KR20090106600A - 아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도 - Google Patents

아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도 Download PDF

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KR20090106600A
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앨리스테어 로체드
무라드 사뒤
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Abstract

본 발명은 염기 또는 산과의 부가염 형태, 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 및 치료에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009048296282-PCT00030
상기 식 중:
R이 수소 또는 할로겐 원자;
또는 히드록실, (C1C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O- 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-기; 또는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며; 상기 기는 할로겐 원자, (C1C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O-, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-, (C1-C6)-플루오로알킬, (C1C6)플루오로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, 아릴-O-, -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환되고; n이 1 또는 2이고; m이 1 또는 2이고; o가 1 또는 2이다.
아자바이시클로알칸, 니코틴성 수용체, 해로운 인지 변화

Description

아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도 {AZABICYCLOALKANE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF IN THERAPY}
본 발명은 아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
문헌 WO03/057697A는 니코틴성 수용체의 리간드이고 특히 중추 신경계에서 니코틴성 수용체의 기능이상과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 5-(피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 유도체를 기재하고 있다.
니코틴성 수용체를 위한 개선된 제제를 발견하고 개발할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 니코틴성 수용체에 대해 친화성을 나타내는 신규한 화합물을 제공함으로써 상기 목적을 충족시킨다.
본 발명의 주제는 화학식 (I)에 상응하는 화합물이다.
Figure 112009048296282-PCT00001
상기 식 중:
R이 수소 또는 할로겐 원자;
또는 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O- 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-기;
또는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O-, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-, (C1-C6)-플루오로알킬, (C1-C6)플루오로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, 아릴-O- 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내고;
m이 1 또는 2를 나타내고;
o가 1 또는 2를 나타내며;
n 및 o　=　1 이고 m　=　2인 경우는 제외되고;
하기 화합물:
- 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
- 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
- 4-(6-브로모피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
- 4-(피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄은 제외된다.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 4-(6-브로모피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 4-(피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄은 살절지동물성 화합물로서 문헌 WO95/03306A에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체의 형태 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 염은 제약상 허용되는 산으로 제조할 수 있지만 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 단리에서 유용한 다른 산의 염이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상 의 물 분자 또는 용매와의 조합물 또는 회합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 맥락에서:
- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 의미하는 것으로 이해되고; 예를 들어 C1-C3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 의미하는 것으로 이해된다;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해된다;
- 알킬기는 포화된, 선형 또는 분지형, 지방족기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸기 등을 언급할 수 있다;
- 알콕시기는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 이의 알킬기는 상기 정의된 바와 같다;
- 알킬렌은 포화된, 선형 또는 분지형, 이가 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고; 예를 들어, C1-3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 이가 탄소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다;
- 시클로알킬은 시클릭 탄소 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기 등을 언급할 수 있다;
- 플루오로알킬은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알 킬기를 의미하는 것으로 이해된다;
- 플루오로알콕시는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기를 의미하는 것으로 이해된다;
- 헤테로시클로알킬기는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 시클릭기를 의미하는 것으로 이해되고; 헤테로시클로알킬기의 예로서 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기를 언급할 수 있다;
- 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 시클릭기를 의미하는 것으로 이해된다. 아릴기의 예로서 페닐 또는 나프틸기를 언급할 수 있다;
- 헤테로아릴기는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 또는 방향족 5- 내지 15-원 시클릭기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서 인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디벤조푸릴, 디벤조티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기를 언급할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중, 화합물의 제1 하위군은:
R이
수소 또는 할로겐 원자;
또는 히드록실기;
또는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자 또 는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)플루오로알킬, (C1-C6)플루오로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 아릴-O- 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내고;
m이 1 또는 2를 나타내고;
o가 1 또는 2를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중, 화합물의 제2 하위군은:
R이
할로겐 원자, 더욱 특히 염소;
또는 히드록실기;
또는 헤테로시클로알킬기, 더욱 특히 피롤리디닐 또는 피페라지닐기, 또는 아릴기, 더욱 특히 페닐 또는 나프틸기, 또는 헤테로아릴기, 더욱 특히 피라졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 디벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 티아졸릴 또는 이소퀴놀리닐기 (상기 기는 할로겐 원자, 더욱 특히 불소, 또는 (C1-C6)알킬, 더욱 특히 메틸, (C1-C6)알콕시, 더욱 특히 메톡시, (C1-C6)플루오로알킬, 더욱 특히 트리플루 오로메틸, (C1-C6)플루오로알콕시, 더욱 특히 트리플루오로메톡시, 디(C1-C6)알킬아미노, 더욱 특히 디메틸아미노, 헤테로시클로알킬, 더욱 특히 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐, 아릴, 더욱 특히 페닐, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 더욱 특히 벤질, 헤테로아릴, 더욱 특히 피라졸릴, 아릴-O-, 더욱 특히 페녹시, 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬, 더욱 특히 -C(O)-CH3, 기로부터 선택된 하나 이상의 기, 더욱 특히 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내고;
m이 1 또는 2를 나타내고;
o가 1을 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 및 상기 제2 하위군의 화합물 중, 화합물의 제3 하위군은:
n 및 m 및 o = 1인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 및 상기 제2 하위군의 화합물 중, 화합물의 제4 하위군은:
n 및 m = 2 및 o = 1인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
1. 4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
2. 5-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
3. 5-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
4. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-올
5. 5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
6. 5-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌
7. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-2,4'-비피리딘
8. 4-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
9. 4-[6-(1-벤조푸르-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
10. 5-[6-(1-벤조푸르-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
11. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-2,4'-비피리딘
12. 6-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]퀴놀린
13. 4-[6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
14. 4-[6-(1-벤조티엔-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
15. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-올
16. 4-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
17. 4-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
18. 4-{6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
