CN101605793A - 氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用 - Google Patents

氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101605793A
CN101605793A CNA2008800045359A CN200880004535A CN101605793A CN 101605793 A CN101605793 A CN 101605793A CN A2008800045359 A CNA2008800045359 A CN A2008800045359A CN 200880004535 A CN200880004535 A CN 200880004535A CN 101605793 A CN101605793 A CN 101605793A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
azabicyclo
aryl
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2008800045359A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101605793B (zh
Inventor
O·贝纳亚德
O·莱克勒克
A·洛赫德
M·萨迪
F·斯洛温斯基
J·瓦彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38523491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101605793(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN101605793A publication Critical patent/CN101605793A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101605793B publication Critical patent/CN101605793B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，式中R代表或者氢或卤素原子；或者羟基、(C1C6)烷氧基、(C3－C7)环烷基－O－或(C3－C7)环烷基－(C1－－C3)亚烷基－O－基团；或者杂环烷基、芳基或杂芳基基团；这个基团可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、(C1－C6)烷基、(C3－C7)环烷基、(C3－C7)环烷基－(C1－C3)亚烷基、(C1－C6)烷氧基、(C3－C7)环烷基－O－、(C3－C7)环烷基－(C1C3)亚烷基－O－、(C1－C6)氟烷基、(C1C6)氟烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1C6)烷基氨基或二(C1－C6)烷基氨基、杂环烷基、芳基、芳基－(C1C6)亚烷基、杂芳基、杂芳基－(C1－C6)亚烷基、芳基－O－、－C(O)－(C1C6)烷基基团；杂环烷基基团任选地被－C(O)O(CH3)3取代；n代表1或2；m代表1或2；o代表1或2；该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。制备方法与在治疗中的应用。

Description

氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用
本发明涉及氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用。
文件WO 03/057697A描述了烟碱受体配位体5-(吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，它们用于治疗或预防与烟碱受体机能不良相关的紊乱，特别地与中枢神经系统相适应的与烟碱受体机能不良相关的紊乱。
始终有必要寻找和研制这些烟碱受体的精制产品。
本发明提出一些对这些烟碱受体具有亲合性的新化合物符合这个目的。
本发明的目的是符合式(I)的化合物：
Figure G2008800045359D00011
式中：
R代表：
或者氢或卤素原子；
或者羟基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基-O-基团或(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基-O-；
或者杂环烷基、芳基或杂芳基基团；这个基团可以任选地被一个或多个选自下述基团取代：卤素原子，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基-O-、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基-O-、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)氟烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基、芳基、芳基-(C1-C6)亚烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)亚烷基、芳基-O-、-C(O)-(C1-C6)烷基基团，该杂环烷基任选地被-C(O)O(CH3)3取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1或2；
n和o＝1与m＝2的情况除外；
下述化合物除外：
-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(6-溴吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、4-(6-溴吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和4-(吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷在文件WO 95/03306A中作为杀节肢动物(arthropodicides)化合物描述过。
这些式(I)化合物可以含有一个或多个立体中心，例如像一个或多个非对称个碳原子。因此，它们可以以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体、非对映异构体，以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
这些式(I)化合物还可以碱或与酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐是本发明的一部分。这些盐可以使用在药物上可接受的酸制备得到，但可用的其它酸的盐，例如式(I)化合物纯化或分离时使用的其它酸的盐，也是本发明的一部分。
这些式(I)化合物还可以水合物或溶剂化物存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂组合(association)或结合(combinaison)形式存在。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解：
-Ct-Cz，其中t和z可以取值1-7：碳链可以有t-z个碳原子，例如C1-C3碳链，它可以有1-3个碳原子；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基基团：直链或支链饱和脂族基团。作为实例，可以列举基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-烷氧基基团：-O-烷基，其烷基基团是如前面所定义的；
-亚烷基：直链或支链饱和二价烷基基团，例如C1-3-亚烷基基团代表有1-3个碳原子的直链或支链二价碳链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；
-环烷基：环含碳基团。作为实例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-氟烷基：其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基基团；
-氟烷氧基：其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基基团；
-杂环烷基基团：含有1-2个选自O、S或N杂原子的有3-7个链节的环基团；作为杂环烷基基团实例，可以列举吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基；
-芳基基团：含有6-10个碳原子的环芳族基团。作为芳基基团实例，可以列举苯基或萘基基团；
-杂芳基基团：含有1-4个选自O、S或N杂原子的有5-15个链节的部分饱和或芳族环基团。作为实例，可以列举吲哚基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyle)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基基团。
在本发明目标式(I)化合物中，第一小组化合物是由这些化合物组成的，其中：
R代表：
或者氢或卤素原子；
或者羟基基团；
或者杂环烷基、芳基或杂芳基基团；这个基团可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)氟烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基，芳基，芳基-(C1-C6)亚烷基，杂芳基，芳基-O-，-C(O)-(C1-C6)烷基基团、该杂环烷基基团任选地被-C(O)O(CH3)3基团取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1或2。
在本发明目标式(I)化合物中，第二小组化合物是由这些化合物组成的，其中：
R代表：
或者卤素原子，更具体地氯；
或者羟基基团；
或者杂环烷基基团，更具体地吡咯烷基或哌嗪基基团，或者芳基基团，更具体地苯基或萘基基团，或者杂芳基基团，更具体地吡唑基、吲哚基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并噻吩基、呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、嘧啶基、苯并三唑基、二苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噻唑基或异喹啉基基团；这个基团可以任选地被一个或多个基团，更具体地被一个或两个基团取代，这些基团选自卤素原子，更具体地氟、(C1-C6)烷基基团，更具体地甲基、(C1-C6)烷氧基，更具体地甲氧基、(C1-C6)氟烷基，更具体地三氟甲基、(C1-C6)氟烷氧基，更具体地三氟甲氧基，二(C1-C6)烷基氨基，更具体地二甲基氨基、杂环烷基，更具体地吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基、芳基，更具体地苯基、芳基-(C1-C6)亚烷基，更具体地苄基、杂芳基，更具体地吡唑基、芳基-O-，更具体地苯氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基，更具体地-C(O)-CH3；该杂环烷基基团任选地被-C(O)O(CH3)3取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1。
在本发明目标和上述第二小组式(I)化合物中，第三小组化合物是由这些化合物组成的，其中：
n、m和o＝1。
在本发明目标和上述第二小组式(I)化合物中，第四小组化合物是由这些化合物组成的，其中：
n和m＝2，而o＝1。
在本发明目标式(I)化合物中，特别地可以列举下述化合物：
1.4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
2.5-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
3.5-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
4.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-醇
5.5-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
6.5-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚
7.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-2，4′-联吡啶
8.4-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
9.4-[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
10.5-[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
11.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2，4′-联吡啶
12.6-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]喹啉
13.4-[6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
14.4-[6-(1-苯并噻吩-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
15.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-醇
16.4-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
17.4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
18.4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
19.4-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
20.5-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
21.4-[6-(3-呋喃基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
22.4-(6-二苯并[b，d]呋喃-4-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
23.3-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]喹啉
24.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2，3′-联吡啶
25.4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
26.5-[6-(1-苯并噻吩-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
27.4-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
28.4-[6-(1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
29.4-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
30.5-(6-二苯并[b，c(]呋喃-4-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
31.5-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
32.6-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]喹啉
33.5-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚
34.5-[6-(1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
35.5-{6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
36.5-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
37.4-(6-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
38.4-[6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
39.5-(6-联苯-4-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
40.5-[6-(3-呋喃基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
41.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-2，3′-联吡啶
42.5-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
43.5-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
44.3-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]喹啉
45.4-(6-联苯-4-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
46.8-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]喹啉
47.1-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]-1H-1，2，3-苯并三唑
48.5-(6-二苯并[b，d]噻吩-2-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
49.5-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
50.5-[6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
51.5-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]-2，1，3-苯并噁二唑
52.4-[6-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
53.4-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
54.4-[6-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
55.4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
56.4-[6-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
57.5-[6-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
58.5-[6-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
59.5-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
60.5-[6-(2-呋喃基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
61.5-{6-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
62.4-[6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
63.5-(6-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
64.5-[6-(1-萘基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
65.5-[6-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
66.5-[6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
67.5-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]-2，1，3-苯并噁二唑
68.5-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
69.5-[6-(2，5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
70.5-{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
71.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-4′-甲氧基-2，3′-联吡啶
72.4-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]异喹啉
73.5-{6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
74.5-[6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
75.5-[6-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
76.5-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
77.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-6′-吡咯烷-1-基-2，3′-联吡啶
78.4-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-2，3′-联吡啶-6′-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
79.5-[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
80.5-[6-(2，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
81.5-{6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
82.3-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基氨基苯基
83.4-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]异喹啉
84.5-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-基]异喹啉
85.4-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
86.4-{6-[3，5-双(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
87.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-4′-甲氧基-2，3′-联吡啶
88.4-[5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2，3′-联吡啶-6’-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
89.5-[5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-基]异喹啉
90.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-6′-氟-2，3′-联吡啶
91.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-2′-氟-2，3′-联吡啶
92.4-[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
93.4-[6-(2，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
94.4-[6-(2，5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
95.4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
96.4-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
97.4-[6-(2-萘基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
98.4-[6-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
99.4-{6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
100.5-[6-(2-萘基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
101.5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2′-氟-2，3′-联吡啶
102.5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)-6′-氟-2，3′-联吡啶
103.4-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
104.5-[5-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基)-吡啶-2-基]-喹啉
105.5-[6-(2-氟-联苯-4基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷
106.1-{3-[5-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-5-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮
107.1-{3-[5-(1-氮杂-双环[2.2.1]庚-4-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮
108.4-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基)-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
109.4-[6-(2-氟-联苯-4基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
110.5-[5-(1-氮杂-双环[2.2.1]庚-4-基)-吡啶-2-基]-喹啉
111.4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
112.4-[6-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
113.4-[6-(3-吡唑-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
在下文中，保护基团应该理解是一种基团，它一方面在合成期间能够保护反应性官能，例如羟基或氨基，另一方面在合成结束后能够使该完整反应性官能再生。在《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991年中给出了保护基团与保护和去保护方法实例。
在下文中离去基团应该理解是一种可以很容易通过异种溶解键断裂使分子分裂并有一对电子离去的基团。例如取代反应时，这个基团因此很容易被其它基团取代。这样一些离去基团例如是卤素或活性羟基基团，像甲烷磺酸酯(méthanesulfonate)、苯磺酸酯(benzènesulfonate)、p-甲苯磺酸酯(p-tolu ènesulfonate)、三氟甲基磺酸盐(triflate)、乙酸酯(acétate)等。在《有机化学进展》(Advances in OrganicChemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年，第310-316页中给出离去基团实例及其制备参考文献。
根据本发明，在n、m和o＝1的情况下，可以采用下面由流程图1说明的方法制备式(I)化合物。在碱例如二异丙基氨基化锂存在下，让式(II)化合物与式(III)溴代乙酸乙酯进行反应，式中R1代表(C1-C4)烷基，得到式(IV)化合物。在催化剂例如Raney镍存在下，在1-6个大气压的氢气气氛下腈官能氢化得到式(V)化合物。式(V)化合物使用还原剂例如混合氢化铝锂进行还原，得到式(Vl)化合物。例如在浓氢溴酸存在下，将式(Vl)化合物转化成式(VII)化合物。在碱性介质中，让式(VII)化合物与碱例如碳酸钠进行反应，得到式(VIII)化合物。例如使用氯氧化磷处理这种化合物得到式(IX)化合物。然后根据本技术领域的技术人员已知的任何方法由式(IX)化合物可以制备这些式(I)化合物，例如像：
-在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(tétrakistriphényl phosphinepalladium)存在下，使用式R-B(OH)2硼酸，式中R是如式(I)中所定义的；
-在或没有强碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中或没有溶剂时，使用式R-H化合物，式中R是如式(I)中所定义的；
-在碱例如叔-丁醇钠、钯催化剂例如乙酸钯(II)和配位体例如2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基存在下，使用式R-H化合物，式中R是如式(I)中所定义的；
-在钯催化剂例如双(三苯基膦基)二氯钯存在下，使用式R-Sn[(CH2)3CH3)]3亚锡化合物，式中R是如式(I)中所定义的；
-在n-丁基锂、氯化锌和钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，使用式R-H化合物，式中R是如式(I)中所定义的。
流程图1
Figure G2008800045359D00101
根据本发明，在n和m＝2，而o＝1的情况下，可以采用下面流程图2说明的方法制备式(I)化合物。
在碱例如triton B存在下，让式(II)化合物与式(X)丙烯酸乙酯进行反应，式中R1代表基团(C1-C4)烷基，得到式(Xl)化合物。然后，根据如前面在该流程图中描述的能制备中间化合物(V)-(IX)的类似步骤由中间化合物(XII)-(XVI)得到式(I)化合物。
流程图2
Figure G2008800045359D00111
采用在参考文献中，如像在文件WO 2004/111031中描述的方法可得到式(II)化合物。
在流程图1和2中，这些起始化合物和试剂在没有描述其制备方式时是可市场上获得的或是在参考文献中描述过的，或可以按照其中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法进行制备。
本技术领域的技术人员按照适合的经典有机化学合成方法，采用在流程图1和2中描述的方法可以得到相应于n、m和o其它值的式(I)化合物。
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的是式(III)-(XVI)化合物。这些化合物用作式(I)化合物合成的中间化合物。
特别地，本发明的目的是(XVI)中间化合物。
下述实施例说明了本发明一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，只是用于说明本发明。这些标题中用括号给出的化合物号与下表第一栏给出的号一致，该表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1(化合物N°4)
5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-醇
1.14-氰基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)庚二酸二乙酯
在250ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下加入在125ml无水乙腈中的2.775g(18.73mmol)(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(WO2004/111031)。添加0.87ml(1.87mmol)triton B(40％，在甲醇中)，该反应混合物进行加热回流，然后滴加20.40ml(187.30mmol)丙烯酸乙酯。该反应介质再搅拌回流48小时，冷却到室温，减压浓缩。把如此得到的残留物倒入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷提取两次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿，甲醇与氨水混合物洗脱。得到7.981g呈橙色油状的产物。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：8.18(d，1H)；7.45(dd，1H)；6.71(d，1H)；4.00(q，4H)；3.87(s，3H)；2.55-1.97(m，8H)；1.14(t，6H)。
1.23-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基]丙酸乙酯
在氢化烧瓶中，在水中50％Raney镍(0.1当量)存在下，加入1.999g(5.74mmol)如在步骤1.1中得到的4-氰基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)庚二酸二乙酯在115ml乙醇中的溶液。该介质在约5个大气压氢气下在60℃进行搅拌6h，然后用硅藻土进行过滤，通过减压蒸发除去其溶剂。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，使用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水的混合物洗脱，得到1.231g期望的化合物，呈黄色蜡状。
1H NMR(CDCI3；200MHz)：δ(ppm)：8.13(d，1H)；7.55(dd，1H)；6.80(d，1H)；6.45(宽s，1H)；4.09(q，2H)；3.96(s，3H)；3.80-3.37(AB，2H)；2.52-1.88(m，8H)；1.21(t，3H)。
1.33-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基]丙-1-醇
在圆底烧瓶中250ml，在室温下加入2.321g(7.58mmol)在步骤1.2得到的3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基]丙酸乙酯在128ml无水四氢呋喃中的溶液。分份添加2.876g(75.8mmol)氢化锂铝，得到的混合物然后在室温下进行搅拌3小时。该混合物再用饱和硫酸钠水溶液进行水解，用硅藻土过滤，减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，使用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱，得到1.80g期望化合物，呈黄色蜡状。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：7.94(d，1H)；7.37(dd，1H)；6.57(d，1H)；3.78(s，3H)；3.31(t，2H)；3.12-2.70(AB，2H)；2.65(t，2H)；2.11(宽s，2H)；2.01-0.97(m，8H)。
1.45-[3-(3-溴丙基)哌啶-3-基]吡啶-2-醇氢溴化物(1∶1)
在密封管中，加入0.100g(0.4mmol)在步骤1.3得到的3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基]丙-1-醇在5ml氢溴酸水溶液中的溶液(48质量％溶液)。该反应介质在110℃搅拌12小时。然后，将这种溶液返回到室温，减压浓缩。得到的残留物溶于甲醇中，再减压蒸发两次，在乙醚中研磨，过滤后得到0.150g期望化合物，呈栗色粉末状。
熔点：230℃。
1H NMR(D2O；200MHz)：δ(ppm)：7.88(dd，1H)；7.51(d，1H)；6.80(d，1H)；3.65-3.27(AB，2H)；3.31(t，2H)；3.24-2.90(m，2H)；2.32-1.25(m，8H)。
1.55-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-醇(化合物N°4)
在250ml圆底烧瓶中，加入2.17g(5.71mmol)在步骤1.4得到的5-[3-(3-溴丙基)哌啶-3-基]吡啶-2-醇氢溴化物(1∶1)在114ml氯仿和40ml水中的溶液。添加3.94g(28.54mmol)碳酸钠，该反应混合物在80℃进行搅拌2小时。将该混合物返回到室温，倒入分液漏斗中，用氯仿提取两次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩。如此得到的残留物在乙醚中进行研磨，过滤与干燥后得到0.813g期望化合物，呈白色粉末状。
熔点：191-192℃.
1H NMR(d6-DMSO；200MHz)：δ(ppm)：7.89(dd，1H)；7.41(d，1H)；6.65(d，1H)；3.70-3.34(m，6H)；2.70-1.83(m，8H)。
实施例2(化合物N°5)
5-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷
在密封管中，加入1g(4.59mmol)在实施例1得到的5-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)吡啶-2-醇在12.8ml(137.7mmol)氯氧化磷中溶液，然后全部在140℃搅拌45分钟。然后将该反应混合物返回到室温，倒在200g碎冰上，搅拌15分钟。然后，用浓氢氧化钠溶液将该介质非常缓慢地调节到pH10。全部再用氯仿提取两次，这些有机相然后合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩，得到461mg期望化合物，呈栗色粉末状。
熔点：245-246℃。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：8.29(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.23(d，1H)；3.30-3.10(m，6H)；2.42-2.00(m，4H)；1.92-1.63(m，4H)。
实施例3(化合物N°3)
5-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(2∶1)
