CN112029055A - 一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶及其制备方法和应用，以N‑丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)为单体，通过在水中进行自由基聚合，制得超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶。本发明配方简单，制备方便，超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶兼具“高强度”与“生物可降解”性能，且可以通过调节N‑丙烯酰基甘氨酸和甲基丙烯酰化明胶的含量，对其力学性能和酶降解性能进行控制，在承载组织工程支架方面具有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及高强度水凝胶制备技术领域，更具体地说涉及一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
为了解决传统水凝胶力学性能较差的问题，研究人员对于高强度水凝胶的构建方法进行了大量探索，并开发了一系列高强凝胶体系，如双网络水凝胶、氢键增强水凝胶、偶极-偶极相互作用增强水凝胶等。然而，大多数高强度水凝胶完全由合成高分子构成，故生物相容性较差且在生物体内不可降解，因而大大限制了高强度水凝胶在承载组织工程支架方面的应用。
通过带有双键的天然高分子与其他单体的自由基共聚反应，将稳定的物理作用引入天然高分子凝胶网络中，可以构建兼具“优良力学性能”和“优良生物性能”的天然高分子基水凝胶。然而，由于合成高分子组分不可降解，所得的水凝胶仅具有“半降解”行为，仍无法在体内的完全降解。
发明内容
本发明克服了现有技术中的不足，通过带有双键的天然高分子与特定单体之间的自由基共聚反应，将具有一定强度且在水环境中可缓慢解离的多重氢键作用引入到化学交联的天然高分子网络中，提供了一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶及其制备方法和应用，以N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)单体和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)为原料，通过引发水相自由基聚合制得，配方简单，制备方法容易，所述的水凝胶兼具“高强度”与“生物可降解”的性能，且降解速率和力学性能可通过N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)单体和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的含量进行调节。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶及其制备方法，以N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)为单体，通过引发聚合单体发生水相自由基共聚反应，将聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)超分子聚合物引入到化学交联的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶网络中，即得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，所得超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的三维网络结构由甲基丙烯酰化明胶(GelMA)之间的化学交联和聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)侧链上羧基及酰胺基团之间的双重氢键交联作用共同构成，其中，丙烯酰基甘氨酸(ACG)的质量分数为6-35wt％；甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的质量分数为4-10wt％。
溶剂采用去离子水，将N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)溶于去离子水中，并引发两种聚合单体发生水相自由基聚合反应。
引发剂的浓度为1-3mg/mL。
所述的制备方法利用引发剂提供的自由基引发单体发生反应。其中引发剂可以选择高分子聚合领域中常用的水相条件下的热引发剂，如过硫酸铵(APS)、过硫酸钾(KPS)，或者光引发剂，如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)或者Irgacure2959。如果选择热引发剂，则需要首先利用惰性气体(如氮气、氩气或者氦气)排除反应体系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根据引发剂的活性和用量，将反应体系加热到所用引发剂的引发温度之上并保持相当长的时间，如1h以上或者更长(1-5h)，以促使引发剂能够长时间产生足够多的自由基，引发反应体系持续发生自由基聚合反应，最终制备本发明的水凝胶。如果选择光引发剂，其中引发剂选择了光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure1173)或者Irgacure 2959。可以选用了透明密闭的反应容器，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，如20min或者更长(30min-1h)，相对于热引发这样可以使得实验时间大大减少。
本发明的有益效果为：利用多重氢键作用构建了超分子聚合物聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)水凝胶，该水凝胶在较高浓度下具有优良的力学性能，与此同时，由于羧基的去质子化，聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)水凝胶在中性或略碱性环境下又可以逐渐解离，将聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(ACG)组分引入甲基丙烯酰化明胶(GelMA)凝胶体系中，一方面，利用聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)侧链的双重氢键相互作用，可以对甲基丙烯酰化明胶(GelMA)网络进行稳定与增强，赋予其优良的力学性能；另一方面，利用甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的化学交联作用，可以延缓PACG的解离，而随着甲基丙烯酰化明胶(GelMA)逐渐降解，聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)在羧基去质子化的作用下也逐渐发生解离，最终实现水凝胶的完全降解，该水凝胶的制备方法简单，且可以同时实现“可降解”和“高强度”，在承载组织工程支架方面具有潜在应用价值。
附图说明
图1是本发明中甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶(A)和本发明制得的超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基(PACG-GelMA)水凝胶(B)的傅里叶红外光谱图；
图2是甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶与本发明制得的超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基(PACG-GelMA)水凝胶的拉伸(A-C)及压缩(D-F)应力-应变曲线图，其中，A为GelMA质量分数固定为4wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的拉伸应力-应变曲线；B为GelMA质量分数固定为7wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的拉伸应力-应变曲线；C为GelMA质量分数固定为10wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的拉伸应力-应变曲线；D为GelMA质量分数固定为4wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的压缩应力-应变曲线；E为GelMA质量分数固定为7wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的压缩应力-应变曲线；F为GelMA质量分数固定为10wt％，ACG质量分数分别为0，6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的压缩应力-应变曲线。
图3是甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶与本发明制得的超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基(PACG-GelMA)水凝胶的酶降解曲线图，其中，A为质量分数为4，7，10wt％的GelMA水凝胶的酶降解曲线；B为GelMA质量分数为4wt％，ACG质量分数分别为6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的酶降解曲线；C为GelMA质量分数为7wt％，ACG质量分数分别为6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的酶降解曲线，D为GelMA质量分数为10wt％，ACG质量分数分别为6，10，15，25，35wt％的PACG-GelMA水凝胶的酶降解曲线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
步骤1，分别用分析天平称取0.15g丙烯酰基甘氨酸，0.04g甲基丙烯酰化明胶，放入4mL离心管中，用移液枪移取1mL去离子水，涡旋使其完全溶解后，加入1μL光引发剂Irgacure 1173，再次混匀，通氮气10min，除氧，得到预聚物溶液。
步骤2，用注射器将步骤1制备得到的预聚物溶液注入模具中，放入紫外交联仪内进行辐照交联，辐照时间为20min。反应结束后，除去模具，将得到的水凝胶浸泡在去离子水中，每隔6h更换一次，达到溶胀平衡，得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶。
实施例2
步骤1，分别用分析天平称取0.25g丙烯酰基甘氨酸，0.04g甲基丙烯酰化明胶，放入4mL离心管中，用移液枪移取1mL去离子水，涡旋使其完全溶解后，加入2μL光引发剂Irgacure 2959，再次混匀，通氮气10min，除氧，得到预聚物溶液。
步骤2，用注射器将步骤1制备得到的预聚物溶液注入模具中，放入紫外交联仪内进行辐照交联，辐照时间为40min。反应结束后，除去模具，将得到的水凝胶浸泡在去离子水中，每隔6h更换一次，达到溶胀平衡，得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶。
实施例3
步骤1，分别用分析天平称取0.35g丙烯酰基甘氨酸，0.04g甲基丙烯酰化明胶，放入4mL离心管中，用移液枪移取1mL去离子水，涡旋使其完全溶解后，加入3μL光引发剂Irgacure 1173，再次混匀，通氮气10min，除氧，得到预聚物溶液。
步骤2，用注射器将步骤1制备得到的预聚物溶液注入模具中，放入紫外交联仪内进行辐照交联，辐照时间为60min。反应结束后，除去模具，将得到的水凝胶浸泡在去离子水中，每隔6h更换一次，达到溶胀平衡，得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶。
对制备得到的超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶(P(ACG/GelMA))相关性能的测试：
如图1所示，利用美国PerkinElmer公司的Spectrum 100傅里叶红外光谱仪测试本发明技术方案中GelMA和PACG-GelMA水凝胶的红外光谱，结果如附图1所示。相比于GelMA水凝胶谱图，PACG-GelMA水凝胶谱图中，在1737cm-1位置处出现了代表PACG侧链上羧基基团中C＝O的伸缩振动峰，且未发现代表C＝C伸缩振动峰(ν＝1614cm-1)，证明PACG-GelMA水凝胶的成功制备。
利用电子万能试验机(济南时代有限公司)测试本发明所述水凝胶的力学性能:将凝胶片裁成哑铃型试样(有效长度10mm，宽2mm，厚度0.5mm)后，以50mm/min的应变速率进行拉伸；此外，将凝胶裁成圆柱状试样(初始直径为4mm，高度为7mm)后，以10mm/min的应变速率进行单轴压缩测试。结果如图2所示，得到的水凝胶拉伸强度为0.05-1.11MPa，杨氏模量为0.05-0.32MPa，压缩模量为0.17-0.84MPa，压缩强度为1.91-12.40MPa。本图证明，本发明制备得到的水凝胶具有“高强度”、“高模量”的力学特性，且可以通过改变GelMA与ACG质量分数来调节水凝胶的力学性能。
利用如下方法检测本发明中水凝胶的体外酶解行为：直径8mm、厚度1mm的圆片状PACG-GelMA水凝胶片在去离子水中浸泡去除杂质，紧接着在75％的医用酒精中浸泡2h，随后在超净台中风干，称重并记为(Wo,dry)，再次浸泡在无菌去离子水中达到溶胀平衡。然后将其浸泡在10mL、2μg/mL的II型胶原酶PBS溶液中，置于37℃，60rpm的恒温摇床中。酶溶液中含有浓度为50μg/mL的庆大霉素，目的是抑制细菌生长。酶溶液每隔两天换一次。在预设时间点，取出凝胶，用去离子水冲洗，烘干至恒重后称重并记录(Wt,dry)。降解掉的PACG-GelMA水凝胶的质量分数按下面公式计算：
其中，D％是水凝胶已经被降解掉的质量分数，Wo,dry是起始凝胶的干重，Wt,dry是凝胶在酶溶液中浸泡t时间后的干重。结果如图3所示，本发明制备得到的水凝胶在II型胶原酶的作用下可以“完全降解”，且降解速率可以通过改变GelMA与ACG的质量分数进行调节。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，其特征在于：以N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)为单体，通过引发聚合单体发生水相自由基共聚反应，将聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)超分子聚合物引入到化学交联的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶网络中，即得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，所得超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的三维网络结构由甲基丙烯酰化明胶(GelMA)之间的化学交联和聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)侧链上羧基及酰胺基团之间的双重氢键交联作用共同构成，其中，丙烯酰基甘氨酸(ACG)的质量分数为6-35wt％；甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的质量分数为4-10wt％。
2.根据权利要求1所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，其特征在于：溶剂采用去离子水，将N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)均溶于去离子水中，并引发两种聚合单体发生水相自由基聚合反应。
3.根据权利要求1所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，其特征在于：引发剂的浓度为1-3mg/mL。
4.根据权利要求1所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，其特征在于：引发剂为过硫酸铵(APS)、过硫酸钾(KPS)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)或者Irgacure 2959，采用热引发，反应时间为1-5h；采用光引发，反应时间为20-60min。
5.一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的制备方法，其特征在于：以N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)为单体，通过引发聚合单体发生水相自由基共聚反应，将聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)超分子聚合物引入到化学交联的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶网络中，即得到超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶，所得超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的三维网络结构由甲基丙烯酰化明胶(GelMA)之间的化学交联和聚(N-丙烯酰基甘氨酸)(PACG)侧链上羧基及酰胺基团之间的双重氢键交联作用共同构成，其中，丙烯酰基甘氨酸(ACG)的质量分数为6-35wt％；甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的质量分数为4-10wt％。
6.根据权利要求5所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的制备方法，其特征在于：溶剂采用去离子水，将N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)和甲基丙烯酰化明胶(GelMA)溶于去离子水中，并引发两种聚合单体发生水相自由基聚合反应。
7.根据权利要求5所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的制备方法，其特征在于：引发剂的浓度为1-3mg/mL。
8.根据权利要求5所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶的制备方法，其特征在于：引发剂为过硫酸铵(APS)、过硫酸钾(KPS)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)或者Irgacure2959，采用热引发，反应时间为1-5h；采用光引发，反应时间为20-60min。
9.根据权利要求1-4任一所述的一种超分子聚合物增强的生物可降解高强度明胶基水凝胶在组织工程支架材料中应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述水凝胶的拉伸强度为0.05-1.11MPa，杨氏模量为0.05-0.32MPa，压缩模量为0.17-0.84MPa，压缩强度为1.91-12.40MPa，且通过改变甲基丙烯酰化明胶(GelMA)与N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)的质量分数来调节水凝胶的力学性能；所述水凝胶在II型胶原酶的作用下能够“完全降解”，且通过改变甲基丙烯酰化明胶(GelMA)与N-丙烯酰基甘氨酸(ACG)的质量分数来调节水凝胶的降解速率。
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