CN112220752A - 一种胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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李嘉欣
龙洋
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种胶束及其制备方法和应用；所述胶束包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；所述药物载体包括：A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；所述胶束不仅能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时，所述亲水部分还能够干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；并且，所述疏水部分能够抑制发炎部位MMP‑9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。

Description

一种胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是一种胶束及其制备方法和应用。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性自身免疫病，发病率高且治愈率低，常可导致残疾。自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应，而导致自身组织损害所引起的疾病。对于类风湿关节炎，免疫系统的错误激活会导致大量的炎性细胞被招募到关节，从而引起关节疼痛和肿胀，并且最终导致软骨和骨组织损伤。而其中，中性粒细胞是第一个被招募到炎性关节的炎性细胞，并且在疾病的起始与发展过程中发挥重要作用。具体来说，被招募到关节处的中性粒细胞可通过凋亡或释放细胞外陷阱产生抗原，引发炎症；此外，还可分泌多种组织损伤因子，如MMP-9等，从而导致软骨破坏；更重要的是，炎性关节的中性粒细胞还可刺激滑膜细胞产生趋化因子，促进中性粒细胞的自身招募，而这种正反馈将会导致炎症的爆发。
中性粒细胞的浸润必须依赖于跨血管运动。中性粒细胞与血管内皮之间的粘附级联是中性粒细胞被招募到炎性关节的必要的过程，包括细胞的捕获与滚动、细胞的激活与停滞、细胞的逮捕以及经内皮细胞迁移到炎症部位等阶段。此外，被招募到炎性关节的中性粒细胞也是基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的丰富来源。大量研究证明，MMP-9的过度产生于疾病的进展和严重程度呈正相关：一方面，MMP-9是破坏软骨的主要因子；另一方面，MMP-9还可促进促炎细胞因子的活化，增加滑膜成纤维细胞的侵袭。据报道，经抗体诱导产生关节炎后，相比正常小鼠，MMP-9基因敲除小鼠的关节炎严重程度明显降低。
治疗类风湿关节炎的药物主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。传统的类风湿关节炎临床治疗中，由于生物半衰期较短、生物利用度较差，患者需要高剂量和频繁给药，而这些药物可能在关节外组织中引起严重的副作用。因此，特异性针对类风湿关节炎信号转导途径中的某些信号分子的靶向性治疗新药开发是近期研究的热点。目前，针对类风湿关节炎的小分子化合物的作用靶点包括JAK、Syk、p38MAPK、c-JNK、AP-1、IL-12/23、A3AR、CD80和CCR5等，但是由于新药的开发周期长，毒副作用的研究不如成熟的药物深入，短时间内仍会以甲氨蝶呤等经典药物的治疗为主。
综上所述，我们亟需一种副作用小，生物利用度高，能够靶向性治疗类风湿关节炎，并且治疗效果好的方法。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种胶束，能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；以及抑制发炎部位MMP-9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。
上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种胶束，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；
其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；
所述药物载体包括：
A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；
B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；
优选的，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬和美洛昔康中的一种或多种；
优选的，所述慢作用抗风湿药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹中的一种或多种；
优选的，所述亲水性低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠和帕肝素钠中的一种或多种；
更优选的，所述亲水性低分子肝素为依诺肝素钠；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括天然维生素E、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E糖苷、聚乙氧基维生素E、高α-维生素E油和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物为生育酚琥珀酸酯；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯包括α-生育酚琥珀酸酯、β-生育酚琥珀酸酯和γ-生育酚琥珀酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯为α-生育酚琥珀酸酯；
优选的，所述亲水部分与疏水部分的连接方式，包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键、单硫醚键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式为酯键；
优选的，所述胶束为微米级或纳米级；
更优选的，所述胶束的粒径为50～200nm；
更优选的，所述胶束的粒径为110～150nm。
本发明的目的之二在于提供一种制备上述胶束的方法，是将所述疏水性药物通过物理作用装载于所述药物载体的疏水部分；
优选的，所述装载的方法包括薄膜分散法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法和溶剂挥发法中的一种或多种；
更优选的，所述装载的方法为薄膜分散法；
优选的，所述方法中使用的溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种；
更优选的，所述溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃和水中的一种或多种；
更优选的，所述溶剂为二甲基亚砜和水；
进一步的，所述药物载体的制备方法，包括以下步骤：
S1.取活化剂、反应溶剂Ⅰ与所述疏水性维生素E类化合物混合，经活化反应，得到活化液；
优选的，所述活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶；
更优选的，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1～4:1～4:1～4；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物与活化剂的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2；
优选的，所述反应溶剂Ⅰ包括水、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；
更优选的，所述反应溶剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺；
优选的，所述活化反应在避光条件下进行；
更优选的，所述活化反应在气体保护和避光条件下进行；
更优选的，所述气体为氮气；
优选的，所述活化反应的时间为3～4h；
优选的，所述活化反应的温度为30～40℃；
S2.将所述亲水性低分子肝素溶解于反应溶剂Ⅱ，得到混合液；
优选的，所述反应溶剂Ⅱ为非质子极性溶剂；
更优选的，所述反应溶剂Ⅱ为甲酰胺；
S3.将所述活化液滴加至混合液中，经取代反应，制得反应液；
优选的，所述取代反应在气体保护和避光条件下进行；
更优选的，所述气体为氮气；
优选的，所述取代反应的温度为30～40℃；
优选的，所述取代反应的时间为8～120h；
更优选的，所述取代反应的时间为72h；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物的羧基，与所述亲水性低分子肝素的羟基的比例为1～10:1～10，更优选为1:1；
S4.通过有机溶剂沉淀纯化所述反应液，制得凝胶样沉淀；
优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基乙基酮、二乙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
更优选的，所述有机溶剂为丙酮；
更优选的，所述反应液和丙酮的体积比为1:1～10；
更优选的，所述反应液和丙酮的体积比为1:2。
本发明的目的之三在于提供上述胶束在制备用于治疗类风湿关节炎的药物方面的应用。
值得注意的是，发明人通过多年来广泛深入地研究，成功地构建出一类稳定、高效、载药量适宜、且制备方法简便的胶束。更优异地，所构建的胶束中除了包裹有用于治疗类风湿关节炎的药物以外，该胶束的亲水部分和疏水部分，同样具有治疗类风湿关节炎的作用。
在此，提供一种具有治疗类风湿关节炎作用的胶束及其制备方法和用途，所述胶束包括亲水部分、疏水部分和疏水性药物，其中，所述疏水部分具有羧基，可与所述亲水部分通过酯键等化学键连接，从而构成两亲性聚合物；而所述疏水性药物则通过相似相容原理被包裹在胶束的疏水核心。当所述胶束进入血液循环后，通过被动靶向(炎症部位血管通透性增加以及炎性细胞的摄取作用)以及主动靶向(亲水部分与炎性血管内皮表面的P-选择素的结合)，将用于治疗的所述疏水性药物递送到炎性关节，从而使其在炎性关节处的蓄积增强；同时，所述亲水部分与炎性血管内皮细胞表面的P-选择素结合，竞争性地抑制其与中性粒细胞表面的P-选择素糖蛋白配体1的结合，从而抑制内皮细胞捕获中性粒细胞的过程，使得中性粒细胞无法完成跨血管运动浸润至关节，最终抑制中性粒细胞的早期招募；并且，所述疏水部分则可抑制关节处可降解软骨的主要组分MMP-9的分泌，从而改善炎症反应与软骨损伤。因此，实现了抗风湿药物、亲水部分、疏水部分的协同作用，达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。
应当理解的是，尽管现有技术中已存在将抗肿瘤药物装载于包含本发明所述亲水部分和疏水部分的药物载体中，以用于抗肿瘤或抗肿瘤转移的研究，但其与本发明的作用原理存在本质上的不同。具体来说，现有技术中，所述亲水部分是抑制血小板与循环肿瘤细胞的结合，从而减少血小板对循环肿瘤细胞的保护，使最终到达远端组织着床的肿瘤细胞数量减少；所述疏水部分是减少从原发肿瘤部位入血的循环肿瘤细胞的数量。而在本发明中，所述亲水部分是与炎性血管内皮细胞表面的P-选择素结合，竞争性地抑制其与中性粒细胞表面的P-选择素糖蛋白配体1的结合，从而抑制内皮细胞捕获中性粒细胞的过程，使得中性粒细胞无法完成跨血管运动浸润至关节，最终抑制中性粒细胞的早期招募；所述疏水部分是抑制关节处可降解软骨的主要组分MMP-9的分泌，从而改善炎症反应与软骨损伤。由此可知，现有技术并未公开本发明所述胶束的作用机理。因此，现有技术对于本发明并不存在技术启示。
本发明的有益效果是：
1.本发明的所述胶束，能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时，所述亲水部分能够干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；并且，所述疏水部分能够抑制发炎部位MMP-9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终实现了抗风湿药物、亲水部分、疏水部分的协同作用，达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。
2.本发明的所述胶束，所述疏水部分可通过相似相容原理包载抗风湿药物，与通过化学偶联搭载药物相比，操作更为简便，在工业化生产中的可控性更强，适用的搭载药物种类更广泛；本发明包载抗风湿药物后，可以实现类风湿关节炎的最佳治疗效果。
附图说明
图1为低分子肝素和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物的合成步骤示意图；
图2为实施例1～3中TOS的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1中共聚物LT的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1中依诺肝素钠的核磁共振氢谱图；
图5为实施例5中LT NPs组的荧光强度检测图；
图6为实施例5中DT NPs组的荧光强度检测图；
图7为实施例5中FT NPs组的荧光强度检测图；
图8为实施例6中第一组实验的荧光强度检测图；
图9为实施例6中第二组实验的荧光强度检测图；
图10为实施例7中各组抑制MM-9的表达能力的效果图；
图11为实施例8中各组治疗关节炎小鼠的效果图；
图12～13为实施例8中各组小鼠的关节炎指数评定图；
图14为实施例9中分别经各组治疗后的小鼠的多项肝功能和肾功能相关生化指标的参数图；
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
1.依诺肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物及LTNPs的制备：
将200mg依诺肝素钠溶于8mL甲酰胺中，置于恒温振荡培养箱中，在55℃、115rpm的条件下加速溶解；另取403mg D-α-生育酚琥珀酸酯(TOS)、253mg EDC、152mg NHS、40.2mgDMAP溶于19mL DMF中，在35℃、450rpm的条件下活化3.5h；将依诺肝素钠的甲酰胺溶液缓慢加入活化完成的混合溶液中，反应在35℃、450rpm的条件下进行48h；反应完成后，加入两倍体积的冰丙酮，在3500rpm的条件下离心4分钟，可见乳白色沉淀，弃去上清液，加入适量纯水溶解沉淀，使用截留量1000的透析袋透析48h；透析液在-40℃下冷冻24h后，使用冻干机冷冻干燥，所得产物呈白色棉花状。将冷冻干燥后所得产物溶于重水中，制剂终浓度为1mg/mL，测定原料依诺肝素钠、TOS以及产物的核磁共振氢谱(分别如图4、2、3所示)：在原料TOS的谱图(图2)中，羧基的特征峰为δ＝12.325ppm；在产物的图谱(图3)中，未在δ＝12ppm附近观察到TOS的羧基特征峰；证明依诺肝素钠与D-α-生育酚琥珀酸酯酯化脱水，成功合成了依诺肝素钠-D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物(LT)。
将依诺肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物的白色粉末(LT)溶于水，即得到自组装形成的LT NPs(LT nanoparticles)。在用于动物实验时，将所述共聚物粉末溶于生理上可接受的含水介质，如PBS或生理盐水等。
2.胶束(LT/MTXNPs)的制备：
将制得的LT NPs与甲氨蝶呤(MTX)以24:1的比例溶于适量DMSO与水的混合溶剂(v/v＝1:1)中；减压蒸发除去混合溶剂，使共聚物(LT)以及MTX在容器底部形成膜，加入水重新分散薄膜，即得LT/MTX NPs溶液。
实施例2
1.达肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物(DT)及DTNPs的制备
将200mg达肝素钠溶于8mL甲酰胺中，置于恒温振荡培养箱中，在55℃、115rpm的条件下加速溶解；另取403mg D-α-生育酚琥珀酸酯(TOS)、253mg EDC、152mg NHS、40mg DMAP溶于19mL DMF中，在35℃、450rpm的条件下活化3.5h；将达肝素钠的甲酰胺溶液缓慢加入活化完成的混合溶液中，反应在35℃、450rpm条件下进行48h；反应完成后，加入两倍体积的冰丙酮，在3500rpm的条件下离心4分钟，可见乳白色沉淀，弃去上清液，加入适量纯水溶解沉淀，使用截留量1000的透析袋透析48h；透析液在-40℃下冷冻24h后，使用冻干机冷冻干燥，所得产物呈白色棉花状。
将达肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物(DT)溶于水，即得到自组装形成的DTNPs(DT nanoparticles)。在用于动物实验时，将所述共聚物粉末溶于生理上可接受的含水介质，如PBS或生理盐水等。
2.胶束(DT/MTXNPs)的制备：
将制得的DT NPs与甲氨蝶呤(MTX)以24:1的比例溶于适量DMSO与水的混合溶剂(v/v＝1:1)中；减压蒸发除去混合溶剂，使共聚物(DT)以及MTX在容器底部形成膜，加入水重新分散薄膜，即得DT/MTX NPs溶液。
实施例3
1.那曲肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物(FT)及FT NPs的制备
将200mg那曲肝素钠溶于8mL甲酰胺中，置于恒温振荡培养箱中，在55℃、115rpm的条件下加速溶解；另取403mg D-α-生育酚琥珀酸酯(TOS)、253mg EDC、152mgNHS、40mg DMAP溶于19mL DMF中，在35℃、450rpm的条件下活化3.5h；将那曲肝素钠的甲酰胺溶液缓慢加入活化完成的混合溶液中，反应在35℃、450rpm的条件下进行48h；反应完成后，加入两倍体积的冰丙酮，在3500rpm的条件下离心4分钟，可见乳白色沉淀，弃去上清液，加入适量纯水溶解沉淀，使用截留量1000的透析袋透析48h；透析液在-40℃下冷冻24h后，使用冻干机冷冻干燥，所得产物呈白色棉花状。
将那曲肝素钠和D-α-生育酚琥珀酸酯共聚物(FT)溶于水，即得到自组装形成的FTNPs(FT nanoparticles)。在用于动物实验时，将所述共聚物粉末溶于生理上可接受的含水介质，如PBS或生理盐水等。
2.胶束(FT/MTX NPs)的制备：
将制得的FT NPs与甲氨蝶呤(MTX)以24:1的比例溶于适量DMSO与水的混合溶剂(v/v＝1:1)中；减压蒸发除去混合溶剂，使共聚物(FT)以及MTX在容器底部形成膜，加入水重新分散薄膜，即得FT/MTX NPs溶液。
实施例4结构表征
1.LT NPs、DT NPs和FT NPs的平均粒径、PDI和Zeta电位测定，结果如下表所示：
组别 平均粒径(nm) PDI Zeta(mV)
LT NPs 130.8±1.1 0.110±0.018 -58.1±1.7
DT NPs 168.3±0.8 0.151±0.023 -47.2±1.9
FT NPs 140.5±0.9 0.126±0.015 -46.5±2.1
2.载药量和包封率的测定：
以共聚物LT、DT和FT作为原料，处理得到3份样品，处理方法为：称取共聚物0.0120g，精密称定，加入500μL 1.000mg/mL的MTX储备液，再加入500μL纯水，充分混匀；将混合溶液减压蒸发去除溶剂，使聚合物以及MTX在容器底部形成膜，加入2.5mL纯水重新分散，即得浓度为5mg/mL的甲氨蝶呤胶束溶液；使用0.45μm微孔滤头过滤，去除未包载进入胶束的药物；在甲氨蝶呤胶束溶液中加入2.5mL DMSO，释放MTX，在400nm波长下测定吸光度；根据标准曲线法计算MTX含量，从而计算载药量和包封率；每组实验平行进行3次，实验结果取平均数。结果如下表所示：
Figure BDA0002735527230000081
实施例5炎性关节靶向性考察：
分别将LT NPs、DT NPs和FT NPs与荧光染料DiD在二氯甲烷中孵育3小时；然后将混合溶液加入PBS中，并通过旋转蒸发仪除去二氯甲烷；使用胶原诱导小鼠产生关节炎；通过尾静脉分别注射包载荧光染料的LT/DiD NPs、DT/DiD NPs和FT/DiD NPs至关节炎小鼠和正常小鼠体内；使用成像系统(IVIS Lumina SeriesⅢ，PerkinElmer，美国)观察荧光，并对荧光强度进行定量。
结果如图5～7所示，相比正常小鼠，关节炎小鼠的关节处荧光强度更强，说明LTNPs、DT NPs和FT NPs均可特异性地将荧光染料递送至炎性关节，具有炎性关节靶向性。
实施例6抑制中性粒细胞的浸润能力考察：
第一组实验
将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)以40％的密度接种到12孔板中，生长到约80％时，加入培养过4T1细胞的培养基激活细胞；刺激12小时后，将PBS、依诺肝素钠、P-选择素单抗、MTX、LT NPs、DT NPs、FT NPs、LT/MTX NPs、DT/MTX NPs和FT/MTX NPs分别添加到相应的孔中，孵育1小时；加入DiD标记的中性粒细胞，并在37℃、30rpm的条件下与细胞孵育40分钟；用PBS洗涤后，加入DMSO裂解细胞；使用荧光分光光度计在Ex＝644nm和Em＝663nm处检测荧光强度。
结果如图8所示，P-选择素单抗处理组荧光强度显著降低，表明P-选择素与PSGL-1的结合在中性粒细胞与内皮细胞的粘附过程中发挥重要作用；LMWH、LT NPs以及LT/MTXNPs处理组的荧光强度降低了约65％，这表明LMWH可通过竞争性地结合P-选择素从而抑制中性粒细胞的粘附。
第二组实验
将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)以40％的密度接种到12孔板中，生长到约80％时，加入培养过4T1细胞的培养基激活细胞；刺激12小时后，将PBS、达肝素钠、那曲肝素钠、DTNPs以及FT NPs分别添加到相应的孔中，孵育1小时；加入DiD标记的中性粒细胞，并在37℃和30rpm的条件下与细胞孵育40分钟；用PBS洗涤后，加入DMSO裂解细胞。使用荧光分光光度计在Ex＝644nm和Em＝663nm处检测荧光强度。
结果如图9所示，与PBS相比，达肝素钠、那曲肝素钠、DT NPs以及FT NPs均可通过与P-选择素竞争性地结合抑制中性粒细胞的粘附。
实施例7抑制MMP-9的表达能力考查：
使用Percoll法从Babl/c小鼠体内提取中性粒细胞，以40％的密度接种到6孔板中；使用LPS(10ng/mL)活化中性粒细胞2h后，在对应的孔内分别加入PBS、依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠、LT NPs、DT NPs以及FT NPs；孵育36h后，收集各孔培养基，在3000rpm的条件下离心30min后取上清液，使用ELISA试剂盒检测MMP-9水平。
结果如图10所示，依诺肝素钠、达肝素钠和那曲肝素钠处理后，MMP-9水平与PBS处理组MMP-9水平无显著性差异；然而，LT NPs、DT NPs以及FT NPs处理后，MMP-9水平显著降低，表明TOS具有抑制MMP-9分泌的作用。
实施例8对关节炎小鼠的治疗效果考察：
1.胶原诱导产生关节炎，包括以下步骤：
1)使用高剪切分散乳化机进行完全佐剂和胶原蛋白的乳化：在处于冰浴的容器中加入一体积完全佐剂，在10000rpm转速下，滴加等体积胶原蛋白乳化，加入完成后将转速调为28000rpm，搅拌2～3min；乳化完成后，乳剂呈白色稠厚奶油状；将乳剂一直放在冰上，保持低温(乳剂制备完成后需1h内使用完成)；
2)将乳剂转移到1mL注射器中，在距小鼠尾根部2cm的地方插入针头，推入针头，直到针尖插入位置距尾根部0.5cm，注射0.1mL乳剂；
3)初次免疫21天后，加强免疫，注射相同体积乳液。
2.给药方案
1)第一组实验
将关节炎小鼠随机分为6组(n＝5)，在初次免疫20天后各组分别尾静脉注射PBS、LMWH、TOS、MTX、LT NP和LT/MTX NP，每三天给药一次，正常小鼠作为对照。
2)第二组实验
将关节炎小鼠随机分为7组(n＝5)，在初次免疫20天后各组分别尾静脉注射PBS、DT NPs、FT NPs、DT/MTX NPs和FT/MTX NPs，每三天给药一次，正常小鼠作为对照。
3.按以下评分标准，对各组小鼠进行关节炎指数评定：
0—无红斑和肿胀
1—红斑和轻度肿胀局限于跗骨或踝关节
2—从踝关节到跗骨的红斑和轻度肿胀
3—从踝关节到跖骨关节的红斑和中度肿胀
4—踝关节，足部和足趾存在红斑和严重肿胀，或肢体的关节强直
结果如图11～13所示，LT NPs、DT NPs、FT NPs、LT/MTX NPs、DT/MTX NPs以及FT/MTX NPs治疗组小鼠关节肿胀情况明显缓解，关节炎指数也与对照组存在显著性差异，表明制剂对类风湿关节炎存在治疗作用。
实施例9安全性考察
在给药第10天，通过眼眶取各组小鼠血液；将血液离心(4000rpm，5min)得血浆样品，在全自动生化分析仪上，通过特异性的血浆酶试剂盒检测血浆中各种酶的表达水平，对多项肝功能及肾功能相关生化指标参数进行了测定。
结果如图14所示，经MTX治疗组小鼠的肝功能指标ALT、AST均有上升，提示MTX可能会导致肝脏损伤；其余治疗组各指标都表现正常，表明LT/MTX NPs、DT/MTX NPs以及FT/MTXNPs在所考察指标内不具有肝脏以及肾脏毒性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种胶束，其特征在于，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；
其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；
所述药物载体包括：
A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；
B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；
优选的，所述亲水性低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠和帕肝素钠中的一种或多种；
更优选的，所述亲水性低分子肝素为依诺肝素钠；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括天然维生素E、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E糖苷、聚乙氧基维生素E、高α-维生素E油和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物为生育酚琥珀酸酯；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯包括α-生育酚琥珀酸酯、β-生育酚琥珀酸酯和γ-生育酚琥珀酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯为α-生育酚琥珀酸酯；
优选的，所述亲水部分与疏水部分的连接方式，包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键、单硫醚键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式为酯键。
2.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬和美洛昔康中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述慢作用抗风湿药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述胶束为微米级或纳米级；
优选的，所述胶束的粒径为50～200nm；
更优选的，所述胶束的粒径为110～150nm。
5.制备如权利要求1～4任一项所述的胶束的方法，其特征在于，是将所述疏水性药物通过物理作用装载于所述药物载体的疏水部分；
优选的，所述装载的方法包括薄膜分散法、乳化超声旋蒸法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法和溶剂挥发法中的一种或多种；
更优选的，所述装载的方法为薄膜分散法。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法中使用的溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种；
优选的，所述溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃和水中的一种或多种；
更优选的，所述溶剂为二甲基亚砜和水。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述药物载体的制备方法，包括以下步骤：
S1.取活化剂、反应溶剂Ⅰ与所述疏水性维生素E类化合物混合，经活化反应，得到活化液；
优选的，所述活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶；
更优选的，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1～4:1～4:1～4；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物与活化剂的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2；
优选的，所述反应溶剂Ⅰ包括水、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；
更优选的，所述反应溶剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺；
优选的，所述活化反应在避光条件下进行；
更优选的，所述活化反应在气体保护和避光条件下进行；
更优选的，所述气体为氮气；
优选的，所述活化反应的时间为3～4h；
优选的，所述活化反应的温度为30～40℃；
S2.将所述亲水性低分子肝素溶解于反应溶剂Ⅱ，得到混合液；
优选的，所述反应溶剂Ⅱ为非质子极性溶剂；
更优选的，所述反应溶剂Ⅱ为甲酰胺；
S3.将所述活化液滴加至混合液中，经取代反应，制得反应液；
优选的，所述取代反应在气体保护和避光条件下进行；
更优选的，所述气体为氮气；
优选的，所述取代反应的温度为30～40℃；
优选的，所述取代反应的时间为8～120h；
更优选的，所述取代反应的时间为72h；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物的羧基，与所述亲水性低分子肝素的羟基的比例为1～10:1～10，更优选为1:1；
S4.通过有机溶剂沉淀纯化所述反应液，制得凝胶样沉淀；
优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基乙基酮、二乙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
更优选的，所述有机溶剂为丙酮；
更优选的，所述反应液和丙酮的体积比为1:1～10；
更优选的，所述反应液和丙酮的体积比为1:2；
S5.所述凝胶样沉淀经纯水透析和干燥，制得药物载体。
8.如权利要求1～4任一项所述的胶束在制备用于治疗类风湿关节炎的药物方面的应用。
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