CN107778352B - 一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素 - Google Patents
一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。所提供的新型抗生素的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基。本发明提供的式Ⅰ所示化合物可用于抑制革兰氏阳性菌的生长和/或繁殖。基于目前革兰氏阳性菌出现了严重的耐药性，本发明提供了一种新型的抗菌化合物。本发明首次通过固相与液相结合的方法合成了一系列teixobactin类似物，采用汇聚式的合成策略有助于合成种类繁多的化合物。本发明制备得到了与teixobactin活性相当的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。
背景技术
革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。
目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。
2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。
目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素，即提供了一类新型的化合物。
本发明所提供的化合物的结构式如式Ⅰ所示，
式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；
基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；
基团R3为碳原子数为1～15的烷基。
本发明提供的式Ⅰ所示化合物中，基团R1具体可为氢或甲基，R2具体可为苯基，R3具体可为甲基或乙基。
本发明提供的式Ⅰ所示化合物具体如式Ⅰ-1、式Ⅰ-2或式Ⅰ-3所示，
本发明进一步提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；
式1和式3中，Bn表示苄基；
式3中，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；
(2)式3所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；
式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；
(3)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；
式5中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；
(4)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；
式6和式7中，Fmoc的定义同式4中；
式7中，Cbz表示苄氧羰基；
(5)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；
式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；
(6)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；
式9中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；
(7)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；
式10中，t-Bu和Boc的定义同式3中；R表示式a所示基团；
式a中，Fmoc的定义同式4中；
(8)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；
R表示式a所示基团；
(9)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；
式12和式13中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；
基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；
基团R3为碳原子数为1～15的烷基；
Trt表示三苯甲基；
t-Bu和Boc的定义同式3中；
式13中，R表示式a所示基团；
(10)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得式Ⅰ所示化合物。
所述的制备方法中，步骤(1)中，所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式1所示化合物与所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸的摩尔比为1：1.0～1.5；
所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。
所述的制备方法中，步骤(2)和步骤(4)中，所述缩合反应均在碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶的催化下进行；
所述Fmoc-L-异亮氨酸与式3所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；
所述Fmoc-L-异亮氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述苄氧羰基-L-丙氨酸与式6所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；
所述苄氧羰基-L-丙氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为4～5小时。
所述的制备方法中，步骤(3)中，所述碱性条件由质量百分含量为33％的二乙胺的乙腈溶液调制得到；
步骤(5)中，所述还原反应在氢氧化锂的催化下进行；
式7所述化合物与所述氢氧化锂的摩尔比为1：1～5；
步骤(6)中，所述缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式8所述化合物与式5所示化合物的摩尔比为1：1.0～1.5；
式8所述化合物、所述2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。
所述的制备方法中，步骤(7)中，所述还原反应在氢氧化钯/碳的催化下进行；
所述分子内缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
步骤(8)中，所述脱保护反应盐酸存在的条件下进行；
步骤(9)中，所述缩合反应在3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式11所示化合物、所述3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1～2：1～2。
步骤(10)中，所述碱性条件由质量百分含量为33％的二乙胺的乙腈溶液调制得到；
所述酸性条件由三氟乙酸和三异丙基硅烷的混合水溶液调制得到。
本发明的制备方法中，式12所示化合物可采用多肽固相合成的方法进行制备。
本发明提供的式Ⅰ所示化合物可用于抑制革兰氏阳性菌的生长和/或繁殖。
所述革兰氏阳性菌可为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌、胞内鸟分枝杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌和枯草杆菌中至少一种。
活性成分为式Ⅰ所示化合物的革兰氏阳性菌的抑制剂也属于本发明的保护范围。
本发明具有如下优点：
基于目前革兰氏阳性菌出现了严重的耐药性，本发明提供了一种新型的抗菌化合物。本发明首次通过固相与液相结合的方法合成了一系列teixobactin类似物，采用汇聚式的合成策略有助于合成种类繁多的化合物。本发明制备得到了与teixobactin活性相当的化合物。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式Ⅰ-1、式Ⅰ-2和式Ⅰ-3所示化合物的制备
(1)式3所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸(11mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂50ml，HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)(11mmol)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺)(11mmol)加入到反应液中，再加入式1所示化合物(10mmol)，室温搅拌3小时后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得式3所示化合物。
