CN109320590B - 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 - Google Patents
抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109320590B CN109320590B CN201811290315.9A CN201811290315A CN109320590B CN 109320590 B CN109320590 B CN 109320590B CN 201811290315 A CN201811290315 A CN 201811290315A CN 109320590 B CN109320590 B CN 109320590B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compound represented
- fmoc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 title abstract description 20
- 108010041283 teixobactin Proteins 0.000 title abstract description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- -1 Phth Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 11
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- YLYYGPXCIWHLPP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(prop-2-enoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC=C YLYYGPXCIWHLPP-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 5
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WDGICUODAOGOMO-PGUFJCEWSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 3
- AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- BPYLRGKEIUPMRJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C BPYLRGKEIUPMRJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 5
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 2
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-BFUOFWGJSA-N (2r,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-BFUOFWGJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RAUQRYTYJIYLTF-QMMMGPOBSA-N (3s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C RAUQRYTYJIYLTF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2 RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150004219 MCR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEFCWBLINXJUIV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodobenzene Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.IC1=CC=CC=C1 XEFCWBLINXJUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229940068190 chlorotheophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了抗生素teixobactin及其类似物的合成路线以及一种制备非天然氨基酸的方法。该方法包括：将式(1)所示化合物进行氧化关环处理，
其中，R5独立地为Fmoc、Boc、Phth、Cbz，R6独立地为H、Fmoc、Boc、Phth、Cbz。该方法是发明人首次提出的，利用氧化关环反应，一步就能得到L‑allo‑Enduracidine(End)非天然氨基酸，该方法收率高、副产物少，分离纯化简单。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素的制备方法，更具体地，本发明涉及抗生素teixobactin及其类似物的合成路线。
背景技术
革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，多重药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。
目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。
2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。
目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。2015年，发表在Nature上的一项抗生素研究工作吸引了世界范围内的积极反响。美国Northeastern University的Kim Lewis教授通过iChip的技术发现了近30年来第一种新型抗生素－teixobactin，其可以杀死MRSA、结核分枝杆菌等多种致命病原体。这份研究不仅呈现了一种新颖的抗生素结构，而且也给未来新型无耐药性抗生素的出现带来了希望，甚至将teixobactin称为超级抗生素。Teixobactin是结构具有一定复杂性的十一肽，结构中含有一个通过C端8位苏氨酸与11位异亮氨酸的内酯键形成的环状四肽。分子中除了含有四个D型氨基酸和一个N-甲基苯丙氨酸外，还含有一个L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸。体外活性实验表明teixobactin针对不同结核分枝杆菌的MIC在0.31～0.125ug/mL，而且可有效抑制耐药结核杆菌；并且teixobactin不会引起细胞毒、溶血、hERG抑制、遗传毒性等；初期的体外药动学研究表明其半衰期较合适。
因而，构建高效的汇聚式合成路线是研究teixobactin构效关系的重要手段。其中L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸对于抗菌活性起到重要的作用，但是其结构复杂，目前还没有较为简单的合成策略，进而，teixobactin的全合成更为困难。
因而，teixobactin及其类似物的全合成路线的简化，特别是其中End的合成路线的简化迫在眉睫。
