EA017802B1 - Азабициклоалкановые производные, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Азабициклоалкановые производные, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA017802B1
EA017802B1 EA200970745A EA200970745A EA017802B1 EA 017802 B1 EA017802 B1 EA 017802B1 EA 200970745 A EA200970745 A EA 200970745A EA 200970745 A EA200970745 A EA 200970745A EA 017802 B1 EA017802 B1 EA 017802B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
azabicyclo
formula
aryl
pyridin
compound
Prior art date
Application number
EA200970745A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970745A1 (ru
Inventor
Омар Бен Аяд
Одиль Леклерк
Алистер Локхед
Мурад Саади
Франк Словински
Жюльен Ваше
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38523491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200970745A1 publication Critical patent/EA200970745A1/ru
Publication of EA017802B1 publication Critical patent/EA017802B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)в которой R означает либо атом водорода или галогена; либо гидроксил, (C-C) алкокси, (С-С) циклоалкил-О- или (С-С) циклоалкил-(C-C) алкилен-О-; либо гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу; причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (C-C) алкила, (С-С) циклоалкила, (С-С) циклоалкил-(C-С) алкилена, (C-С) алкокси, (С-С) циклоалкил-О-, (С-С) циклоалкил-(C-С) алкилен-О-, (C-C) фторалкила, (C-C) фторалкокси, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, (C-C) алкиламиногруппы или ди (C-C) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(C-C)алкилена, гетероарила, гетероарил-(C-C) алкилена, арил-О-, -С(О)-(C-C) алкила, причем гетероциклоалкил может быть необязательно замещен -С(О)О(СН); n означает 1 или 2; m означает 1 или 2; о означает 1 или 2; в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата; способу получения и применению в терапии.

Description

Изобретение относится к азабициклоалкановым производным, их получению и их применению в терапии.
В Международной патентной публикации νθ 03/057697А описываются производные 5-(пиридин3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана, лиганды никотиновых рецепторов, которые пригодны при лечении или предотвращении нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, особенно на уровне центральной нервной системы.
Всегда существует необходимость в обнаружении и получении продуктов, обладающих аффинностью к никотиновым рецепторам.
Изобретение соответствует этой цели, предлагая новые соединения, которые обладают аффинностью к никотиновым рецепторам.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие общей формуле (I)
в которой В означает либо атом водорода или галогена;
либо гидроксил, (С1-С6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил-О- или (С3-С7) циклоалкил-(С1-С3) алкилен-О-;
либо гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу; причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (С1 С6) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (С3-С7) циклоалкил-(С1-С3) алкилена, (С1-С6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил-О-, (С3-С7) циклоалкил-(С1-С3) алкилен-О-, (С1-С6) фторалкила, (С1-С6) фторалкокси, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, (С1-С6) алкиламиногруппы или ди(С1-С6) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(С1-С6) алкилена, гетероарила, гетероарил-(С1-С6) алкилена, арил-О-, -С(О)-(С1-С6) алкила, причем гетероциклоалкил необязательно замещен -С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
т означает 1 или 2;
о означает 1 или 2;
причем случай, где η и о = 1 и т = 2 исключается;
и причем исключаются следующие соединения:
-(6-фторпиридин-3 -ил) -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4хлорпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4-(6-бромпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4-(пиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан.
-(6-фторпиридин-3 -ил) -1 -азабицикло [2.2.1] гептан,
4-(6 -хлорпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан,
4-(6-бромпиридин-3-ил)-1-азабицикло [2.2.1] гептан и
4-(пиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан описываются в Международной патентной публикации νθ95/03306Α как артроподицидные соединения.
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько стереогенных центров, как, например, один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) также могут существоваться в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако, соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем.
Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения. В рамках настоящего изобретения:
под обозначением (С1-С2) , где I и ζ могут принимать значения от 1 до 7, понимают углеродную цепь, которая может включать от 1 до ζ атомов углерода, например, (С1-С3) означает углеродную цепь, которая может включать от 1 до 3 атомов углерода;
под атомом галогена понимают атом фтора, хлора, брома или иода;
под алкилом понимают линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.;
под алкокси понимают радикал -О-алкил, алкильная группа которого представляет собой такую, как указанная выше;
- 1 017802 под алкиленом понимают линейную или разветвленную насыщенную двухвалентную алкильную группу, например, С1_з-алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, например, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
под циклоалкилом понимают циклическую углеродную группу. В качестве примера можно назвать группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.д.;
под фторалкилом понимают алкил, один или несколько атомов водорода в котором заменены атомом фтора;
под фторалкокси понимают алкокси, один или несколько атомов водорода в котором заменены атомом фтора;
под гетероциклоалкилом понимают 3-7-членную циклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемые из О, 8 или Ν; в качестве примеров гетероциклоалкилов можно назвать группы: пирролидинил, пиперазинил, морфолинил;
под арилом понимают циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
под гетероарилом понимают 5-15-членную частично насыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, 8 или Ν. В качестве примера можно назвать группы: индолил, фурил, пирролил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, бензодиоксолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, дибензофурил, дибензотиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил.
Среди соединений формулы (I), объектов изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в которых:
В означает либо атом водорода или галогена;
либо гидроксил;
либо гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу; причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (С1 С6) алкила, (С1-С6) алкокси, (С1-С6) фторалкила, (С1-С6) фторалкокси, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, (С1-С6) алкиламиногруппы или ди(С1-С6) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(С1-С6) алкилена, гетероарила, арил-О-, -С(О)-(С1-С6) алкила, причем гетероциклоалкил необязательно замещен -С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
т означает 1 или 2;
о означает 1 или 2.
Среди соединений формулы (I), объектов изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в которых:
В означает либо атом галогена, более конкретно, атом хлора;
либо гидроксил;
либо гетероциклоалкил, более конкретно, пирролдинил или пиперазинил, либо арил, более конкретно, фенил или нафтил, либо гетероарил, более конкретно, пиразолил, индолил, пиридинил, бензофурил, хинолинил, бензотиенил, фурил, дибензофурил, пирролил, пиримидинил, бензотриазолил, дибензотиенил, бензоксадиазолил, тиазолил или изохинолинил; причем эта группа, необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, более конкретно, одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогенов, более конкретно, атома фтора, (С1-С6) алкила, более конкретно, метила, (С1-С6) алкокси, более конкретно, метоксигруппы, (С1-С6) фторалкила, более конкретно, трифторметила, (С1-С6) фторалкокси, более конкретно, трифторметоксигруппы, ди (С1-С6) алкиламиногруппы, более конкретно, диметиламиногруппы, гетероциклоалкила, более конкретно, морфолинила, пирролидинила или пиперазинила, арила, более конкретно, фенила, арил-(С1-С6)алкилена, более конкретно, бензила, гетероарила, более конкретно, пиразолила, арил-О-, более конкретно, феноксигруппы, -С(О)-(С1-С6) алкила, более конкретно, -С(О)-СН3; причем гетероциклоалкил необязательно замещен -С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
т означает 1 или 2;
о означает 1.
Среди соединений формулы (I), объектов изобретения, и второй подгруппы, указанной выше, третья подгруппа соединений образована соединениями, в которых η и т, и о означают 1.
Среди соединений формулы (I), объектов изобретения, и второй подгруппы, указанной выше, четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в которых η и т означают 2, и о означает 1.
Из соединений формулы (I), объектов изобретения, можно назвать, в частности, следующие соединения:
1. 4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
2. 5-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
3. 5-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
- 2 017802
4. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)пиридин-2-ол;
5. 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
6. 5-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-индол;
7. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)-2,4'-бипиридин;
8. 4-[6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
9. 4-[6-(1-бензофур-2-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
10. 5-[6-(1 -бензофур-2-ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
11. 5-(1 -азабицикло [2.2.1]гепт-4 -ил) -2,4'-бипиридин;
12. 6-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]хинолин;
13. 4-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
14. 4-[6-(1-бензотиен-2-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
15. 5-(1 -азабицикло [2.2.1]гепт-4 -ил) пиридин-2 -о л;
16. 4-[6-( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
17. 4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
18. 4-{6-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
19. 4-[6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
20. 5-[6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
21. 4-[6-(3-фурил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
22. 4-(6-дибензо[Ь,б]фур-4-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
23. 3-[5-(1-азабицикло[2,2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]хинолин;
24. 5-(1 -азабицикло [2.2.1] гепт-4-ил) -2,3 '-бипиридин;
25. 4-{6-[4 -(трифторметокси) фенил] пиридин-3 -ил}-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
26. 5-[6-(1 -бензотиен-2-ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
27. 4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
28. 4-[6-(1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
29. 4-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
30. 5 -(6-дибензо[Ь,б] фур-4-илпиридин-3 -ил) -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
31. 5-[6-( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
32. 6-[5-(1 -азабицикло [3.3.1]нон-5 -ил)пиридин-2-ил] хинолин;
33. 5-[5-(1 -азабицикло [3.3.1]нон-5 -ил)пиридин-2-ил] -1 -метил-1Н-индол;
4. 5-[6-(1Н-пиррол-3 -ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
35. 5-{6-[3- (трифторметил)фенил]пиридин-3 -ил}-1 -азабицикло[3.3.1]нонан;
36. 5-[6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
37. 4-(6-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
38. 4-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
39. 5-(6-бифенил-4-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
40. 5-[6-(3-фурил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
41. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)-2,3 '-бипиридин;
42. 5 -{6-[4-(трифторметокси)фенил] пиридин-3 -ил} -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
43. 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1]нонан;
44. 3-[5-(1 -азабицикло [3.3.1]нон-5 -ил)пиридин-2-ил] хинолин;
45. 4-(6-бифенил-4-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
46. 8-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]хинолин;
47. 1-[5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ил]-1Н-1,2,3-бензотриазол;
48. 5-(6-дибензо[Ь,б]тиен-2-илпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [3.3.1]нонан
49. 5-[6-(4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
50. 5-[6-(3 -метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
51. 5-[5-(1 -азабицикло [2.2.1] гепт-4-ил)пиридин-2 -ил] -2,1,3 -бензоксадиазол;
52. 4-[6-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
53. 4-[6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
54. 4-[6-(3 -фтор-5 -метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
55. 4-[6-(3 -фтор-4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
56. 4-[6-(2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
57. 5-[6-(3 -фтор-4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
8. 5-[6-(2-фтор-3 -метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
59. 5-[6-(1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
60. 5-[6-(2-фурил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
61. 5-{6-[3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]пиридин-3 -ил} -1 -азабицикло [3.3.1]нонан;
62. 4-[6-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
63. 5-(6-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
64. 5-[6-(1 -нафтил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
65. 5-[6-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
- 3 017802
66. 5-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
67. 5-[5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ил]-2,1,3-бензоксадиазол;
68. 5 -(6-фенилпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
69. 5-[6-(2,5-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
70. 5 -{6-[4-(трифторметил)фенил] пиридин-3 -ил} -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
71. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)-4 '-метокси-2,3'-бипиридин;
72. 4-[5-(1 -азабицикло [3.3.1]нон-5 -ил)пиридин-2-ил] изохинолин;
73. 5-{6-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
4. 5-[6-(тиазол-2-ил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
5. 5-[6-(4-феноксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
76. 5-[6-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
77. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)-6 '-пирролидин-1 -ил-2,3'-бипиридин;
78. трет-бутил-4-[5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)-2,3'-бипиридин-6'-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
9. 5-[6-(2-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
80. 5-[6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
81. 5-{6-[3 -(трифторметокси)фенил]пиридин-3 -ил} -1 -азабицикло [3.3.1]нонан;
82. 3-[5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ил]-Ы,М-диметиламинофенил;
83. 4-[5-(1 -азабицикло [2.2.1] гепт-4-ил)пиридин-2 -ил] изохинолин;
84. 5-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]изохинолин;
85. 4-(6-фенилпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
86. 4-{6-[3.5-бис(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
87. 5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)-4'-метокси-2,3'-бипиридин;
88. трет-бутил-4-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)-2,3'-бипиридин-6'-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
89. 5-[5-(1 -азабицикло [3.3.1]нон-5 -ил)пиридин-2-ил] изохинолин;
90. 5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)-6'-фтор-2,3'-бипиридин;
91. 5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)-2 '-фтор-2,3 '-бипиридин;
92. 4-[6-(2-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
93. 4-[6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
94. 4-[6-(2,5-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
95. 4-[6-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
96. 4-[6-(4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
97. 4-[6-(2-нафтил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
98. 4-[6-(4-феноксифенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
99. 4-{6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
100. 5- [6-(2-нафтил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [3.3.1] нонан;
101. 5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)-2'-фтор-2,3'-бипиридин;
102. 5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)-6'-фтор-2,3'-бипиридин;
103. 4-[6-(3 -трифторметоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
104. 5-[5-(1 -азабицикло [3.3.1] нон-5 -ил)пиридин-2 -ил] хинолин;
105. 5-[6-(2-фторбифенил-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[3.3.1]нонан;
106. 1-{3-[5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ил]фенил}этанон;
107. 1-{3-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]фенил}этанон;
108. 4-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
109. 4-[6-(2-фторбифенил-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
110. 5-[5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ил]хинолин;
111. 4-[6-(3 -метоксифенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
112. 4-[6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан;
113. 4-[6-(3 -пиразол-1 -илфенил)пиридин-3 -ил] -1 -азабицикло [2.2.1] гептан.
В нижеследующем контексте, под защитной группой понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реакционно-способную функциональную группу, такую, как гидроксил или амин, во время синтеза и, с другой стороны, регенерировать интактную реакционно-способную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты представлены в руководстве Сгееи с1 а1. РгоЮсОус Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йе815, второе издание (1ойи ^йеу аий §ои8, 1пс., Нью-Йорк), 1991.
В нижеследующем контексте под удаляемой группой понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с разделением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в руководстве 1. Магсй Айуаисез ш Огдашс Сйеш18йу, третье издание, ^йеу 1и1ег8С1еисе, 1985, стр. 310-316.
Согласно изобретению и в случае, где η и т. и о означают 1, соединения общей формулы (I) можно
- 4 017802 получать способом, представленным на нижеследующей схеме 1.
Соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с этилбромацетатом общей формулы (III), в которой В1 означает (С1-С4)алкил, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, получая соединение общей формулы (IV). Гидрирование нитрильной функциональной группы в атмосфере водорода при давлении от 1 до 6 атмосфер в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, приводит к соединению общей формулы (V). Соединение общей формулы (V) восстанавливают с помощью восстановителя, такого как, например, литийалюминийгидрид, получая соединение формулы (VI).
Соединение формулы (VI) превращают в соединение формулы (VII), например, в присутствии концентрированной бромоводородной кислоты. Соединение формулы (VII) в щелочной среде вводят во взаимодействие с основанием, таким как карбонат натрия, получая соединение формулы (VIII). Обработка этого соединения, например, оксихлоридом фосфора, приводит к соединению формулы (IX). Соединения общей формулы (I) затем могут быть получены из соединения формулы (IX) в соответствии с любыми известными специалисту в данной области способами, такими как, например, с помощью бороновой кислоты формулы В-В(ОН)2, в которой В имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, тетракистрифенилфосфинпалладий;
с помощью соединения формулы В-Н, в которой В имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в присутствии или отсутствии сильного основания, как, например, гидрид натрия, в растворителе, например, в диметилформамиде, или без растворителя;
с помощью соединения формулы В-Н, в которой В имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в присутствии основания, как, например, трет-бутилат натрия, катализатора на основе палладия, как, например, ацетат палладия(11), и лиганда, как, например, 2-дициклогексилфосфино-2'-(Х,Ыдиметиламино)бифенил;
с помощью содержащего двухвалентное олово производного формулы В-8и[(СН2)зСНз)]з, в которой В имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий;
с помощью соединения формулы В-Н, в которой В имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в присутствии н-бутиллития, хлорида цинка и катализатора на основе палладия, как, например, тетракистрифенилфосфинпалладий.
Схема 1
Согласно изобретению и в случае, где η и м означают 2 и о означает 1, соединения общей формулы (I) можно получать способом, представленным на нижеследующей схеме 2.
Соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с этилакрилатом общей формулы (X), в которой В1 означает (С1-С4)алкил, в присутствии основания, такого как тритон В, получая соединение общей формулы (XI). Соединение общей формулы (I) получают затем из промежуточных продуктов (ΧΠ)-(ΧΥΙ) согласно стадиям, аналогичным стадиям, позволяющим получатьпромежуточные продукты (1^)-(^), как описывается выше на схеме 1.
- 5 017802
Схема 2
Соединение формулы (II) является доступным при использовании способов, описываемых в литературе, как, например, в международной патентной публикации ΑΘ2004/111031.
На схемах 1 и 2, исходные соединения и реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описываются в литературе или же могут быть получены способами, которые там описаны или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (I), соответствующие другим значениям п, т и о, могут быть получены путем адаптации способов, представленных на схемах 1 и 2, согласно классическим методам синтеза органической химии, адаптируемым специалистом в данной области.
Объектом настоящего изобретения, согласно другому из его аспектов, также являются соединения формул (ΙΙΙ)-(Χνΐ). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений общей формулы (I). В частности, объектом данного изобретения является промежуточный продукт формулы (XVI).
В нижеследующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объем изобретения и предназначены только для пояснения настоящего изобретения. Номера соединений, указанные в скобках в заголовках, соответствуют таковым, указанным в первой колонке нижеприводимой таблицы, в которой представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
Пример 1 (соединение №4). 5-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ол.
1.1. Диэтил-4-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)гептандиоат.
В колбу емкостью 250 мл в атмосфере аргона вводят 2,775 г (18,73 ммоль) (6-метоксипиридин-3ил)ацетонитрила (ΑΘ2004/111031) в 125 мл безводного ацетонитрила. Добавляют 0,87 мл (1,87 ммоль) тритона В (40%-ный раствор в метаноле), реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем по каплям добавляют 20,40 мл (187,30 ммоль) этилакрилата. Реакционную среду после этого перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют два раза дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1. Получают 7,981 г продукта в виде масла оранжевого цвета.
!Н-ЯМР (СЭС13; 200 МГц): δ (м.д.): 8,18 (д, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 6,71 (д, 1Н); 4,00 (кв, 4Н); 3,87 (с, 3Н); 2,55-1,97 (м, 8Н); 1, 14 (т, 6Н).
1.2. Этил-3-[3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-оксопиперидин-3 -ил] -пропаноат.
В колбу для гидрирования вводят 1,999 г (5,74 ммоль) диэтил-4-циано-4-(6-метоксипиридин-3ил)гептандиоата, такого, как полученный на стадии 1.1, в виде раствора в 115 мл этилового спирта, в присутствии 50% в воде никеля Ренея (0,1 экв.). Среду перемешивают при давлении водорода около 5 атмосфер при температуре 60°С в течение 6 ч, затем ее фильтруют через диатомовую землю, и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1, с получением 1,231 г желательного соединения в виде воскообразного вещества желтого цвета.
'Н-ЯМР (СЭС13; 200 МГц): δ (м.д.): 8,13 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,45 (шир.с, 1Н); 4,09
- 6 017802 (кв, 2Н); 3,96 (с, 3Н); 3,80-3,37 (АВ, 2Н); 2,52-1,88 (м, 8Н); 1,21 (т, ЗН).
1.3. 3-[3 -(6-Метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-3 -ил] пропан- 1-ол.
В колбу емкостью 250 мл при комнатной температуре вводят 2,321 г (7,58 ммоль) этил-3-[3-(6метоксипиридин-3-ил)-6-оксопиперидин-3-ил]пропаноата, полученного на стадии 1.2, в виде раствора в 128 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют порциями 2,876 г (75,8 ммоль) литийалюминийгидрида, полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь после этого гидролизуют с помощью насыщенного водного раствора сульфата натрия, фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1, с получением 1,80 г желательного соединения в виде воскообразного вещества желтого цвета.
!Н-ЯМР (СЭС13; 200 МГц): δ (м.д.): 7,94 (д, 1Н); 7,37 (дд, 1Н); 6,57 (д, 1Н); 3,78 (с, 3Н); 3,31 (т, 2Н); 3,12-2,70 (АВ, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,11 (шир.с, 2Н); 2,01-0,97 (м, 8Н).
1.4. Гидробромид (1:1) 5-[3-(3-бромпропил)пиперидин-3ил] пиридин-2-ола.
В герметически закрываемую пробирку вводят 0,100 г (0,4 ммоль) 3-[3-(6-метоксипиридин-3ил)пиперидин-3-ил]пропан-1-ола, полученного на стадии 1.3, в виде раствора в 5 мл водного раствора бромоводорода (48 мас.% раствор). Реакционную среду перемешивают при температуре 110°С в течение 12 ч. Затем этот раствор приводят обратно к комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток два раза растворяют в метаноле и выпаривают при пониженном давлении, растирают в диэтиловом эфире, получая после фильтрации 0,150 г желательного соединения в виде порошка каштанового цвета.
Температура плавления: 230°С.
!Н-ЯМР (Ό2Θ; 200 МГц): δ (м.д.): 7,88 (дд, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 3,65-3,27 (АВ, 2Н); 3,31 (т, 2Н); 3,24-2,90 (м, 2Н); 2,32-1,25 (м, 8Н).
1.5. 5-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ол (соединение №4).
В колбу емкостью 250 мл вводят 2,17 г (5,71 ммоль) гидробромида (1:1) 5-[3-(3-бромпропил)пиперидин-3-ил]пиридин-2ола, полученного на стадии 1.4, в виде раствора в 114 мл хлороформа и 40 мл воды. Добавляют 3,94 г (28,54 ммоль) карбоната натрия, и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Эту смесь затем приводят обратно к комнатной температуре, выливают в делительную воронку и экстрагируют два раза хлороформом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток растирают в диэтиловом эфире, получая после фильтрации и высушивания 0,813 г желательного соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления: 191-192°С.
!Н-ЯМР (д6-ДМСО; 200 МГц): δ (м.д.): 7,89 (дд, 1Н); 7,41 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 3,70-3,34 (м, 6Н); 2,70-1,83 (м, 8Н).
Пример 2 (соединение №5). 5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.3.1]нонан.
В герметически закрываемую пробирку вводят 1 г (4,59 ммоль) 5-(1-азабицикло[3.3.1]нон-5-ил)пиридин-2-ола, полученного в примере 1, в виде раствора в 12,8 мл (137,7 ммоль) оксихлорида фосфора и затем перемешивают при температуре 140°С в течение 45 мин. Реакционную смесь после этого приводят обратно к комнатной температуре, выливают на 200 г измельченного льда и перемешивают в течение 15 мин. Затем очень медленно реакционную смесь доводят до значения рН 10 с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь после этого экстрагируют два раза хлороформом, органические фазы затем объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 461 мг желательного соединения в виде порошка каштанового цвета.
Температура плавления: 245-246°С.
!Н-ЯМР (СЭС13; 200 МГц): δ (м.д.): 8,29 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,23 (д, 1Н); 3,30-3,10 (м, 6Н); 2,422,00 (м, 4Н); 1,92-1, 63 (м, 4Н).
Пример 3 (соединение №3). Гидрохлорид (2:1) 5-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1азабицикло [3.3.1] нонана.
В колбу емкостью 100 мл вводят 0,055 г (0,23 ммоль) 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-азабицикло[3.3.1] нонана, полученного в примере 2, в виде раствора в 12 мл смеси 1,2-диметоксиэтан/вода в соотношении 8/4. Затем последовательно в атмосфере аргона вводят 0,106 г (0,58 ммоль) 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты, 0,08 г (0,58 ммоль) карбоната калия и 0,024 г (0,03 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Смесь нагревают при температуре 110°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 300 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют два раза с помощью 100 мл хлороформа, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют их при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1. Полученное в форме основания соединение (5-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1азабицикло[3.3.1]нонан)превращают в гидрохлорид путем добавления двух эквивалентов хлористого водорода в виде 5-6н. раствора в изопропиловом спирте. После растирания с помощью диэтилового эфи
- 7 017802 ра получают 0,035 г ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.
Температура плавления: 235-236°С.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ (м.д.): 8,57 (с, 1Н); 7,84-7,50 (м, 4Н); 7,01 (д, 1Н); 3,82 (с, ЗН); 3,77 (с, ЗН); 3,30 (шир.с, 2Н); 3,13-2,83 (м, 4Н); 2,31-1,95 (м, 4Н); 1,88-1,61 (м, 2Н); 1,55-1,33 (м, 2Н).
Пример 4 (соединение №15). 5-(1-Азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ол.
4.1. Диэтил-3 -циано-3 -(6 -метоксипиридин-3 -ил)пентандиоат.
В трехгорлую колбу емкостью 100 мл в атмосфере аргона и при температуре -78°С вводят 10,12 мл (20,25 ммоль)диизопропиламида лития в 22 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют 1,00 г (6,75 ммоль) (6-метоксипиридин-3-ил)ацетонитрила (ΑΘ2004/111031) в виде раствора в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем осторожно доводят до температуры 0°С и перемешивают при этой температуре в течение одного часа. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям 2,25 мл (20,25 ммоль) этилбромацетата. Полученную смесь затем медленно приводят обратно к комнатной температуре, потом выдерживают при перемешивании в течение 12 ч. Реакционную среду после этого выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют два раза диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата в пропорциях 90/10. Получают 1,758 г продукта в виде масла каштанового цвета.
Ή-ЯМР (С.ПС13; 200 МГц): δ (м.д.): 8,08 (д, 1Н); 7,49 (дд, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 3,90 (кв, 4Н); 3,72 (с, 3Н); 3,11-2,79 (АВ, 4Н); 0.97 (т, 6Н).
4. 2. Этил-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-ил]ацетат.
В колбу для гидрирования вводят 2,990 г (9,33 ммоль) диэтил-3-циано-3-(6-метоксипиридин-3ил)пентандиоата, такого, как полученный на стадии 4.1, в виде раствора в 186 мл этилового спирта, в присутствии 50% в воде никеля Ренея (0,1 экв.). Среду перемешивают при давлении водорода около 5 атмосфер при температуре 60°С в течение 6 ч, затем фильтруют через диатомовую землю, и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/1/1, с получением 1,5 г желательного соединения в виде воскообразного вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СПСЬ; 200 МГц): δ (м.д.): 7,93 (д, 1Н); 7,37 (дд, 1Н); 6,66 (д, 1Н); 6,52 (шир.с, 1Н); 3,91 (кв, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,84-3,57 (АВ, 2Н); 2,71 (т, 4Н); 1,04 (т, 3Н).
4.3. 2-[3-(6-Метоксипиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]этанол.
В колбу емкостью 250 мл вводят при комнатной температуре 1,50 г (5,39 ммоль) этил-[3-(6метоксипиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-ил]ацетата, полученного на стадии 4.2, в виде раствора в 90 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют порциями 2,046 г (53,90 ммоль) литийалюминийгидрида, полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь затем гидролизуют с помощью насыщенного водного раствора сульфата натрия, фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/1/1, с получением 0,41 г желательного соединения в виде воскообразного вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (С.ПС13; 200 МГц): δ (м.д.): 7,95 (д, 1Н); 7,39 (дд, 1Н); 6,64 (д, 1Н); 3,83 (с, 3Н); 3,60-2,91 (м, 8Н); 2,09 (т, 2Н); 1,92-1,64 (м, 2Н).
4.4. Гидробромид (1:1) 5-[3-(2-бромэтил)пирролидин-3-ил]пиридин-2-ола.
В герметически закрываемую пробирку вводят 0,32 г (1,44 ммоль) 2-[3-(6-метоксипиридин-3-ил) пирролидин-3-ил]этанола, полученного на стадии 4.3, в виде раствора в 7,2 мл водного раствора бромистого водорода (48 мас.% раствор). Реакционную смесь перемешивают при температуре 160°С в течение 5 ч. После этого этот раствор приводят обратно к комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении.
Получающийся остаток два раза растворяют в метаноле и выпаривают при пониженном давлении, растирают в диэтиловом эфире, получая после фильтрации 0,5 г желательного соединения в виде смолоподобного вещества каштанового цвета.
Ή-ЯМР (Ό2Θ; 200 МГц): δ (м.д.): 7,72 (дд, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 3,78-2,90 (м, 6Н); 2,55-2,05 (м, 4Н).
4.5. 5-(1-Азабицикло[2.2.1]гепт-4-ил)пиридин-2-ол (соединение №15).
В колбу емкостью 250 мл вводят 1,5 г (4,26 ммоль) гидробромида (1:1) 5-[3-(2-бромэтил) пирролидин-3-ил]пиридин-2-ола, полученного на стадии 4.4, в виде раствора в 85 мл хлороформа и 10 мл воды. Добавляют 2,944 г (21,3 ммоль) карбоната натрия и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 3 ч. Эту смесь затем приводят обратно к комнатной температуре, выливают в делительную воронку и экстрагируют два раза хлороформом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток растирают в диэтиловом эфире, получая после фильтрации и высушивания 0,265 г желательного соединения в виде порошка каштанового цвета.
- 8 017802
Температура плавления: 170-172°С.
’Н-ЯМР (й6-ДМСО; 200 МГц): δ (м.д.): 7,48 (дд, 1Н); 7,08 (д, 1Н); 6,27 (д, 1Н); 2,94-2,74 (м, 2Н); 2,65-2,42 (м, 2Н); 2,35 (с, 2Н); 1,75-1,50 (м, 2Н); 1,50-1,33 (м, 2Н).
Пример 5 (соединение №1). Гидрохлорид (2:1) 4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил] -1азабицикло[2.2.1]гептана/
5.1. 4-(6-Хлорпиридин-3 -ил) -1 -азабицикло [2.2.1] гептан.
В герметически закрываемую пробирку вводят 0,37 г (1,94 ммоль) 5-(1-азабицикло[2.2.1]гепт-4ил)пиридин-2-ола, полученного в примере 4, в виде раствора в 5,44 мл (58,35 ммоль) оксихлорида фосфора, и затем перемешивают при температуре 140°С в течение 45 минут. Реакционную смесь после этого приводят обратно к комнатной температуре, выливают на 200 г измельченного льда и перемешивают в течение 15 мин. Затем среду очень медленно доводят до значения рН 10 с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют два раза хлороформом, органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 370 мг желательного соединения в виде порошка каштанового цвета.
Температура плавления: 70-72°С.
!Н-ЯМР (ДМСО; 200 МГц): δ (м.д.): 8,36 (д, 1Н); 7,80 (дд, 1Н); 7,41 (д, 1Н); 3,00-2,79 (м, 2Н); 2,782,49 (м, 2Н); 2,58 (с, 2Н); 1,82-1,51 (м, 4Н).
5.2. Гидрохлорид (2:1) 4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептана (соединение №1).
В колбу емкостью 100 мл вводят 0,055 г (0,26 ммоль) 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1] гептана, полученного на стадии 5.1, в виде раствора в 12 мл смеси 1,2-диметоксиэтан/вода в соотношении 8/4. Затем последовательно в атмосфере аргона вводят 0,137 г (0,66 ммоль) 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 0,091 г (0,66 ммоль) карбоната калия и 0,028 г (0,04 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Смесь нагревают при температуре 110°С в течение 2 часов, охлаждают ее до комнатной температуры и выливают ее в 300 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют два раза с помощью 100 мл хлороформа, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1. Полученное в форме основания соединение (4-[6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан) превращают в гидрохлорид путем добавления двух эквивалентов хлористого водорода в виде 5-6 н. раствора в изопропиловом спирте. После растирания при использовании диэтилового эфира получают 0,053 г (62%) ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Температура плавления: 281-283°С.
!Н-ЯМР (й6-ДМСО) δ (м.д.): 8,67 (с, 1Н); 8,55 (д, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,22 (д, 1Н); 8,04 (д, 1Н); 3,90 (с, 3Н); 3,60 (с, 2Н); 3,55-3,31 (м, 4Н); 2,31-2,07 (м, 4Н).
Пример 6 (соединение №13). 4-[6-(4-Бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан.
В атмосфере аргона в колбу емкостью 50 мл, содержащую 0,036 г (0,37 ммоль) трет-бутилата натрия в виде раствора в 5 мл толуола, предварительно продутых аргоном, вводят 0,055 г (0,32 ммоль) 1бензилпиперазина. Затем последовательно добавляют в атмосфере аргона 0,06 г (0,29 ммоль) 4-(6хлорпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептана, полученного на стадии 5.1 примера 5, 0,003 г (0,01 моль) ацетата палладия(11) и 0,011 г (0,03 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-(Х,Ы-диметиламино)бифенила. Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч, охлаждают ее до комнатной температуры, разбавляют с помощью 40 мл дихлорметана и выливают в 300 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют два раза с помощью 100 мл дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 90/10/1. Получают 0,04 г ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета.
Температура плавления: 109-111°С.
!Н-ЯМР (й6-ДМСО) δ (м.д.): 8,05 (д, 1Н); 7,49 (дд, 1Н); 7,38-7,15 (м, 5Н); 6,73 (д, 1Н); 3,50 (с, 2Н); 3,40 (шир.т, 4Н); 3,01-2,79 (м, 2Н); 2,69-2,35 (м, 8Н); 1,78-1,42 (м, 4Н).
Пример 7 (соединение №29). 4-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан.
В герметически закрываемую пробирку, содержащую 0,060 г (0,29 ммоль) 4-(6-хлорпиридин-3-ил)1-азабицикло[2.2.1]гептана, полученного на стадии 5.1 примера 5, добавляют 0,852 г (11,98 ммоль) пирролидина. Смесь нагревают при температуре 130°С в течение 3 ч, охлаждают ее до комнатной температуры, разбавляют с помощью 40 мл толуола и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток разбавляют с помощью 50 мл дихлорметана и выливают его в 300 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют два раза с помощью 100 мл дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа,
- 9 017802 метанола и гидроксида аммония в пропорциях 85/15/1,5. Получают 0,029 г ожидаемого продукта в виде порошка коричневого цвета.
Температура плавления: 119-121°С.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ (м.д.): 7,99 (д, 1Н); 7,42 (дд, 1Н); 6,35 (д, 1Н); 3,43-3,18 (м, 6Н); 2,96-2,78 (м, 2Н); 2,62-2,44 (м, 2Н); 2,00-1,82 (м, 4Н); 1,75-1,41 (м, 4Н).
Пример 8 (соединение №62). 4-[6-(Тиазол-2-ил)пиридин-3-ил]-1-азабицикло[2.2.1]гептан.
В атмосфере аргона в колбу емкостью 50 мл, содержащую 0,055 г (0,26 ммоль) 4-(6-хлорпиридин-3ил)-1-азабицикло[2.2.1]гептана, полученного на стадии 5.1 примера 5, в виде раствора в 10 мл тетрагидрофурана, последовательно вводят 0,246 г (0,66 ммоль) 2-трибутилстаннилтиазола и 0,055 г (0,08 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью 40 мл дихлорметана и выливают в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Водную фазу доводят до значения рН 5 с помощью 1н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, затем водную фазу доводят до значения рН 10 с помощью порошкообразного карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют два раза с помощью 100 мл дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и гидроксида аммония в пропорциях 95/5/0,5. Получают 0,038 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета.
Температура плавления: 127-129°С.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ (м.д.): 8,60 (д, 1Н); 8,04 (д, 1Н); 7,98-7,82 (м, 2Н); 7,77 (д, 1Н); 3,02-2,76 (м, 2Н); 2,70-2,33 (м, 4Н); 1, 90-1, 51 (м, 4Н).
В нижеприводимой табл. 1 представлены химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений согласно изобретению. В колонке Соль этой таблицы знак - означает соединение в состоянии основания, НВг означает гидробромид и НС1 означает гидрохлорид. Молярные соотношения кислота:основание указываются рядом. ВОС означает трет-бутоксикарбонил.
Таблица 1
(I)
ы° η т О к Соль Т.пл. (°С) (Температура плавления)
1 1 1 1 1-метил-1Н-пиразол-4-ил НС1 2:1 2Θ1-283
2 2 2 1 1-метил-1Н-пиразол-4-ил НС1 2:1 271-273
3 2 2 1 3,4-диметоксифенил НС1 2:1 235-236
4 2 2 1 ОН - 191-192
- 10 017802
5 2 2 1 С1 - 245-246
6 1 1 1 1-метил-1Н-индол-5-ил - 186-187
7 2 2 1 пиридин-4-ил - 134-136
8 1 1 1 4-фторфенил - 147-149
9 1 1 1 1-бензофур-2-ил - 164-165
10 2 2 1 1-бензофур-2-ил - 152-154
11 1 1 1 пиридин-4-ил - 254-256
12 1 1 1 хинолин-6-ил НС1 2:1 327-328
13 1 1 1 4-бензилпиперазин-1-ил - 109-111
14 1 1 1 1-бензотиен-2-ил - 202-203
15 1 1 1 ОН - 170-172
16 1 1 1 1,З-бензодиоксол-5-ил - 256-258
17 1 1 1 3,4-диметоксифенил НС1 2:1 247-249
18 1 1 1 3-(трифторметил}фенил НС1 2:1 191-192
19 1 1 1 3-фторфенил - 88-90
20 2 2 1 3-фторфенил - 102-104
21 1 1 1 3-фурил - 279-281
22 1 1 1 дибензо[о,ά]фур-4-ил - 158-160
23 1 1 1 хинолин-З-ил - 267-268
24 1 1 1 пиридин-3-ил - 228-229
25 1 1 1 4-(трифторметокси)фенил - 75-76
26 2 2 1 1-бензотиен-2-ил - 176-178
27 1 1 1 4-фтор-2-метоксифенил - 169-170
28 1 1 1 1Н-пиррол-3-ил НС1 2:1 324-326
29 1 1 1 пирролидин-1-ил - 119-121
30 2 2 1 дибензо [Ь, с(] фур-4-ил - 142-144
31 2 2 1 1,З-бензодиоксол-5-ил - 124-126
32 2 2 1 хинолин-6-ил - 151-153
33 2 2 1 1-метил-1Н-индол-5-ил - 166-168
34 2 2 1 1Н-пиррол-3-ил - 152-154
35 2 2 1 3-(трифторметил)фенил НВг 2:1 155-157
36 2 2 1 4-фторфенил - 107-109
- 11 017802
37 1 1 1 пиримидин-5-ил - 244-246
38 1 1 1 2,4-диметоксипиримидин- 5-ил - 104-106
39 2 2 1 бифенил-4-ил - 146-148
40 2 2 1 3-фурил - 335-337
41 2 2 1 пиридин-3-ил - 118-120
42 2 2 1 4-(трифторметокси)фенил - 120-122
43 2 2 1 4-фтор-2-метоксифенил - 148-150
44 2 2 1 хинолин-3-ил - 160-162
45 1 1 1 бифенил-4-ил - 191-192
46 1 1 1 хинолин-8-ил - 176-178
47 2 2 1 1Н-1,2,3-бензотриазол^1- ил НС1 1:1 258-260
48 2 2 1 дибензо[Ь,ά]тиен-2-ил НС1 2:1 242-244
49 2 2 1 4-метоксифенил - 138-139
50 2 2 1 3-метоксифенил НС1 2:1 267-269
51 1 1 1 2г 1гЗ-бензоксадиазол-5- ил - 139-140
52 1 1 1 2-морфолин-4илпиримидин-5-ил - 226-227
53 1 1 1 1-метил-1Н-пиррол-2-ил НС1 2:1 248-250
54 1 1 1 З-фтор-5-метоксифенил - 95-97
55 1 1 1 3-фтор-4-метоксифенил - 125-126
56 1 1 1 2-фтор-3-метоксифенил - 144-146
57 2 2 1 З-фтор-4-метоксифенил - 138-140
58 2 2 1 2-фтор-З-метоксифенил - 144-146
59 2 2 1 1-метил-1Н-пиррол-2-ил - 105-107
60 2 2 1 2-фурил НС1 2:1 292-294
61 2 2 1 3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил - 135-137
62 1 1 1 тиазол-2-ил - 127-129
63 2 2 1 пиримидин-5-ил - 139-141
64 2 2 1 1-нафтил - 167-169
65 2 2 1 2-морфолин-4илпиримидин-5-ил - 189-191
- 12 017802
66 2 2 1 2,4-диметоксипиримидин- 5-ил - 81-83
67 2 2 1 2,1,З-бензоксадиаэол-5- ил - 151-153
68 2 2 1 фенил - 103-105
69 2 2 1 2,5-диметоксифенил - 101-103
70 2 2 1 4-(трифторметил)фенил - 135-137
71 2 2 1 6-метоксипиридин-3-ил - 134-136
72 2 2 1 изохинолин-4-ил НВг 2:1 332-334
73 2 2 1 3,5- бис (трифторметил)фенил НВг 2:1 226-228
74 2 2 1 тиазол-2-ил - 124-126
75 2 2 1 4-феноксифенил - 129-131
76 2 2 1 2-фторфенил - 117-119
77 2 2 1 (4-й-пирролидин)пиридин3-ил - 301-303
78 2 2 1 (Ν-(Ν'-ВОС)пиперазин)пиридин-3-ил - 202-204
79 2 2 1 2-метоксифенил НВг 2:1 239-241
80 2 2 1 2,4-диметоксифенил НВг 2:1 198-200
81 2 2 1 3-(трифторметокси)фенил НВг 2:1 267-269
82 2 2 1 3-(Ν,Ν- диметиламино)фенил НВг 3:1 256-258
83 1 1 1 изохинолин-4-ил - 143-145
84 1 1 1 изохинолин-5-ил - 176-178
85 1 1 1 фенил - 126-128
86 1 1 1 3,5- бис (трифторметил)фенил - 117-119
87 1 1 1 6-метоксипиридин-3-ил - 97-99
88 1 1 1 (Ν-(Ν'-ВОС)пиперазин)пиридин-3-ил - 216-218
89 2 2 1 изохинолин-5-ил НВг 3:1 246-248
90 1 1 1 4-фторпиридин-3-ил - 108-109
91 2 2 1 2-фторпиридин-3-ил - 98-99
92 1 1 1 2-метоксифенил НВг 2:1 114-116
93 1 1 1 2,4-диметоксифенил НВг 2:1 195-197
- 13 017802
94 1 1 1 2г5-диметоксифенил НВг 2:1 152-154
95 1 1 1 2-фторфенил 110-112
96 1 1 1 4-метоксифенил 160-162
97 1 1 1 2-нафтил 154-156
98 1 1 1 4-феноксифенил 141-143
99 1 1 1 2-(трифторметил)фенил НВг 2:1 310-312
100 2 2 1 2-нафтил 163-165
101 1 1 1 2-фторпиридин-3-ил 116-117
102 2 2 1 4-фторпиридин-3-ил 121-122
103 1 1 1 3-трифторметоксифенил НС1 1:1 152-154
104 2 2 1 хинолин-5-ил 147-149
105 2 2 1 2-фторбифенил-4-ил 144
106 2 2 1 3-ацетилфенил НВг 2:1 284-285
107 1 1 1 З-ацетилфенил 95-98
108 1 1 1 4-метилфенил 134-136
109 1 1 1 2-фторбифенил-4-ил 153-155
110 1 1 1 хинолин-5-ил 129-131
111 1 1 1 3-метоксифенил 87-89
112 1 1 1 3,4-дифторфенил 85-87
113 1 1 1 3-пиразол’1-илфенил 114-116
Соединения согласно изобретению составляли объект фармакологических испытаний, которые подчеркнули интерес к ним в качестве активных веществ лекарственных средств.
Так, их исследовали в отношении их аффинности к никотиновым рецепторам, содержащим субъединицу α7, согласно методам, описанным Магк и СоШик в 1. Рйагтасок Ехр. ТНсг.. 22, 564 (1982), и Магк и др. в Мо1. Рйагтасок, 30, 427 (1986).
Обезглавливают самцов крыс ΘΡΆ массой от 150 до 200 г, быстро извлекают весь головной мозг, гомогенизируют его с помощью измельчителя Ро1у1гои™ в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при температуре 4°С, затем центрифугируют при ускорении 1000 д в течение 10 мин. Осадок после центрифугирования удаляют и супернатант центрифугируют при ускорении 8000 д в течение 20 мин при температуре 4°С. Осадок после центрифугирования рекуперируют и гомогенизируют с помощью измельчителя Ро1у1гоп™ в 15 объемах бидистиллированной воды при температуре 4°С, затем центрифугируют его при ускорении 8000 д в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования удаляют, и супернатант и слой кожи (лейкоцитная пленка) центрифугируют при ускорении 40000 д в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования рекуперируют, суспендируют в 15 объемах бидистиллированной воды при температуре 4°С и еще раз центрифугируют при ускорении 40000 д в течение 20 мин перед его консервацией при температуре -80°С.
В день эксперимента ткань медленно размораживают и суспендируют в 5 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии предварительно инкубируют при температуре 37°С в течение 30 мин, в темноте, в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Затем мембраны инкубируют в течение 60 мин при температуре 37°С, в темноте, в присутствии 50 мкл 1 нМ [3Н]-а-бунгаротоксина в конечном объеме 250 мкл буфера 20 мМ НЕРЕ8, 0,05% полиэтиленимина. Реакцию прекращают путем фильтрации через фильтры АНаТтап СР/С™, предварительно обработанные в течение 3 часов с помощью 0,05% полиэтиленимина. Фильтры промывают два раза по 5 мл буфера при температуре 4°С и измеряют радиоактивность, удержанную на каждом фильтре, с помощью жидкостной сцинтиграфии. Определяют неспецифическое связывание в присутствии конечного 1 мкМ α-бунгаротоксина; неспецифическое связывание составляет около 60% всего связывания, рекуперируемого на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3Н]-абунгаротоксина, затем рассчитывают С150, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
С150 наиболее аффинных соединений согласно изобретению составляют от 0,001 мкМ до 1 мкМ. Экспериментальные данные некоторых конкретных соединений представлены в нижеприводимой табл. 2.
Таблица 2
- 14 017802
Соединения согласно изобретению также исследовали в отношении их аффинности к никотиновым рецепторам, содержащим субъединицу α4β2, согласно методам, описанным Άηάετδοη и Атенс в Еиг. 1. РЬатмасо1., 253, 261 (1994), и На11 и др. в ВгашВек., 600, 127 (1993).
Обезглавливают самцов крыс 8ргадие Эа\\'1су массой от 150 до 200 г, быстро извлекают весь головной мозг, гомогенизируют его в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при температуре 4°С, затем центрифугируют при ускорении 1000 д в течение 10 минут. Осадок после центрифугирования удаляют и супернатант центрифугируют при ускорении 20000 д в течение 20 мин при температуре 4°С. Осадок после центрифугирования рекуперируют и гомогенизируют с помощью измельчителя ΡοΙνΙτοη™ в 15 объемах бидистиллированной воды при температуре 4°С, затем центрифугируют при ускорении 8000 д в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования удаляют, и супернатант и слой кожи (лейкоцитная пленка) центрифугируют при ускорении 40000 д в течение 20 мин, осадок после центрифугирования рекуперируют, суспендируют его в 15 объемах бидистиллированной воды и еще раз центрифугируют при ускорении 40000 д перед консервацией при температуре -80°С.
В день эксперимента ткань медленно размораживают и суспендируют в 3 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии инкубируют при температуре 4°С в течение 120 мин в присутствии 100 мкл 1 нМ [3Н]-цитизина в конечном объеме 500 мкл буфера, в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Реакцию прекращают путем фильтрации через фильтры ^ЬаТтап СЕ/В™, предварительно обработанные с помощью полиэтиленимина, фильтры промывают два раза по 5 мл буфера при температуре 4°С и измеряют радиоактивность, удержанную на фильтре, с помощью жидкостной сцинтиграфии. Определяют неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ (-)-никотина; неспецифическое связывание составляет 75-85% всего связывания, рекуперируемого на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3Н]-цитизина при дозах 1 мкМ и 10 мкМ. Для наиболее аффинных соединений согласно изобретению рассчитывают С150, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
С150 наиболее аффинных соединений согласно изобретению составляют от 0,001 мкМ до 1 мкМ.
Соединения согласно изобретению также исследовали в отношении их аффинности к периферическим никотиновым рецепторам ганглионарного типа согласно методу, описанному НоидШтд и др. в Мо1. РЬагтасо1., 48, 280 (1995).
Размораживают бычьи надпочечники, консервированные при температуре -80°С, и гомогенизируют их с помощью измельчителя Ροϊγΐτοη™ в 20 объемах буфера 50 мМ Тп8-НС1 с рН 7,4 и при температуре 4°С, затем центрифугируют при ускорении 35000 д в течение 10 мин. Супернатант удаляют, и осадок после центрифугирования суспендируют в 30 объемах буфера 50 мМ Тп8-НС1 при температуре 4°С и повторно гомогенизируют перед повторным центрифугированием при ускорении 35000 д в течение 10 мин. Последний осадок после центрифугирования обрабатывают с помощью 10 объемов буфера Тп8-НС1 при температуре 4°С. 100 мкл мембраны или 10 мг свежей ткани инкубируют при температуре 24°С в течение 3 ч в присутствии 50 мкл конечного 0,66 нМ [3Н]-эпибатидина в конечном объеме 250 мкл буфера, в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Реакцию прекращают путем разбавления образцов буфером 50 мкМ Тп5-НС1. рН 7,4, при температуре 4°С, затем фильтруют через фильтры ^ЬаТтаи СЕ/С™, предварительно обработанные с помощью 0,5% полиэтиленимина в течение 3 ч. Фильтры промывают два раза по 5 мл буфера и измеряют радиоактивность, удержанную на фильтре, с помощью жидкостной сцинтиграфии. Определяют неспецифическое связывание в присутствии конечного 2 мМ (-)-никотина; неспецифическое связывание составляет 30-40% всего связывания, рекуперируемого на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого продукта определяют процент ингибирования специфического связывания [3Н]-эпибатидина, затем рассчитывают С150, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
С150 соединений согласно изобретению составляют от 0,001 мкМ до 1 мкМ.
Полученные результаты показывают, что некоторые соединения согласно изобретению являются селективными лигандами в отношении субъединицы α7 никотинового рецептора и что другие -в отношении смешанных типов α4β2 и α7.
Эти результаты наводят на мысль об использовании соединений в случае лечения или предотвращения нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, особенно на уровне центральной нервной системы, однако, также на уровне периферической системы.
Эти нарушения включают ухудшения познавательных способностей, более конкретно, относящиеся к памяти ухудшения (восприимчивость, закрепление и повторение), однако, также расстройства процессов в отношении внимания, и нарушения исполнительных функций, связанные с болезнью Альцгеймера, патологическим старением (Аде Αδδοααΐεά Μοιηοτν 1тра1ттеп1, ΑΑΜΙ) или нормальным старением (старческое слабоумие), болезнью Паркинсона, трисомией 21 (синдром Дауна), психиатрическими патологиями, как, в частности, когнитивные нарушения, ассоциированные с шизофренией (СодшНус 1тра1гтсШ ΑδδοαηΙοά \νί11ι 80ιίζορ1ιΐΌηίΑ, С1А8), нарушения, связанные с посттравматическим стрессом (ΡοδΐТгаитаЕс 81гс88 Όίδοάετ, РТ8Э), с алкогольным синдромом Корсакова, васкулярными деменциями (тиШ
- 15 017802 шГагс! бетеийа, ΜΌΙ), черепно-мозговыми травмами.
Соединения согласно изобретению также могут быть пригодны в случае лечения двигательных нарушений, наблюдаемых при болезни Паркинсона или других неврологических заболеваниях, таких, как хорея Г ентингтона, синдром Туретта, поздняя дискинезия и гиперкинезия.
Они также могут обладать нейрозащитной терапевтической активностью по отношению к анатомогистопатологическим расстройствам, связанным с вышеуказанными нейродегенеративными заболеваниями.
Они также могут быть пригодны для лечения рассеянного склероза.
Соединения согласно изобретению также можно назначать для лечебной или симптоматической терапии нарушений мозгового кровообращения и гипоксических церебральных кризов. Они могут быть использованы в случае психиатрических патологий: шизофрения (позитивные и/или негативные симптомы), биполярные расстройства, депрессия, беспокойство, приступы паники, ΡΤ8Ό, нарушения внимания с гиперактивностью (АйеиИои ОсПсй НурсгасРгйу ΌίκοΓάθΓ, ΑΌΗΌ), компульсивные и навязчивые поведения.
Они могут предупреждать симптомы, возникающие вследствие лишения табака, алкоголя, различных веществ, вызывающих зависимость, таких как кокаин, ЛСД, индийская конопля, бензодиазепины.
Они могут быть пригодны в случае лечения боли разного происхождения (включая хронические, невропатические или воспалительные боли).
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения ишемии нижних конечностей, облитерирующего артериита нижних конечностей (РАО: периферическое артериальное заболевание), ишемии сердца (стабильный ишемический синдром), инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, дефицита заживления кожи больных диабетом пациентов, варикозных язв в случае венозной недостаточности, септических шоков.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения воспалительных процессов различного происхождения, как, в частности, касающиеся центральной нервной системы воспаления, воспаление легких, связанное с аллергиями или астмой, пародонтит, саркоидоз, панкреатит, повреждения за счет реперфузии, ревматоидный полиартрит.
Соединения согласно изобретению также могут быть пригодны в случае лечения дерматологических патологий, таких, как псориаз, и в случае лечения астмы.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения язвенного неспецифического ректоколита.
Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в особенности, лекарственных средств, пригодных для лечения или предотвращения нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности, вышеуказанных нарушений.
Таким образом, объектом данного изобретения, согласно другому из его аспектов, являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (Ι) или аддитивную соль данного соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или гидрат или сольват соединения формулы (Ι).
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в особенности, в случае лечения или предотвращения нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, в частности, вышеуказанных нарушений.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве действующего начала, соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Вышеуказанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения, среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В случае фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, локального, топического, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения, действующее начало вышеприведенной формулы (Ι) или его возможная(ный) соль, сольват или гидрат могут быть введены в разовой форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Соответствующие разовые формы введения включают пероральные формы, такие, как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные формы введения, формы введения путем ингаляции, локальные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, формы введения ректальным путем и имплантаты. Для локального применения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера, разовая форма введения соединения согласно изобретению в форме таблетки может включать следующие ингредиенты:
- 16 017802
соединение согласно изобретению 50,0 мг
маннит 223,75 мг
натрийкроекармеллоза 6, 0 мг
кукурузный крахмал 15,0 мг
гидроксипропилметилнеллюлоза 2,25 мг
стеарат магния 3,0 мг
Вышеуказанные разовые формы дозируются для возможности суточного введения от 0,01 мг до 20 мг действующего начала на кг массы тела, в зависимости от галеновой формы.
Могут встречаться особые случаи, которые соответствуют более высоким или более незначительным дозировкам; такие дозировки не входят в рамки настоящего изобретения. Согласно обычной практике соответствующую каждому пациенту дозировку определяет врач в зависимости от способа введения, веса и ответной реакции вышеуказанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной (одного) из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) (') в которой
В означает либо атом водорода или галогена;
либо гидроксил, (С1-С6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил-О- или (С3-С7) циклоалкил-(С1-С3) алкилен-О-;
либо гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу;
причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (С1-С6) алкила, (С3-С7) циклоалкила, (С3-С7) циклоалкил -(С1-С3) алкилена, (С1-С6) алкокси, (С3-С7) циклоалкил-О-, (С3-С7) циклоалкил-(С1-С3) алкилен-О-, (С1-С6) фторалкила, (С1С6) фторалкокси, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, (С1-С6) алкиламиногруппы или ди(С1-С6) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(С1-С6) алкилена, гетероарила, гетероарил(С1-С6) алкилена, арил-О-, -С(О)-(С1-С6) алкила, причем гетероциклоалкил необязательно замещен С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
ш означает 1 или 2;
о означает 1 или 2;
в виде основания или аддитивной соли кислоты, в виде гидрата или сольвата;
причем случай, где η и о = 1 и ш = 2 исключается;
и причем исключаются следующие соединения:
4 -(6-фторпиридин-3 -ил) -1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4-(6 -хлорпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4-(6 -бромпиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан;
4-(пиридин-3 -ил)-1 -азабицикло [2.2.1] гептан, где гетероциклоалкильная группа представляет собой 3-7-членную циклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемые из О, 8 или Ν;
арильная группа представляет собой циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода;
гетероарильная группа представляет собой 5-15-членную частично насыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, 8 или Ν.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что В означает либо атом водорода или галогена;
либо гидроксил;
либо гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу; причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (С1 С6) алкила, (С1-С6) алкокси, (С1-С6) фторалкила, (С1-С6) фторалкокси, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, (С1-С6) алкиламиногруппы или ди(С1-С6) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(С1-С6) алкилена, гетероарила, арил-О-, -С(О)-(С1-С6) алкила, причем гетероциклоалкил не
- 17 017802 обязательно замещен -С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
т означает 1 или 2;
о означает 1 или 2;
в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что
К означает либо атом галогена;
либо гидроксил;
либо гетероциклоалкильную группу, либо арильную группу, либо гетероарильную группу;
причем эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогенов, (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, (С1-С6) фторалкила, (С1-С6) фторалкокси, ди(С1-С6) алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, арила, арил-(С1-С6) алкилена, гетероарила, арил-О-, С(О)-(С1-С6) алкила, причем гетероциклоалкил необязательно замещен -С(О)О(СН3)3;
η означает 1 или 2;
т означает 1 или 2;
о означает 1;
в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что п, т и о означают 1; в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что η и т означают 2 и о означает 1; в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата.
6. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп. 1 -5 или аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты этого соединения или его гидрат или сольват.
7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и предотвращения ухудшений познавательных способностей; расстройств внимания; нарушений исполнительных функций, связанных с болезнью Альцгеймера, патологическим или нормальным старением, болезнью Паркинсона, трисомией 21, психиатрическими патологиями, алкогольным синдромом Корсакова, васкулярными деменциями, черепно-мозговыми травмами; двигательных нарушений, наблюдаемых в случае болезни Паркинсона или других неврологических заболеваний или анатомогистопатологических расстройств, связанных с вышеуказанными нейродегенеративными заболеваниями; рассеянного склероза.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и предотвращения нарушений мозгового кровообращения, гипоксических церебральных кризов, психиатрических патологий.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения симптомов, возникающих вследствие лишения табака, алкоголя, различных веществ, вызывающих зависимость.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ишемии нижних конечностей, облитерирующего артериита нижних конечностей, ишемии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, дефицита заживления кожи больных диабетом пациентов, варикозных язв в случае венозной недостаточности, септических шоков.
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных процессов.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения дерматологических патологий, астмы, язвенного неспецифического ректоколита.
EA200970745A 2007-02-09 2008-02-04 Азабициклоалкановые производные, их получение и их применение в терапии EA017802B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0700940A FR2912404B1 (fr) 2007-02-09 2007-02-09 Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2008/000137 WO2008110699A2 (fr) 2007-02-09 2008-02-04 Dérivés d'azabicycloalkane, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970745A1 EA200970745A1 (ru) 2010-02-26
EA017802B1 true EA017802B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=38523491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970745A EA017802B1 (ru) 2007-02-09 2008-02-04 Азабициклоалкановые производные, их получение и их применение в терапии

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8173669B2 (ru)
EP (1) EP2118104B1 (ru)
JP (1) JP5356257B2 (ru)
KR (1) KR101517629B1 (ru)
CN (1) CN101605793B (ru)
AR (1) AR065248A1 (ru)
AU (1) AU2008224785B2 (ru)
BR (1) BRPI0806969A2 (ru)
CA (1) CA2677713C (ru)
CL (1) CL2008000394A1 (ru)
CO (1) CO6220857A2 (ru)
CR (1) CR10969A (ru)
CY (1) CY1113896T1 (ru)
DK (1) DK2118104T3 (ru)
DO (1) DOP2009000186A (ru)
EA (1) EA017802B1 (ru)
EC (1) ECSP099568A (ru)
ES (1) ES2402328T3 (ru)
FR (1) FR2912404B1 (ru)
GT (1) GT200900206A (ru)
HK (1) HK1139671A1 (ru)
HN (1) HN2009001484A (ru)
HR (1) HRP20130279T1 (ru)
IL (1) IL199966A (ru)
MA (1) MA31233B1 (ru)
MX (1) MX2009008492A (ru)
MY (1) MY161067A (ru)
NI (1) NI200900157A (ru)
NZ (1) NZ578673A (ru)
PE (1) PE20081664A1 (ru)
PL (1) PL2118104T3 (ru)
PT (1) PT2118104E (ru)
SI (1) SI2118104T1 (ru)
SV (1) SV2009003347A (ru)
TN (1) TN2009000314A1 (ru)
TW (1) TWI395585B (ru)
UA (1) UA97833C2 (ru)
UY (1) UY30908A1 (ru)
WO (1) WO2008110699A2 (ru)
ZA (1) ZA200905511B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537390C1 (ru) * 2013-07-02 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
RU2697651C2 (ru) * 2014-08-01 2019-08-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ильные производные

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2007002866A1 (es) * 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CN111777593B (zh) * 2019-04-03 2024-07-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057697A1 (fr) * 2002-01-07 2003-07-17 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007020344A1 (fr) * 2005-08-12 2007-02-22 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE δ-PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610130D0 (en) * 1986-04-25 1986-05-29 Wellcome Found Pesticidal compounds
WO1995003306A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057697A1 (fr) * 2002-01-07 2003-07-17 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007020344A1 (fr) * 2005-08-12 2007-02-22 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE δ-PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537390C1 (ru) * 2013-07-02 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
RU2697651C2 (ru) * 2014-08-01 2019-08-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ильные производные

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20130279T1 (hr) 2013-04-30
TWI395585B (zh) 2013-05-11
CY1113896T1 (el) 2016-07-27
US8759343B2 (en) 2014-06-24
HK1139671A1 (en) 2010-09-24
PE20081664A1 (es) 2008-12-14
GT200900206A (es) 2011-08-18
DK2118104T3 (da) 2013-04-08
WO2008110699A2 (fr) 2008-09-18
CR10969A (es) 2009-10-23
NZ578673A (en) 2011-12-22
US8173669B2 (en) 2012-05-08
KR101517629B1 (ko) 2015-05-04
SI2118104T1 (sl) 2013-05-31
UA97833C2 (ru) 2012-03-26
US20120202807A1 (en) 2012-08-09
CA2677713A1 (fr) 2008-09-18
MY161067A (en) 2017-04-14
FR2912404A1 (fr) 2008-08-15
AU2008224785A1 (en) 2008-09-18
IL199966A (en) 2014-11-30
UY30908A1 (es) 2008-09-30
CL2008000394A1 (es) 2008-06-13
KR20090106600A (ko) 2009-10-09
ES2402328T3 (es) 2013-04-30
ZA200905511B (en) 2010-10-27
EP2118104A2 (fr) 2009-11-18
ECSP099568A (es) 2009-09-29
EA200970745A1 (ru) 2010-02-26
CA2677713C (fr) 2015-11-24
BRPI0806969A2 (pt) 2014-04-08
NI200900157A (es) 2010-07-15
IL199966A0 (en) 2010-04-15
TN2009000314A1 (fr) 2010-12-31
SV2009003347A (es) 2010-02-01
CN101605793B (zh) 2013-04-24
JP2010518053A (ja) 2010-05-27
CN101605793A (zh) 2009-12-16
MA31233B1 (fr) 2010-03-01
CO6220857A2 (es) 2010-11-19
JP5356257B2 (ja) 2013-12-04
WO2008110699A3 (fr) 2009-01-15
AR065248A1 (es) 2009-05-27
PL2118104T3 (pl) 2013-05-31
AU2008224785B2 (en) 2013-03-14
TW200838519A (en) 2008-10-01
DOP2009000186A (es) 2009-09-15
MX2009008492A (es) 2009-09-28
EP2118104B1 (fr) 2013-01-02
HN2009001484A (es) 2012-01-16
PT2118104E (pt) 2013-03-25
FR2912404B1 (fr) 2009-04-10
US20100035916A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
JP2013521250A (ja) アミノインダンの誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用
EP2616460B1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine.
EA017802B1 (ru) Азабициклоалкановые производные, их получение и их применение в терапии
WO2021080929A1 (en) N-(heteroaryl) quinazolin-2-amine derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2569305A1 (en) Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP1465893B1 (fr) Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo (3.2.1) octane, leur preparation et leur application en therapeutique
US8557819B2 (en) Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
US6608079B1 (en) Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists
JP5164841B2 (ja) ５−ピリジニル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU