O)-CH2-、H2NC(＝O)-CH2CH2-或H2NC(＝O)-(CH2)3-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R10和R12各自独立地为乙炔基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述乙炔基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或苯基的取代基所取代；
R11为乙炔基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述乙炔基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地为乙炔基、苯基或萘基，其中所述乙炔基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、OH或NH2的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R16为H、氘、F、Cl、Br、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CH2F、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CH2F或三氟甲氧基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-(CH2)2CHF2和-(CH2)2CH2F各自独立地未被取代或被1、2或3个Rx所取代；
R17为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rx所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H、氘、F、Cl、Br、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
P4为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2(CH2)3CH2，其中所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2(CH2)3CH2-各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br或OH的取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、5-6个原子组成的杂环基或C1-4烷氨基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、正丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基、吗啉基、吡咯基或甲氨基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0003838743060000041
Figure FDA0003838743060000051
Figure FDA0003838743060000061
Figure FDA0003838743060000071
Figure FDA0003838743060000081
Figure FDA0003838743060000091
Figure FDA0003838743060000101
Figure FDA0003838743060000111
Figure FDA0003838743060000121
Figure FDA0003838743060000131
Figure FDA0003838743060000141
Figure FDA0003838743060000151
Figure FDA0003838743060000161
Figure FDA0003838743060000171
Figure FDA0003838743060000181
Figure FDA0003838743060000191
Figure FDA0003838743060000201
Figure FDA0003838743060000211
Figure FDA0003838743060000221
Figure FDA0003838743060000222
或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任意一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，进一步包含一种或多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗蠕虫剂或它们的组合。
13.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于处理、治疗或减轻患者细菌感染性疾病，其中所述细菌为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌或胞内鸟分枝杆菌。
14.权利要求13所述的用途，其中所述链球菌为酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌和肺炎链球菌，所述芽孢杆菌为炭疽杆菌和枯草杆菌。
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Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

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