发明内容
Teixobactin的合成难点主要是非天然氨基酸L-allo-enduracididine(End)的合成和十三元环的构建。其中，关于End的合成，现有技术中目前有如下几种合成路线：
1)Rudolph及其同事以起始原料经四步合成得到L-allo-enduracididine(如下所示)。然而L-allo-enduracididine的非对映体L-enduracididine也被合成得到，与L-allo-enduracididine的比例为1:6，进而造成后续分离困难，
2)Yuan和其同事建立了一个高立体选择性的合成L-allo-enduracididine的方法。该合成路线以反式羟基脯氨酸为起始原料，经过十步反应得到目标产物，产率约31％，并且非对映体比例甚至超过50:1(如下所示)。但是该方法合成路线长、收率低。
3)Payne和其研究小组完成了双Cbz保护的L-allo-enduracididine的合成(如下所示)。该合成方法以Boc-L-Asp-OtBu为起始原料，经一系列反应得到受Fmoc和双Cbz保护的L-allo-enduracididine。该合成的难点在于羰基的立体选择性还原为醇羟基。该路线用了三仲丁基硼氢化锂作为还原剂，得到了两个产(2S,4R)和(2S,4S)，其比例为5:1。但两个产物为一对非对映体，需要经过Flash柱层析才可以得到单一的产物。
由上述方法可知，现有技术中相关的非天然氨基酸End的合成路线长，分离提纯困难。进一步地，teixobactin及其类似物的全合成也被制约着发展，同样也面临着合成路线复杂，合成过程中副产物多，分离纯化困难，产率低，不适合工业化生产等问题。
基于上述事实和问题的发现和认识，发明人提出了一种新的L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸的合成路线，操作简单，能方便快速得到产物，且产率高。同时，基于上述End的合成路线的提出，发明人还提出了一种新的teixobactin及其类似物的全合成策略，合成过程中副产物少、分离纯化简单，产率高，适合工业化生产。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备非天然氨基酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将式(1)所示化合物进行氧化关环处理，
其中，R5独立地为Fmoc、Boc、Phth、Cbz，R6独立地为H、Fmoc、Boc、Phth、Cbz。发明人首次提出了利用氧化关环反应，一步就能得到L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸，同时收率高、副产物少，分离纯化简单。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括将氧化关环处理产物进行脱保护处理，以便获得式(I)所示化合物，
所述脱保护处理是指脱除R5和R6取代基。
根据本发明的实施例，所述氧化关环处理是在氧化剂的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述氧化剂包括选自单质碘、NIS、碘苯二乙酸、NBS、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin高碘试剂)以及三价碘氧化剂的至少之一。
需要说明的是，氧化剂的用量没有特别限制，只要满足能使得式(I)所示化合物发生氧化关环反应即可。根据本发明的实施例，所述式(1)所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：(1-5)。
根据本发明的实施例，所述式(1)所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:3。
根据本发明的实施例，所述脱保护处理是在酸性条件下进行的。在酸性条件下能同时脱除R5和R6基团。
根据本发明的实施例，所述酸性条件由TFA/H2O提供。在TFA/H2O的条件下，脱除R5和R6基团的效率更高。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式(3)所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：1)将式(1)所示化合物的氧化关环产物与R7OH进行酯化反应，以便获得式(2)所示化合物，2)将式(2)所示化合物进行上保护处理，以便获得式(3)所示化合物，
其中，R7为甲基、乙基、丙基。通过保护基团的引入，得到一个待后续合成teixobactin及其类似物的原料。根据本发明实施例的方法获得的化合物能进一步用到teixobactin及其类似物的全合成中，大大简化了全合成的路线，提高了收率。
根据本发明的实施例，所述酯化反应是在酸性条件下进行的。由此，酯化效率高、副产物少。
根据本发明的实施例，所述酸性条件是甲酸或乙酸提供的。由此，酯化效率更高、副产物更少。
根据本发明的实施例，所述上保护处理是在带有R6基团的离去基团存在的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述带有R6基团的离去基团为Cbz-OSu或Fmoc-Osu。由此，能更有效地仅在胍基上连上保护基团R6。
根据本发明的实施例，所述R5与R6不相同，且R5比R6易脱除。由此，利用保护基团的脱除难易程度来控制后续在相应的位点连接所需要的基团。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物具有式(3)所示结构。根据本发明实施例的化合物能进一步用到teixobactin及其类似物的全合成中，大大简化了全合成的路线，提高了收率。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物是通过前面所述的方法获得的。根据本发明实施例的化合物能进一步用到teixobactin及其类似物的全合成中，大大简化了全合成的路线，提高了收率。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种制备式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的盐的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将前面所述的化合物与数个氨基酸进行缩合处理，以便获得式(II)所示化合物。发明人首次提出了上述L-allo-Enduracidine(End)非天然氨基酸及其衍生物的合成路线，操作简单，能方便快速得到产物，且产率高，并将上述化合物应用到teixobactin及其类似物的全合成中，合成过程中副产物少、分离纯化简单，产率高，适合工业化生产。
需要说明的是，根据R5、R6、R7保护基的不同，本领域技术人员可以进行适度调整脱除上述基团的脱除试剂，以便进行根据本发明实施例的相应的操作。根据本发明的具体实施例，所述R5为Fmoc基团，所述R6为Cbz基团，且连接在胍基的氮上，所述R7为甲基，所述方法进一步包括：1)将前面所述的化合物进行脱Fmoc基团处理；2)将步骤1)所得产物与Alloc-Ala-OH进行缩合反应，以便得到式(7)所示化合物；3)将所述式(7)所示化合物进行水解处理，以便获得式(8)所示化合物；4)将式(6)所示化合物与所述式(8)所示化合物进行缩合反应，以便得到式(9)所示化合物；5)将所述式(9)所示化合物进行Allyl基团和Alloc基团脱除处理：6)将步骤5)脱除处理产物进行缩合处理，以便得到式(10)所示化合物；7)将所述式(10)所示化合物与式(11)所示化合物进行缩合处理，得到式(II)所示化合物；
