CN112028953A - 高纯度灯盏花素原料药的制备工艺 - Google Patents

高纯度灯盏花素原料药的制备工艺 Download PDF

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杨增明
李倩
徐�明
谢佳颖
李战国
罗春
李续红
杨晓燕
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Abstract

本发明涉及一种制药工业中原料药的制备工艺，尤其是含量在98%以上原料药的制备工艺。本发明公开的高纯度灯盏花素原料药的制备工艺如下：本发明以灯盏细辛药材为原料，用水溶液进行提取，采用醇沉、酸化及碱化的方式去除大部分的杂质，得到灯盏花素粗品，最后采用重结晶的方式，得到精制灯盏花素原料药。本发明采用水作为溶剂进行渗漉提取，在纯化过程中避免了使用大孔树脂等色谱柱及毒性大、低沸点的有机溶剂，纯化方法简单。该工艺操作简便，成本低廉，适合大规模工业化生产，具有良好的市场应用前景。

Description

高纯度灯盏花素原料药的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种制药工业中原料药的制备工艺，尤其是高纯度原料药的制备工艺。
背景内容
灯盏细辛又称灯盏花，为菊科飞蓬属植物短葶飞蓬〔Erigeron brevisca-pus(Vant.)Hand. -Mazz.〕的全草，主要含有黄酮类和咖啡酸类成分。灯盏花素是从灯盏细辛中分离纯化得到的黄酮类有效成分，主要含有灯盏花乙素，又名野黄芩苷，化学命名4',5,6-三羟基黄酮-7-O- 葡萄糖醛酸苷，分子式C21H18O12，分子量462.37。灯盏花乙素水溶性和脂溶性均较差，易溶于碱水溶液中。
以灯盏花素为原料的产品在临床上已被广泛应用，对心、脑、肝和肾具有明显的保护作用，特别在心脑血管疾病方面疗效显著，市场需求量也在逐年增加；但在临床上，注射剂在使用过程中存在不稳定及储存时间短等缺陷，偶尔还会有冷热反应、皮肤瘙痒、皮疹等过敏现象发生，这都与原料药在制备过程中杂质未除干净有关。为了尽可能的减少药物在使用过程中的毒副反应及其他不可控的因素，高纯度的灯盏花素，特别是注射用灯盏花素原料药的制备，变的尤为重要。
目前，从灯盏细辛中提取灯盏花素，在提取的过程中，主要是采用乙醇进行提取，不仅将灯盏花乙素提取出来，同时将大量的杂质也提取出来，为后期的分离纯化带来很大困难，且生产成本较高；在纯化过程中，使用大孔吸附树脂及大量丙酮溶剂进行分离纯化，产品中残留物质难以控制，生产成本高，对人体及环境易造成污染。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种工艺简便，生产成本低，收率高，含量高，适合于工业化生产的高纯度灯盏花素原料药的制备方法。
(1)一种从灯盏细辛中提取灯盏花素的方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1)提取：将灯盏细辛全草粉碎，置于设置有过滤网的渗漉装置中，在渗漉装置上部加入 80-90℃的水溶液，进行渗漉提取，渗漉液经过过滤后得到提取液。
(2)醇沉：将步骤(1)的提取液减压浓缩至密度为1.05-1.35之间，根据浓缩液体积，加入 95％乙醇，自然沉降4-24h，过滤，即得沉淀1。
(3)酸化及碱化：将步骤(2)中沉淀1，加10％-70％的乙醇溶解，滤过，加酸溶液调至pH 至1-4之间，放置1-10h，滤过，得沉淀2，加水使溶液成混悬液，加碱溶液使完全溶解，调 pH至6-9之间，析出，滤过，得沉淀3，加水溶解，加酸溶液调pH至1-4之间，放置1-10h，滤过，固体减压干燥，即得沉淀4。
(4)重结晶：将步骤(3)中沉淀4，用有机溶剂溶解，有机溶剂用量为固体量的20倍以上，溶解完毕后，加入1-10％的针用活性炭，在40-80℃下脱色10-60min，滤过，将滤液浓缩至一定量，自然放置，滤过，即得精制灯盏花素原料药。
(2)步骤(1)中灯盏细辛全草与水的重量比为1:5-1:30。
(3)步骤(2)中加入95％乙醇的量可以为浓缩液的1-3倍。
(4)步骤(3)中酸化使用的酸溶液可以为硫酸、醋酸、磷酸或盐酸溶液的一种或多种。
(5)步骤(3)中碱化使用的碱溶液可以为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、精氨酸或赖氨酸溶液的一种或多种。
(6)步骤(4)中溶解使用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或异丙醇溶液的一种或多种。
(7)步骤(4)中有机溶剂用量可以为固体量的20-200倍。
(8)步骤(4)中将滤液浓缩的量可以为原滤液量的0.2-0.5倍。
(9)经过高效液相色谱法检测干燥品含量可达98％以上，可用于灯盏花素注射剂的制备。
本发明以灯盏细辛药材为原料，用水溶液进行提取，采用醇沉、酸化及碱化的方式去除大部分的杂质，得到灯盏花素粗品，最后采用重结晶的方式，得到精制灯盏花素原料药，含量在98％以上，可用于灯盏花素注射剂的制备。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图
具体实施方式
实施例只用于对本发明做进一步的描述，而不限制本发明。
实施例1：
称取市售灯盏细辛全草药材20kg，加入85℃沸水进行渗漉提取，收集渗漉液300L，将渗漉液减压浓缩至相对密度为1.25，加入95％乙醇19L，自然静置16h，滤过，得沉淀1。取沉淀1用20L 30％乙醇加热溶解，滤过，取上清液，用10％H2SO4调pH至2.7，自然放置 4h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀2。取沉淀2加少量水使溶液成混悬液，加5％氢氧化钠使完全溶解，调pH至7.5，自然放置4h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀3。取沉淀3，加20L水加热搅拌溶解，加10％H2SO4调pH至2.3，滤过，沉淀用水洗涤滤过，减压干燥，即得灯盏花素粗品245g(沉淀4)。用约12L乙醇将灯盏花素粗品加热溶解，溶解完毕后，加入10g针用活性炭脱色30min，滤过，将滤液浓缩至原滤液的一半，自然放置4h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，真空干燥即得灯盏花素原料药226g。
所得灯盏花素原料药经HPLC检测，野黄芩苷的含量为99.3％。分析条件为：C18色谱柱 (5μm 4.6*250mm)；流动相，甲醇-0.1％磷酸(30:70)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：335nm。
实施例2：
称取市售灯盏细辛全草药材20kg，加入80℃沸水进行渗漉提取，收集渗漉液300L，将渗漉液减压浓缩至相对密度为1.05，加入95％乙醇19L，自然静置4h，滤过，得沉淀1。取沉淀1用20L 10％乙醇加热溶解，滤过，取上清液，用10％H2SO4调pH至3.8，自然放置 10h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀2。取沉淀2加少量水使溶液成混悬液，加5％氢氧化钠使完全溶解，调pH至8.6，自然放置10h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀3。取沉淀3，加20L水加热搅拌溶解，加10％H2SO4调pH至3.8，滤过，沉淀用水洗涤滤过，减压干燥，即得灯盏花素粗品242g(沉淀4)。用约12L乙醇将灯盏花素粗品加热溶解，溶解完毕后，加入10g针用活性炭脱色10min，滤过，将滤液浓缩至原滤液的一半，自然放置4h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，真空干燥即得灯盏花素原料药223g。
所得灯盏花素原料药经HPLC检测，野黄芩苷的含量为98.9％。分析条件为：C18色谱柱 (5μm 4.6*250mm)；流动相，甲醇-0.1％磷酸(30:70)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：335nm。
实施例3：
称取市售灯盏细辛全草药材20kg，加入90℃沸水进行渗漉提取，收集渗漉液300L，将渗漉液减压浓缩至相对密度为1.35，加入95％乙醇19L，自然静置24h，滤过，得沉淀1。取沉淀1用20L 70％乙醇加热溶解，滤过，取上清液，用10％H2SO4调pH至1.0，自然放置 1h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀2。取沉淀2加少量水使溶液成混悬液，加5％氢氧化钠使完全溶解，调pH至6.2，自然放置1h，滤过，沉淀用水洗涤滤过，得沉淀3。取沉淀3，加20L水加热搅拌溶解，加10％H2SO4调pH至1.1，滤过，沉淀用水洗涤滤过，减压干燥，即得灯盏花素粗品252g(沉淀4)。用约12L乙醇将灯盏花素粗品加热溶解，溶解完毕后，加入10g针用活性炭脱色60min，滤过，将滤液浓缩至原滤液的一半，自然放置4h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，真空干燥即得灯盏花素原料药236g。
(10)所得灯盏花素原料药经HPLC检测，野黄芩苷的含量为98.2％。分析条件为：C18色谱柱(5μm 4.6*250mm)；流动相，甲醇-0.1％磷酸(30:70)；流速：1.0ml/min；柱温： 35℃；检测波长：335nm。

Claims (9)

1.一种从灯盏细辛中提取灯盏花素的方法，其特征在于由以下步骤组成：
提取：将灯盏细辛全草粉碎，置于设置有过滤网的渗漉装置中，在渗漉装置上部加入80-90 ℃的水溶液，进行渗漉提取，渗漉液经过过滤后得到提取液；
醇沉：将步骤（1）的提取液减压浓缩至密度为1.05-1.35之间，根据浓缩液体积，加入95%乙醇，自然沉降4-24 h，过滤，即得沉淀1；
酸化及碱化：将步骤（2）中沉淀1，加10%-70%的乙醇溶解，滤过，加酸溶液调至pH至1-4之间，放置1-10 h，滤过，得沉淀2，加水使溶液成混悬液，加碱溶液使完全溶解，调pH至6-9之间，析出，滤过，得沉淀3，加水溶解，加酸溶液调pH至1-4之间，放置1-10 h，滤过，固体减压干燥，即得沉淀4；
重结晶：将步骤（3）中沉淀4，用有机溶剂溶解，有机溶剂用量为固体量的20倍以上，溶解完毕后，加入1-10%的针用活性炭，在40-80 ℃下脱色10-60 min，滤过，将滤液浓缩至一定量，自然放置，滤过，即得精制灯盏花素原料药。
2.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（1）中灯盏细辛全草与水的重量比为1:5-1:30。
3.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（2）中加入95%乙醇的量可以为浓缩液的1-3倍。
4.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（3）中酸化使用的酸溶液可以为硫酸、醋酸、磷酸或盐酸溶液的一种或多种。
5.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（3）中碱化使用的碱溶液可以为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、精氨酸或赖氨酸溶液的一种或多种。
6.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（4）中溶解使用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或异丙醇溶液的一种或多种。
7.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（4）中有机溶剂用量可以为固体量的20-200倍。
8.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：步骤（4）中将滤液浓缩的量可以为原滤液量的0.2-0.5倍。
9.根据权利要求1中所述灯盏花素的制备方法，其特征在于：经过高效液相色谱法检测干燥品含量可达98%以上，可用于灯盏花素注射剂的制备。
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