在100ml圆底烧瓶中，加入0.055g(0.23mmol)在实施例2中得到的5-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷在12ml 1，2-二甲氧基乙烷/水(8/4)混合物中的溶液。然后，在氩气气氛下相继加入0.106g(0.58mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸、0.08g(0.58mmol)碳酸钾和0.024g(0.03mmol)二氯双(三苯基膦基)-钯(ll)。该混合物在110℃加热2小时，将其冷却到室温，再倒入300ml饱和碳酸钠水溶液中。该含水相用100ml氯仿提取两次，这些合并有机相用硫酸钠进行干燥，再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱。添加两当量盐酸在异丙醇中的溶液(5-6N)时，将得到的呈碱形式(5-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷)的化合物转化成盐酸盐。在用乙醚研磨后得到0.035g期望产物，呈黄色粉末状。
熔点：235-236℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：8.57(s，1H)；7.84-7.50(m，4H)；7.01(d，1H)；3.82(s，3H)；3.77(s，3H)；3.30(宽s，2H)；3.13-2.83(m，4H)；2.31-1.95(m，4H)；1.88-1.61(m，2H)；1.55-1.33(m，2H)。
实施例4(化合物N°15)
5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-醇
4.13-氰基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)戊二酸二乙酯
在100ml三颈圆底烧瓶中，在氩气气氛与-78℃下，加入10.12ml(20.25mmol)二异丙基氨基化锂在22ml无水四氢呋喃中的溶液。添加1.00g(6.75mmol)(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(WO2004/111031)在5ml无水四氢呋喃中的溶液。然后将该反应混合物缓慢升到0℃，在这个温度下搅拌一小时。然后，该反应介质冷却到-78℃，并滴加2.25ml(20.25mmol)溴代乙酸乙酯。得到的混合物然后缓慢升到室温，然后继续搅拌12小时。然后把该反应介质倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚提取两次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10的环己烷和乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.758g呈栗色油状的产物。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：8.08(d，1H)；7.49(dd，1H)；6.55(d，1H)；3.90(q，4H)；3.72(s，3H)；3.11-2.79(AB，4H)；0.97(t，6H)。
4.2[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯
在氢化烧瓶中，在水中50％Raney镍(0.1当量)存在下，加入2.990g(9.33mmol)如在步骤4.1中得到的3-氰基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)戊二酸二乙酯在186ml乙醇中的溶液。该介质在约5个大气压的氢气下在60℃搅拌6h，然后用硅藻土进行过滤，通过减压蒸发除去其溶剂。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱，得到1.5g期望化合物，呈黄色蜡状。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：7.93(d，1H)；7.37(dd，1H)；6.66(d，1H)；6.52(宽s，1H)；3.91(q，2H)；3.85(s，3H)；3.84-3.57(AB12H)；2.71(t，4H)；1.04(t，3H)。
4.32-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]乙醇
在250ml圆底烧瓶中，在室温下加入1.50g(5.39mmol)在步骤4.2得到的[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯在90ml无水四氢呋喃中的溶液。分份添加2.046g(53.90mmol)氢化铝锂，得到的混合物然后在室温下搅拌3小时。然后，该混合物用饱和硫酸钠水溶液进行水解，用硅藻土过虑与减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱，得到0.41g期望化合物，呈黄色蜡状。
1H NMR(CDCl3；200MHz)：δ(ppm)：7.95(d，1H)；7.39(dd，1H)；6.64(d，1H)；3.83(s，3H)；3.60-2.91(m，8H)；2.09(t，2H)；1.92-1.64(m，2H)。
4.45-[3-(2-溴乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-醇氢溴化物(1∶1)
在密封管中，加入0.32g(1.44mmol)在步骤4.3得到的2-[3-(6-甲氧基吡咯烷-3-基)吡咯烷-3-基]乙醇在7.2ml氢溴酸水溶液(48质量％溶液)。该反应介质在160℃搅拌5小时。然后，将这种溶液返回到室温，减压浓缩。得到的残留物溶于甲醇中，再减压蒸发两次，在乙醚中研磨，过虑后得到0.5g期望化合物，呈栗色树胶状。
1H NMR(D2O；200MHz)：δ(ppm)：7.72(dd，1H)；7.49(d，1H)；6.65(d，1H)；3.78-2.90(m，6H)；2.55-2.05(m，4H)。
4.55-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-醇(化合物N°15)
在250ml圆底烧瓶中，加入1.5g(4.26mmol)在步骤4.4得到的5-[3-(2-溴乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-2-醇氢溴化物(1∶1)在85ml氯仿和10ml水中的溶液。添加2.944g(21.3mmol)碳酸钠，该反应混合物在60℃搅拌3小时。
将该混合物返回到室温，倒入分液漏斗中，用氯仿提取两次。这些有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩。如此得到的残留物在乙醚中进行研磨，过滤与干燥后，得到0.265g期望化合物，呈栗色粉末状。
熔点：170-172℃。
1H NMR(d6-DMSO；200MHz)：δ(ppm)：7.48(dd，1H)；7.08(d，1H)；6.27(d，1H)；2.94-2.74(m，2H)；2.65-2.42(m，2H)；2.35(s，2H)；1.75-1.50(m，2H)；1.50-1.33(m，2H)。
实施例5(化合物N°1)
4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(2∶1)
5.14-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在密封管中，加入0.37g(1.94mmol)在实施例4得到的5-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)吡啶-2-醇在5.44ml(58.35mmol)氯氧化磷中的溶液，然后全部在140℃搅拌45分钟。然后将该反应混合物返回到室温，倒在200g碎冰上，搅拌15分钟。然后，使用浓氢氧化钠溶液将该反应介质非常缓慢地调节到pH 10。然后，全部用氯仿提取两次，这些有机相再合并，用硫酸钠干燥，过滤与减压浓缩，得到370mg期望化合物，呈栗色粉末状。
熔点：70-72℃。
1H NMR(DMSO；200MHz)：δ(ppm)：8.36(d，1H)；7.80(dd，1H)；7.41(d，1H)；3.00-2.79(m，2H)；2.78-2.49(m，2H)；2.58(s，2H)；1.82-1.51(m，4H)。
5.24-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(2∶1)(化合物N°1)
在100ml圆底烧瓶中，加入0.055g(0.26mmol)在5.1步骤得到的4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷在12ml 1，2-二甲氧基乙烷/水8/4混合物中的溶液。然后，在氩气气氛下相继加入0.137g(0.66mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧环戊-2-基)-1H-吡唑、0.091g(0.66mmol)碳酸钾和0.028g(0.04mmol)二氯双(三苯基膦基)钯(ll)。该混合物在110℃加热2小时，将其冷却到室温，把它倒入300ml饱和碳酸钠水溶液中。该含水相用100ml氯仿提取两次，这些合并有机相用硫酸钠进行干燥，减压浓缩。其残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱。添加两当量盐酸在异丙醇中的溶液(5-6N)，将呈(4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷)碱形式的得到化合物转化成盐酸盐。用乙醚研磨后得到0.053g(62％)期望的产物，呈白色粉末状。
熔点：281-283℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：8.67(s，1H)；8.55(d，1H)；8.35(s，1H)；8.22(d，1H)；8.04(d，1H)；3.90(s，3H)；3.60(s，2H)；3.55-3.31(m，4H)；2.31-2.07(m，4H).
实施例6(化合物N°13)
4-[6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在50ml圆底烧瓶中，它在氩气下装有预先用氩气鼓泡的0.036g(0.37mmol)叔-丁醇钠在5ml甲苯中的溶液，加入0.055g(0.32mmol)1-苄基-哌嗪。然后，在氩气气氛下相继添加0.06g(0.29mmol)在实施例5步骤5.1得到的4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、0.003g(0.01mmol)乙酸钯(ll)和0.011g(0.03mmol)2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基。该混合物在100℃加热3小时，再将其冷却到室温，用40ml二氯甲烷稀释，再把它倒入300ml饱和碳酸钠水溶液中。该含水相用100ml二氯甲烷提取两次，这些合并有机相用硫酸钠进行干燥，再减压浓缩。其残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例90/10/1的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱。得到0.04g期望的产物，呈浅褐色粉末状。
熔点：109-111℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)；7.49(dd，1H)；7.38-7.15(m，5H)；6.73(d，1H)；3.50(s，2H)；3.40(宽t，4H)；3.01-2.79(m，2H)；2.69-2.35(m，8H)；1.78-1.42(m，4H)。
实施例7(化合物N°29)
4-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在密封管中，它装有0.060g(0.29mmol)在实施例5步骤5.1得到的4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷，往该管中添加0.852g(11.98mmol)吡咯烷。该混合物在130℃加热3小时，将其冷却到室温，用40ml甲苯稀释，全部进行减压浓缩。如此得到的残留物用50ml二氯甲烷稀释，把它倒入300ml饱和碳酸钠水溶液中。该含水相用100ml二氯甲烷提取两次，这些合并有机相用硫酸钠进行干燥，再进行减压浓缩。其残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例85/15/1.5的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱。得到0.029g期望的产物，呈褐色粉末状。
熔点：119-121℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：7.99(d，1H)；7.42(dd，1H)；6.35(d，1H)；3.43-3.18(m，6H)；2.96-2.78(m，2H)；2.62-2.44(m，2H)；2.00-1.82(m，4H)；1.75-1.41(m，4H)。
实施例8(化合物N°62)
4-[6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在50ml圆底烧瓶中，它在氩气下装有0.055g(0.26mmol)在实施例5步骤5.1得到的4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷在10ml四氢呋喃中的溶液，相继加入0.246g(0.66mmol)2-三丁基甲锡烷基噻唑和0.055g(0.08mmol)双(三苯基膦)氯化钯(ll)。该混合物在加热回流12小时，将其冷却到室温，用40ml二氯甲烷稀释，再把它倒入300ml饱和氯化铵水溶液中。该含水相用1N盐酸溶液调节到pH＝5。分离有机相，然后，该含水相用碳酸钠粉末调节到pH＝10。该含水相用100ml二氯甲烷提取两次，这些合并有机相用硫酸钠进行干燥，再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用按照比例95/5/0.5的氯仿、甲醇与氨水混合物洗脱。得到0.038g期望产物，呈白色粉末状。