其中，R1为氢、C1～15烷基、C2～15烯基、C2～15炔基、C6-10芳基或酰基；
R2为氢、卤素、C1～15烷基、C2～15烯基、C2～15炔基、C6-10芳基或酰基，其中所述C6-10芳基可任选被1～5个Rx取代；
Rx为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R3为氨基、胍基、脲基或甲酰胺基；
R4为C1～15烷基、C2～15烯基、C2～15炔基、C6-10芳基；
X为O、S或NH。发明人首次提出了上述这种新的teixobactin及其类似物的全合成策略，合成过程中副产物少、分离纯化简单，产率高，适合工业化生产。
根据本发明的实施例，所述步骤7)进一步包括：7-1)将所述式(10)所示化合物进行Boc基团脱除处理；7-2)步骤7-1)中得到的脱除Boc基团的化合物与式(11)化合物进行缩合反应；7-3)步骤7-2)中得到的缩合产物进行Cbz基团、t-Bu基团以及Boc基团脱除处理，以便获得式(II)所示化合物。
根据本发明的实施例，所述步骤7-1)中的Boc基团脱除处理是在盐酸乙酸乙酯溶液的条件下进行15～20min。由此，Boc基团脱除效率高，且不会影响其他保护基团，如t-Bu、Cbz。
根据本发明的实施例，所述盐酸乙酸乙酯溶液的浓度为2M～3M。由此，Boc基团脱除效率更高。
根据本发明的实施例，所述步骤7-2)中的缩合反应是在DEPBT/DIEA的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述步骤7-2)中式(10)、DEPBT、DIEA的摩尔比为1:1:1。
根据本发明的实施例，所述步骤7-3)中的Cbz基团、t-Bu基团以及Boc基团脱除处理是在三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的混合溶剂下进行的。由此，能同时进行Cbz基团、t-Bu基团以及Boc基团的脱除，且脱除效率高。
根据本发明的实施例，所述三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的体积比为(70±5):(12±5):(10±5):(8±5)。由此，脱除效率高。
根据本发明的实施例，所述三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的体积比为70:12:10:8。由此，脱除效率更高。
根据本发明的实施例，所述步骤1)中脱除Fmoc基团是在二乙胺的条件下进行的。由此，仅脱除了Fmoc基团，而不会影响其他保护基团的脱除，如Cbz基团、甲酯基。
根据本发明的实施例，所述步骤2)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/DIEA或PyAOP、溶剂为二氯甲烷和DMF的混合溶剂的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述步骤2)中的权利要求5或6所示的化合物、Alloc-Ala-OH、HATU、DIEA的摩尔比为1:2:2:2。由此，缩合效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述步骤3)中的水解反应是在四氢呋喃/水的混合溶剂、碱为LiOH的条件下进行的。由此，能仅仅水解掉甲酯基，而不会影响其他保护基团，如Cbz基团、Alloc基团。
根据本发明的实施例，所述式(7)所示化合物、LiOH的摩尔比为1:1.5。由此，水解效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述步骤4)中的缩合反应是在缩合剂为DEPBT/DIEA、溶剂为THF和DMF的混合溶剂的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述步骤4)中的式(6)所示化合物、式(8)所示化合物、DEPBT、DIEA的摩尔比为1:0.5:1:1。由此，缩合效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述步骤5)中的脱除处理是在催化剂为四三苯基膦钯、在1,3-二甲基巴比妥酸提供的酸性条件下进行的。由此，能同时脱除Allyl基团和Alloc基团，且脱除效率高。
根据本发明的实施例，所述步骤5)中式(9)所示化合物、四三苯基膦钯、1,3-二甲基巴比妥酸的摩尔比为0.3:0.06:0.6。由此，脱除效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述步骤6)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/HOAT/DIEA或PyAop的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述步骤6)中式(9)所示化合物、HATU、HOAT、DIEA的摩尔比为0.3:1:1:2。由此，缩合效率高。
根据本发明的实施例，所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、醋酸盐、磺酸盐。
根据本发明的实施例，R1为氢、C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C6-8芳基或酰基；
R2为氢、卤素、C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C6-8芳基或酰基，其中所述C6-8芳基可任选被1～5个Rx取代；
Rx为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R4为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C6-8芳基。
根据本发明的实施例，R1为氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C6-7芳基或酰基；
R2为氢、卤素、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C6-7芳基或酰基，其中所述C6-7芳基或C5-6杂芳基可任选被1～3个Rx取代；
Rx为卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
R4为C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C6-7芳基。
根据本发明的实施例，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基或酰基；
R2为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基或酰基，其中所述苯基或苄基可任选被1～3个Rx取代；
Rx为卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基。
根据本发明的实施例，所述式(6)所示化合物是通过如下步骤获得的：将式(5)所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸进行酯化、氨解以及脱Fmoc基团反应，以便得到式(6)所示化合物。
根据本发明的实施例，所述酯化反应是在缩合剂为EDCI、催化剂为DMAP的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述式(5)所示化合物、Fmoc-L-异亮氨酸、EDCI、DMAP的摩尔比为9:10:10:1。