(2)式4所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将Fmoc-L-异亮氨酸(10mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml，EDCI(碳化二亚胺)(10mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1mmol)加入到反应液中搅拌20min，再加入式3所示化合物(9mmol)，室温搅拌过夜后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得式4所示化合物。
(3)式5所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式4所示化合物(10mmol)置于圆底烧瓶中，加入33wt％二乙胺乙腈溶液，室温搅拌15min，减压蒸去溶剂，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得式5所示化合物。
(4)式6所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
零度下将二氯亚砜(20mmol)滴加到甲醇溶液里面，加入N-Boc-N'-Fmoc-L-赖氨酸(10mmol)，室温搅拌过夜后，减压蒸去甲醇溶液。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇20：1)，得式6所示化合物。
(5)式7所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将苄氧羰基-L-丙氨酸(11mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂50ml，HCTU(11mmol)、DIEA(11mmol)加入到反应液中，再加入化合物6(10mmol)，室温搅拌三小时后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠、氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得式7所示化合物。
(6)式8所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式7所示化合物(8mmol)置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃20ml，将氢氧化锂(16mmol)溶解在水(7ml)中后加入反应液中，室温搅拌5min后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml乙酸乙酯稀释反应液，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去乙酸乙酯，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇10：1)，得式8所示化合物。
(7)式9所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式8所示化合物(7mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂50ml，HATU(7mmol)、DIEA(8mmol)加入到反应液中，再加入化合物5(7mmol)，室温搅拌三小时后，加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml二氯甲烷稀释反应液，分别用碳酸氢钠，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得式9所示化合物。
(8)式10所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式9所示化合物(6mmol)、氢氧化钯/碳(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入甲醇50ml，在1个大气压氢气的条件下，室温搅拌15min,过滤除去氢氧化钯/碳，将剩余甲醇溶液旋干。所得粗品化合物。将粗品(1mmol)置于500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂300ml，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯-缩合剂(4mmol)、HOAT(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)(4mmol)、DIEA(8mmol)加入到反应液中，室温搅拌48小时后，加入稀盐酸淬灭反应。分别用稀盐酸水溶液，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去二氯甲烷，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇10：1)，得式10所示化合物。
(9)式11所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式10所示化合物(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入2M盐酸乙酸乙酯溶液5ml，室温搅拌20min，加入乙酸乙酯10ml稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯溶剂，得到粗品式11所示化合物。
(10)式12所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
按照多肽固相合成的方法，将2-Cl树脂(0.5mmol)置于固相合成管中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，活化20min,抽取溶剂，将Fmoc-L-异亮氨酸(5mmol)，DIEA(5mmol)溶解在DMF中加入反映仪器中，搅拌2h，抽去溶剂，用20％哌啶溶液脱去Fmoc 15min，将Fmoc-L-异亮氨酸(式Ⅰ-1和式Ⅰ-2)或Fmoc-D-缬氨酸(式Ⅰ-3)(1.5mmol)，HATU(1.5mmol)，DIEA(3mmol)加入反应容器中，室温搅拌50min。接下来按照同样的方式条件，将N-Fmoc-N'-三苯甲基-D-谷氨酰胺、Fmoc-L-丝氨酸、Fmoc-L-异亮氨酸以及Boc-D-4,4'-二苯基苯胺(式Ⅰ-1和式Ⅰ-3)或N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸(式Ⅰ-2)最末端的氨基酸接上去。最后将25wt％三氟乙醇(用二氯甲烷稀释)加入反应管中，室温搅拌4h，将溶剂旋干，得到式12所示化合物。
(11)式13所示化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式11所示化合物(0.5mmol)、式12所示化合物(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺当混合溶剂10ml，置于冰水浴下，加入DEPBT(1mmol)，DIEA(1mmol)，待反应1小时后，置于室温下搅拌过夜。加入稀盐酸淬灭反应。加入100ml乙酸乙酯稀释反应液，氯化钠饱和水溶液洗涤，减压蒸去乙酸乙酯，所得产品采用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇10：1)，得式13所示化合物。
(12)目标化合物的制备
反应方程式如下所示：
将式13所示化合物(0.2mmol)置于圆底烧瓶中，将33wt％的二乙胺乙腈溶剂加入圆底烧瓶中，室温搅拌15分钟，待Fmoc完全脱除之后，将溶剂旋干，粗品不需要过柱子。将三氟乙酸：三异丙基硅烷：水(95：2.5：2.5，体积比)5ml加入盛放粗品的烧瓶中，室温搅拌1小时后，用氮气将溶剂吹干，加入冰乙醚沉淀，离心得到粗品，用反相HPLC分离后冷冻干燥，得到最终纯品化合物。
式Ⅰ-1所示化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.70-7.55(m,4H),7.46-7.30(m,5H),5.60-5.50(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.45-4,28(m,4H),4.28-4.02(m,5H),3.98-3.70(m,4H),3.20-3.10(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.20-1.90(m,3H),1.90-1.60(m,8H),1.60-1.40(m,7H),1.40-1.10(m,8H),1.10-0.85(m,18H),0.85-0.70(m,6H)HRMS(ESI)[M+H]+:1278.73,found 1278.74.
