CN112194616A - 一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6‑三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，在反应罐中利用微波辐照技术进行反应，以化学当量比计算，加入6‑三氟甲基吡啶甲醇1eq，加入溶剂溶解，再加入催化剂0.01～0.1eq、氧化剂1～1.5eq，投料完毕后设置微波功率及温度进行反应，反应结束后将反应溶液旋转蒸发浓缩，得到固体产物，最后经分离提纯后得到6‑三氟甲基吡啶甲醛。与现有技术相比，本发明提供的方法反应时间短，条件温和，副反应少，得率高，简化了生产工艺，降低了生产成本和周期，易实现工业化生产的推广，尤其适用于集落刺激因子1受体(CSF‑1R)抑制剂的中间体6‑三氟甲基烟醛的规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体工艺技术领域，具体涉及一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法。
背景技术
6-三氟甲基吡啶甲醛有四种同分异构体(如下式所示)，作为重要的生物活性基团，是一种广泛使用的药物分子堆砌片段，因此，它们是重要的医药化工中间体原料。以6-三氟甲基烟醛为例，它在制药领域广泛使用。如：神经传导和神经紊乱抑制剂中的片段包含6-三氟甲基烟醛(J.Med.Chem.2009,52,7946)，在多种驱虫、肝炎、镇痛药物中也包含该活性基团。
然而，作为重要的医药化工原料，相关合成方法的报道较少。传统的方法是：以6-三氟甲基-3-吡啶甲醇为原料，在二氧化锰或Martin试剂条件下，经传统加热催化氧化(W02008148853,W2007110667)方法制备而得。该方法效率低，获得最终产品的成本高，没有实际生产价值。另一条制备路线是锂试剂方法，以2-三氟甲基-5-溴吡啶为原料，在DMF做溶剂条件下，通过锂试剂反应制备得到。该方法需要超低温度，导致反应过程能耗高。中国专利CN102249990A通过引入稳定剂的策略虽然使反应温度升高到了-20℃且减少了副产物，但是丁基锂反应体系严格的无水无氧、严苛的操作环节，使工业放大生产较难，更重要的是，该方法收率易受取代位置影响明显，不宜作为普适反应方法。
另一方面，近年来小分子抑制剂药物成为热点，其中，集落刺激因子(CSF)抑制剂的研究受到越来越多的关注。根据集落刺激因子(CSF)作用范围，一般分为粒细胞CSF，巨噬细胞CSF，粒细胞-巨噬细胞CSF(GM-CSF)以及和多能集落刺激因子。集落靶向的潜在靶点多，临床研究主要靶点有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等。CSF-1与受体(CSF-1R)的结合导受体的磷酸化，从而激活内部络氨酸激酶的活性，激活受体与细胞浆内的蛋白联系，诱导多条信号传导途径。CSF-1R在单核细胞、巨噬细胞及骨髓细胞的天体、胎膜滋养层和绒毛瘤细胞中表达。研究表明，在多种肿瘤，如乳腺癌、肝细胞癌等中发现，高CSF-1或CSF-1R 表达水平与不良预后呈正相关，因此，通过阻断过度的信号传递是治疗这些疾病的有效策略。目前，临床研究阶段活跃的药物包括4个小分子，较为领先的是Pexidartinib(结构式如下)，2019年5月被FDA授予优先评审资格。
从药物堆砌角度，该药物分子可以有多种有效的合成路线，其中，以6-三氟甲基烟醛为原料，经席夫碱缩合及还原的路线最为简单、成本低廉。
因此，围绕6-三氟甲基烟醛这一关键医药中间体，研究开发具有普适意义的创新工艺路线，满足迫在眉睫的广阔市场需求显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，该方法简单易行、节能环保、且易于实现规模化生产，具体是一种微波辐照技术，以商业可得6-三氟吡啶甲醇作为原料，在氧化剂、催化剂条件下，一步制备6-三氟甲基吡啶甲醛。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，在反应罐中利用微波辐照技术进行反应，以化学当量比计算，加入6-三氟甲基吡啶甲醇1eq，加入溶剂溶解，再加入催化剂0.01～0.1eq、氧化剂1～1.5eq，投料完毕后设置微波功率及温度进行反应，反应结束后将反应溶液旋转蒸发浓缩，得到固体产物，最后经分离提纯后得到6-三氟甲基吡啶甲醛，反应式如下：
具体步骤为：
(1)将6-三氟甲基吡啶甲醇装入到微波反应罐中，加入溶剂，使其完全溶解；
(2)分步骤加入催化剂、氧化剂，获得反应液；
(3)设定微波反应器的功率、温度、时间，开始反应；
(4)跟踪确定反应结束，氮气氛快速冷却，按常规分离纯化方法进行产物浓缩、萃取分离、浓缩、重结晶，即得产物6-三氟甲基吡啶甲醛。
本发明所使用的原料(包括催化剂、氧化剂)均为市售化工原料，所用有机溶剂均为分析纯，所用水是任何合适的水，如果用于制备6-三氟甲基烟醛，较佳地，使用双蒸水。
所述的溶剂是：二氯甲烷、水、甲基叔丁基迷、四氢呋喃、正己烷、三氯甲烷中一种，加入溶剂的量应满足在室温条件下溶解原料的目的，较佳的，6-三氟甲基吡啶甲醇与溶剂的摩尔比可以是1:100～2000范围。
所述的溶剂应结合取代基的变化以及催化剂、氧化剂的类型不同，选择适合的溶剂，较佳的，选择二氯甲烷。
所述的催化剂是TEMPO、钨酸钠、硅钨酸、磷钨酸、溴化钠或碳酸氢钠中的一种或多种组合，催化剂的用量可以根据催化氧化位置变化导致的催化氧化难易程度不同而改变催化剂的加入量，较佳的，6-三氟甲基吡啶甲醇与催化剂的摩尔比是 1:0.01～0.1。
所述的氧化剂的选择需要依据催化氧化位置的变化而导致的催化氧化难易程度不同而选择合适的氧化剂，较佳地，选自双氧水、空气、氧气、次氯酸钠、氧化锰中的一种，更优的，选择双氧水或次氯酸钠，6-三氟甲基吡啶甲醇与催化剂的摩尔比亦可以根据催化氧化难易程度而调变，较佳的，1：1～1.5。
所述的微波功率是200～450W，设置的温度30～120℃，采用分段式程序控制技术，反应时间是15～60分钟，较佳地，合成6-三氟甲基烟醛的功率是400W，温度是30～80℃，时间是30分钟。
所述的跟踪确定反应结束是指采用薄层色谱技术或者气相色谱技术确定反应原料的消失，相关技术从业人员可结合具体取代基的位置变化，采用合适的洗脱液或者分流比，以6-三氟甲基烟醛的薄层色谱跟踪为例，较佳的，以石油醚和乙酸乙酯体积比80:20～50:50配置，跟踪6-三氟甲基-3-甲醇吡啶的点消失。
本发明与现有技术相比的主要优点及效益为：
(1)本发明提供的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，不同于以往需要围绕6-三氟甲基吡啶甲醛不同的异构体开发独立的生产工艺，本发明由于采用了微波辐照的方式，实现了6-三氟甲基吡啶甲醛的不同异构体的生产工艺过程的统一，具有普适性和经济性，适用于规模推广应用。
(2)本发明提供的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，是以微波为技术手段的新型工艺，不同于如反应釜等传统生产技术，其主要特征，不仅仅是采用微波改变了加热方式，更重要的是充分考虑到反应底物的结构特征与微波特殊的非热效应，实现了本发明的普适性。微波非热效应是指电磁场及波能影响反应过程中 Arrhenius公式的指前因子，从而降低反应能垒。由于反应底物特殊的电子结构特点，微波非热效应优化了还原底物的电子结构，降低了取代基的位置差异对还原反应的影响，实现了较好的普适效果，提高了生产效率、简化了步骤、降低了环境污染物的排放。
(3)本发明提供的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，尤其适用于6- 三氟甲基烟醛的规模化生产，为CSF-1R抑制剂候选药物Pexidartinib的原料生产提供了重要医药中间体。
(4)本发明提供的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，原料来源广、操作简单易行、无需超低温、丁基锂试剂等操作，适于大规模推广应用，尤其适用于集落刺激因子1受体(CSF-1R)抑制剂的中间体6-三氟甲基烟醛的规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例合成的6-三氟甲基烟醛的红外光谱图。
图2为本发明实施例合成的6-三氟甲基烟醛的色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
称取6-三氟甲基-3-吡啶甲醇(5mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，加入TEMPO(0.05mmol)和溴化钠(0.1mmol)及碳酸氢钠(0.5mmol)，在冰水浴条件下滴加5％的次氯酸钠溶液(5mmol)，然后放入微波反应器中，设定功率200W，温度30℃，薄层色谱跟踪反应，反应约间15分钟后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，猝灭结束反应，浓缩，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率81％，纯度98.1％。
实施例2
称取6-三氟甲基-3-吡啶甲醇(5mmol)溶解在200mL四氢呋喃，加入TEMPO(0.5mmol)和溴化钠(0.1mmol)及碳酸氢钠(0.5mmol)，在冰水浴条件下滴加30％的双氧水溶液(7.5mmol)，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度30℃，薄层色谱跟踪反应，反应约间30分钟后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，猝灭结束反应，浓缩，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率70.1％，纯度98％。
实施例3
称取6-三氟甲基-2-吡啶甲醇(5mmol)溶解在50mL水中，加入钨酸钠(0.5 mmol)，滴加30％的双氧水溶液(7.5mmol)，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度50℃，三段式程序升温，第一段：室温，20分钟，第二段：40℃，15分钟，第三段：50℃，15分钟，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率65.1％，纯度98％。
实施例4
称取6-三氟甲基-4-吡啶甲醇(5mmol)溶解在10mL水中，加入硅钨酸/磷钨酸(0.5mmol)，滴加5％的次氯酸钠(5mmol)，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度120℃，三段式程序升温，第一段：室温，20分钟，第二段：50℃，20分钟，第三段：120℃，20分钟，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率53.8％，纯度97.1％。
实施例5
称取6-三氟甲基-5-吡啶甲醇(5mmol)溶解在100mL水中，加入硅钨酸/磷钨酸(0.5mmol)，氧化锰(7.5mmol)，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度80℃，三段式程序升温，第一段：室温，20分钟，第二段：50℃，20分钟，第三段：80℃，20分钟，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率48.8％，纯度96％。
实施例6
称取6-三氟甲基-3-吡啶甲醇(5mmol)溶解在50mL三氯甲烷中，加入硅钨酸(0.5mmol)，通入空气，气流5mL/min，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度30℃，薄层色谱跟踪反应，反应30分钟结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁和高分辨质谱确认，收率51％，纯度96％。
实施例7
称取6-三氟甲基-3-吡啶甲醇(5mmol)溶解在50mL甲基叔丁基醚中，加入磷钨酸(0.5mmol)，通入氧气氛，气流2mL/min，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度30℃，薄层色谱跟踪反应，反应30分钟结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率59％，纯度97％。
实施例8
称取6-三氟甲基-3-吡啶甲醇(5mmol)溶解在50mL水中，加入钨酸钠(0.75 mmol)，通入氧气，气流2mL/min，然后放入微波反应器中，设定功率400W，温度80℃，三段式程序升温，第一段：室温，15分钟；第二段：50℃，20分钟；第三段：80℃，25分钟，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，开启微波反应器氮气氛冷却装置，过滤，二氯甲烷和水萃取，收集有机相，干燥，过滤，减压蒸发去除有机溶剂，过柱或重结晶，即得产物。目标产物通过核磁确认，收率62.5％，纯度 98.2％。
实施例9
产物的1H NMR核磁测试在德国布鲁克400型核磁共振仪器上完成，测试前样品经过纯化、干燥处理，称取20毫克左右的样品加入核磁管中，氘代氯仿溶解。以实施例1、2、8产物为例，核磁数据如下：1H NMR(400Hz,CDCl3):10.22(s,1H), 9.20(s,1H),8.40(d,1H),8.39(d,1H)。产物的傅里叶变换红外谱图在Nicolet 6700 上完成，采用溴化钾压片，实施例结果如图1所示。产物的气相色谱在GC7900完成，采用FID检测器，实施例结果如图2所示。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，在反应罐中利用微波辐照技术进行反应，以化学当量比计算，加入6-三氟甲基吡啶甲醇1eq，加入溶剂溶解，再加入催化剂0.01～0.1eq、氧化剂1～1.5eq，投料完毕后设置微波功率及温度进行反应，反应结束后将反应溶液旋转蒸发浓缩，得到固体产物，最后经分离提纯后得到6-三氟甲基吡啶甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的微波辐照时的微波频率为2400～2500MHz。
3.根据权利要求2所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的微波辐照可以采用任意一种装配有随温度自动变频控制、非脉冲微波连续加热控制器的微波合成器。
4.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的反应罐采用微波反应器。
5.根据权利要求4所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的微波反应器设置的功率为200～450W，设置的温度30～120℃，反应时间为15～60分钟。
6.根据权利要求5所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的微波反应器设置的功率为400W，设置的温度30～80℃，反应时间为30分钟。
7.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、甲基叔丁基迷、四氢呋喃、正己烷或三氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自TEMPO、钨酸钠、硅钨酸、磷钨酸、溴化钠或碳酸氢钠中的一种或多种组合。
9.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基吡啶甲醛的微波合成方法，其特征在于，所述的氧化剂选自双氧水、空气、氧气、次氯酸钠或氧化锰中的一种。
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