根据本发明的实施例，所述氨解以及脱Fmoc基团反应是在二乙胺溶液的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述二乙胺的浓度为33％。
根据本发明的实施例，式(5)所示化合物是通过如下步骤获得的：将式(4)所示化合物与Boc-Ser(tBu)-OH进行缩合反应，以便得到式(5)所示化合物。
根据本发明的实施例，所述缩合反应是在以二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，以HCTU/DIEA为缩合剂的条件下进行的；
根据本发明的实施例，式(11)所示化合物是通过固相合成方法获得的。由此，合成简便高效。
根据本发明的实施例，所述固相合成方法是通过如下步骤进行的：
A)将2-Cl树脂和Fmoc-L-异亮氨酸发生取代反应，以便得到式(a)所示化合物，其中圆圈表示树脂；
B)将式(a)所示化合物依次与N-Fmoc-N'-三苯甲基-D-谷氨酰胺、Fmoc-L-丝氨酸、Fmoc-L-异亮氨酸、Boc-D-4,4'-二苯基苯丙氨酸以及N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸中最末端的氨基酸发生缩合反应，以便得到式(b)所示的化合物；
C)将式(b)所示的化合物进行脱树脂反应，以便得到式(11)所示的化合物；
根据本发明的实施例，所述2-Cl树脂预先经过活化处理，所述活化处理是在二氯甲烷和DMF中进行20min。
根据本发明的实施例，所述活化处理后、偶联反应前进一步包括抽取溶剂处理。
根据本发明的实施例，步骤1)中的偶联反应是在DIEA为缩合剂、DMF为溶剂的条件下进行的。
根据本发明的实施例，步骤2)中的每一次缩合反应进行前需要预先将待缩合原料进行脱Fmoc处理，所述脱Fmoc处理是在哌啶溶液中进行的。
根据本发明的实施例，步骤2)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/DIEA、室温的条件下进行的。
根据本发明实施例的方法，利用脱保护和上保护反应(正交保护策略)策略，成功实现了在不同的反应位点引入不同的反应活性的保护基团，进而利用不同的反应活性的保护基团的脱除顺序，在不同的反应位点上引入不同的基团。进而利用根据本发明实施例的方法合成具有不同保护基团的中间体，如式(7)、(8)等所示化合物，操作简单，能方便快速得到产物，且产率高，并将上述化合物应用到teixobactin及其类似物的全合成中，合成过程中副产物少、分离纯化简单，产率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，本发明的缩合反应，可以自行选择常规的缩合剂进行缩合反应，收率可能会随着缩合剂的不同而有所差异，但是只要能完成缩合反应，均在本发明的保护范围内。
需要说明的是，如果本发明的整体合成路线中的任何一步可以进行商业购买到原料，则可以采用商业购买的原料进行反应，也可以采用本发明中提出的方法进行合成原料来进行反应，也可以采用其他方法获得的本发明的原料来进行反应。
需要说明的是，本申请的编号对实际的合成先后顺序不起限定作用，本领域技术人员可以根据其需要来进行调整，以便获得其需要的目标产物。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-15个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明中涉及到的缩写如下所示：
HCTU： 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA： N,N-二异丙基乙胺
EDCI 碳化二亚胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
Fmoc-IIe-OH Fmoc-L-异亮氨酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et2OH 二乙胺
LiOH 氢氧化锂
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
Pd(PPh3)4 四三苯基膦钯
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAT 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
实施例1：
式2所示化合物的合成：
将式1所示的化合物(10mmol)加入圆底烧瓶中，加入20毫升乙腈，加入碳酸氢钠固体(40mmol)在零度下搅拌，缓慢加入单质碘(30mmol)搅拌一小时后将乙腈旋干；接下来加入乙酸甲醇混合混合溶液(乙酸：甲醇/1：9)室温搅拌15分钟后将甲醇旋掉，碳酸氢钠水溶液洗涤后经过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇/20：1)得到目标产物，产率71％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)7.90-7.88(d,J＝7.48Hz,2H),7.82-7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.69(m,2H),7.43-7.31(m,8H),5.21(s,2H),4.36-4.26(m,3H),4.22-4.21(m,1H),3.97-3.92(t,J＝9.48Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.62(s,3H),3.51-3.47(m,1H),1.86-1.82(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ172.82,156.07,152.86,151.95,143.74,142.56,140.73,139.41,137.41,135.61,128.92,128.48,128.39,128.24,127.86,127.64,127.28,127.08,125.19,124.90,121.38,120.13,120.02,109.76,67.33,65.64,54.18,52.70,51.96,51.53,50.71,46.64,37.35.
式3所示化合物的合成：
将式2所示化合物(2mmol)加入加入圆底烧瓶中，加入10毫升二氯甲烷，加入CbzOSu(6mmol)在室温下搅拌，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(6mmol)，30℃搅拌5小时后将溶剂旋干，经过正相硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇/20：1)得到目标产物，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)7.89-7.87(d,J＝7.52Hz,2H),7.84-7.82(d,J＝7.92Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝7.40Hz,2H),7.48-7.46(d,J＝6.56Hz,2H),7.43-7.42(m,2H),7.36-7.29(m,10H),5.15(s,2H),5.05(s,2H),4.36-4.35(m,2H),4.24-4.23(m,2H),4.00-3.95(t,J＝9.56Hz,1H),3.84-3.81(m,1H),3.62(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.88-1.81(m,1H).