由上述数据可知，所制备的化合物结构正确。
式Ⅰ-2所示化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.40-7.20(m,5H),5.60-5.50(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.45-4,28(m,4H),4.28-4.02(m,5H),3.98-3.70(m,4H),3.20-3.10(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.69(s,1H)2.38-2.28(m,2H),2.20-1.90(m,3H),1.90-1.60(m,8H),1.60-1.40(m,7H),1.40-1.10(m,8H),1.10-0.85(m,18H),0.85-0.70(m,6H)HRMS(ESI)[M+H]+:1216.73,found 1216.72.
由上述数据可知，所制备的化合物结构正确。
式Ⅰ-3所示化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.70-7.55(m,4H),7.46-7.30(m,5H),5.60-5.50(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.45-4,28(m,4H),4.28-4.02(m,5H),3.98-3.70(m,4H),3.20-3.10(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.20-1.90(m,3H),1.90-1.60(m,8H),1.60-1.40(m,5H),1.40-1.10(m,8H),1.10-0.85(m,18H),0.85-0.70(m,6H)HRMS(ESI)[M+H]+:1264.72,found 1264.74.
由上述数据可知，所制备的化合物结构正确。
实施例2、式Ⅰ-1、式Ⅰ-2和式Ⅰ-3所示化合物的活性测试
根据CLSI指导原则，测试化合物的MIC。
培养细菌选择THY培养基，测试选择MHB培养基。所用的介质添加0.002％吐温80来抑制药物贴壁。细胞浓度调整到5×105个每毫升。化合物的浓度从高到低依次为8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml、0.5μg/ml和0.25μg/ml，于37℃下培养20小时后，培养基澄清的孔的药物浓度为最低抑菌浓度。
测试结果如表1中所示。
表1各化合物的MIC(μg/ml)
由表1中的数据可以看出，本发明制备的化合物的抗菌活性和teixobactin的抗菌活性对照相当，并且分子结构式和合成成本要低。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示化合物，
式Ⅰ中，基团R1为氢或碳原子数为1～15的烷基；
基团R2为氢或芳基；
基团R3为碳原子数为1～15的烷基。
2.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；
式1和式3中，Bn表示苄基；
式3中，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；
(2)式3所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；
式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；
(3)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；
式5中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；
(4)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；
式6和式7中，Fmoc的定义同式4中；
式7中，Cbz表示苄氧羰基；
(5)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；
式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；
(6)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；
式9中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；
(7)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；
式10中，t-Bu和Boc的定义同式3中；R表示式a所示基团；
式a中，Fmoc的定义同式4中；
(8)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；
R表示式a所示基团；
(9)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；
式12和式13中，基团R1为氢或碳原子数为1～15的烷基；
基团R2为氢或芳基；
基团R3为碳原子数为1～15的烷基；
Trt表示三苯甲基；
t-Bu和Boc的定义同式3中；
式13中，R表示式a所示基团；
(10)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得权利要求1所述式Ⅰ所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式1所示化合物与所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸的摩尔比为1：1.0～1.5；
所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(4)中，所述缩合反应均在碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶的催化下进行；
所述Fmoc-L-异亮氨酸与式3所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；
所述Fmoc-L-异亮氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述苄氧羰基-L-丙氨酸与式6所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；
所述苄氧羰基-L-丙氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述碱性条件由质量百分含量为33％的二乙胺的乙腈溶液调制得到；
步骤(5)中，所述还原反应在氢氧化锂的催化下进行；
式7所述化合物与所述氢氧化锂的摩尔比为1：1～5；
步骤(6)中，所述缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式8所述化合物与式5所示化合物的摩尔比为1：1.0～1.5；
式8所述化合物、所述2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；
所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(7)中，所述还原反应在氢氧化钯/碳的催化下进行；
所述分子内缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
步骤(8)中，所述脱保护反应盐酸存在的条件下进行；
步骤(9)中，所述缩合反应在3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；
式11所示化合物、所述3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1～2：1～2；
步骤(10)中，所述碱性条件由质量百分含量为33％的二乙胺的乙腈溶液调制得到；
所述酸性条件由三氟乙酸和三异丙基硅烷的混合水溶液调制得到。
7.权利要求1所述化合物在制备抑制革兰氏阳性菌生长和/或繁殖的产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、芽孢杆菌、丹毒丝菌、放线菌、幽门螺杆菌、嗜肺军团菌、结核杆菌、鸟型结核分枝杆菌、胞内鸟分枝杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、嗜血杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌和枯草杆菌中至少一种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、粪链球菌、牛链球菌和肺炎链球菌中的至少一种。
10.一种革兰氏阳性菌的抑制剂，其活性成分为权利要求1所述化合物。
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