19. 4-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
20. 5-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
21. 4-[6-(3-푸릴)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
22. 4-(6-(디벤조[b,d]푸르-4-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
23. 3-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]퀴놀린
24. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-2,3'-비피리딘
25. 4-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
26. 5-[6-(1-벤조티엔-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
27. 4-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
28. 4-[6-(1H-피롤-3-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
29. 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
30. 5-(6-(디벤조[b,d]푸르-4-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
31. 5-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
32. 6-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]퀴놀린
33. 5-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌
34. 5-[6-(1H-피롤-3-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
35. 5-{6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
36. 5-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
37. 4-(6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
38. 4-[6-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
39. 5-(6-(비페닐-4-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
40. 5-[6-(3-푸릴)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
41. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-2,3'-비피리딘
42. 5-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
43. 5-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
44. 3-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]퀴놀린
45. 4-(6-(비페닐-4-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
46. 8-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]퀴놀린
47. 1-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸
48. 5-(6-(디벤조[b,d]티엔-2-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
49. 5-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
50. 5-[6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
51. 5-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]-2,1,3-벤족사디아졸
52. 4-[6-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
53. 4-[6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
54. 4-[6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
55. 4-[6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
56. 4-[6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
57. 5-[6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
58. 5-[6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
59. 5-[6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
60. 5-[6-(2-푸릴)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
61. 5-{6-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
62. 4-[6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
63. 5-(6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
64. 5-[6-(1-나프틸)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
65. 5-[6-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
66. 5-[6-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
67. 5-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]-2,1,3-벤족사디아졸
68. 5-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
69. 5-[6-(2,5-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
70. 5-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
71. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-4'-메톡시-2,3'-비피리딘
72. 4-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]이소퀴놀린
73. 5-{6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
74. 5-[6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
75. 5-[6-(4-페녹시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
76. 5-[6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
77. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-6'-(피롤리딘-1-일)-2,3'-비피리딘
78. tert-부틸　4-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-2,3'-비피리딘-6'-일]피페라진-1-카르복실레이트
79. 5-[6-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
80. 5-[6-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
81. 5-{6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
82. 3-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]-N,N-디메틸아미노페닐
83. 4-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]이소퀴놀린
84. 5-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]이소퀴놀린
85. 4-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
86. 4-{6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
87. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-4'-메톡시-2,3'-비피리딘
88. tert-부틸　4-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-2,3'-비피리딘-6'-일]피페라진-1-카르복실레이트
89. 5-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]이소퀴놀린
90. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-6'-플루오로-2,3'-비피리딘
91. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-2'-플루오로-2,3'-비피리딘
92. 4-[6-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
93. 4-[6-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
94. 4-[6-(2,5-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
95. 4-[6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
96. 4-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
97. 4-[6-(2-나프틸)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
98. 4-[6-(4-페녹시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
99. 4-{6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
100. 5-[6-(2-나프틸)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
101. 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)-2'-플루오로-2,3'-비피리딘
102. 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)-6'-플루오로-2,3'-비피리딘
103. 4-[6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
104. 5-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]퀴놀린
105. 5-[6-(2-플루오로비페닐-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
106. 1-{3-[5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-일]페닐}에타논
107. 1-{3-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]페닐}에타논
108. 4-(6-(4-메틸페닐)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
109. 4-[6-(2-플루오로비페닐-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
110. 5-[5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-일]퀴놀린
111. 4-[6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
112. 4-[6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
113. 4-[6-(3-(피라졸-1-일)페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
하기에서, 용어 "보호기"는 한편으로는 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는 합성의 종료시 무손상 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 보호 및 탈보호를 위한 보호기의 예 및 또한 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 기재되어 있다.
하기에서 용어 "이탈기"는 전자쌍의 이탈과 함께 불균질 결합을 분리함으로써 분자로부터 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서 예를 들어 상기 기는 치환 반응 동안 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 예를 들어, 상기 이탈기에는 할로겐 또는 활성화 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이 있다. 이탈기의 예 및 이의 제조에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, pp. 310-316]에 기재되어 있다.