式5所示化合物的合成：
将Boc-Ser(tBu)-OH置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂50ml，HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)(11mmol)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺)(11mmol)加入到反应液中，再加入式4所示化合物(10mmol)，室温搅拌3小时后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得式5所示化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.23-7.21(d,J＝8.72Hz,1H),5.92-5.85(m,1H),5.44(s,1H),5.34-5.29(dd,J1＝1.28Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.24-5.21(dd,J1＝1.04Hz,J2＝10.36Hz,1H),4.66-4.64(d,J＝7.44Hz,2H),4.61-4.58(m,1H),4.31-4.30(m,1H),4.20(s,1H),3.76-3.75(m,1H),3.45-3.41(m,1H),1.46-1.43(m,9H),1.21-1.15(m,12H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ171.22,170.48,155.65,131.58,119.03,118.94,80.19,74.17,68.25,66.16,61.77,57.51,54.91,28.41,27.46,20.02.
式6所示化合物的合成：
将Fmoc-L-异亮氨酸(10mmol)置于圆底烧瓶中，EDCI(碳化二亚胺)(10mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1mmol)加入到反应液中搅拌20min，再加入式5所示化合物(9mmol)室温搅拌过夜后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，再将中间体加入圆底烧瓶中，加入33％二乙胺溶液30毫升，待反应完成后，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)分离得到化合物6，产率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.21-7.20(s,1H),5.90-5.82(m,1H),5.50-5.44(m,2H),5.33-5.29(d,J＝17.24Hz,1H),5.26-5.23(d,J＝9.36Hz,1H),4.86-4.83(d,J＝10.36Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.24(s,1H),3.80(s,1H),3.46-3.42(m,1H),3.24-3.23(d,J＝4.84Hz,1H),1.68-1.67(s,1H),1.60(s,1H),1.45(s,9H),1.29-1.28(d,J＝6.40Hz,3H),1.20(s,1H),1.19-1.17(m,2H),0.90-0.89(m,6H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ174.47,171.36,169.05,155.63,131.35,119.29,80.19,74.21,71.29,66.41,61.72,59.68,55.52,54.82,38.73,28.44,27.53,24.18,17.06,15.80,11.68.
式8所示化合物的制备
将化合物3(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入33％二乙胺10ml，室温搅拌15分钟，将溶剂旋干；将Alloc-Ala-OH(2mmol)和HATU(2mmol)、DIEA(2mmol)加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂10mL，室温搅拌3小时，加入稀盐酸淬灭反应。加入100mL二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠、氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得式7所示化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.34(m,10H),5.94-5.87(m,1H),5.73-5.71(d,J＝8Hz,1H),5.31-5.27(m,1H),5.24-5.17(m,5H),4.83-4.82(m,1H),4.57-4.55(d,J＝5.32Hz,2H),4.39-4.36(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.47-3.45(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.87-1.89(m,1H),1.43-1.41(d,J＝7Hz,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.23,171.73,155.87,152.27,135.75,134.88,133.00,128.87-128.43(t,10C),117.56,68.77,68.13,65.70,60.52,53.56,52.84,50.65,50.46,50.33,37.96,19.07,0.13.
将化合物7置于圆底烧瓶中，加入混合溶剂四氢呋喃/水(3：1)，加入氢氧化锂(1.5mmol)，室温搅拌3分钟，加入稀盐酸猝灭反应，加入乙酸乙酯萃取，将溶剂旋干得到化合物8。
式9所示化合物的制备
将化合物6(1mmol)、化合物8(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂5mL，置于零度下搅拌，将DEPBT(1mmol)、DIEA(1mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇/10：1)，得式9所示化合物，产率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41-7.38(m,4H),7.33-7.31(m,6H),6.62-6.61(m,1H),5.92-5.86(m,2H),5.48(s,1H),5.31(s,1H),5.27-5.26(m,1H),5.23-5.22(m,2H),5.20-5.15(m,3H),4.69-4.68(m,1H),4.57(s,2H),4.52(s,2H),4.32(s,1H),4.31-4.30(m,1H),4.27-4.23(m,1H),4.20-4.18(m,1H),4.04-4.03(m,2H),3.68-3.66(m,1H),3.61-3.59(m,2H),2.10(s,1H),1.91-1.89(m,2H),1.44(s,9H),1.37-1.35(m,3H),1.26-1.25(m,3H),1.17(s,9H),0.91-0.90(m,6H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ175.92,173.75,173.08,171.28,169.97,158.19,157.38,152.55,138.02,136.85,134.22,132.90,129.56-128.97(m,10C),118.90,117.60,80.74,74.65,72.79,69.22,68.34,67.25,67.18,66.93,66.90,66.87,66.58,63.23,58.81,56.71,56.62,56.36,54.81,52.31,50.81,38.57,37.83,28.71,27.73,25.93,18.07,17.21,16.27,16.02,11.87.