熔点：127-129℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：8.60(d，1H)；8.04(d，1H)；7.98-7.82(m，2H)；7.77(d，1H)；3.02-2.76(m，2H)；2.70-2.33(m，4H)；1.90-1.51(m，4H)。
下面表1说明几个本发明化合物实施例的化学结构和物理性质。在这个表的栏″盐″中，″-″表示呈碱形式的化合物，″HBr″表示氢溴化物，″HCl″表示盐酸盐。相比较地指出酸：碱摩尔比。《BOC》表示它t-丁氧基羰基基团。
表1
Figure G2008800045359D00191
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  1   1   1   1   1-甲基-1H-吡唑-4-基   HCl 2∶1   281-283
  2   2   2   1   1-甲基-1H-吡唑-4-基   HCl 2∶1   271-273
  3   2   2   1   3，4-二甲氧基苯基   HCl 2∶1   235-236
  4   2   2   1   OH   -   191-192
  5   2   2   1   Cl   -   245-246
  6   1   1   1   1-甲基-1H-吲哚-5-基   -   186-187
  7   2   2   1   吡啶-4-基   -   134-136
  8   1   1   1   4-氟苯基   -   147-149
  9   1   1   1   1-苯并呋喃-2-基   -   164-165
  10   2   2   1   1-苯并呋喃-2-基   -   152-154
  11   1   1   1   吡啶-4-基   -   254-256
  12   1   1   1   喹啉-6-基   HCl 2∶1   327-328
  13   1   1   1   4-苄基哌嗪-1-基   -   109-111
  14   1   1   1   1-苯并噻吩-2-基   -   202-203
  15   1   1   1   OH   -   170-172
16 1 1 1   1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基 - 256-258
  17   1   1   1   3，4-二甲氧基苯基   HCl 2∶1   247-249
  18   1   1   1   3-(三氟甲基)苯基   HCl 2∶1   191-192
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  19   1   1   1   3-氟苯基   -   88-90
  20   2   2   1   3-氟苯基   -   102-104
  21   1   1   1   3-呋喃基   -   279-281
  22   1   1   1   二苯并[b，d]呋喃-4-基   -   158-160
  23   1   1   1   喹啉-3-基   -   267-268
  24   1   1   1   吡啶-3-基   -   228-229
  25   1   1   1   4-(三氟甲氧基)苯基   -   75-76
  26   2   2   1   1-苯并噻吩-2-基   -   176-178
  27   1   1   1   4-氟-2-甲氧基苯基   -   169-170
  28   1   1   1   1H-吡咯-3-基   HCl 2∶1   324-326
  29   1   1   1   吡咯烷-1-基   -   119-121
  30   2   2   1   二苯并[b，d]呋喃-4-基   -   142-144
31 2 2 1   1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基 - 124-126
  32   2   2   1   喹啉-6-基   -   151-153
  33   2   2   1   1-甲基-1H-吲哚-5-基   -   166-168
  34   2   2   1   1H-吡咯-3-基   -   152-154
  35   2   2   1   3-(三氟甲基)苯基   HBr 2∶1   155-157
  36   2   2   1   4-氟苯基   -   107-109
  37   1   1   1   嘧啶-5-基   -   244-246
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  38   1   1   1   2，4-二甲氧基嘧啶-5-基   -   104-106
  39   2   2   1   联苯-4-基   -   146-148
  40   2   2   1   3-呋喃基   -   335-337
  41   2   2   1   吡啶-3-基   -   118-120
  42   2   2   1   4-(三氟甲氧基)苯基   -   120-122
  43   2   2   1   4-氟-2-甲氧基苯基   -   148-150
  44   2   2   1   喹啉-3-基   -   160-162
  45   1   1   1   联苯-4基   -   191-192
  46   1   1   1   喹啉-8-基   -   176-178
  47   2   2   1   1H-1，2，3-苯并三唑-1-基   HCI 1∶1   258-260
  48   2   2   1   二苯并[b，d]噻吩-2-基   HCI 2∶1   242-244
  49   2   2   1   4-甲氧基苯基   -   138-139
  50   2   2   1   3-甲氧基苯基   HCI 2∶1   267-269
  51   1   1   1   2，1，3-苯并噁二唑-5-基   -   139-140
  52   1   1   1   2-吗啉-4-基嘧啶-5-基   -   226-227
  53   1   1   1   1-甲基-1H-吡咯-2-基   HCI 2∶1   248-250
  54   1   1   1   3-氟-5-甲氧基苯基   -   95-97
  55   1   1   1   3-氟-4-甲氧基苯基   -   125-126
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  56   1   1   1   2-氟-3-甲氧基苯基   -   144-146
  57   2   2   1   3-氟-4-甲氧基苯基   -   138-140
  58   2   2   1   2-氟-3-甲氧基苯基   -   144-146
  59   2   2   1   1-甲基-1H-吡咯-2-基   -   105-107
  60   2   2   1   2-呋喃基   HCI 2∶1   292-294
  61   2   2   1   3-(1H-吡唑-1-基)苯基   -   135-137
  62   1   1   1   噻唑-2-基   -   127-129
  63   2   2   1   嘧啶-5-基   -   139-141
  64   2   2   1   1-萘基   -   167-169
  65   2   2   1   2-吗啉-4-基嘧啶-5-基   -   189-191
  66   2   2   1   2，4-二甲氧基嘧啶-5-基   -   81-83
  67   2   2   1   2，1，3-苯并噁二唑-5-基   -   151-153
  68   2   2   1   苯基   -   103-105
  69   2   2   1   2，5-二甲氧基苯基   -   101-103
  70   2   2   1   4-(三氟甲基)苯基   -   135-137
  71   2   2   1   6-甲氧基吡啶-3-基   -   134-136
  72   2   2   1   异喹啉-4-基   HBr 2∶1   332-334
73 2 2 1   3，5-双(三氟甲基)苯基 HBr 2∶1 226-228
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  74   2   2   1   噻唑-2-基   -   124-126
  75   2   2   1   4-苯氧基苯基   -   129-131
  76   2   2   1   2-氟苯基   -   117-119
  77   2   2   1   (4-N-吡咯烷)吡啶-3-基   -   301-303
  78   2   2   1   (N-(N′-BOC)哌嗪)-吡啶-3-基   -   202-204
  79   2   2   1   2-甲氧基苯基   HBr 2∶1   239-241
  80   2   2   1   2，4-二甲氧基苯基   HBr 2∶1   198-200
  81   2   2   1   3-(三氟甲氧基)苯基   HBr 2∶1   267-269
  82   2   2   1   3-(N，N-二甲基氨基)苯基   HBr 3∶1   256-258
  83   1   1   1   异喹啉-4-基   -   143-145
  84   1   1   1   异喹啉-5-基   -   176-178
  85   1   1   1   苯基   -   126-128
86 1 1 1   3，5-双(三氟甲基)苯基 - 117-119
  87   1   1   1   6-甲氧基吡啶-3-基   -   97-99
  88   1   1   1   (N-(N′-BOC)哌嗪)-吡啶-3-基   -   216-218
  89   2   2   1   异喹啉-5-基   HBr 3∶1   246-248
  90   1   1   1   4-氟吡啶-3-基   -   108-109
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  91   2   2   1   2-氟吡啶-3-基   -   98-99
  92   1   1   1   2-甲氧基苯基   HBr 2∶1   114-116
  93   1   1   1   2，4-二甲氧基苯基   HBr 2∶1   195-197
  94   1   1   1   2，5-二甲氧基苯基   HBr 2∶1   152-154
  95   1   1   1   2-氟苯基   -   110-112
  96   1   1   1   4-甲氧基苯基   -   160-162
  97   1   1   1   2-萘基   -   154-156
  98   1   1   1   4-苯氧基苯基   -   141-143
  99   1   1   1   2-(三氟甲基)苯基   HBr 2∶1   310-312
  100   2   2   1   2-萘基   -   163-165
  101   1   1   1   2-氟吡啶-3-基   -   116-117
  102   2   2   1   4-氟吡啶-3-基   -   121-122
  103   1   1   1   3-三氟甲氧基-苯基   HCl 1∶1   152-154
  104   2   2   1   喹啉-5-基   -   147-149
  105   2   2   1   2-氟-联苯-4基   -   144
  106   2   2   1   3-乙酰基-苯基   HBr 2∶1   284-285
  107   1   1   1   3-乙酰基-苯基   -   95-98
N° n m o R 盐   PF(℃)(熔点)
  108   1   1   1   4-甲基-苯基   -   134-136
  109   1   1   1   2-氟-联苯-4基   -   153-155
  110   1   1   1   喹啉-5-基   -   129-131
  111   1   1   1   3-甲氧基-苯基   -   87-89
  112   1   1   1   3，4-二氟-苯基   -   85-87
  113   1   1   1   3-吡唑-1-基-苯基   -   114-116
本发明的化合物构成药理学试验对象，这些试验证明它们作为药品活性物质的意义。
因此，按照Mark和Collins在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1982年，第22期，第564页中与Marks及其同事在《Mol.Pharmacol.》，1986年，第30期，第427页中描述的方法，研究了它们对含有亚单位α7的烟碱受体的亲合性.
将150-200g OFA雄性小鼠(rats)杀头，快速取出整个脑，在15个体积的0.32M葡萄糖溶液中在4℃下使用PolytronTM磨碎机进行均质化，然后在1000G下离心10min。除去沉淀物，其上请液在4℃与8000G下离心20min。回收其沉淀物，在15个体积的双蒸馏水中在4℃使用PolytronTM磨碎机进行均质化，然后在8000G下离心20min。除去该沉淀物，其上请液和血沉棕黄层(″buffy coat″)在40000G下离心20min。回收其沉淀物，使用15个体积的双蒸馏水在4℃将其再制成悬浮液，再在40000G下离心一次20min，然后将其保存在-80℃下。
实验当天，缓慢使该组织解冻，再将其悬浮于5个体积缓冲液中。150μl这种膜状悬浮液在有或没有待试验化合物的情况下在37℃避光预孵育30min，然后这些膜在最终体积250μl的20mM HEPES缓冲液与0.05％聚氮丙啶中，在50μl 1nM[3H]-α-银环蛇毒素存在下在37℃避光孵育60min。使用0.05％聚氮丙啶预处理3h的Whatman GF/CTM过滤器过滤使该反应停止。这些过滤器在4℃用缓冲液漂洗两次，每次5ml，再采用液体闪烁法测量每个过滤器保留的放射性。测定在最后1μM α-银环蛇毒素存在下非特效性接合；这种非特效性接合是该过滤器回收总接合的约60％。对于每个所研究化合物浓度，测定了[3H]-α-银环蛇毒素特效性接合的抑制百分数，然后计算Cl50，即抑制50％这种特效性接合的化合物浓度。本发明最精制化合物的Cl50是0.001-1μM。某些特定化合物的实验数据示于下表2中。
表2
  化合物N°   CI50α7(nM)
  113   4.7
  16   9.1
  12   37.1
  19   13.8
按照Anderson和Arneric在《Eur.J.Pharmacol.》1994年，第253期，第261页中和Hall及其同事在《Brain Res.》，1993年，第600期，第127页中描述的方法，还研究了本发明化合物对含有亚单位α4β2的烟碱受体的亲合性。
将150-200g Sprague Dawley雄性小鼠(rats)杀头，快速取出整个脑，在15个体积的0.32M葡萄糖溶液中在4℃下进行均质化，然后在1000G下离心10min。除去沉淀物，其上请液在4℃与20000G下离心20min。回收其沉淀物，使用在15个体积的双蒸馏水中在4℃使用PolytronTM磨碎机进行均质化，然后在8000G下离心20min。除去该沉淀物，其上请液和血沉棕黄层(″buffy coat″)在40000G下离心20min。回收其沉淀物，使用15个体积的双蒸馏水将其再制成悬浮液，再在40000G下离心一次，然后将其保存在-80℃下。
实验当天，缓慢使该组织解冻，再将其悬浮于3个体积缓冲液中。150μl这种膜状悬浮液在有或没有待试验化合物的情况下，在最终体积500μl缓冲液中，在100μl 1nM αe[3H]-金雀花碱存在下在4℃孵育120min。使用聚氮丙啶预处理的Whatman GF/CTM过滤器过滤使该反应停止。这些过滤器在4℃用缓冲液漂洗两次，每次5ml，再采用液体闪烁法测量每个过滤器保留的放射性。测定在10μM(-)-烟碱存在下非特效性接合；这种非特效性接合是该过滤器回收总接合的约75-85％。对于每个所研究化合物浓度，测定了1μM-10μM[3H]-金雀花碱特效性接合的抑制百分数。计算最精制本发明化合物的Cl50，即抑制50％这种特效性接合的化合物浓度。本发明最精制化合物的Cl50是0.001-1μM。某些特定化合物的实验数据示于下表2中。
按照Houghtling及其同事在《Mol.Pharmacol.》，1995年，第48期，第280页中描述的方法，还研究了本发明化合物对淋巴结类型的外周烟碱受体的亲合性。
将在-80℃保存的牛肾上腺解冻，再使用Polytron TM磨碎机在20个体积50mM pH7.4 Tris-HCL缓冲液中在4℃下将它们进行均质化，然后在35000G离心10min。除去其上清液，并在4℃下将该沉淀物再悬浮于30个体积50mM Tris-HCL缓冲液中，再进行均质化，然后在35000G再离心10min。其最后沉淀物在4℃溶于10个体积Tris-HCL缓冲液中。在有或没有待试验化合物的情况下，在最后体积250μl缓冲液中在50μl最终0.66nM[3H]-epibatidine存在下，100μl膜，即10mg鲜组织在24℃进行孵育3h。在4℃，使用50μM pH7.4 Tris-HCL缓冲液稀释这些试样，使这个反应停止，然后使用0.5％聚氮丙啶预处理3小时的WhatmanGF/CTM过滤器过滤。这些过滤器用缓冲液漂洗两次，每次5ml，再采用液体闪烁法测量每个过滤器保留的放射性。测定在最后2mM(-)-烟碱存在下非特效性接合；这种非特效性接合是该过滤器回收总接合的30-40％。对于每个所研究化合物浓度，测定了[3H]-epibatidine特效性接合的抑制百分数，然后计算Cl50，即抑制50％这种特效性接合的化合物浓度。
本发明化合物的CI50是0.001-1μM。
得到的结果表明，本发明的一些化合物是烟碱受体亚单位α7的选择性配位体，其它的化合物是α4β2和α7混合配位体。
这些结果表明这些化合物在治疗或预防与烟碱受体机能障碍相关的紊乱，特别地与中枢神经系统的水平，但也与外周系统的水平相关的紊乱。
这些紊乱包括认知变坏(alt érations cognitives)，更特别地记忆认知变坏(mn ésiques)(获得、加强和回忆)，但也包括注意过程的损害(atteintes des processus attentionnels)，以及与阿耳茨海默氏病、病理学衰老(与年龄相关的记忆损伤与年龄相关的记忆损伤，AAMI)或正常衰老(老年性痴呆(senile dementia))、帕金森氏综合症、唐氏综合症(trisomie 21)(Down′s综合症)、精神病病理学相关的执行功能障碍，特别地与精神分裂症(与精神分裂症相关的认知损害，CIAS)相关的认知障碍、与后-创伤性应激反应相关的障碍(后-创伤性应激反应障碍，PTSD)，与Korsakoff酒精综合症、血管性痴呆(démences vasculaires)(多发性-梗塞痴呆，MDI)、颅创伤病相关的障碍。
本发明的化合物还能够用于治疗在帕金森氏病或其他神经学疾病(例如亨廷顿舞蹈病、杜尔雷特综合症、迟发性运动障碍和运动过多病)中观察到的运动障碍。
它们还会对与上述神经-变性疾病相关的解剖学上-组织-病理学(atteintes anatomo-histo-pathologiques)侵袭具有神经-保护的治疗活性。
它们还能用于治疗多发性硬化(sclérose en plaques)。
本发明的化合物还能建立脑血管意外和脑缺氧发作的治愈性或症状性治疗。它们可以用于精神病病理学病例：精神分裂症(阳性和/或阴性症状)、双极紊乱(troubles bipolaires)、抑郁症、焦虑、惊恐发作、PTSD、有活动过度的注意力障碍(注意力不足活动过度障碍，ADHD)，强制性和强迫性行为。
它们能预防因戒烟、酒、诱发依赖性的不同物质，例如可卡因、LSD、印度大麻、苯并二吖庚因(benzodiaz épines)而出现的症状。
它们还能用于治疗不同起因的疼痛(其中包括神经病或炎症性的慢性疼痛)。
另外，本发明的这些化合物能用于治疗下肢缺血、下肢栓塞性脉管炎(PAD：外周动脉疾病)、心脏缺血(平稳心绞痛)、心肌梗塞、心机能不全、糖尿病人皮肤愈合不足(d éficit de cicatrisation cutan ée despatients diab étiques)、静脉机能不全静脉曲张溃疡(ulc ères variqueuxde l’insuffisance veineuse)、败血病性休克(chocs septiques)。
本发明的这些化合物还能用于治疗各种不同起因的发炎过程，特别地涉及中枢神经系统的炎症、与变态反应或与哮喘、牙周炎、结节病、胰腺炎、再灌注损伤(les lésions de reperfusion)、类风湿性关节炎相关的肺炎。
本发明的这些化合物还能用于治疗皮肤病病理学，例如银屑病，用于治疗哮喘。
本发明的这些化合物还能用于治疗溃疡-出血性结肠炎(recto-colite ulc éro-h émorragique)。
因此，本发明的这些化合物可以用于制备药品，特别地用于治疗或预防与烟碱受体机能障碍相关的障碍，尤其上述障碍的药品。
因此，根据其中另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或其化合物与在药物上可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药品有其治疗应用，特别到在治疗或预防与烟碱受体机能障碍相关的障碍，尤其上述障碍的药品。
根据其中另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或在药物上可接受的盐、所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
所述的赋形剂根据药物剂型与期望给药方式选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外部(topiques)、局部(locale)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或其盐、可能的溶剂化物或水合物，可以以与在药物上常见赋形剂混合的单位给药剂型给动物和人给药，预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内、通过吸入给药剂型，外部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。
对于外部涂敷，可以在霜、凝胶、药膏或洗剂中使用本发明化合物。
作为实施例，本发明化合物片剂单位给药剂型可以含有下述组分：
化合物本发明                    50.0mg
甘露醇                    223.75mg
交联羧甲基纤维素钠        6.0mg
玉米淀粉                  15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素       2.25mg
硬脂酸镁                  3.0mg
根据盖仑(galénique)医学学说剂型确定所述单位剂型的剂量，以便能达到每kg体重每天给药0.01-20mg活性组分。
可能有剂量高些或低些都合适的特殊情况；这样一些剂量没有超出本发明的范围。根据通常的惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人体重和反应进行确定。
根据其中的另一个方面，本发明还涉及在前面指出的病理学治疗方法，该方法包括给病人给药有效剂量的本发明化合物，或其中一种在药物上可接受的盐或水合物或溶剂化物。

Claims (14)

1.符合式(I)的化合物：
Figure A2008800045350002C1
式中：
R代表：
或者氢或卤素原子；
或者羟基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基-O-基团或(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基-O-；
或者杂环烷基、芳基或杂芳基基团；这个基团可以任选地被一个或多个选自下述基团取代：卤素原子，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基-O-、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)亚烷基-O-、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)氟烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基、芳基、芳基-(C1-C6)亚烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)亚烷基、芳基-O-、-C(O)-(C1-C6)烷基基团，该杂环烷基任选地被-C(O)O(CH3)3取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1或2；
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式；
n和o＝1与m＝2的情况除外；
下述化合物除外：
-4-(6-氟吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(6-溴吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
-4-(吡啶-3-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于
R代表：
或者氢或卤素原子；
或者羟基基团；
或者杂环烷基、芳基或杂芳基基团；这个基团可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)氟烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基、芳基、芳基-(C1-C6)亚烷基、杂芳基、芳基-O-、-C(O)-(C1-C6)烷基，杂环烷基基团任选地被-C(O)O(CH3)3取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1或2；
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于：
R代表：
或者卤素原子；
或者羟基基团；
或者杂环烷基基团；或者芳基基团，或者杂芳基基团；这个基团可以任选地任选地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)氟烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基、芳基、芳基-(C1-C6)亚烷基、杂芳基、芳基-O-、-C(O)-(C1-C6)烷基基团；杂环烷基基团任选地被-C(O)O(CH3)3取代；
n代表1或2；
m代表1或2；
o代表1；
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其特征在于n、m和o＝1；该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
5.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其特征在于n和m＝2，而o＝1；该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
6.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或水合物或溶剂化物。
7.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗和预防认知变坏，注意过程的损害，与阿耳茨海默氏病、病理学的或正常的衰老、帕金森氏综合症、唐氏综合症、精神病病理学、Korsakoff酒精综合症、血管性痴呆、颅创伤病相关的执行功能障碍；在帕金森氏病或其它神经病学疾病中观察到的运动障碍或与上述神经-变性疾病相关的解剖学上-组织-病理学发作；多发性硬化。
9.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗和预防脑血管意外、脑缺氧发作、精神病病理学。
10.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗和预防因戒烟、酒、诱发依赖性的不同物质而出现的症状。
11.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗疼痛。
12.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗下肢缺血、下肢栓塞性脉管炎、心脏缺血、心肌梗塞、心机能不全、糖尿病人皮肤愈合不足、静脉机能不全静脉曲张溃疡、败血病性休克。
13.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗发炎过程。
14.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗皮肤病病理学、哮喘、溃疡-出血性结肠炎。
CN2008800045359A 2007-02-09 2008-02-04 氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用 Expired - Fee Related CN101605793B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0700940A FR2912404B1 (fr) 2007-02-09 2007-02-09 Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR0700940 2007-02-09
PCT/FR2008/000137 WO2008110699A2 (fr) 2007-02-09 2008-02-04 Dérivés d'azabicycloalkane, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101605793A true CN101605793A (zh) 2009-12-16
CN101605793B CN101605793B (zh) 2013-04-24

Family

ID=38523491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800045359A Expired - Fee Related CN101605793B (zh) 2007-02-09 2008-02-04 氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8173669B2 (zh)
EP (1) EP2118104B1 (zh)
JP (1) JP5356257B2 (zh)
KR (1) KR101517629B1 (zh)
CN (1) CN101605793B (zh)
AR (1) AR065248A1 (zh)
AU (1) AU2008224785B2 (zh)
BR (1) BRPI0806969A2 (zh)
CA (1) CA2677713C (zh)
CL (1) CL2008000394A1 (zh)
CO (1) CO6220857A2 (zh)
CR (1) CR10969A (zh)
CY (1) CY1113896T1 (zh)
DK (1) DK2118104T3 (zh)
DO (1) DOP2009000186A (zh)
EA (1) EA017802B1 (zh)
EC (1) ECSP099568A (zh)
ES (1) ES2402328T3 (zh)
FR (1) FR2912404B1 (zh)
GT (1) GT200900206A (zh)
HK (1) HK1139671A1 (zh)
HN (1) HN2009001484A (zh)
HR (1) HRP20130279T1 (zh)
IL (1) IL199966A (zh)
MA (1) MA31233B1 (zh)
MX (1) MX2009008492A (zh)
MY (1) MY161067A (zh)
NI (1) NI200900157A (zh)
NZ (1) NZ578673A (zh)
PE (1) PE20081664A1 (zh)
PL (1) PL2118104T3 (zh)
PT (1) PT2118104E (zh)
SI (1) SI2118104T1 (zh)
SV (1) SV2009003347A (zh)
TN (1) TN2009000314A1 (zh)
TW (1) TWI395585B (zh)
UA (1) UA97833C2 (zh)
UY (1) UY30908A1 (zh)
WO (1) WO2008110699A2 (zh)
ZA (1) ZA200905511B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2007002866A1 (es) * 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
RU2537390C1 (ru) * 2013-07-02 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана
WO2016015333A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F.Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl derivatives
CN111777593B (zh) * 2019-04-03 2024-07-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610130D0 (en) * 1986-04-25 1986-05-29 Wellcome Found Pesticidal compounds
WO1995003306A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
FR2834511B1 (fr) * 2002-01-07 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
FR2889701B1 (fr) * 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20130279T1 (hr) 2013-04-30
TWI395585B (zh) 2013-05-11
CY1113896T1 (el) 2016-07-27
US8759343B2 (en) 2014-06-24
HK1139671A1 (en) 2010-09-24
PE20081664A1 (es) 2008-12-14
GT200900206A (es) 2011-08-18
DK2118104T3 (da) 2013-04-08
WO2008110699A2 (fr) 2008-09-18
CR10969A (es) 2009-10-23
NZ578673A (en) 2011-12-22
US8173669B2 (en) 2012-05-08
KR101517629B1 (ko) 2015-05-04
SI2118104T1 (sl) 2013-05-31
UA97833C2 (ru) 2012-03-26
EA017802B1 (ru) 2013-03-29
US20120202807A1 (en) 2012-08-09
CA2677713A1 (fr) 2008-09-18
MY161067A (en) 2017-04-14
FR2912404A1 (fr) 2008-08-15
AU2008224785A1 (en) 2008-09-18
IL199966A (en) 2014-11-30
UY30908A1 (es) 2008-09-30
CL2008000394A1 (es) 2008-06-13
KR20090106600A (ko) 2009-10-09
ES2402328T3 (es) 2013-04-30
ZA200905511B (en) 2010-10-27
EP2118104A2 (fr) 2009-11-18
ECSP099568A (es) 2009-09-29
EA200970745A1 (ru) 2010-02-26
CA2677713C (fr) 2015-11-24
BRPI0806969A2 (pt) 2014-04-08
NI200900157A (es) 2010-07-15
IL199966A0 (en) 2010-04-15
TN2009000314A1 (fr) 2010-12-31
SV2009003347A (es) 2010-02-01
CN101605793B (zh) 2013-04-24
JP2010518053A (ja) 2010-05-27
MA31233B1 (fr) 2010-03-01
CO6220857A2 (es) 2010-11-19
JP5356257B2 (ja) 2013-12-04
WO2008110699A3 (fr) 2009-01-15
AR065248A1 (es) 2009-05-27
PL2118104T3 (pl) 2013-05-31
AU2008224785B2 (en) 2013-03-14
TW200838519A (en) 2008-10-01
DOP2009000186A (es) 2009-09-15
MX2009008492A (es) 2009-09-28
EP2118104B1 (fr) 2013-01-02
HN2009001484A (es) 2012-01-16
PT2118104E (pt) 2013-03-25
FR2912404B1 (fr) 2009-04-10
US20100035916A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101621998B (zh) 具有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂
CN106061947A (zh) 环己基砜RORγ调节剂
CN102816165A (zh) 氨基-氮杂-金刚烷衍生物和使用方法
CN102040602A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN109069489A (zh) 对电压门控性钠通道具有选择性活性的二氨基-烷基氨基连接的芳基磺酰胺化合物
CA2735773A1 (en) Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN106061956A (zh) 作为RORγ调节剂的杂环砜
CN101605793B (zh) 氮杂双环链烷衍生物、它们的制备与治疗应用
CN105793250A (zh) 用于治疗呼吸病的杂芳基衍生物
CN107382870A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
ES2350950T3 (es) Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, su preparación y su utilización como receptores de la acetilcolina de tipo nicotínicos alfa 7.
CN102459244A (zh) 喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途
CN105189508A (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
JP2002509150A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体
CN101291933B (zh) 5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制备及其治疗应用
EP1465893B1 (fr) Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo (3.2.1) octane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101238125B (zh) 5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其制备方法及其在药物中的应用
CN101309922A (zh) 氨基-氮杂-金刚烷衍生物和使用方法
CN101146773A (zh) 用作抗炎药的6,7,8,9-四氢-5-氨基-5h-苯并环庚烯-6-醇衍生物及相关化合物
WO2004113344A1 (ja) ピラゾロピリミジン化合物のメタンスルホン酸塩、その結晶およびその製造方法
CN105189498A (zh) 作为janus激酶抑制剂的孪位取代的氰基乙基吡唑并吡啶酮
US20140187795A1 (en) Crth2 modulators and preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1139671

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1139671

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130424

Termination date: 20180204