본 발명에 따르고 n 및 m 및 o = 1인 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 (II)의 화합물을 염기, 예컨 대 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 화학식 (III) (여기서 R1은 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 에틸 브로모아세테이트와 반응시킨다. 촉매, 예컨대 레이니 니켈의 존재하에 1 내지 6 기압의 수소 분위기하에서 니트릴 관능기의 수소화로 화학식 (V)의 화합물을 수득한다. 화학식 (V)의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VI)의 화합물을 예를 들어 농축 브롬화수소산의 존재하에 화학식 (VII)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 (VII)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산나트륨을 함유하는 염기성 매질에서 반응시킨다. 예를 들어 상기 화합물을 옥시염화인으로 처리하여 화학식 (IX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (I)의 화합물을, 후속적으로 화학식 (IX)의 화합물을 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 하기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에, 화학식 R-B(OH)2 (여기서 R은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 보론산으로 처리함;
- 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서, 또는 용매 없이 강염기, 예를 들어 나트륨 히드라이드의 존재 또는 부재하에 화학식 R-H (여기서 R은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리함;
- 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 및 리간드, 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸 아미노)비페닐의 존재하에, 화학식 R-H (여기서 R은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리함;
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스피노)디클로로팔라듐의 존재하에, 화학식 R-Sn[(CH2)3CH3]3 (여기서 R은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 주석함유 유도체로 처리함;
- n-부틸리튬, 염화아연 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에, 화학식 R-H (여기서 R은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리함.
Figure 112009048296282-PCT00002
본 발명에 따라 n 및 m = 2 및 o = 1인 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 (II)의 화합물을 염기, 예컨대 트리톤 (Triton) B의 존재하에 화학식 (X) (여기서 R1은 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 에틸 아크릴레이트와 반응시킨다. 화학식 (I)의 화합물을, 반응식 1에서 상기 기재된 중간체 (V) 내지 (IX)를 제조할 수 있는 것과 유사한 단계에 따라 중간체 (XII) 내지 (XVI)로부터 후속적으로 수득한다.
Figure 112009048296282-PCT00003
화학식 (II)의 화합물은 문헌, 예컨대 공보 WO2004/111031에 기재되어 있는 방법으로 입수할 수 있다.
반응식 1 및 2에서, 이의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에, 출발 화합물 및 반응물은 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 달리 본원에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
n, m 및 o의 다른 값에 상응하는 화학식 (I)의 화합물은 당업자에 의해 적합화될 수 있는 유기 화학의 통상적 합성 방법에 따라 반응식 1 및 2에서 기재된 방법의 적합화에 의해 수득할 수 있다.
이의 다른 면에 따라, 본 발명의 다른 주제는 화학식 (III) 내지 (XVI)의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다. 특히, 본 발명의 주제는 중간체 (XVI)이다.
하기 실시예에는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조가 기재되어 있다. 이들 실시예는 비제한적이고 단지 본 발명의 예시를 제공한다. 표제에서 괄호 안에 주어진 화합물의 번호는 하기 표의 제1 열에 주어진 것을 지칭하고, 여기서 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성이 예시된다.
실시예 1 (화합물 번호 4)
5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-올
1.1 디에틸 4-시아노-4-(6-메톡시피리딘-3-일)헵탄디오에이트
250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에서 아르곤 분위기하에 (6-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 (WO2004/111031) 2.775 g (18.73 mmol)을 무수 아세토니트릴 125 ㎖에 도입하였다. 트리톤 B (메탄올 중 40％) 0.87 ㎖ (1.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류시키고 에틸 아크릴레이트 20.40 ㎖ (187.30 mmol)를 적가하였다. 반응 매질을 후속적으로 환류하에 48시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 이에 따라 수득한 잔류물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 7.981 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00004
1.2 에틸 3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소피페리딘-3-일]프로파노에이트
에틸 알콜 용액 115 ㎖ 중 단계 1.1에서 수득한 디에틸 4-시아노-4-(6-메톡시피리딘-3-일)헵탄디오에이트 1.999 g (5.74 mmol)을 레이니 니켈 (0.1 eq.) (물 중 50％)의 존재하에 수소화 플라스크에 도입하였다. 매질을 대략 수소 5 기압 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 규조토를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 왁스의 형태로 목적 화합물 1.231 g을 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00005
1.3 3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일]프로판-1-올
무수 테트라히드로푸란 128 ㎖의 용액 중 단계 1.2에서 수득한 에틸 3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소피페리딘-3-일]프로파노에이트 2.321 g (7.58 mmol) 을 주위 온도에서 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 2.876 g (75.8 mmol)을 분할 첨가하고 생성된 혼합물을 후속적으로 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 포화 황산나트륨 수용액으로 가수분해하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모늄의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 황색 왁스의 형태로 목적 화합물 1.80 g을 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00006
1.4 5-[3-(3-브로모프로필)피페리딘-3-일]-피리딘-2-올 히드로브로마이드 (1:1)
수성 브롬화수소산 5 ㎖의 용액 (48 중량％ 용액) 중 단계 1.3에서 수득한 3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일]프로판-1-올 0.100 g (0.4 mmol)을 밀폐관에 도입하였다. 반응 매질을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 다시 주위 온도로 식히고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 감압하에 두 번 증발시키고, 디에틸 에테르로부터 분쇄하여 여과 후 갈색 분말의 형태로 목적 화합물 0.150 g을 수득하였다.
융점: 230℃
Figure 112009048296282-PCT00007
1.5 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-올 (화합물 번호 4)
클로로포름 114 ㎖ 및 물 40 ㎖의 용액 중 단계 1.4에서 수득한 5-[3-(3-브로모프로필)피페리딘-3-일]피리딘-2-올 히드로브로마이드 (1:1) 2.17 g (5.71 mmol)을 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 탄산나트륨 3.94 g (28.54 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 다시 주위 온도로 식히고 분리 깔때기에 붓고 클로로포름으로 두 번 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이에 따라 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로부터 분쇄하여 여과 및 건조 후 백색 분말의 형태로 목적 화합물 0.813 g을 수득하였다.
융점: 191-192℃
Figure 112009048296282-PCT00008
실시예 2 (화합물 번호 5)
5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난
옥시염화인 12.8 mol (137.7 mmol)의 용액 중 실시예 1에서 수득한 5-(1-아자바이시클로[3.3.1]논-5-일)피리딘-2-올 1 g (4.59 mmol)을 밀폐관에 도입하고 합한 혼합물을 후속적으로 140℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 다시 주위 온도로 식히고, 분쇄된 얼음 200 g 위에 붓고 15분 동안 교반하였다. 이어서 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 매질을 매우 서서히 pH 10으로 조절하였다. 합한 혼합물을 후속적으로 클로로포름으로 두 번 추출하고 유기상 을 후속적으로 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 분말의 형태로 목적 화합물 461 ㎎을 수득하였다.
융점: 245-246℃
Figure 112009048296282-PCT00009
실시예 3 (화합물 번호 3)
5-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난 히드로클로라이드 (2:1)
1,2-디메톡시에탄/물 8/4 혼합물 12 ㎖의 용액 중 실시예 2에서 수득한 5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[3.3.1]노난 0.055 g (0.23 mmol)을 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 이어서 아르곤 분위기하에 3,4-디메톡시페닐보론산 0.106 g (0.58 mmol), 탄산칼륨 0.08 g (0.58 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.024 g (0.03 mmol)을 연속적으로 도입하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 포화 탄산나트륨 수용액 300 ㎖에 부었다. 수성상을 클로로포름 100 ㎖로 두 번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 염기 형태로 수득한 화합물 (5-[6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[3.3.1]노난)을 이소프로필 알콜 용액 (5-6 N) 중에서 염산 2 당량을 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시 켰다. 디에틸 에테르로부터 분쇄한 후, 예상 생성물 0.035 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
융점:235-236℃
Figure 112009048296282-PCT00010
실시예 4 (화합물 번호 15)
5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일]피리딘-2-올
4.1 디에틸 3-시아노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)펜탄디오에이트
무수 테트라히드로푸란 22 ㎖ 중 리튬 디이소프로필아미드 10.12 ㎖ (20.25 mmol)를 아르곤 분위기하에 -78℃에서 100 ㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖의 용액 중 (6-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 (WO2004/111031) 1.00 g (6.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 서서히 다시 0℃로 식히고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 매질을 -78℃로 냉각하고 에틸 브로모아세테이트 2.25 ㎖ (20.25 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 후속적으로 서서히 다시 주위 온도로 식히고 이어서 12시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 후속적으로 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 디에틸 에테르로 두 번 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (비율 90/10)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
생성물 1.758 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00011
4.2 에틸 [3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-일]아세테이트
에틸 알콜 186 ㎖의 용액 중 단계 4.1에서 수득한 디에틸 3-시아노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)펜탄디오에이트 2.990 g (9.33 mmol)을 레이니 니켈 (0.1 eq.) (물 중 50％)의 존재하에 수소화 플라스크에 도입하였다. 매질을 대략 수소 5 기압하에 60℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 규조토를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 황색 왁스의 형태로 목적 화합물 1.5 g을 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00012
4.3 2-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일]에탄올
무수 테트라히드로푸란 90 ㎖의 용액 중 단계 4.2에서 수득한 에틸 [3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-일]아세테이트 1.50 g (5.39 mmol)을 주위 온도에서 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 2.046 g (53.90 mmol)을 분할 첨가하고 생성된 혼합물을 후속적으로 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 후속적으로 포화 황산나트륨 수용액으로 가수분해하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 황색 왁스의 형태로 목적 화합물 0.41 g을 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00013
4.4 5-[3-(2-브로모에틸)피롤리딘-3-일]피리딘-2-올 히드로브로마이드 (1:1)
수성 브롬화수소산 7.2 ㎖의 용액 (48 중량％ 용액) 중 단계 4.3에서 수득한 2-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일]에탄올 0.32 g (1.44 mmol)을 밀폐관에 도입하였다. 반응 매질을 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 다시 주위 온도로 식히고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 감압하에 두 번 증발시키고 디에틸 에테르로부터 분쇄하고, 여과 후 갈색 검의 형태로 목적 화합물 0.5 g을 수득하였다.
Figure 112009048296282-PCT00014
4.5 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-올 (화합물 번호 15)
물 10 ㎖ 및 클로로포름 85 ㎖의 용액 중 단계 4.4에서 수득한 5-[3-(2-브로모에틸)피롤리딘-3-일]피리딘-2-올 히드로브로마이드 (1:1) 1.5 g (4.26 mmol)을 250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 탄산나트륨 2.944 g (21.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 다시 주위 온도로 식히고, 분리 깔때기에 붓고 클로로포름으로 두 번 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농 축시켰다. 이에 따라 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로부터 분쇄하고 여과 및 건조 후 갈색 분말의 형태로 목적 화합물 0.265 g을 수득하였다.
융점: 170-172℃
Figure 112009048296282-PCT00015
실시예 5 (화합물 번호 1)
4-[6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (2:1)
5.1 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
옥시염화인 5.44 ㎖ (58.35 mmol)의 용액 중 실시예 4에서 수득한 5-(1-아자바이시클로[2.2.1]헵트-4-일)피리딘-2-올 0.37 g (1.94 mmol)을 밀폐관에 도입하고 합한 혼합물을 후속적으로 140℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 다시 주위 온도로 식히고, 분쇄된 얼음 200 g 상에 붓고 15분 동안 교반하였다. 이어서 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 매질을 매우 서서히 pH 10으로 조절하였다. 합한 혼합물을 후속적으로 클로로포름으로 두 번 추출하고 유기상을 후속적으로 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 분말의 형태로 목적 화합물 370 ㎎을 수득하였다.
융점: 70-72℃
Figure 112009048296282-PCT00016
5.2 4-[6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (2:1) (화합물 번호 1)
1,2-디메톡시에탄/물 8/4 혼합물 12 ㎖의 용액 중 단계 5.1에서 수득한 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 0.055 g (0.26 mmol)을 100 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 아르곤 분위기하에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 0.137 g (0.66 mmol), 탄산칼륨 0.091 g (0.66 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 0.028 g (0.04 mmol)을 이어서 연속적으로 도입하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 식히고 포화 탄산나트륨 수용액 300 ㎖에 부었다. 수성상을 클로로포름 100 ㎖로 두 번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름, 메탄올 및 수성 메탄올의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하였다. 염기 형태로 수득한 화합물 (4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄)을 이소프로필 알콜 용액 (5-6 N) 중에서 염산 2 당량을 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다. 디에틸 에테르로부터 분쇄한 후, 예상 생성물 0.053 g (62％)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 281-283℃
Figure 112009048296282-PCT00017
실시예 6 (화합물 번호 13)
4-[6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
아르곤 기체하에 1-벤질피페라진 0.055 g (0.32 mmol)을 아르곤으로 미리 버블링한 톨루엔 5 ㎖의 용액 중 나트륨 tert-부톡시드 0.036 g (0.37 mmol)을 포함하는 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 실시예 5의 단계 5.1에서 수득한 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 0.06 g (0.29 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 0.003 g (0.01 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 0.011 g (0.03 mmol)을 이어서 연속적으로 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 40 ㎖로 희석하고 포화 탄산나트륨 수용액 300 ㎖에 부었다. 수성상을 디클로로메탄 100 ㎖로 두 번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 90/10/1)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물 0.04 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 109-111℃
Figure 112009048296282-PCT00018
실시예 7 (화합물 번호 29)
4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
피롤리딘 0.852 g (11.98 mmol)을 실시예 5의 단계 5.1에서 수득한 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 0.060 g (0.29 mmol)을 포함하는 밀폐관에 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 톨루엔 40 ㎖로 희석하고 합한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이에 따라 수득한 잔류물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고 포화 탄산나트륨 수용액 300 ㎖에 부었다. 수성상을 디클로로메탄 100 ㎖로 두 번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 85/15/1.5)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물 0.029 g을 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 119-121℃
Figure 112009048296282-PCT00019
실시예 8 (화합물 번호 62)
4-[6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일]1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
2-트리부틸스탄닐티아졸 0.246 g (0.66 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.055 g (0.08 mmol)을 연속적으로 아르곤 기체하에 테트라히드로푸란 10 ㎖의 용액 중 실시예 5의 단계 5.1에서 수득한 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 0.055 g (0.26 mmol)을 포함하는 50 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 이 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 40 ㎖로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액 300 ㎖에 부었다. 1N 염산 용액을 사용하여 수성상을 pH = 5로 조절하였다. 유기상을 분리하고 이어서 탄산나트륨 분말을 사용하여 수성상을 pH = 10으로 조절하였다. 수성상을 디클로로메탄 100 ㎖로 두 번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (비율 95/5/0.5)로 용리를 수행하는 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
예상 생성물 0.038 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 127-129℃
Figure 112009048296282-PCT00020
본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예의 화학적 구조 및 물리적 특성은 하기 표 1에 예시된다. 상기 표의 "염" 열에서, "-"는 염기 상태의 화합물을 나타내고, "HBr"은 히드로브로마이드를 나타내고 "HCl"은 히드로클로라이드를 나타낸다. 산:염기 몰 비는 맞은편에 나타난다. "BOC"는 t-부틸옥시카르보닐기를 나타낸다.
Figure 112009048296282-PCT00021
Figure 112009048296282-PCT00022
Figure 112009048296282-PCT00023
Figure 112009048296282-PCT00024
Figure 112009048296282-PCT00025
Figure 112009048296282-PCT00026
Figure 112009048296282-PCT00027
본 발명의 화합물은 의약의 활성 성분으로서 이의 이점을 증명한 약리학적 시험의 대상을 형성하였다.
따라서, 문헌 [Mark and Collins in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 22, 564] 및 [Marks et al. in Mol. Pharmacol., 1986, 30, 427]에 기재된 방법에 따라 α7 서브유닛을 포함하는 니코틴성 수용체에 대한 이의 친화도에 대해 연구하였다.
체중 150 내지 200 g의 수컷 OFA 래트를 참수하여 뇌 전체를 신속하게 제거하고, 4℃에서 0.32M 수크로스 용액 15 부피에서 폴리트론(Polytron, 상품명) 밀을 사용하여 균질화한 다음 10분 동안 1000 G에서 원심분리하였다. 펠렛을 제거하고 상청액을 8000 G에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 회수하고 4℃에서 재증류수 15 부피에서 폴리트론 밀을 사용하여 균질화하고 이어서 20분 동안 8000 G에서 원심분리하였다. 펠렛을 제거하고 상청액 및 피부의 층 (연막)을 40 000 G에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 회수하고, 4℃에서 재증류수 15 부피로 재현탁시키고 -80℃에서 저장하기 전에 40 000 G에서 20분 동안 추가로 원심분리하였다.
실험 당일에, 조직을 서서히 녹이고 완충액 5 부피 중에 현탁시켰다. 상기 막 현탁액 150 ㎕를 상기 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 어두운 곳에서 37℃에서 30분 동안 예비배양하였다. 이어서 막을 어두운 곳에서 60분 동안 37℃에서 1 nM [3H]-α-붕가로독소 50 ㎕의 존재하에 완충액 HEPES 20 mM, 폴리에틸렌이민 0.05％의 최종 부피 250 ㎕에서 배양하였다. 이 반응을 3시간 동안 0.05％ 폴리에틸렌이민으로 예비처리한 와트만 지에프/씨 (Whatman GF/C, 상품명) 여과기를 통한 여과로 중지시켰다. 여과기를 4℃에서 완충액 5 ㎖로 두 번 세정하고 각 여과기에 보유된 방사능을 액체 신티그래피에 의해 측정하였다. 최종 농도 1 μM에서 α-붕가로독소의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였으며; 비-특이적 결합은 여과기에서 회수된 총 결합의 대략 60％를 나타내었다. [3H]-α-붕가로독소의 특이적 결합 저해의 백분율을 연구된 화합물의 각 농도에 대해 측정하고 이어서 특이적 결합의 50％를 저해하는 화합물의 농도, IC50 값을 계산하였다.
가장 큰 친화도를 갖는 본 발명의 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 1 μM이었다.
일부 특정 화합물에 대한 실험적 데이터는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112009048296282-PCT00028
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Anderson and Arneric in Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261] 및 [Hall et al. in Brain Res., 1993, 600, 127]에 기재된 방법에 따른 α4β2 서브유닛을 포함하는 니코틴성 수용체에 대한 이의 친화도에 대해 연구되었다.
체중 150 내지 200 g의 수컷 스프라그-돌리 (Spargue-Dawley) 래트를 참수하여 뇌 전체를 신속하게 제거하고, 4℃에서 0.32 M 수크로스 용액 15 부피에서 균질화하고 이어서 1000 G에서 10분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 제거하고 상청액을 20 000 G에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 회수하고 폴리트론 밀을 사용하여 4℃에서 재증류수 15 부피에서 균질화하고 이어서 8000 G에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 제거하고 상청액 및 피부의 층 (연막)을 40 000 G에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 회수하고, 재증류수 15 ㎖ 중에 재현탁시키고 -80℃에서 저장하기 전에 40 000 G에서 추가로 원심분리하였다.
실험 당일에, 조직을 서서히 녹이고 완충액 3 부피 중에 현탁시켰다. 상기 막 현탁액 150 ㎕를 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 4℃에서 120분 동안 1 nM [3H]-시티신 100 ㎕의 존재하에 완충액의 최종 부피 500 ㎕에서 배양하였다. 상기 반응을 폴리에틸렌이민으로 예비처리한 와트만 지에프/비 (Whatman GF/B, 상품명) 여과기를 통한 여과로 중지시켰다. 여과기를 4℃에서 완충액 5 ㎖로 두 번 세정하고 여과기에 보유된 방사능을 액체 신티그래피에 의해 측정하였다. 10 μM (-)-니코틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였으며; 비-특이적 결합은 여과기에서 회수된 총 결합의 75 내지 85％를 나타내었다. 투여량 1 μM 및 10 μM에서 [3H]-시티신의 특이적 결합 저해의 백분율을 연구된 화합물의 각 농도에 대해 측정하였다. 특이적 결합의 50％를 저해하는 화합물의 농도, IC50 값을 가장 큰 친화도를 갖는 본 발명의 화합물에 대해 계산하였다.
가장 큰 친화도를 갖는 본 발명의 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 1 μM이었다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Houghtling et al. in Mol. Pharmacol., 1995, 48, 280]에 기재된 방법에 따른 신경절 말초 니코틴성 수용체에 대한 이의 친화도에 대해 연구되었다.
-80℃에서 저장된 소 부신을 녹이고, pH 7.4에서 및 4℃에서 50 mM 트리스-HCl 완충액 20 부피에서 폴리트론 밀을 사용하여 균질화하고 이어서 35 000 G에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 펠렛을 4℃에서 50 mM 트리스-HCl 완충액 30 부피 중에 재현탁시키고, 현탁액을 35 000 G에서 10분 동안 재원심분리하기 전에 재균질화하였다. 최종 펠렛을 4℃에서 트리스-HCl 완충액 10 부피에 녹였다. 막 100 ㎕, 즉 새로운 조직 10 ㎎을 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 [3H]-에피바티딘 50 ㎕의 존재하에 완충액의 최종 부피 250 ㎕ 중 최종 농도 0.66 nM에서 3시간 동안 24℃에서 배양하였다. 샘플을 4℃에서 pH 7.4의 50 μM 트리스-HCl 완충액으로 희석하여 반응을 중지시키고 이어서 여과를 0.5％ 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 예비처리된 와트만 지에프/씨 여과기를 통해 수행하였다. 여과기를 완충액 5 ㎖로 두 번 세정하고 여과기에 보유된 방사능을 액체 신티그래피에 의해 측정하였다. 비-특이적 결합을 2 mM의 최종 농도에서 (-)-니코틴의 존재하에 측정하고; 비-특이적 결합은 여과기에서 회수된 총 결합의 30 내지 40％를 나타내었다. 연구된 생성물의 각 농도에 대해, [3H]-에피바티딘의 특이적 결합 저해의 백분율을 측정하고 이어서 특이적 결합의 50％를 저해하는 화합물의 농도, IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 1 μM이었다.
수득된 결과는 본 발명의 일부 화합물이 니코틴성 수용체의 α7 서브유닛에 대한 선택적 리간드이고 나머지는 혼합된 α4β2 및 α7임을 나타내었다.
이들 결과는 니코틴성 수용체의 기능이상과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서, 특히 중추 신경계, 또한 말초계에서의 화합물의 용도를 제안한다.
이들 장애는 해로운 인지 변화를 포함하고, 더 구체적으로 해로운 기억 변화 (습득, 통합 및 회상), 또한 주의집중 과정에 대한 공격, 및 알츠하이머병, 병리적 노화 (기억 손상과 관련된 노화, AAMI) 또는 일반적 노화 (노인 치매), 파킨슨 증후군, 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 정신 병리상태, 특히 정신분열증과 관련된 인지 손상 (CIAS) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 코르사코프 알콜성 증후군, 혈관성 치매 (다발경색 치매, MDI) 또는 두개골 외상과 관련된 실행 기능의 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병 또는 다른 신경 질환에서 관찰된 운동 장애, 예컨대 헌팅톤 무도병, 투렛 증후군, 지발성 안면마비 및 운동과잉증의 치료에서 유용할 수 있다.
이들은 또한 전술된 신경퇴행성 질환과 관련된 해부 조직병리학적 공격에 대해 신경보호 치료 활성을 나타낼 수 있다.
이들은 또한 다발성 경화증의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌졸증 및 뇌 저산소증성 에피소드의 치유적 또는 대증적 치료에서 사용할 수 있다. 이는 정신 병리상태의 경우: 정신분열증 (양성 증상 및/또는 음성 증상), 양극성 장애, 우울증, 불안, 공황 발작, PTSD, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 또는 강박 행위에서 사용할 수 있다.
이는 금연, 금주 또는 다양한 의존-유도 물질, 예컨대 코카인, LSD, 칸나비스 또는 벤조디아제핀의 금단으로 인한 증상을 막을 수 있다.
이는 다양한 기원의 통증 (만성적, 신경병증성 또는 염증성 통증을 비롯함)의 치료에서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하지 허혈, 하지 동맥 폐색성 질환 (PAD: 말초 동맥 질환), 심장 허혈 (안정형 협심증), 심근 경색, 심부전, 당뇨병 환자에서 피부 치유 부전, 정맥 부전의 정맥류 궤양, 또는 패혈성 쇼크의 치료에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 기원의 염증 과정, 특히 중추 신경계와 관련된 염증, 알러지 또는 천식과 관련된 폐 염증, 치주염, 유육종증, 췌장염, 재관류 손상 또는 류마티스 관절염의 치료에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 병리상태, 예컨대 건선의 치료에서, 및 천식의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 궤양성 대장염의 치료에서 사용할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 니코틴성 수용체의 기능이상과 관련된 장애, 특히 전술된 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 의약의 제조에서 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 이의 측면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 산과 상기 화합물의 부가염 또는 또한 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 치료상, 특히 니코틴성 수용체의 기능이상과 관련된 장애, 특히 전술된 장애의 치료 또는 예방에서 사용한다.
또 다른 이의 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 제약 형태 및 바람직한 투여 방법에 따라 당업자에게 공지되어 있는 통상적 부형제로부터 선택한다.
경구 투여, 설하 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 국소 투여, 국부 투여, 기관내 투여, 비강 투여, 경피 투여 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 상기 화학식 (I)의 활성 성분 또는 이의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물을 통상적 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
적당한 단위 투여 형태는 경구 경로에 의한 형태, 예컨대 경구로 복용되는 정제, 연질 캡슐제 또는 경질 캡슐제, 분말제, 과립제 및 용액제 또는 현탁액제의 형태, 설하 투여, 협측 투여, 기관내 투여, 안구내 투여 또는 비강 투여를 위한 형태, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소 투여, 경피 투여, 피하 투여, 근육내 투여 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장내 투여를 위한 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 ㎎
만니톨 223.75 ㎎
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 ㎎
옥수수 전분 15.0 ㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2.25 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0 ㎎
상기 단위 형태는 제약 제형 형태에 따라 체중 1 ㎏ 당 활성 성분 0.01 내지 20 ㎎의 매일 투여가 가능하도록 하는 투여량을 포함한다.
더 높거나 낮은 투여량이 적당한 특정 경우가 있을 수 있고; 이러한 투여량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따라, 각 환자에게 적당한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
또 다른 이의 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009048296282-PCT00029
    상기 식 중:
    R이 수소 또는 할로겐 원자;
    또는 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O- 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-기;
    또는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬-O-, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬렌-O-, (C1-C6)-플루오로알킬, (C1-C6)플루오로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌, 아릴-O- 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하 나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    n이 1 또는 2를 나타내고;
    m이 1 또는 2를 나타내고;
    o가 1 또는 2를 나타내며;
    n 및 o　=　1 이고 m　=　2인 경우는 제외되고;
    하기 화합물:
    - 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
    - 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
    - 4-(6-브로모피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
    - 4-(피리딘-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이
    수소 또는 할로겐 원자;
    또는 히드록실기;
    또는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)플루오로알킬, (C1-C6)플루오로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테 로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 아릴-O- 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    n이 1 또는 2를 나타내고;
    m이 1 또는 2를 나타내고;
    o가 1 또는 2를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이
    할로겐 원자;
    또는 히드록실기;
    또는 헤테로시클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)플루오로알킬, (C1-C6)플루오로알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬렌, 헤테로아릴, 아릴-O- 또는 -C(O)-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클로알킬기는 -C(O)O(CH3)3로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    n이 1 또는 2를 나타내고;
    m이 1 또는 2를 나타내고;
    o가 1을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n 및 m 및 o = 1인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n 및 m = 2이고 o = 1인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되 는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 해로운 인지 변화; 주의집중 과정에 대한 공격; 알츠하이머병, 병리적 노화 또는 일반적 노화, 파킨슨 증후군, 21번 삼염색체증, 정신 병리상태, 코르사코프 알콜성 증후군, 혈관성 치매 또는 두개골 외상과 관련된 실행 기능의 장애; 파킨슨병 또는 다른 신경 질환에서 관찰된 운동 장애 또는 전술된 신경퇴행성 질환과 관련된 해부 조직병리학적 공격; 또는 다발성 경화증의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 뇌졸증, 뇌 저산소증성 에피소드 또는 정신 병리상태의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 금연, 금주 및 다양한 의존-유도 물질의 금단으로 인한 증상의 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  11. 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  12. 하지 허혈, 하지 동맥 폐색성 질환, 심장 허혈, 심근 경색, 심부전, 당뇨병 환자에서 피부 치유 부전, 정맥 부전의 정맥류 궤양, 또는 패혈성 쇼크의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  13. 염증 과정의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  14. 피부 병리상태, 천식 또는 궤양성 대장염의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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