式10所示化合物的制备
将式9所示化合物(0.3mmol)、四三苯基膦钯(0.06mmol)、1，3-二甲基巴比妥酸置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷5ml，室温搅拌2小时,待反应完成后，加入混合溶剂至100毫升(二氯甲烷：N,N-二甲基甲酰胺/4：1)，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯-缩合剂(1mmol)、HOAT(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)(1mmol)、DIEA(2mmol)加入到反应液中，室温搅拌24小时，洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇10：1)，得式10所示化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.37(m,4H),7.31-7.29(m,6H),5.59-5.57(m,1H),5.28-5.23(m,2H),5.20-5.12(m,2H),4.63-4.59(m,1H),4.24-4.22(d,J＝8.12Hz,1H),4.14-4.11(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.67-3.61(m,3H),3.31-3.30(m,2H),2.16(m,1H),2.07(m,1H),1.73(s,1H),1.45(s,9H),4.42-1.40(m,3H),1.32-1.30(d,J＝6.52Hz,3H),1.26-1.24(m,1H),1.20(s,9H),0.92-0.86(m,6H).
式11所示化合物的制备
按照多肽固相合成的方法，将2-Cl树脂(0.5mmol)置于固相合成管中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，活化20min，抽取溶剂，将Fmoc-L-异亮氨酸(5mmol)，DIEA(5mmol)溶解在DMF中加入反映仪器中，搅拌2h，抽去溶剂，用20％哌啶溶液脱去Fmoc 15min，将Fmoc-D-异亮氨酸(1.5mmol)，HATU(1.5mmol)，DIEA(3mmol)加入反应容器中，室温搅拌50min。接下来按照同样的方式条件，将N-Fmoc-N'-三苯甲基-D-谷氨酰胺、Fmoc-L-丝氨酸、Fmoc-L-异亮氨酸以及Boc-D-4,4'-二苯基苯胺或N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸最末端的氨基酸接上去。最后将25wt％三氟乙醇(用二氯甲烷稀释)加入反应管中，室温搅拌4h，将溶剂旋干，得到式11所示化合物。
式(II)所示化合物的制备
将式10所示化合物(0.1mmol)置于圆底烧瓶中，加入2M盐酸乙酸乙酯溶液5ml，室温搅拌20min，加入乙酸乙酯10ml稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯溶剂，得到粗品中间体。再将化合物11(0.13mmol)置于圆底烧瓶中，加四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂4ml，置于冰水浴下，加入DEPBT(0.13mmol)，DIEA(0.13mmol)，待反应1小时后，置于室温下搅拌过夜。加入稀盐酸淬灭反应。加入10ml乙酸乙酯稀释反应液，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去乙酸乙酯，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇10：1)。最后将混合溶剂(三氟乙酸：三氟甲烷磺酸：苯甲硫醚：间甲苯酚/70：12：10：8)加入圆底烧瓶中，将所有保护基脱除得到终产物12，用氮气将溶剂吹干，加入冰乙醚沉淀，离心得到粗品，用反相HPLC分离后冷冻干燥。
最终化合物12的核磁结果如下表1所示。
表1：
其中，左侧为化合物12Teixobactin的核磁数据，右侧为阳性对照(positivecontrol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)由上述数据可知，所制备的化合物结构正确。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (48)
1.一种制备非天然氨基酸的方法，其特征在于，
将式(1)所示化合物进行氧化关环处理，得到式(1’)所示化合物，所述氧化关环处理是在氧化剂、碳酸氢钠固体和零度下的条件下进行的，所述氧化剂选自单质碘、NIS、NBS、戴斯-马丁氧化剂以及三价碘氧化剂的至少之一，
其中，R5独立地为Fmoc、Boc、Phth、Cbz，
R6独立地为H、Fmoc、Boc、Phth、Cbz。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括将式(1’)所示化合物进行脱保护处理，以便获得式(I)所示化合物，
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：(1-5)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：3。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脱保护处理是在酸性条件下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸性条件由TFA/H2O提供。
7.一种制备式(3)所示化合物的方法，其特征在于，
1)采用权利要求1所述方法制备式(1’)所示化合物，所述式(1’)所示化合物与R7OH进行酯化反应，以便获得式(2)所示化合物；
2)将式(2)所示化合物进行上保护处理，以便获得式(3)所示化合物，
其中，R7为甲基、乙基、丙基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酯化反应是在酸性条件下进行的。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸性条件是甲酸或乙酸提供的。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述上保护处理是在带有R6基团的离去基团存在的条件下进行的。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述带有R6基团的离去基团为Cbz-OSu或Fmoc-Osu。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R5与R6不相同，且R5比R6易脱除。
13.一种制备式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的盐的方法，其特征在于，包括：
采用权利要求7～12任一项所述方法制备式(3)所示化合物；
将所述式(3)所示化合物与数个氨基酸进行缩合处理，以便获得式(II)所示化合物，
其中，R1为C1～10烷基；
R2为氢或苯基；
R3为甲酰胺基；
R4为C1～15烷基；
X为O、S或NH。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(3)所示化合物的R5为Fmoc基团，所述R6为Cbz基团，且连接在胍基的氮上，所述R7为甲基，所述方法进一步包括：
1)将根据权利要求7～12所述方法所制备的化合物进行脱Fmoc基团处理；
2)将步骤1)所得产物与Alloc-Ala-OH进行缩合反应，以便得到式(7)所示化合物；
3)将所述式(7)所示化合物进行水解处理，以便获得式(8)所示化合物；
4)将式(6)所示化合物与所述式(8)所示化合物进行缩合反应，以便得到式(9)所示化合物；
5)将所述式(9)所示化合物进行Allyl基团和Alloc基团脱除处理：
6)将步骤5)脱除处理产物进行缩合处理，以便得到式(10)所示化合物；
7)将所述式(10)所示化合物与式(11)所示化合物进行缩合处理，得到式(II)所示化合物；
其中，R1为C1～15烷基；
R2为氢或苯基；
R3为甲酰胺基；
R4为C1～15烷基；
X为O、S或NH。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤7)进一步包括：
7-1)将所述式(10)所示化合物进行Boc基团脱除处理；
7-2)步骤7-1)中得到的脱除Boc基团的化合物与式(11)化合物进行缩合反应；
7-3)步骤7-2)中得到的缩合产物进行Cbz基团、t-Bu基团以及Boc基团脱除处理，以便获得式(II)所示化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤7-1)中的Boc基团脱除处理是在盐酸乙酸乙酯溶液的条件下进行15～20min。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐酸乙酸乙酯溶液的浓度为2M～3M。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤7-2)中的缩合反应是在DEPBT/DIEA的条件下进行的。
19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤7-2)中式(10)、DEPBT、DIEA的摩尔比为1:1:1。
20.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤7-3)中的Cbz基团、t-Bu基团以及Boc基团脱除处理是在三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的混合溶剂下进行的。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的体积比为(70±5):(12±5):(10±5):(8±5)。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、苯甲硫醚以及间甲苯酚的体积比为70:12:10:8。
23.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中脱除Fmoc基团是在二乙胺的条件下进行的。
24.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/DIEA或PyAOP、溶剂为二氯甲烷和DMF的混合溶剂的条件下进行的。
25.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的根据权利要求1～6所述方法或权利要求7～12所述方法所制备的化合物进行脱Fmoc基团处理所得产物、Alloc-Ala-OH、HATU、DIEA的摩尔比为1:2:2:2。
26.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的水解反应是在四氢呋喃/水的混合溶剂、碱为LiOH的条件下进行的。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述式(7)所示化合物、LiOH的摩尔比为1:1.5。
28.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中的缩合反应是在缩合剂为DEPBT/DIEA、溶剂为THF和DMF的混合溶剂的条件下进行的。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中的式(6)所示化合物、式(8)所示化合物、DEPBT、DIEA的摩尔比为1:0.5:1:1。
30.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中的脱除处理是在催化剂为四三苯基膦钯、在1,3-二甲基巴比妥酸提供的酸性条件下进行的。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中式(9)所示化合物、四三苯基膦钯、1,3-二甲基巴比妥酸的摩尔比为0.3:0.06:0.6。
32.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/HOAT/DIEA或PyAop的条件下进行的。
33.根据权利要32所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中式(9)所示化合物、HATU、HOAT、DIEA的摩尔比为0.3:1:1:2。
34.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、醋酸盐、磺酸盐。
35.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(6)所示化合物是通过如下步骤获得的。
将式(5)所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸进行酯化、氨解以及脱Fmoc基团反应，以便得到式(6)所示化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述酯化反应是在缩合剂为EDCI、催化剂为DMAP的条件下进行的。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述式(5)所示化合物、Fmoc-L-异亮氨酸、EDCI、DMAP的摩尔比为9:10:10:1。
38.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述氨解以及脱Fmoc基团反应是在二乙胺溶液的条件下进行的。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述二乙胺的浓度为33％。
40.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，式(5)所示化合物是通过如下步骤获得的：
将式(4)所示化合物与Boc-Ser(tBu)-OH进行缩合反应，以便得到式(5)所示化合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述缩合反应是在以二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，以HCTU/DIEA为缩合剂的条件下进行的；
42.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，式(11)所示化合物是通过固相合成方法获得的。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，所述固相合成方法是通过如下步骤进行的：
A)将2-Cl树脂和Fmoc-L-异亮氨酸发生取代反应，以便得到式(a)所示化合物，其中圆圈表示树脂；
B)将式(a)所示化合物依次与N-Fmoc-N'-三苯甲基-D-谷氨酰胺、Fmoc-L-丝氨酸、Fmoc-L-异亮氨酸、Boc-D-4,4'-二苯基苯丙氨酸或N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸中最末端的氨基酸发生缩合反应，以便得到式(b)所示的化合物；
C)将式(b)所示的化合物进行脱树脂反应，以便得到式(11)所示的化合物；
44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述2-Cl树脂预先经过活化处理，所述活化处理是在二氯甲烷和DMF中进行20min。
45.根据权利要求44所述的方法，其特征在于，所述活化处理后、偶联反应前进一步包括抽取溶剂处理。
46.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，步骤A)中的偶联反应是在DIEA为缩合剂、DMF为溶剂的条件下进行的。
47.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，步骤B)中的每一次缩合反应进行前需要预先将待缩合原料进行脱Fmoc处理，所述脱Fmoc处理是在哌啶溶液中进行的。
48.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，步骤B)中的缩合反应是在缩合剂为HATU/DIEA、室温的条件下进行的。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811290315.9A CN109320590B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
| PCT/CN2019/101927 WO2020088053A1 (zh) | 2018-10-31 | 2019-08-22 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811290315.9A CN109320590B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109320590A CN109320590A (zh) | 2019-02-12 |
| CN109320590B true CN109320590B (zh) | 2021-03-02 |
Family
ID=65260002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811290315.9A Active CN109320590B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109320590B (zh) |
| WO (1) | WO2020088053A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109320590B (zh) * | 2018-10-31 | 2021-03-02 | 清华大学 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
| CN112300247B (zh) * | 2019-07-24 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种Teixobactin类似物及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617881C2 (de) * | 1965-10-13 | 1984-07-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | Antibiotikum Enduracidin und seine Herstellung |
| ES2882063T3 (es) * | 2012-12-03 | 2021-12-01 | Novobiotic Pharmaceuticals Llc | Nuevo depsipéptido y usos del mismo |
| EP3443078A4 (en) * | 2016-04-15 | 2020-04-15 | The Regents of The University of California | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS |
| CN107778352B (zh) * | 2016-08-29 | 2020-10-27 | 清华大学 | 一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素 |
| CN106632604B (zh) * | 2016-12-22 | 2021-03-19 | 深圳先进技术研究院 | 一种Teixobactin类似物及其制备方法和应用 |
| CN107266531B (zh) * | 2017-07-28 | 2020-04-07 | 北京大学深圳研究生院 | Teixobactin及其制备方法 |
| CN109320590B (zh) * | 2018-10-31 | 2021-03-02 | 清华大学 | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 |
-
2018
- 2018-10-31 CN CN201811290315.9A patent/CN109320590B/zh active Active
-
2019
- 2019-08-22 WO PCT/CN2019/101927 patent/WO2020088053A1/zh active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Enduracididine, a rare amino acid component of peptide antibiotics: Natural products and synthesis;Darcy J.Atkinson等;《Beilstein journal of organic chemistry》;20161107(第12期);第2325-2342页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020088053A1 (zh) | 2020-05-07 |
| CN109320590A (zh) | 2019-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101674806B1 (ko) | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 | |
| EP1611129B1 (en) | Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase | |
| CN102596936B (zh) | 抗病毒化合物 | |
| CN101982468B (zh) | 噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物 | |
| CN109790168A (zh) | 取代的吡咯嗪化合物及其用途 | |
| JP6452698B2 (ja) | バンコマイシン誘導体、その製造方法及び応用 | |
| CN110869017B (zh) | 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法 | |
| CN108727378A (zh) | 新型异喹啉类化合物及其医药用途 | |
| AU2009330245C1 (en) | Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections | |
| CN109320590B (zh) | 抗生素teixobactin及其类似物的合成路线 | |
| WO2000032606A1 (fr) | COMPOSÉS DE CÉPHÈME À BASE D'IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINIUMMÉTHYLE À LARGE SPECTRE ANTIBACTÉRIEN | |
| TW201247661A (en) | Monobactams | |
| JP6130600B2 (ja) | トリサイクリックベンズオキサボロール化合物、その製造方法および用途 | |
| US8759544B2 (en) | Synthesis of an antiviral compound | |
| CN103476772A (zh) | 新型噁唑烷酮衍生物及包含该噁唑烷酮衍生物的药物组合物 | |
| CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
| TWI250992B (en) | Polypeptide compounds for the prophylactic and/or therapeutic treatment of infectious diseases caused by pathogenic microorganisms | |
| JPS61215395A (ja) | β‐ラクタム抗生物質 | |
| KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| EP3145507A1 (en) | Aza-ellipticine analogs, methods of synthesis and methods of treatment | |
| WO2018214463A1 (zh) | 新型抗生素及其制备方法、用途、应用 | |
| US9150524B2 (en) | Pure intermediate | |
| WO2023274313A1 (zh) | 两性霉素b半合成衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108218937A (zh) | 核苷氨基磷酸酯类化合物的光学异构体及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |