CN112220779A - 一种用于局部镇痛的新型透皮制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于局部镇痛的新型透皮制剂，所述制剂由背衬支撑层、膏体层和防粘保护层组成，其特征在于所述膏体层由以下重量百分比的组分组成：粒径5‑10μm的超微粉利多卡因3～8％、油相5～20％、表面活性剂5～20％、助表面活性剂5～15％、部分中和聚丙烯酸钠3～10％、保湿剂10～30％、交联剂0.1～1％、pH调节剂0.1～1％、螯合剂0.1～1％，水相20～60％。本发明采用首次采用粒径5‑10μm的利多卡因超微粉，有效解决原料粒径过大、容易析出、不易吸收问题。并且采用微乳技术将活性成分制成微乳提高活性成分的经皮渗透性。肉豆蔻酸异丙酯既作为微乳中的油相，又具备促渗剂的作用，它的双重作用使得活性成分利多卡因能高效透过皮肤屏障，吸收更快，解决起效慢的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于局部镇痛的新型透皮制剂及其制备方法。
背景技术
水凝胶贴剂(hydrogel cataplasm)为透皮给药制剂的新剂型，属于缓控释制剂的范畴，具有载药量大、无刺激性和致敏性、适合于各种类型的药物分子、药物透皮效率高及药效显著的优点而受到广泛关注。
现有市售的利多卡因凝胶贴膏产品，由美国远藤制药(Endo Pharma)最先上市生产，其组成为甘羟铝、EDTA-2Na、甘油、高岭土、羟苯甲酯、聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙二醇、羟苯丙酯、CMC-Na、聚丙烯酸钠、山梨糖醇、酒石酸和尿素。现有的利多卡因制剂由于研发时间较早，采用的工艺是将活性成分利多卡因直接溶解在水中，再和其他辅料制成制剂的工艺，其存在如下问题：
1、原料粒径大(100目)，溶解度低易饱和容易析出；
2、其在推荐剂量给药时药物释放速度较慢，经皮渗透性较差，起效慢。
3、保水性能差导致水凝胶失水从而影响粘性。
这些问题导致生产时的次品率较高，甚至容易出现整批物料报废的问题，严重地阻碍了水凝胶贴剂的产业化进程。
目前也有其他文献和专利报道利多卡因凝胶贴膏的其他生产工艺，但大多也存在稳定性较差、经皮肾透析较差的问题，
发明内容
本发明提供一种用于局部镇痛的新型透皮制剂及其制备方法，先将利多卡因原料采用气流粉碎技术制成粒径为5-10μm的超微粉，再制成微乳，再加入其他辅料制作成含有活性成分的膏体。通过将利多卡因原料粉碎成5-10μm的超微粉的方式，解决了原有工艺中，利多卡因颗粒大容易析出、而且也难以被皮肤吸收的问题，并且利用超微粉制备微乳，改进微乳的配方和制备工艺，进一步提高产品的稳定性和经皮渗透性。
具体的，本发明采用的技术方案是：
一种用于局部镇痛的新型透皮制剂，所述制剂由背衬支撑层、膏体层和防粘保护层组成，其特征在于所述膏体层由以下重量百分比的组分组成：利多卡因3～8％、油相5～20％、表面活性剂5～20％、助表面活性剂5～15％、部分中和聚丙烯酸钠3～10％、保湿剂10～30％、交联剂0.1～1％、pH调节剂0.1～1％、螯合剂0.1～1％，水相20～60％。
其中利多卡因以利多卡因微乳的形式存在，所述利多卡因微乳由利多卡因、油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相组成。
所述油相为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、油酸或油酸乙酯中的一种或两种以上的混合，优选为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)与油相A按质量比1:0～0.5的混合，所述油相A为油酸或油酸乙酯中的一种或两种。油相最优选为肉豆蔻酸异丙酯。
所述表面活性剂为聚山梨酯80或油酸山梨坦；所述助表面活性剂为乙醇或丙二醇。
所述利多卡因原料是粒径5-10μm的超微粉颗粒，可采用气流粉碎技术粉碎成超微粉。
所述水相选用药典标准的纯化水。
所述利多卡因微乳由粒径5-10μm的利多卡因超微粉、油相、表面活性剂，助表面活性剂、水相通过高压均质机制成。
所述部分中和聚丙烯酸钠、保湿剂、交联剂、pH调节剂、螯合剂，组成凝胶基质层。
所述部分中和聚丙烯酸钠是一种水溶性高分子材料，是常用的药用辅料。
所述保湿剂为甘油、聚乙二醇或山梨醇；所述交联剂为氢氧化铝、甘羟铝或硫酸铝钾；所述pH调节剂为醋酸、柠檬酸或酒石酸；所述螯合剂为六偏磷酸钠或依地酸二钠。
本发明膏体层中，利多卡因含量为膏体层总质量的3～8％。利多卡因含量小于上述下限时，药效无法充分发挥；利多卡因原料溶解分布不充分时，贴剂在保存过程中会析出利多卡因的结晶。
进一步，所述膏体层优选由以下重量百分比的组分组成：利多卡因3～8％、油相8～15％、表面活性剂8～15％、助表面活性剂5～10％、部分中和聚丙烯酸钠3～10％、保湿剂15～25％、交联剂0.1～1％、pH调节剂0.3～1％、螯合剂0.2～1％，水相30～55％。
本发明还提供所述用于局部镇痛的新型透皮制剂的制备方法，所述方法为：将利多卡因原料采用高压气流粉碎技术制成粒径5-10μm的超微粉，按组方重量取各组分，再将利多卡因超微粉、油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相通过高压均质机制成微乳，再将部分中和聚丙烯酸、保湿剂、交联剂、pH调节剂、螯合剂混匀制成基质液，将基质液加入微乳中，搅拌混匀制得凝胶状的膏体层，将膏体层涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，即制得用于局部镇痛的新型透皮制剂。
本发明的有益效果在于
1、采用高压气流粉碎技术将原料利多卡因制成粒径5-10μm的超微粉，使活性成分具有粒径小、分散更易均匀的优点，有效解决原料粒径过大、容易析出、不易吸收问题。
2、采用微乳技术将活性成分制成微乳，利用微乳的生物利用度高、稳定性好等特殊优点，解决活性成分溶解易饱和、析出问题；提高活性成分的经皮渗透性。
3、肉豆蔻酸异丙酯既作为微乳中的油相，又具备促渗剂的作用，它的双重作用使得活性成分利多卡因能高效透过皮肤屏障，吸收更快，解决起效慢的问题；
4、采用高效保水技术使得水凝胶减少失水，从而保持良好粘性。
具体实施方式
下面用以下实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不受实施例的限制。
实施例1 4％利多卡因
利多卡因原料采用10KG高压气流粉碎技术制成5-10μm粒径的超微粉，再将利多卡因4％超细粉、IPM 10％、聚山梨酯80 10％、乙醇8％、纯化水42％，加入高压均质机中制成微乳。将甘油20％、部分中和聚丙烯酸钠5％、甘羟铝0.3％、酒石酸0.4％、依地酸二钠0.3％搅拌均匀，所得基质液加入微乳中，用双行星搅拌机搅拌成凝胶(膏体层)，在涂布机上涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，制成厚度约400μm，10×14cm的贴剂。
实施例2 5％利多卡因
利多卡因原料采用10KG高压气流粉碎技术制成5-10μm粒径的超微粉，再将利多卡因5％超细粉、IPM 10％、油酸山梨坦12％、乙醇8％、纯化水40％，加入高压均质机中制成微乳。将甘油18％、部分中和聚丙烯酸钠6％、甘羟铝0.3％、酒石酸0.4％、依地酸二钠0.3％搅拌均匀，所得基质液加入微乳中，用双行星搅拌机搅拌成凝胶(膏体层)，在涂布机上涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，制成厚度约400μm，10×14cm的贴剂。
实施例3 6％利多卡因
利多卡因原料采用10KG高压气流粉碎技术制成5-10μm粒径的超微粉，再将利多卡因6％超细粉、IPM 9％、油酸3％、聚山梨酯80 10％、丙二醇6％、纯化水38％，加入高压均质机中制成微乳。将甘油21％、部分中和聚丙烯酸钠6％、甘羟铝0.3％、柠檬酸0.4％、依地酸二钠0.3％搅拌均匀，所得基质液加入微乳中，用双行星搅拌机搅拌成凝胶(膏体层)，在涂布机上涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，制成厚度约400μm，10×14cm的贴剂。
实施例4 8％利多卡因
利多卡因原料采用10KG高压气流粉碎技术制成5-10μm粒径的超微粉，再将利多卡因8％超细粉、IPM 10％、油酸乙酯1％、聚山梨酯80 10％、乙醇7％、纯化水40％，加入高压均质机中制成微乳。将甘油18％、部分中和聚丙烯酸钠5％、甘羟铝0.3％、酒石酸0.4％、依地酸二钠0.3％搅拌均匀，所得基质液加入微乳中，用双行星搅拌机搅拌成凝胶(膏体层)，在涂布机上涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，制成厚度约400μm，10×14cm的贴剂。
对比例1
和实施例1的组分配方比例相同，所不同的是，利多卡因原料采用普通粉碎方法，粉碎至100目。然后按照实施例1的配方比例和步骤制备得到贴剂。
对比例2
和实施例1的组分配方比例相同，所不同的是，将IPM换成油酸。
利多卡因原料采用10KG高压气流粉碎技术制成5-10μm粒径的超微粉，再将利多卡因4％超细粉、油酸10％、聚山梨酯80 10％、乙醇8％、纯化水42％，加入高压均质机中制成微乳。将甘油20％、部分中和聚丙烯酸钠5％、甘羟铝0.3％、酒石酸0.4％、依地酸二钠0.3％搅拌均匀，所得基质液加入微乳中，用双行星搅拌机搅拌成凝胶(膏体层)，在涂布机上涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，制成厚度约400μm，10×14cm的贴剂。
实施例5
膏体层利多卡因的结晶析出评价试验
将实施例1-实施例4、对比例1-2的贴剂和参比药物LIDODERM凝胶贴膏在50℃烘箱中保存2周，用肉眼观察在膏体层表面有无利多卡因结晶析出。所得结果如下表1。
表1
| 实施例1 | 无结晶 |
| 实施例2 | 无结晶 |
| 实施例3 | 无结晶 |
| 实施例4 | 无结晶 |
| 对比例1 | 有较多结晶析出 |
| 对比例2 | 无结晶 |
| 参比药物 | 有少量结晶析出 |
实验结果表明，5-10μm粒径的超微粉相比100目的普通微粉，能够有效提高膏体中活性成分的分散性和稳定性，防止结晶析出，有利于产品长期保存。
实施例6体外透皮溶出试验
采用Franz扩散池，将生物膜安装于外周部循环有37℃的温水的扩散池中。接着，除去贴剂的防粘保护层，在该生物膜外侧贴附面积为1.67cm2的圆形贴片的大小。在上述扩散池接收槽内加入17mLPH值为7.2的磷酸缓冲液作为接收液，每2小时从取出全部接收液再加入17mL的磷酸缓冲液，采集试样液直至20小时为止，对所采集的各试样液利用HPLC对利多卡因含量进行检测。每2小时收集的17ml液体中的利多卡因含量结果见下表2，单位mg。
表2
| 时间 | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 | 累计 |
| 实施例1 | 0 | 4.98 | 1.82 | 1.91 | 2.09 | 0.57 | 0.23 | 0 | 0 | 11.6 |
| 实施例2 | 0 | 5.33 | 1.98 | 2.11 | 2.45 | 0.65 | 0.31 | 0 | 0 | 12.83 |
| 实施例3 | 0 | 5.45 | 2.02 | 2.12 | 2.57 | 0.71 | 0.33 | 0 | 0 | 13.2 |
| 实施例4 | 0 | 5.77 | 2.31 | 2.33 | 2.43 | 0.82 | 0.44 | 0.11 | 0 | 14.21 |
| 对比例1 | 0 | 4.91 | 1.89 | 1.36 | 1.25 | 0.46 | 0.11 | 0 | 0 | 9.98 |
| 对比例2 | 0 | 4.89 | 1.85 | 1.84 | 1.63 | 0.52 | 0.22 | 0 | 0 | 10.95 |
| 参比药物 | 0 | 3.69 | 1.94 | 1.79 | 2.39 | 0.63 | 0.22 | 0 | 0 | 10.66 |
所得结果表明，实施例1与对比例1相比，5-10μm粒径的超微粉比普通粉料更有利于皮肤渗透吸收，显著提高了药物透过速度和药物透过总量。
与参比药物相比，采用利多卡因微乳制备的制剂的透过率都显著提高。
对比例2采用油酸作为油相成分，相比采用IPM作为油相的实施例1，药物透过速度和药物透过总量要有所降低，因为IPM可以同时起到油相和促渗剂的作用，有利于提高药物吸收速度。
Claims (9)
1.一种用于局部镇痛的新型透皮制剂，所述制剂由背衬支撑层、膏体层和防粘保护层组成，其特征在于所述膏体层由以下重量百分比的组分组成：利多卡因3～8％、油相5～20％、表面活性剂5～20％、助表面活性剂5～15％、部分中和聚丙烯酸钠3～10％、保湿剂10～30％、交联剂0.1～1％、pH调节剂0.1～1％、螯合剂0.1～1％，水相20～60％；所述利多卡因为粒径5-10μm的超微粉颗粒。
2.如权利要求1所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述利多卡因以利多卡因微乳的形式存在，所述利多卡因微乳由利多卡因、油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相组成。
3.如权利要求1或2所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、油酸或油酸乙酯中的一种或两种以上的混合。
4.如权利要求3所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述油相为肉豆蔻酸异丙酯与油相A按质量比1:0～0.5的混合，所述油相A为油酸或油酸乙酯中的一种或两种。
5.如权利要求1或2所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述表面活性剂为聚山梨酯80或油酸山梨坦；所述助表面活性剂为乙醇或丙二醇。
6.如权利要求2所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述利多卡因微乳由粒径5-10μm的利多卡因超微粉、油相、表面活性剂，助表面活性剂、水相通过高压均质机制成。
7.如权利要求1所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述部分中和聚丙烯酸钠、保湿剂、交联剂、pH调节剂、螯合剂，组成凝胶基质层。
8.如权利要求1所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂，其特征在于所述保湿剂为甘油、聚乙二醇或山梨醇；所述交联剂为氢氧化铝、甘羟铝或硫酸铝钾；所述pH调节剂为醋酸、柠檬酸或酒石酸；所述螯合剂为六偏磷酸钠或依地酸二钠。
9.如权利要求1～8之一所述的用于局部镇痛的新型透皮制剂的制备方法，其特征在于所述方法为：将利多卡因原料采用高压气流粉碎技术制成粒径5-10μm的超微粉，按组方重量取各组分，再将利多卡因超微粉、油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相通过高压均质机制成微乳，再将部分中和聚丙烯酸、保湿剂、交联剂、pH调节剂、螯合剂混匀制成基质液，将基质液加入微乳中，搅拌混匀制得凝胶状的膏体层，将膏体层涂布于背衬支撑层上，并覆盖防粘保护层，切割，即制得用于局部镇痛的新型透皮制剂。
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