CN112020566A - 用于膀胱癌的检测的试剂盒、器件和方法 - Google Patents

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Abstract

在一个实施方式中，本发明提供膀胱癌的检测用试剂盒或器件、以及检测方法。在一个实施方式中，本发明涉及包含能够与受检体的样本中的miRNA、或其互补链特异性地结合的核酸的膀胱癌检测用试剂盒或器件，以及包括体外体外(in vitro)测定该miRNA的步骤的检测膀胱癌的方法。

Description

用于膀胱癌的检测的试剂盒、器件和方法
技术领域
本发明涉及用于检查受检体中是否患有膀胱癌的、包含能够与特定的miRNA或其互补链特异性地结合的核酸的膀胱癌的检测用试剂盒或器件、和包含测定该miRNA的表达量的步骤的膀胱癌的检测方法。
背景技术
膀胱是位于骨盆内的器官，具有在肾脏制造的尿经由肾盂、输尿管运送之后暂时存积的一种袋的作用。如果膀胱因驻留的尿而伸展，则会作为尿意被感觉到，有通过肌肉收缩而进行排尿的作用。膀胱的内面被移行上皮细胞覆盖，富于伸缩性，但通过该移行上皮细胞癌化会引起膀胱癌，已知组织学上移行上皮癌占膀胱癌全体的90％。
日本人2008年由癌造成的死亡率在10万人中为547.7人，死亡原因中膀胱癌所占的比例由于高龄化、欧美文化的输入而逐年增加。以膀胱癌为代表的尿路上皮癌是仅次于前列腺癌的高发的泌尿科肿瘤，在日本的患者数以老年人为中心在2002年为约16000人，其患病率显示男性为女性的约4倍。已知膀胱癌的发病与吸烟有较大关联，此外芳香族胺的职业性暴露也是已经确定的重要因素。如果将膀胱癌按照用于浸润度、即病期的评价的TNM分类中的T因子区分，则按照浸润减小依次分类为上皮内癌(Tis)、浅表性膀胱癌(Ta、T1)、浸润性膀胱癌(T2以上)的3种类型。上皮内癌已知与浅表性癌、浸润性癌合并发生，或上皮内癌单独发生，已知其在膀胱粘膜内散在地存在，像攀爬一样进展，因此即使在实施了作为确诊检查的内视镜检查的情况下也有时漏检。浅表性膀胱癌是癌的浸润停留在膀胱内的表面即表层粘膜、其下的粘膜下层的状态的癌，较少发生向其他器官的转移，但已知有在膀胱内数次复发的倾向，随诊检查的重要性高。浸润性膀胱癌已知以直至扎根到膀胱的肌肉、膀胱外的方式生长，也容易发生转移。另外在用High/Low级表示的膀胱癌的组织学分级中，High级的膀胱癌恶性度高，被认为容易早期浸润转移，因此早期发现的重要性特别高。
膀胱癌的治疗考虑进行度(日本泌尿器科学会、日本病理学会、日本医学放射线学会编腎盂·尿管·膀胱癌取扱い規约(肾盂/输尿管/膀胱癌处置规程)、金原出版、2011)、转移、全身状态而确定，膀胱癌的标准治疗法在(日本泌尿器科学会/编膀胱癌诊疗ガイドライン(膀胱癌诊疗指南)、2015年版、医学图书出版)中显示。现在最一般的治疗是外科切除(经尿道的膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)、膀胱全摘除术)、放射线疗法、利用抗癌剂的化学疗法、和BCG的膀胱内注入疗法。对于TNM分类为T2以上的浸润性膀胱癌膀胱全摘为标准治疗，早期发现非常重要。
另外，现在检测膀胱癌的最可信的一般方法是膀胱镜检查、尿细胞学检查，但膀胱镜检查侵袭性高，用显微镜检查剥离的癌细胞的尿细胞学检查在侵袭方面是优选的方法，但报告了特异度为约94％、灵敏度为35％(非专利文献1)。
膀胱癌复发率高，多在2年以内复发。治疗后的复发率高达50～80％，其中10～25％作为进行性的向肌肉层的浸润癌被发现，因而早期发现复发、早期治疗从而延长患者的生存期间正在变得重要。
现在，作为非侵袭的膀胱癌的临床检查标志物，可以利用几种尿蛋白质标志物。这些标志物检查具有比尿细胞学检查高的灵敏度。例如，在检测特异性的核基质蛋白质NuMA的NMP22检查中，灵敏度为47-100％、特异度为55-98％(非专利文献1)。另外，检测特异的基底膜片段复合物的BTAtrak检查灵敏度为60-83％、特异度为60-79％(非专利文献1)。
进而，作为以基因表达为指标的标志物，报告了专利文献1所示的miR-92a-2-5p、miR-150-3p、miR-1207-5p、miR-1202、miR-135a-3p、miR-1914-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-663a、专利文献2所示的miR-1254、miR-1246、miR-92a-3p、非专利文献2所示的miR-191-5p、miR-940、非专利文献3所示的miR-423-5p等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2013-000067号公报
专利文献2：美国专利申请第US2013/0084241号说明书
非专利文献
非专利文献1：Bas W.G.van Rhijin等、2005年、European Urology 47、p736-748
非专利文献2：Long JD等、2015年、Am J Transl Res 7(11)p2500-p2509
非专利文献3：Du L等、2017年、Oncotarget 8(25)p40832-p40842
发明内容
发明要解决的课题
现在广泛使用的膀胱癌诊断法中，尿细胞学检查灵敏度低至35％。这导致在有时对于以High/Low分类的组织学分级中的Low级辨别特别难等依赖于样本试样的种类而灵敏度低，另外由于在观察者之间具有高变异性而不是普遍的检查这样的方面还存在课题。膀胱内视镜检查据说灵敏度高达90％，但实际上也是依赖于操作者的主观的检查，很多时候与粘膜炎症的鉴别微妙，不明的情况下也有时缩短随诊的期间而将结论留待下一次的膀胱镜检查，结果又判明为癌，存在漏检的风险。另外，膀胱内视镜检查由于在无麻醉下经尿道进行观察，因而给患者带来痛苦，特别是男性由于有阴茎而该苦痛巨大，还有因浪费的检查而造成负担的课题。上述已有蛋白质、和基因表达的指标缺乏特异度和/或灵敏度，具有根据检查的时期不同而测定结果有较大变异等缺点。
因此，有可能发生由于将非膀胱癌患者误判为膀胱癌患者而造成浪费的追加检查的实施、由于漏检膀胱癌患者而造成治疗机会的错失，迫切要求能够无论分期、浸润度、组织学分级、初发/复发都能够正确地判别膀胱癌的、准确度高的标志物。另外，专利文献1中记载了从尿样本检测膀胱癌的方法，并记述对于验证组36例(其中膀胱癌为27例)准确度86％，但验证样品数不充分，另外，由于尿中的核酸量非常少而需要大量的尿，因此检测操作繁琐而不能实用化。
本发明的目的是提供对于非侵袭且以少的样本量诊断和治疗膀胱癌有用的疾病诊断用试剂盒或器件、和膀胱癌的判定(或检测)方法。
用于解决课题的手段
本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果从能够低侵袭地采集的血液发现了能够用作膀胱癌检测标志物的基因，并发现使用该基因能够有意义地检测膀胱癌，从而完成了本发明。
＜发明的概要＞
即，本发明包含以下状态。
(1)膀胱癌的检测用试剂盒，包含能够与作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
(2)根据(1)所述的试剂盒，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(3)根据(1)或(2)所述的试剂盒，所述试剂盒还包含能够与作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
(4)根据(3)所述的试剂盒，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(5)膀胱癌的检测用器件，包含能够与作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
(6)根据(5)所述的器件，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(7)根据(5)或(6)所述的器件，所述器件还包含能够与作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
(8)根据(7)所述的器件，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(9)根据(5)～(8)的任一项所述的器件，所述器件是用于通过杂交技术进行测定的器件。
(10)根据(9)所述的器件，所述杂交技术是核酸阵列技术。
(11)膀胱癌的检测方法，包括：在受检体的样本中测定作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p中的至少1种多核苷酸的表达量，使用该测定而得的表达量体外(in vitro)评价受检体是否患有膀胱癌的步骤。
(12)根据(11)所述的方法，包括：在判别式中代入上述受检体来源的样本中的所述至少1种多核苷酸的表达量，由此评价膀胱癌存在还是不存在，
所述判别式是将已知具有膀胱癌的受检体来源的样本的基因表达量和未患膀胱癌的受检体来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的，并且能够区别地判别膀胱癌存在还是不存在。
(13)根据(11)或(12)所述的方法，使用能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸进行所述多核苷酸的表达量的测定，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(14)根据(11)～(13)的任一项所述的方法，还包括：测定作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p和miR-940中的至少1种多核苷酸的表达量的步骤。
(15)根据(14)所述的方法，使用能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸进行所述多核苷酸的表达量的测定，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(16)根据(11)～(15)的任一项所述的方法，使用包含能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸的(1)～(4)的任一项所述的试剂盒或(5)～(10)的任一项所述的器件，测定受检体的样本中的目标基因的表达量。
(17)根据(11)～(16)的任一项所述的方法，所述受检体是人。
(18)根据(11)～(17)的任一项所述的方法，所述样本是血液、血清或血浆。
＜术语的定义＞
本说明书中使用的术语具有以下定义。
核苷酸、多核苷酸、DNA、RNA等利用缩略符号的表述是按照“塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン(制作包含碱基序列或氨基酸序列的说明书等的指南)”(日本特许厅编)和本技术领域中的惯用表示的。
本说明书中所谓“多核苷酸”，对包含RNA、DNA和RNA/DNA(嵌合体)的任一者的核酸使用。另外，上述DNA中包含cDNA、基因组DNA、和合成DNA的任一种。此外，上述RNA中包含总RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、非编码(non-coding)RNA和合成RNA的任一种。本说明书中“合成DNA”和“合成RNA”是指基于规定的碱基序列(可以为天然型序列或非天然型序列的任一种)，使用例如自动核酸合成仪，人工地制作的DNA和RNA。本说明书中“非天然型序列”是指以广义的含义使用，包含与天然型序列不同的、例如包含1个以上核苷酸的替换、缺失、插入和/或添加的序列(即，突变序列)，包含1个以上修饰核苷酸的序列(即，修饰序列)等。此外，本说明书中，多核苷酸与核酸可互换使用。
本说明书中“片段”是具有多核苷酸的连续的一部分碱基序列的多核苷酸，期望具有15个碱基以上、优选为17个碱基以上、更优选为19个碱基以上的长度。
本说明书中“基因”以不仅包含RNA和双链DNA，而且包含构成它们的正链(或正义链)或互补链(或反义链)等各单链DNA的含义使用。此外对其长度不特别限制。
因此，本说明书中，“基因”只要没有特别说明，就包含：包含人基因组DNA的双链DNA、单链DNA(正链)、具有与该正链互补的序列的单链DNA(互补链)、cDNA、微RNA(miRNA)、和它们的片段、人基因组、以及它们的转录产物的任一种。此外，该“基因”不仅包含用特定的碱基序列(或序列号)表示的“基因”，而且包含编码与由该基因编码的RNA生物学功能同等的RNA，例如编码同族体(即，同源物或直向同源物(ortholog))、基因多态性等突变体、以及衍生物的“核酸”。作为这样的编码同族体、突变体或衍生物的“核酸”，具体地，可举出具有在后面记载的严格条件下与序列号1～766的任一项所示碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“核酸”。另外，“基因”不考虑功能区的不同，可以包含例如表达控制区、编码区、外显子或内含子。此外，“基因”可以包含于细胞，也可以释放到细胞外而单独地存在，此外也可以处于内包于被称为外排体的囊泡中的状态。
本说明书中，“外排体”或“Exosome”是被由细胞分泌的脂双层包围的囊泡。外排体来源于多泡内体，释放到细胞外环境时有时在内部包含RNA、DNA等“基因”、蛋白质等生物体物质。已知外排体包含于血液、血清、血浆、淋巴液等体液中。
本说明书中，“转录产物”是指以基因的DNA序列作为模板而合成的RNA。RNA聚合酶与位于基因上游的被称为启动子的部位结合，以与DNA的碱基序列互补地使核糖核苷酸依次结合于3’末端的形式合成RNA。该RNA不仅包含基因本身，而且包含以表达控制区、编码区、外显子或内含子为代表的从转录起始点到多聚A序列的末端的全序列。
此外，本说明书中，“微RNA(miRNA)”只要没有特别说明，则主要是以作为发夹样结构的RNA前体被转录，被具有RNase III切割活性的dsRNA切割酶切割，被称为RISC的蛋白质复合体包入，参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基的非编码RNA的含义来使用。另外本说明书中使用的“miRNA”不仅包含特定的碱基序列(或序列号)所示的“miRNA”，而且包含编码含有该“miRNA”的前体(pre-miRNA、pri-miRNA)、与由它们所编码的miRNA生物学功能同等的miRNA例如同族体(即，同源物或直向同源物)、基因多态性等的突变体、和衍生物的“miRNA”。作为编码该前体、同族体、突变体或衍生物的“miRNA”，具体可以通过miRBaserelease 21(http：//www.mirbase.org/)来鉴定，可列举具有在后面记载的严格条件下与序列号1～766的任一项所示的任一特定碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“miRNA”。进而另外，本说明书中使用的“miRNA”可以为miR基因的基因产物，这样的基因产物包含成熟miRNA(例如，上述那样的参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基、或19～25个碱基的非编码RNA)或miRNA前体(例如，上述那样的pre-miRNA或pri-miRNA)。
本说明书中，“探针”包含用于特异性地检测通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。
本说明书中，“引物”包含特异性地识别、扩增通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸的、连续的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。
其中互补的多核苷酸(互补链、负链)，是指对由通过序列号1～766的任一项定义的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的全长序列或其部分序列(这里为了方便而将其称为正链)基于A:T(U)、G:C这样的碱基对关系而处于碱基上互补的关系的多核苷酸。其中，该互补链不限于与作为对象的正链的碱基序列完全地形成互补序列的情况下，只要具有与作为对象的正链在严格条件下能够杂交的程度的互补关系即可。
本说明书中，“严格条件”是指核酸探针与针对其他序列相比通过能够检测而以更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)对其目标序列杂交的条件。严格条件为序列依赖性的，根据杂交进行的环境的不同而不同。通过控制杂交和/或洗涤条件的严格性，从而可以鉴定出对核酸探针为100％互补的目标序列。“严格条件”的具体例见后述。
本说明书中，“Tm值”是指多核苷酸的双链部分变性成单链，双链与单链以1:1的比存在的温度。
本说明书中，“突变体”在核酸的情况下，是指由多态性、突变等引起的天然的突变体，或在序列号所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或其部分序列中包含1个、2个或3个或3个以上(例如1～数个)碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体，或在序列号1～243的任一序列的前体RNA(premature miRNA)的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或其部分序列中包含1个或2个以上的碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体，或与该碱基序列或其部分序列显示约90％以上、约95％以上、约97％以上、约98％以上、约99％以上的％同一性的突变体，或与包含该碱基序列或其部分序列的多核苷酸或寡核苷酸在上述定义的严格条件下杂交的核酸。
本说明书中，“数个”是指约10、9、8、7、6、5、4、3或2个的整数。
本说明书中，突变体可以使用定点诱变法、利用了PCR法的突变引入法等公知的技术来制作。
本说明书中，“％同一性”可以使用利用BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)、FASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)的蛋白质或基因的检索系统，在导入间隙或不导入间隙的情况下确定(Zheng Zhang等，2000年，J.Comput.Biol.，7卷，p203-214；Altschul，S.F.等，1990年，Journal of MolecularBiology，第215卷，p403-410；Pearson，W.R.等，1988年，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，第85卷，p2444-2448)。
本说明书中，“衍生物”是指修饰核酸，非限定地包含例如，利用荧光团等的标记化衍生物，包含修饰核苷酸(例如包含卤素、甲基等烷基、甲氧基等烷氧基、硫代基、羧甲基等基团的核苷酸和受到了碱基的重构、双键的饱和、脱氨基化、氧分子向硫分子的替换等的核苷酸等)的衍生物，PNA(peptide nucleic acid，肽核酸；Nielsen，P.E.等，1991年，Science，第254卷，p1497-500)，LNA(locked nucleic acid，锁核酸；Obika，S.等，1998年，Tetrahedron Lett.，第39卷，p5401-5404)等。
本说明书中，能够与选自上述作为膀胱癌标志物的miRNA组中的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的“核酸”，是合成或制备的核酸，具体地，包含“核酸探针”或“引物”，为了检测受检体中有无膀胱癌存在，或诊断有无患有膀胱癌、患的程度、膀胱癌有无改善、改善的程度、对膀胱癌的治疗的敏感性，或者为了筛选对膀胱癌的预防、改善或治疗有用的候选物质，而直接或间接利用。它们中包含能够与患膀胱癌相关地在生物体内、特别是血液、尿等体液等样品中对序列号1～766的任一项所示的转录产物(多核苷酸)或其cDNA合成核酸、或它们的互补链特异性地进行识别并结合的核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸。这些核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸基于上述性质可以作为用于检测在生物体内、组织、细胞内等表达的上述基因的探针有效地利用，此外可以作为用于扩增在生物体内表达的上述基因的引物有效地利用。
本说明书中使用的“检测”这样的术语可以用检查、测定、检测、或判定支援这样的术语替换。此外，本说明书中“评价”这样的术语以包含基于检查结果或测定结果来支援诊断或评价的含义来使用。
本说明书中使用的“受检体”，是指包含人、黑猩猩的灵长类、犬、猫等宠物动物、牛、马、绵羊、山羊等家畜动物、小鼠、大鼠等啮齿类、动物园饲养的动物等哺乳动物。优选的受检体是人。另外，“健常者”也还是这样的哺乳动物，是指没有罹患要检测的癌的动物。优选的健常者是人。
本说明书中使用的“膀胱癌”是在膀胱中发生的恶性肿瘤，也包括包含肾盂、输尿管的尿路上皮癌。
本说明书中使用的“P”或“P值”，表示在统计学检验中，在原假设下实际观测到与由数据计算出的统计量相比极端的统计量的概率。因此“P”或“P值”越小，则越视为在比较对象间有显著性差异。
本说明书中，“灵敏度”是指(真阳性的数)/(真阳性的数+假阴性的数)的值。如果灵敏度高，则能够早期发现膀胱癌，有助于癌部的完全切除、降低复发率。
本说明书中，“特异度”是指(真阴性的数)/(真阴性的数+假阳性的数)。如果特异度高，则能够防止由将健常者误判为膀胱癌患者造成的浪费的追加检查的实施，实现减轻患者的负担、减少医疗费。
本说明书中，“准确度”是指(真阳性的数+真阴性的数)/(总病例数)的值。准确度表示对全部样品的判别结果正确的比例，成为评价检测性能的第一指标。
本说明书中成为判定、检测或诊断的对象的“样本”，是指随着膀胱癌的发生、膀胱癌的进行、和对膀胱癌的治疗效果的发挥，本发明的基因发生表达变化的组织和生物体材料。具体是指膀胱组织和肾盂、输尿管、淋巴结及其周围器官、以及怀疑转移的器官、皮肤、以及血液、尿、唾液、汗、组织浸出液等体液、由血液制备的血清、血浆、其他、粪便、毛发等。进而由这些样品提取的生物体试样是指RNA、miRNA等的基因。
本说明书中使用的“hsa-miR-6087基因”或“hsa-miR-6087”这样的术语，包含序列号1所记载的hsa-miR-6087基因(miRBase Accession No.MIMAT0023712)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem Cells Dev.、21卷、2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6087”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6087”(miRBase Accession No.MI0020364、序列号244)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1185-1-3p基因”或“hsa-miR-1185-1-3p”这样的术语，包含序列号2所记载的hsa-miR-1185-1-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022838)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过BerezikovE等、2006年、Genome Res.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1185-1-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1185-1”(miRBase AccessionNo.MI0003844、序列号245)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1185-2-3p基因”或“hsa-miR-1185-2-3p”这样的术语，包含序列号3所记载的hsa-miR-1185-2-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022713)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过BerezikovE等、2006年、Genome Res.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1185-2-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1185-2”(miRBase AccessionNo.MI0003821、序列号246)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1193基因”或“hsa-miR-1193”这样的术语，包含序列号4所记载的hsa-miR-1193基因(miRBase Accession No.MIMAT0015049)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1193”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1193”(miRBase Accession No.MI0014205、序列号247)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1199-5p基因”或“hsa-miR-1199-5p”这样的术语，包含序列号5所记载的hsa-miR-1199-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0031119)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Salvi A等、2013年、Int J Oncol.、42卷、391-402中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1199-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1199”(miRBase Accession No.MI0020340、序列号248)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1225-5p基因”或“hsa-miR-1225-5p”这样的术语，包含序列号6所记载的hsa-miR-1225-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005572)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1225-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1225”(miRBase Accession No.MI0006311、序列号249)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1227-5p基因”或“hsa-miR-1227-5p”这样的术语，包含序列号7所记载的hsa-miR-1227-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022941)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1227-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1227”(miRBase Accession No.MI0006316、序列号250)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1228-3p基因”或“hsa-miR-1228-3p”这样的术语，包含序列号8所记载的hsa-miR-1228-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005583)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1228-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase Accession No.MI0006318、序列号251)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1228-5p基因”或“hsa-miR-1228-5p”这样的术语，包含序列号9所记载的hsa-miR-1228-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005582)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1228-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase Accession No.MI0006318、序列号252)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1237-5p基因”或“hsa-miR-1237-5p”这样的术语，包含序列号10所记载的hsa-miR-1237-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022946)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1237-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1237”(miRBase Accession No.MI0006327、序列号253)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1238-5p基因”或“hsa-miR-1238-5p”这样的术语，包含序列号11所记载的hsa-miR-1238-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022947)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell.、28卷、328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1238-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1238”(miRBase Accession No.MI0006328、序列号254)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1247-3p基因”或“hsa-miR-1247-3p”这样的术语，包含序列号12所记载的hsa-miR-1247-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022721)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res.、18卷、610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1247-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1247”(miRBase Accession No.MI0006382、序列号255)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268a基因”或“hsa-miR-1268a”这样的术语，包含序列号13所记载的hsa-miR-1268a基因(miRBase Accession No.MIMAT0005922)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res.、18卷、610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1268a”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268a”(miRBase Accession No.MI0006405、序列号256)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268b基因”或“hsa-miR-1268b”这样的术语，包含序列号14所记载的hsa-miR-1268b基因(miRBase Accession No.MIMAT0018925)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1268b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268b”(miRBase Accession No.MI0016748、序列号257)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1273g-3p基因”或“hsa-miR-1273g-3p”这样的术语，包含序列号15所记载的hsa-miR-1273g-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022742)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Reshmi G等、2011年、Genomics.、97卷、333-340中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1273g-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1273g”(miRBase Accession No.MI0018003、序列号258)。
本说明书中使用的“hsa-miR-128-2-5p基因”或“hsa-miR-128-2-5p”这样的术语，包含序列号16所记载的hsa-miR-128-2-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0031095)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol.、12卷、735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-128-2-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-128-2”(miRBase Accession No.MI0000727、序列号259)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-3p基因”或“hsa-miR-1343-3p”这样的术语，包含序列号17所记载的hsa-miR-1343-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019776)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1343-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号260)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-5p基因”或“hsa-miR-1343-5p”这样的术语，包含序列号18所记载的hsa-miR-1343-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027038)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1343-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号261)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1470基因”或“hsa-miR-1470”这样的术语，包含序列号19所记载的hsa-miR-1470基因(miRBase Accession No.MIMAT0007348)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kawaji H等、2008年、BMC Genomics.、9卷、157中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1470”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1470”(miRBase Accession No.MI0007075、序列号262)。
本说明书中使用的“hsa-miR-17-3p基因”或“hsa-miR-17-3p”这样的术语，包含序列号20所记载的hsa-miR-17-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000071)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2001年、Science.、294卷、853-858中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-17-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-17”(miRBase Accession No.MI0000071、序列号263)。
本说明书中使用的“hsa-miR-187-5p基因”或“hsa-miR-187-5p”这样的术语，包含序列号21所记载的hsa-miR-187-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004561)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lim LP等、2003年、Science.、299卷、1540中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-187-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-187”(miRBase Accession No.MI0000274、序列号264)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1908-3p基因”或“hsa-miR-1908-3p”这样的术语，包含序列号22所记载的hsa-miR-1908-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026916)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells.、26卷、2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1908-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase Accession No.MI0008329、序列号265)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1908-5p基因”或“hsa-miR-1908-5p”这样的术语，包含序列号23所记载的hsa-miR-1908-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007881)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells.、26卷、2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1908-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase Accession No.MI0008329、序列号266)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1909-3p基因”或“hsa-miR-1909-3p”这样的术语，包含序列号24所记载的hsa-miR-1909-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007883)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells.、26卷、2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1909-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1909”(miRBase Accession No.MI0008330、序列号267)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1915-3p基因”或“hsa-miR-1915-3p”这样的术语，包含序列号25所记载的hsa-miR-1915-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007892)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells.、26卷、2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1915-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1915”(miRBase Accession No.MI0008336、序列号268)。
本说明书中使用的“hsa-miR-210-5p基因”或“hsa-miR-210-5p”这样的术语，包含序列号26所记载的hsa-miR-210-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026475)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lim LP等、2003年、Science.、299卷、1540中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-210-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-210”(miRBase Accession No.MI0000286、序列号269)。
本说明书中使用的“hsa-miR-24-3p基因”或“hsa-miR-24-3p”这样的术语，包含序列号27所记载的hsa-miR-24-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000080)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2001年、Science.、294卷、853-858中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-24-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-24-1”(miRBase Accession No.MI0000080、序列号472)、和“hsa-mir-24-2”(miRBase Accession No.MI0000081、序列号484)。
本说明书中使用的“hsa-miR-2467-3p基因”或“hsa-miR-2467-3p”这样的术语，包含序列号28所记载的hsa-miR-2467-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019953)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-2467-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-2467”(miRBase Accession No.MI0017432、序列号270)。
本说明书中使用的“hsa-miR-2861基因”或“hsa-miR-2861”这样的术语，包含序列号29所记载的hsa-miR-2861基因(miRBase Accession No.MIMAT0013802)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Li H等、2009年、J Clin Invest.、119卷、3666-3677中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-2861”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-2861”(miRBase Accession No.MI0013006、序列号271)。
本说明书中使用的“hsa-miR-296-3p基因”或“hsa-miR-296-3p”这样的术语，包含序列号30所记载的hsa-miR-296-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004679)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Houbaviy HB等、2003年、Dev Cell.、5卷、351-358中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-296-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-296”(miRBase Accession No.MI0000747、序列号272)。
本说明书中使用的“hsa-miR-29b-3p基因”或“hsa-miR-29b-3p”这样的术语，包含序列号31所记载的hsa-miR-29b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000100)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Mourelatos Z等、2002年、GenesDev.、16卷、720-728中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-29b-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-29b-1”(miRBase Accession No.MI0000105、序列号473)、和“hsa-mir-29b-2”(miRBase Accession No.MI0000107、序列号485)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3131基因”或“hsa-miR-3131”这样的术语，包含序列号32所记载的hsa-miR-3131基因(miRBase Accession No.MIMAT0014996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3131”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3131”(miRBase Accession No.MI0014151、序列号273)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3154基因”或“hsa-miR-3154”这样的术语，包含序列号33所记载的hsa-miR-3154基因(miRBase Accession No.MIMAT0015028)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3154”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3154”(miRBase Accession No.MI0014182、序列号274)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3158-5p基因”或“hsa-miR-3158-5p”这样的术语，包含序列号34所记载的hsa-miR-3158-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019211)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne.、5卷、e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3158-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3158-1”(miRBase Accession No.MI0014186、序列号474)、和“hsa-mir-3158-2”(miRBase Accession No.MI0014187、序列号486)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3160-5p基因”或“hsa-miR-3160-5p”这样的术语，包含序列号35所记载的hsa-miR-3160-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019212)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3160-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3160-1”(miRBase Accession No.MI0014189、序列号475)、和“hsa-mir-3160-2”(miRBase Accession No.MI0014190、序列号487)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3162-5p基因”或“hsa-miR-3162-5p”这样的术语，包含序列号36所记载的hsa-miR-3162-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015036)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3162-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3162”(miRBase Accession No.MI0014192、序列号275)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3178基因”或“hsa-miR-3178”这样的术语，包含序列号37所记载的hsa-miR-3178基因(miRBase Accession No.MIMAT0015055)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3178”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3178”(miRBase Accession No.MI0014212、序列号276)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3180-3p基因”或“hsa-miR-3180-3p”这样的术语，包含序列号38所记载的hsa-miR-3180-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015058)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne.、5卷、e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3180-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3180-1”(miRBase Accession No.MI0014214、序列号496)、和“hsa-mir-3180-2”(miRBase Accession No.MI0014215、序列号497)、和“hsa-mir-3180-3”(miRBase Accession No.MI0014217、序列号498)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3184-5p基因”或“hsa-miR-3184-5p”这样的术语，包含序列号39所记载的hsa-miR-3184-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015064)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3184-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3184”(miRBase Accession No.MI0014226、序列号277)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3185基因”或“hsa-miR-3185”这样的术语，包含序列号40所记载的hsa-miR-3185基因(miRBase Accession No.MIMAT0015065)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3185”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3185”(miRBase Accession No.MI0014227、序列号278)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3194-3p基因”或“hsa-miR-3194-3p”这样的术语，包含序列号41所记载的hsa-miR-3194-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019218)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3194-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3194”(miRBase Accession No.MI0014239、序列号279)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3195基因”或“hsa-miR-3195”这样的术语，包含序列号42所记载的hsa-miR-3195基因(miRBase Accession No.MIMAT0015079)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3195”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3195”(miRBase Accession No.MI0014240、序列号280)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3197基因”或“hsa-miR-3197”这样的术语，包含序列号43所记载的hsa-miR-3197基因(miRBase Accession No.MIMAT0015082)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One.、5卷、e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3197”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3197”(miRBase Accession No.MI0014245、序列号281)。
本说明书中使用的“hsa-miR-320a基因”或“hsa-miR-320a”这样的术语，包含序列号44所记载的hsa-miR-320a基因(miRBase Accession No.MIMAT0000510)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Michael MZ等、2003年、Mol Cancer Res.、1卷、882-891中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-320a”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-320a”(miRBase Accession No.MI0000542、序列号282)。
本说明书中使用的“hsa-miR-320b基因”或“hsa-miR-320b”这样的术语，包含序列号45所记载的hsa-miR-320b基因(miRBase Accession No.MIMAT0005792)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-320b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-320b-1”(miRBase Accession No.MI0003776、序列号476)、和“hsa-mir-320b-2”(miRBase Accession No.MI0003839、序列号488)。
本说明书中使用的“hsa-miR-328-5p基因”或“hsa-miR-328-5p”这样的术语，包含序列号46所记载的hsa-miR-328-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026486)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kim J等、2004年、Proc Natl AcadSci U S A.、101卷、360-365中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-328-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-328”(miRBase Accession No.MI0000804、序列号283)。
本说明书中使用的“hsa-miR-342-5p基因”或“hsa-miR-342-5p”这样的术语，包含序列号47所记载的hsa-miR-342-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004694)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kim J等、2004年、Proc Natl AcadSci U S A.、101卷、360-365中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-342-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-342”(miRBase Accession No.MI0000805、序列号284)。
本说明书中使用的“hsa-miR-345-3p基因”或“hsa-miR-345-3p”这样的术语，包含序列号48所记载的hsa-miR-345-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022698)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kim J等、2004年、Proc Natl AcadSci U S A.、101卷、360-365中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-345-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-345”(miRBase Accession No.MI0000825、序列号285)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3616-3p基因”或“hsa-miR-3616-3p”这样的术语，包含序列号49所记载的hsa-miR-3616-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0017996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3616-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3616”(miRBase Accession No.MI0016006、序列号286)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3619-3p基因”或“hsa-miR-3619-3p”这样的术语，包含序列号50所记载的hsa-miR-3619-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019219)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3619-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3619”(miRBase Accession No.MI0016009、序列号287)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3620-5p基因”或“hsa-miR-3620-5p”这样的术语，包含序列号51所记载的hsa-miR-3620-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022967)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3620-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3620”(miRBase Accession No.MI0016011、序列号288)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3621基因”或“hsa-miR-3621”这样的术语，包含序列号52所记载的hsa-miR-3621基因(miRBase Accession No.MIMAT0018002)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3621”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3621”(miRBase Accession No.MI0016012、序列号289)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3622a-5p基因”或“hsa-miR-3622a-5p”这样的术语，包含序列号53所记载的hsa-miR-3622a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018003)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMCBiol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3622a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3622a”(miRBase Accession No.MI0016013、序列号290)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3648基因”或“hsa-miR-3648”这样的术语，包含序列号54所记载的hsa-miR-3648基因(miRBase Accession No.MIMAT0018068)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Meiri E等、2010年、Nucleic Acids Res.、38卷、6234-6246中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3648”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3648-1”(miRBase Accession No.MI0016048、序列号477)、和“hsa-mir-3648-2”(miRBase Accession No.MI0031512、序列号489)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3652基因”或“hsa-miR-3652”这样的术语，包含序列号55所记载的hsa-miR-3652基因(miRBase Accession No.MIMAT0018072)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Meiri E等、2010年、Nucleic Acids Res.、38卷、6234-6246中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3652”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3652”(miRBase Accession No.MI0016052、序列号291)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3656基因”或“hsa-miR-3656”这样的术语，包含序列号56所记载的hsa-miR-3656基因(miRBase Accession No.MIMAT0018076)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Meiri E等、2010年、Nucleic Acids Res.、38卷、6234-6246中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3656”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3656”(miRBase Accession No.MI0016056、序列号292)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3663-3p基因”或“hsa-miR-3663-3p”这样的术语，包含序列号57所记载的hsa-miR-3663-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018085)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One.、5卷、e10563中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3663-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3663”(miRBase Accession No.MI0016064、序列号293)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3679-5p基因”或“hsa-miR-3679-5p”这样的术语，包含序列号58所记载的hsa-miR-3679-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018104)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne.、5卷、e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3679-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3679”(miRBase Accession No.MI0016080、序列号294)。
本说明书中使用的“hsa-miR-371b-5p基因”或“hsa-miR-371b-5p”这样的术语，包含序列号59所记载的hsa-miR-371b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019892)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-371b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-371b”(miRBase Accession No.MI0017393、序列号295)。
本说明书中使用的“hsa-miR-373-5p基因”或“hsa-miR-373-5p”这样的术语，包含序列号60所记载的hsa-miR-373-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000725)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Suh MR等、2004年、Dev Biol.、270卷、488-498中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-373-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-373”(miRBase Accession No.MI0000781、序列号296)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3917基因”或“hsa-miR-3917”这样的术语，包含序列号61所记载的hsa-miR-3917基因(miRBase Accession No.MIMAT0018191)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoS One.、5卷、e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3917”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3917”(miRBase Accession No.MI0016423、序列号297)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3940-5p基因”或“hsa-miR-3940-5p”这样的术语，包含序列号62所记载的hsa-miR-3940-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019229)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One.、5卷、e10563中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3940-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3940”(miRBase Accession No.MI0016597、序列号298)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3960基因”或“hsa-miR-3960”这样的术语，包含序列号63所记载的hsa-miR-3960基因(miRBase Accession No.MIMAT0019337)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Hu R等、2011年、J Biol Chem.、286卷、12328-12339中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3960”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3960”(miRBase Accession No.MI0016964、序列号299)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4258基因”或“hsa-miR-4258”这样的术语，包含序列号64所记载的hsa-miR-4258基因(miRBase Accession No.MIMAT0016879)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4258”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4258”(miRBase Accession No.MI0015857、序列号300)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4259基因”或“hsa-miR-4259”这样的术语，包含序列号65所记载的hsa-miR-4259基因(miRBase Accession No.MIMAT0016880)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4259”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4259”(miRBase Accession No.MI0015858、序列号301)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4270基因”或“hsa-miR-4270”这样的术语，包含序列号66所记载的hsa-miR-4270基因(miRBase Accession No.MIMAT0016900)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4270”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4270”(miRBase Accession No.MI0015878、序列号302)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4286基因”或“hsa-miR-4286”这样的术语，包含序列号67所记载的hsa-miR-4286基因(miRBase Accession No.MIMAT0016916)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4286”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4286”(miRBase Accession No.MI0015894、序列号303)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4298基因”或“hsa-miR-4298”这样的术语，包含序列号68所记载的hsa-miR-4298基因(miRBase Accession No.MIMAT0016852)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4298”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4298”(miRBase Accession No.MI0015830、序列号304)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4322基因”或“hsa-miR-4322”这样的术语，包含序列号69所记载的hsa-miR-4322基因(miRBase Accession No.MIMAT0016873)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4322”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4322”(miRBase Accession No.MI0015851、序列号305)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4327基因”或“hsa-miR-4327”这样的术语，包含序列号70所记载的hsa-miR-4327基因(miRBase Accession No.MIMAT0016889)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One.、4卷、e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4327”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4327”(miRBase Accession No.MI0015867、序列号306)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4417基因”或“hsa-miR-4417”这样的术语，包含序列号71所记载的hsa-miR-4417基因(miRBase Accession No.MIMAT0018929)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4417”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4417”(miRBase Accession No.MI0016753、序列号307)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4419b基因”或“hsa-miR-4419b”这样的术语，包含序列号72所记载的hsa-miR-4419b基因(miRBase Accession No.MIMAT0019034)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4419b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4419b”(miRBase Accession No.MI0016861、序列号308)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4429基因”或“hsa-miR-4429”这样的术语，包含序列号73所记载的hsa-miR-4429基因(miRBase Accession No.MIMAT0018944)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4429”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4429”(miRBase Accession No.MI0016768、序列号309)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4430基因”或“hsa-miR-4430”这样的术语，包含序列号74所记载的hsa-miR-4430基因(miRBase Accession No.MIMAT0018945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4430”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4430”(miRBase Accession No.MI0016769、序列号310)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4433a-3p基因”或“hsa-miR-4433a-3p”这样的术语，包含序列号75所记载的hsa-miR-4433a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018949)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4433a-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4433a”(miRBase Accession No.MI0016773、序列号311)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4436b-5p基因”或“hsa-miR-4436b-5p”这样的术语，包含序列号76所记载的hsa-miR-4436b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019940)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4436b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4436b-1”(miRBase Accession No.MI0017425、序列号478)、和“hsa-mir-4436b-2”(miRBase Accession No.MI0019110、序列号490)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4443基因”或“hsa-miR-4443”这样的术语，包含序列号77所记载的hsa-miR-4443基因(miRBase Accession No.MIMAT0018961)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4443”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4443”(miRBase Accession No.MI0016786、序列号312)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4446-3p基因”或“hsa-miR-4446-3p”这样的术语，包含序列号78所记载的hsa-miR-4446-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018965)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4446-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4446”(miRBase Accession No.MI0016789、序列号313)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4447基因”或“hsa-miR-4447”这样的术语，包含序列号79所记载的hsa-miR-4447基因(miRBase Accession No.MIMAT0018966)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4447”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4447”(miRBase Accession No.MI0016790、序列号314)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4448基因”或“hsa-miR-4448”这样的术语，包含序列号80所记载的hsa-miR-4448基因(miRBase Accession No.MIMAT0018967)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4448”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4448”(miRBase Accession No.MI0016791、序列号315)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4449基因”或“hsa-miR-4449”这样的术语，包含序列号81所记载的hsa-miR-4449基因(miRBase Accession No.MIMAT0018968)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4449”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4449”(miRBase Accession No.MI0016792、序列号316)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4454基因”或“hsa-miR-4454”这样的术语，包含序列号82所记载的hsa-miR-4454基因(miRBase Accession No.MIMAT0018976)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4454”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4454”(miRBase Accession No.MI0016800、序列号317)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4455基因”或“hsa-miR-4455”这样的术语，包含序列号83所记载的hsa-miR-4455基因(miRBase Accession No.MIMAT0018977)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4455”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4455”(miRBase Accession No.MI0016801、序列号318)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4459基因”或“hsa-miR-4459”这样的术语，包含序列号84所记载的hsa-miR-4459基因(miRBase Accession No.MIMAT0018981)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4459”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4459”(miRBase Accession No.MI0016805、序列号319)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4462基因”或“hsa-miR-4462”这样的术语，包含序列号85所记载的hsa-miR-4462基因(miRBase Accession No.MIMAT0018986)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4462”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4462”(miRBase Accession No.MI0016810、序列号320)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4466基因”或“hsa-miR-4466”这样的术语，包含序列号86所记载的hsa-miR-4466基因(miRBase Accession No.MIMAT0018993)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4466”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4466”(miRBase Accession No.MI0016817、序列号321)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4467基因”或“hsa-miR-4467”这样的术语，包含序列号87所记载的hsa-miR-4467基因(miRBase Accession No.MIMAT0018994)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4467”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4467”(miRBase Accession No.MI0016818、序列号322)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4480基因”或“hsa-miR-4480”这样的术语，包含序列号88所记载的hsa-miR-4480基因(miRBase Accession No.MIMAT0019014)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4480”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4480”(miRBase Accession No.MI0016841、序列号323)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4483基因”或“hsa-miR-4483”这样的术语，包含序列号89所记载的hsa-miR-4483基因(miRBase Accession No.MIMAT0019017)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4483”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4483”(miRBase Accession No.MI0016844、序列号324)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4484基因”或“hsa-miR-4484”这样的术语，包含序列号90所记载的hsa-miR-4484基因(miRBase Accession No.MIMAT0019018)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4484”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4484”(miRBase Accession No.MI0016845、序列号325)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4485-5p基因”或“hsa-miR-4485-5p”这样的术语，包含序列号91所记载的hsa-miR-4485-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0032116)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4485-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4485”(miRBase Accession No.MI0016846、序列号326)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4488基因”或“hsa-miR-4488”这样的术语，包含序列号92所记载的hsa-miR-4488基因(miRBase Accession No.MIMAT0019022)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4488”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4488”(miRBase Accession No.MI0016849、序列号327)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4492基因”或“hsa-miR-4492”这样的术语，包含序列号93所记载的hsa-miR-4492基因(miRBase Accession No.MIMAT0019027)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4492”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4492”(miRBase Accession No.MI0016854、序列号328)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4505基因”或“hsa-miR-4505”这样的术语，包含序列号94所记载的hsa-miR-4505基因(miRBase Accession No.MIMAT0019041)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4505”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4505”(miRBase Accession No.MI0016868、序列号329)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4515基因”或“hsa-miR-4515”这样的术语，包含序列号95所记载的hsa-miR-4515基因(miRBase Accession No.MIMAT0019052)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4515”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4515”(miRBase Accession No.MI0016881、序列号330)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4525基因”或“hsa-miR-4525”这样的术语，包含序列号96所记载的hsa-miR-4525基因(miRBase Accession No.MIMAT0019064)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4525”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4525”(miRBase Accession No.MI0016892、序列号331)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4534基因”或“hsa-miR-4534”这样的术语，包含序列号97所记载的hsa-miR-4534基因(miRBase Accession No.MIMAT0019073)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4534”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4534”(miRBase Accession No.MI0016901、序列号332)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4535基因”或“hsa-miR-4535”这样的术语，包含序列号98所记载的hsa-miR-4535基因(miRBase Accession No.MIMAT0019075)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood.、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4535”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4535”(miRBase Accession No.MI0016903、序列号333)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4633-3p基因”或“hsa-miR-4633-3p”这样的术语，包含序列号99所记载的hsa-miR-4633-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019690)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4633-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4633”(miRBase Accession No.MI0017260、序列号334)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4634基因”或“hsa-miR-4634”这样的术语，包含序列号100所记载的hsa-miR-4634基因(miRBase Accession No.MIMAT0019691)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4634”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4634”(miRBase Accession No.MI0017261、序列号335)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4640-5p基因”或“hsa-miR-4640-5p”这样的术语，包含序列号101所记载的hsa-miR-4640-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019699)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4640-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4640”(miRBase Accession No.MI0017267、序列号336)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4649-5p基因”或“hsa-miR-4649-5p”这样的术语，包含序列号102所记载的hsa-miR-4649-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019711)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4649-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4649”(miRBase Accession No.MI0017276、序列号337)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4651基因”或“hsa-miR-4651”这样的术语，包含序列号103所记载的hsa-miR-4651基因(miRBase Accession No.MIMAT0019715)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4651”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4651”(miRBase Accession No.MI0017279、序列号338)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4652-5p基因”或“hsa-miR-4652-5p”这样的术语，包含序列号104所记载的hsa-miR-4652-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019716)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4652-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4652”(miRBase Accession No.MI0017280、序列号339)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4655-5p基因”或“hsa-miR-4655-5p”这样的术语，包含序列号105所记载的hsa-miR-4655-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019721)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4655-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4655”(miRBase Accession No.MI0017283、序列号340)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4656基因”或“hsa-miR-4656”这样的术语，包含序列号106所记载的hsa-miR-4656基因(miRBase Accession No.MIMAT0019723)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4656”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4656”(miRBase Accession No.MI0017284、序列号341)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4658基因”或“hsa-miR-4658”这样的术语，包含序列号107所记载的hsa-miR-4658基因(miRBase Accession No.MIMAT0019725)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4658”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4658”(miRBase Accession No.MI0017286、序列号342)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4663基因”或“hsa-miR-4663”这样的术语，包含序列号108所记载的hsa-miR-4663基因(miRBase Accession No.MIMAT0019735)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4663”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4663”(miRBase Accession No.MI0017292、序列号343)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4673基因”或“hsa-miR-4673”这样的术语，包含序列号109所记载的hsa-miR-4673基因(miRBase Accession No.MIMAT0019755)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4673”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4673”(miRBase Accession No.MI0017304、序列号344)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4675基因”或“hsa-miR-4675”这样的术语，包含序列号110所记载的hsa-miR-4675基因(miRBase Accession No.MIMAT0019757)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4675”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4675”(miRBase Accession No.MI0017306、序列号345)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4687-3p基因”或“hsa-miR-4687-3p”这样的术语，包含序列号111所记载的hsa-miR-4687-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019775)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4687-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4687”(miRBase Accession No.MI0017319、序列号346)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4687-5p基因”或“hsa-miR-4687-5p”这样的术语，包含序列号112所记载的hsa-miR-4687-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019774)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4687-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4687”(miRBase Accession No.MI0017319、序列号347)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4690-5p基因”或“hsa-miR-4690-5p”这样的术语，包含序列号113所记载的hsa-miR-4690-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019779)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4690-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4690”(miRBase Accession No.MI0017323、序列号348)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4695-5p基因”或“hsa-miR-4695-5p”这样的术语，包含序列号114所记载的hsa-miR-4695-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019788)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4695-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4695”(miRBase Accession No.MI0017328、序列号349)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4697-5p基因”或“hsa-miR-4697-5p”这样的术语，包含序列号115所记载的hsa-miR-4697-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019791)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4697-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4697”(miRBase Accession No.MI0017330、序列号350)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4706基因”或“hsa-miR-4706”这样的术语，包含序列号116所记载的hsa-miR-4706基因(miRBase Accession No.MIMAT0019806)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4706”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4706”(miRBase Accession No.MI0017339、序列号351)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4707-3p基因”或“hsa-miR-4707-3p”这样的术语，包含序列号117所记载的hsa-miR-4707-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019808)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4707-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4707”(miRBase Accession No.MI0017340、序列号352)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4707-5p基因”或“hsa-miR-4707-5p”这样的术语，包含序列号118所记载的hsa-miR-4707-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019807)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4707-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4707”(miRBase Accession No.MI0017340、序列号353)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4708-3p基因”或“hsa-miR-4708-3p”这样的术语，包含序列号119所记载的hsa-miR-4708-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019810)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4708-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4708”(miRBase Accession No.MI0017341、序列号354)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4710基因”或“hsa-miR-4710”这样的术语，包含序列号120所记载的hsa-miR-4710基因(miRBase Accession No.MIMAT0019815)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4710”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4710”(miRBase Accession No.MI0017344、序列号355)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4718基因”或“hsa-miR-4718”这样的术语，包含序列号121所记载的hsa-miR-4718基因(miRBase Accession No.MIMAT0019831)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4718”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4718”(miRBase Accession No.MI0017353、序列号356)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4722-5p基因”或“hsa-miR-4722-5p”这样的术语，包含序列号122所记载的hsa-miR-4722-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019836)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4722-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4722”(miRBase Accession No.MI0017357、序列号357)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4725-3p基因”或“hsa-miR-4725-3p”这样的术语，包含序列号123所记载的hsa-miR-4725-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019844)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4725-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4725”(miRBase Accession No.MI0017362、序列号358)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4726-5p基因”或“hsa-miR-4726-5p”这样的术语，包含序列号124所记载的hsa-miR-4726-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019845)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4726-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4726”(miRBase Accession No.MI0017363、序列号359)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4727-3p基因”或“hsa-miR-4727-3p”这样的术语，包含序列号125所记载的hsa-miR-4727-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019848)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4727-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4727”(miRBase Accession No.MI0017364、序列号360)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4728-5p基因”或“hsa-miR-4728-5p”这样的术语，包含序列号126所记载的hsa-miR-4728-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019849)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4728-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4728”(miRBase Accession No.MI0017365、序列号361)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4731-5p基因”或“hsa-miR-4731-5p”这样的术语，包含序列号127所记载的hsa-miR-4731-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019853)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4731-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4731”(miRBase Accession No.MI0017368、序列号362)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4736基因”或“hsa-miR-4736”这样的术语，包含序列号128所记载的hsa-miR-4736基因(miRBase Accession No.MIMAT0019862)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4736”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4736”(miRBase Accession No.MI0017373、序列号363)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4739基因”或“hsa-miR-4739”这样的术语，包含序列号129所记载的hsa-miR-4739基因(miRBase Accession No.MIMAT0019868)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4739”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4739”(miRBase Accession No.MI0017377、序列号364)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4740-5p基因”或“hsa-miR-4740-5p”这样的术语，包含序列号130所记载的hsa-miR-4740-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019869)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4740-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4740”(miRBase Accession No.MI0017378、序列号365)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4741基因”或“hsa-miR-4741”这样的术语，包含序列号131所记载的hsa-miR-4741基因(miRBase Accession No.MIMAT0019871)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4741”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4741”(miRBase Accession No.MI0017379、序列号366)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4750-5p基因”或“hsa-miR-4750-5p”这样的术语，包含序列号132所记载的hsa-miR-4750-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019887)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4750-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4750”(miRBase Accession No.MI0017389、序列号367)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4755-3p基因”或“hsa-miR-4755-3p”这样的术语，包含序列号133所记载的hsa-miR-4755-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019896)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4755-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4755”(miRBase Accession No.MI0017395、序列号368)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4763-3p基因”或“hsa-miR-4763-3p”这样的术语，包含序列号134所记载的hsa-miR-4763-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019913)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4763-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4763”(miRBase Accession No.MI0017404、序列号369)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4771基因”或“hsa-miR-4771”这样的术语，包含序列号135所记载的hsa-miR-4771基因(miRBase Accession No.MIMAT0019925)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4771”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4771-1”(miRBase Accession No.MI0017412、序列号479)、和“hsa-mir-4771-2”(miRBase Accession No.MI0017413、序列号491)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4783-3p基因”或“hsa-miR-4783-3p”这样的术语，包含序列号136所记载的hsa-miR-4783-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019947)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4783-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4783”(miRBase Accession No.MI0017428、序列号370)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4783-5p基因”或“hsa-miR-4783-5p”这样的术语，包含序列号137所记载的hsa-miR-4783-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019946)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4783-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4783”(miRBase Accession No.MI0017428、序列号371)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4787-3p基因”或“hsa-miR-4787-3p”这样的术语，包含序列号138所记载的hsa-miR-4787-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019957)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4787-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4787”(miRBase Accession No.MI0017434、序列号372)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4792基因”或“hsa-miR-4792”这样的术语，包含序列号139所记载的hsa-miR-4792基因(miRBase Accession No.MIMAT0019964)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res.、71卷、78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4792”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4792”(miRBase Accession No.MI0017439、序列号373)。
本说明书中使用的“hsa-miR-498基因”或“hsa-miR-498”这样的术语，包含序列号140所记载的hsa-miR-498基因(miRBase Accession No.MIMAT0002824)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet.、37卷、766-770中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-498”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-498”(miRBase Accession No.MI0003142、序列号374)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5008-5p基因”或“hsa-miR-5008-5p”这样的术语，包含序列号141所记载的hsa-miR-5008-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021039)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNABiol.、8卷、378-383中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5008-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5008”(miRBase Accession No.MI0017876、序列号375)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5010-5p基因”或“hsa-miR-5010-5p”这样的术语，包含序列号142所记载的hsa-miR-5010-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021043)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNABiol.、8卷、378-383中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5010-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5010”(miRBase Accession No.MI0017878、序列号376)。
本说明书中使用的“hsa-miR-504-3p基因”或“hsa-miR-504-3p”这样的术语，包含序列号143所记载的hsa-miR-504-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026612)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet.、37卷、766-770中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-504-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-504”(miRBase Accession No.MI0003189、序列号377)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5195-3p基因”或“hsa-miR-5195-3p”这样的术语，包含序列号144所记载的hsa-miR-5195-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021127)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Schotte D等、2011年、Leukemia.、25卷、1389-1399中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5195-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5195”(miRBase Accession No.MI0018174、序列号378)。
本说明书中使用的“hsa-miR-550a-5p基因”或“hsa-miR-550a-5p”这样的术语，包含序列号145所记载的hsa-miR-550a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004800)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Cummins JM等、2006年、ProcNatl Acad Sci U S A.、103卷、3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-550a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-550a-1”(miRBase Accession No.MI0003600、序列号480)、和“hsa-mir-550a-2”(miRBase Accession No.MI0003601、序列号492)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5572基因”或“hsa-miR-5572”这样的术语，包含序列号146所记载的hsa-miR-5572基因(miRBase Accession No.MIMAT0022260)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Tandon M等、2012年、Oral Dis.、18卷、127-131中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5572”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5572”(miRBase Accession No.MI0019117、序列号379)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5739基因”或“hsa-miR-5739”这样的术语，包含序列号147所记载的hsa-miR-5739基因(miRBase Accession No.MIMAT0023116)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Yoo JK等、2011年、Biochem Biophys ResCommun.、415卷、258-262中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5739”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5739”(miRBase Accession No.MI0019412、序列号380)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6075基因”或“hsa-miR-6075”这样的术语，包含序列号148所记载的hsa-miR-6075基因(miRBase Accession No.MIMAT0023700)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Voellenkle C等、2012年、RNA.、18卷、472-484中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6075”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6075”(miRBase Accession No.MI0020352、序列号381)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6076基因”或“hsa-miR-6076”这样的术语，包含序列号149所记载的hsa-miR-6076基因(miRBase Accession No.MIMAT0023701)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Voellenkle C等、2012年、RNA.、18卷、472-484中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6076”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6076”(miRBase Accession No.MI0020353、序列号382)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6088基因”或“hsa-miR-6088”这样的术语，包含序列号150所记载的hsa-miR-6088基因(miRBase Accession No.MIMAT0023713)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem Cells Dev.、21卷、2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6088”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6088”(miRBase Accession No.MI0020365、序列号383)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6124基因”或“hsa-miR-6124”这样的术语，包含序列号151所记载的hsa-miR-6124基因(miRBase Accession No.MIMAT0024597)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol.、86卷、5278-5287中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6124”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6124”(miRBase Accession No.MI0021258、序列号384)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6131基因”或“hsa-miR-6131”这样的术语，包含序列号152所记载的hsa-miR-6131基因(miRBase Accession No.MIMAT0024615)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Dannemann M等、2012年、Genome BiolEvol.、4卷、552-564中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6131”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6131”(miRBase Accession No.MI0021276、序列号385)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6132基因”或“hsa-miR-6132”这样的术语，包含序列号153所记载的hsa-miR-6132基因(miRBase Accession No.MIMAT0024616)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Dannemann M等、2012年、Genome BiolEvol.、4卷、552-564中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6132”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6132”(miRBase Accession No.MI0021277、序列号386)。
本说明书中使用的“hsa-miR-614基因”或“hsa-miR-614”这样的术语，包含序列号154所记载的hsa-miR-614基因(miRBase Accession No.MIMAT0003282)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci US A.、103卷、3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-614”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-614”(miRBase Accession No.MI0003627、序列号387)。
本说明书中使用的“hsa-miR-615-5p基因”或“hsa-miR-615-5p”这样的术语，包含序列号155所记载的hsa-miR-615-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004804)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A.、103卷、3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-615-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-615”(miRBase Accession No.MI0003628、序列号388)。
本说明书中使用的“hsa-miR-619-5p基因”或“hsa-miR-619-5p”这样的术语，包含序列号156所记载的hsa-miR-619-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026622)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A.、103卷、3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-619-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-619”(miRBase Accession No.MI0003633、序列号389)。
本说明书中使用的“hsa-miR-642b-3p基因”或“hsa-miR-642b-3p”这样的术语，包含序列号157所记载的hsa-miR-642b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018444)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol.、8卷、58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-642b-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-642b”(miRBase Accession No.MI0016685、序列号390)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6510-5p基因”或“hsa-miR-6510-5p”这样的术语，包含序列号158所记载的hsa-miR-6510-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025476)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum MolGenet.、20卷、4025-4040中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6510-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6510”(miRBase Accession No.MI0022222、序列号391)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6511a-5p基因”或“hsa-miR-6511a-5p”这样的术语，包含序列号159所记载的hsa-miR-6511a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025478)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum MolGenet.、20卷、4025-4040中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6511a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6511a-1”(miRBase Accession No.MI0022223、序列号499)、和“hsa-mir-6511a-2”(miRBase Accession No.MI0023564、序列号501)、和“hsa-mir-6511a-3”(miRBase Accession No.MI0023565、序列号503)、和“hsa-mir-6511a-4”(miRBase Accession No.MI0023566、序列号505)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6515-3p基因”或“hsa-miR-6515-3p”这样的术语，包含序列号160所记载的hsa-miR-6515-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025487)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum MolGenet.、20卷、4025-4040中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6515-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6515”(miRBase Accession No.MI0022227、序列号392)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6515-5p基因”或“hsa-miR-6515-5p”这样的术语，包含序列号161所记载的hsa-miR-6515-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025486)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum MolGenet.、20卷、4025-4040中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6515-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6515”(miRBase Accession No.MI0022227、序列号393)。
本说明书中使用的“hsa-miR-663b基因”或“hsa-miR-663b”这样的术语，包含序列号162所记载的hsa-miR-663b基因(miRBase Accession No.MIMAT0005867)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Takada S等、2008年、Leukemia.、22卷、1274-1278中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-663b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-663b”(miRBase Accession No.MI0006336、序列号394)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6716-5p基因”或“hsa-miR-6716-5p”这样的术语，包含序列号163所记载的hsa-miR-6716-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025844)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Li Y等、2012年、Gene.、497卷、330-335中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6716-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6716”(miRBase Accession No.MI0022550、序列号395)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6717-5p基因”或“hsa-miR-6717-5p”这样的术语，包含序列号164所记载的hsa-miR-6717-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025846)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Li Y等、2012年、Gene.、497卷、330-335中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6717-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6717”(miRBase Accession No.MI0022551、序列号396)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6722-3p基因”或“hsa-miR-6722-3p”这样的术语，包含序列号165所记载的hsa-miR-6722-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025854)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Li Y等、2012年、Gene.、497卷、330-335中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6722-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6722”(miRBase Accession No.MI0022557、序列号397)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6724-5p基因”或“hsa-miR-6724-5p”这样的术语，包含序列号166所记载的hsa-miR-6724-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025856)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Li Y等、2012年、Gene.、497卷、330-335中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6724-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6724-1”(miRBase Accession No.MI0022559、序列号500)、和“hsa-mir-6724-2”(miRBase Accession No.MI0031516、序列号502)、和“hsa-mir-6724-3”(miRBaseAccession No.MI0031517、序列号504)、和“hsa-mir-6724-4”(miRBase AccessionNo.MI0031518、序列号506)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6726-5p基因”或“hsa-miR-6726-5p”这样的术语，包含序列号167所记载的hsa-miR-6726-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027353)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6726-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6726”(miRBase Accession No.MI0022571、序列号398)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6737-5p基因”或“hsa-miR-6737-5p”这样的术语，包含序列号168所记载的hsa-miR-6737-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027375)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6737-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6737”(miRBase Accession No.MI0022582、序列号399)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6741-5p基因”或“hsa-miR-6741-5p”这样的术语，包含序列号169所记载的hsa-miR-6741-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027383)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6741-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6741”(miRBase Accession No.MI0022586、序列号400)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6742-5p基因”或“hsa-miR-6742-5p”这样的术语，包含序列号170所记载的hsa-miR-6742-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027385)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6742-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6742”(miRBase Accession No.MI0022587、序列号401)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6743-5p基因”或“hsa-miR-6743-5p”这样的术语，包含序列号171所记载的hsa-miR-6743-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027387)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6743-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6743”(miRBase Accession No.MI0022588、序列号402)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6746-5p基因”或“hsa-miR-6746-5p”这样的术语，包含序列号172所记载的hsa-miR-6746-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027392)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6746-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6746”(miRBase Accession No.MI0022591、序列号403)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6749-5p基因”或“hsa-miR-6749-5p”这样的术语，包含序列号173所记载的hsa-miR-6749-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027398)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6749-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6749”(miRBase Accession No.MI0022594、序列号404)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6760-5p基因”或“hsa-miR-6760-5p”这样的术语，包含序列号174所记载的hsa-miR-6760-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027420)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6760-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6760”(miRBase Accession No.MI0022605、序列号405)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6762-5p基因”或“hsa-miR-6762-5p”这样的术语，包含序列号175所记载的hsa-miR-6762-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027424)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6762-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6762”(miRBase Accession No.MI0022607、序列号406)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6765-3p基因”或“hsa-miR-6765-3p”这样的术语，包含序列号176所记载的hsa-miR-6765-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027431)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6765-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase Accession No.MI0022610、序列号407)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6765-5p基因”或“hsa-miR-6765-5p”这样的术语，包含序列号177所记载的hsa-miR-6765-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027430)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6765-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase Accession No.MI0022610、序列号408)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6766-3p基因”或“hsa-miR-6766-3p”这样的术语，包含序列号178所记载的hsa-miR-6766-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027433)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6766-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6766”(miRBase Accession No.MI0022611、序列号409)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6766-5p基因”或“hsa-miR-6766-5p”这样的术语，包含序列号179所记载的hsa-miR-6766-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027432)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6766-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6766”(miRBase Accession No.MI0022611、序列号410)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6771-5p基因”或“hsa-miR-6771-5p”这样的术语，包含序列号180所记载的hsa-miR-6771-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027442)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6771-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6771”(miRBase Accession No.MI0022616、序列号411)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6774-5p基因”或“hsa-miR-6774-5p”这样的术语，包含序列号181所记载的hsa-miR-6774-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027448)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6774-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6774”(miRBase Accession No.MI0022619、序列号412)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6777-5p基因”或“hsa-miR-6777-5p”这样的术语，包含序列号182所记载的hsa-miR-6777-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027454)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6777-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6777”(miRBase Accession No.MI0022622、序列号413)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6778-5p基因”或“hsa-miR-6778-5p”这样的术语，包含序列号183所记载的hsa-miR-6778-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027456)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6778-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6778”(miRBase Accession No.MI0022623、序列号414)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6780b-5p基因”或“hsa-miR-6780b-5p”这样的术语，包含序列号184所记载的hsa-miR-6780b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027572)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6780b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6780b”(miRBase Accession No.MI0022681、序列号415)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6781-5p基因”或“hsa-miR-6781-5p”这样的术语，包含序列号185所记载的hsa-miR-6781-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027462)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6781-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6781”(miRBase Accession No.MI0022626、序列号416)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6782-5p基因”或“hsa-miR-6782-5p”这样的术语，包含序列号186所记载的hsa-miR-6782-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027464)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6782-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6782”(miRBase Accession No.MI0022627、序列号417)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6784-5p基因”或“hsa-miR-6784-5p”这样的术语，包含序列号187所记载的hsa-miR-6784-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027468)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6784-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6784”(miRBase Accession No.MI0022629、序列号418)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6785-5p基因”或“hsa-miR-6785-5p”这样的术语，包含序列号188所记载的hsa-miR-6785-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027470)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6785-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6785”(miRBase Accession No.MI0022630、序列号419)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6787-5p基因”或“hsa-miR-6787-5p”这样的术语，包含序列号189所记载的hsa-miR-6787-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027474)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6787-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6787”(miRBase Accession No.MI0022632、序列号420)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6789-5p基因”或“hsa-miR-6789-5p”这样的术语，包含序列号190所记载的hsa-miR-6789-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027478)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6789-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6789”(miRBase Accession No.MI0022634、序列号421)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6791-5p基因”或“hsa-miR-6791-5p”这样的术语，包含序列号191所记载的hsa-miR-6791-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027482)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6791-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6791”(miRBase Accession No.MI0022636、序列号422)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6794-5p基因”或“hsa-miR-6794-5p”这样的术语，包含序列号192所记载的hsa-miR-6794-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027488)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6794-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6794”(miRBase Accession No.MI0022639、序列号423)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6800-5p基因”或“hsa-miR-6800-5p”这样的术语，包含序列号193所记载的hsa-miR-6800-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027500)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6800-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6800”(miRBase Accession No.MI0022645、序列号424)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6802-5p基因”或“hsa-miR-6802-5p”这样的术语，包含序列号194所记载的hsa-miR-6802-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027504)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6802-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6802”(miRBase Accession No.MI0022647、序列号425)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6803-5p基因”或“hsa-miR-6803-5p”这样的术语，包含序列号195所记载的hsa-miR-6803-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027506)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6803-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6803”(miRBase Accession No.MI0022648、序列号426)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6812-5p基因”或“hsa-miR-6812-5p”这样的术语，包含序列号196所记载的hsa-miR-6812-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027524)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6812-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6812”(miRBase Accession No.MI0022657、序列号427)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6816-5p基因”或“hsa-miR-6816-5p”这样的术语，包含序列号197所记载的hsa-miR-6816-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027532)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6816-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6816”(miRBase Accession No.MI0022661、序列号428)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6819-5p基因”或“hsa-miR-6819-5p”这样的术语，包含序列号198所记载的hsa-miR-6819-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027538)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6819-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6819”(miRBase Accession No.MI0022664、序列号429)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6821-5p基因”或“hsa-miR-6821-5p”这样的术语，包含序列号199所记载的hsa-miR-6821-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027542)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6821-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6821”(miRBase Accession No.MI0022666、序列号430)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6826-5p基因”或“hsa-miR-6826-5p”这样的术语，包含序列号200所记载的hsa-miR-6826-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027552)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6826-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6826”(miRBase Accession No.MI0022671、序列号431)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6831-5p基因”或“hsa-miR-6831-5p”这样的术语，包含序列号201所记载的hsa-miR-6831-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027562)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6831-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6831”(miRBase Accession No.MI0022676、序列号432)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6836-3p基因”或“hsa-miR-6836-3p”这样的术语，包含序列号202所记载的hsa-miR-6836-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027575)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6836-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6836”(miRBase Accession No.MI0022682、序列号433)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6840-3p基因”或“hsa-miR-6840-3p”这样的术语，包含序列号203所记载的hsa-miR-6840-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027583)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6840-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6840”(miRBase Accession No.MI0022686、序列号434)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6842-5p基因”或“hsa-miR-6842-5p”这样的术语，包含序列号204所记载的hsa-miR-6842-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027586)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6842-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6842”(miRBase Accession No.MI0022688、序列号435)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6850-5p基因”或“hsa-miR-6850-5p”这样的术语，包含序列号205所记载的hsa-miR-6850-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027600)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6850-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6850”(miRBase Accession No.MI0022696、序列号436)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6861-5p基因”或“hsa-miR-6861-5p”这样的术语，包含序列号206所记载的hsa-miR-6861-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027623)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6861-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6861”(miRBase Accession No.MI0022708、序列号437)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6869-5p基因”或“hsa-miR-6869-5p”这样的术语，包含序列号207所记载的hsa-miR-6869-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027638)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6869-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6869”(miRBase Accession No.MI0022716、序列号438)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6870-5p基因”或“hsa-miR-6870-5p”这样的术语，包含序列号208所记载的hsa-miR-6870-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027640)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6870-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6870”(miRBase Accession No.MI0022717、序列号439)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6877-5p基因”或“hsa-miR-6877-5p”这样的术语，包含序列号209所记载的hsa-miR-6877-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027654)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6877-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6877”(miRBase Accession No.MI0022724、序列号440)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6879-5p基因”或“hsa-miR-6879-5p”这样的术语，包含序列号210所记载的hsa-miR-6879-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027658)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6879-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6879”(miRBase Accession No.MI0022726、序列号441)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6880-3p基因”或“hsa-miR-6880-3p”这样的术语，包含序列号211所记载的hsa-miR-6880-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027661)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6880-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6880”(miRBase Accession No.MI0022727、序列号442)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6880-5p基因”或“hsa-miR-6880-5p”这样的术语，包含序列号212所记载的hsa-miR-6880-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027660)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6880-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6880”(miRBase Accession No.MI0022727、序列号443)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6885-5p基因”或“hsa-miR-6885-5p”这样的术语，包含序列号213所记载的hsa-miR-6885-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027670)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6885-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6885”(miRBase Accession No.MI0022732、序列号444)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6887-5p基因”或“hsa-miR-6887-5p”这样的术语，包含序列号214所记载的hsa-miR-6887-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027674)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6887-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6887”(miRBase Accession No.MI0022734、序列号445)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7107-5p基因”或“hsa-miR-7107-5p”这样的术语，包含序列号215所记载的hsa-miR-7107-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028111)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7107-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7107”(miRBase Accession No.MI0022958、序列号446)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7108-3p基因”或“hsa-miR-7108-3p”这样的术语，包含序列号216所记载的hsa-miR-7108-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028114)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7108-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7108”(miRBase Accession No.MI0022959、序列号447)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7109-5p基因”或“hsa-miR-7109-5p”这样的术语，包含序列号217所记载的hsa-miR-7109-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028115)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7109-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7109”(miRBase Accession No.MI0022960、序列号448)。
本说明书中使用的“hsa-miR-711基因”或“hsa-miR-711”这样的术语，包含序列号218所记载的hsa-miR-711基因(miRBase Accession No.MIMAT0012734)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Artzi S等、2008年、BMC Bioinformatics.、9卷、39中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-711”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-711”(miRBase Accession No.MI0012488、序列号449)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7113-3p基因”或“hsa-miR-7113-3p”这样的术语，包含序列号219所记载的hsa-miR-7113-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028124)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Ladewig E等、2012年、GenomeRes.、22卷、1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7113-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7113”(miRBase Accession No.MI0022964、序列号450)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7150基因”或“hsa-miR-7150”这样的术语，包含序列号220所记载的hsa-miR-7150基因(miRBase Accession No.MIMAT0028211)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Oulas A等、2009年、Nucleic Acids Res.、37卷、3276-3287中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7150”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7150”(miRBase Accession No.MI0023610、序列号451)。
本说明书中使用的“hsa-miR-744-5p基因”或“hsa-miR-744-5p”这样的术语，包含序列号221所记载的hsa-miR-744-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-744-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-744”(miRBase Accession No.MI0005559、序列号452)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7975基因”或“hsa-miR-7975”这样的术语，包含序列号222所记载的hsa-miR-7975基因(miRBase Accession No.MIMAT0031178)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Velthut-Meikas A等、2013年、MolEndocrinol.、27卷、1128-1141中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7975”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7975”(miRBase Accession No.MI0025751、序列号453)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7977基因”或“hsa-miR-7977”这样的术语，包含序列号223所记载的hsa-miR-7977基因(miRBase Accession No.MIMAT0031180)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Velthut-Meikas A等、2013年、MolEndocrinol.、27卷、1128-1141中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7977”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7977”(miRBase Accession No.MI0025753、序列号454)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8052基因”或“hsa-miR-8052”这样的术语，包含序列号224所记载的hsa-miR-8052基因(miRBase Accession No.MIMAT0030979)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock.、39卷、480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8052”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8052”(miRBase Accession No.MI0025888、序列号455)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8069基因”或“hsa-miR-8069”这样的术语，包含序列号225所记载的hsa-miR-8069基因(miRBase Accession No.MIMAT0030996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock.、39卷、480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8069”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8069-1”(miRBase Accession No.MI0025905、序列号481)、和“hsa-mir-8069-2”(miRBaseAccession No.MI0031519、序列号493)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8073基因”或“hsa-miR-8073”这样的术语，包含序列号226所记载的hsa-miR-8073基因(miRBase Accession No.MIMAT0031000)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock.、39卷、480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8073”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8073”(miRBase Accession No.MI0025909、序列号456)。
本说明书中使用的“hsa-miR-887-3p基因”或“hsa-miR-887-3p”这样的术语，包含序列号227所记载的hsa-miR-887-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004951)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes.、16卷、1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-887-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-887”(miRBase Accession No.MI0005562、序列号457)。
本说明书中使用的“hsa-miR-937-5p基因”或“hsa-miR-937-5p”这样的术语，包含序列号228所记载的hsa-miR-937-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022938)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lui WO等、2007年、Cancer Res.、67卷、6031-6043中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-937-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-937”(miRBase Accession No.MI0005759、序列号458)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1202基因”或“hsa-miR-1202”这样的术语，包含序列号229所记载的hsa-miR-1202基因(miRBase Accession No.MIMAT0005865)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Marton S等、2008年、Leukemia.、22卷、330-338中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1202”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1202”(miRBase Accession No.MI0006334、序列号459)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1207-5p基因”或“hsa-miR-1207-5p”这样的术语，包含序列号230所记载的hsa-miR-1207-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005871)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Huppi K等、2008年、Mol CancerRes.、6卷、212-221中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1207-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1207”(miRBase Accession No.MI0006340、序列号460)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1246基因”或“hsa-miR-1246”这样的术语，包含序列号231所记载的hsa-miR-1246基因(miRBase Accession No.MIMAT0005898)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res.、18卷、610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1246”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1246”(miRBase Accession No.MI0006381、序列号461)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1254基因”或“hsa-miR-1254”这样的术语，包含序列号232所记载的hsa-miR-1254基因(miRBase Accession No.MIMAT0005905)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res.、18卷、610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1254”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1254-1”(miRBase Accession No.MI0006388、序列号482)、和“hsa-mir-1254-2”(miRBase Accession No.MI0016747、序列号494)。
本说明书中使用的“hsa-miR-135a-3p基因”或“hsa-miR-135a-3p”这样的术语，包含序列号233所记载的hsa-miR-135a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004595)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol.、12卷、735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-135a-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-135a-1”(miRBase Accession No.MI0000452、序列号462)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1469基因”或“hsa-miR-1469”这样的术语，包含序列号234所记载的hsa-miR-1469基因(miRBase Accession No.MIMAT0007347)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kawaji H等、2008年、BMC Genomics.、9卷、157中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1469”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1469”(miRBase Accession No.MI0007074、序列号463)。
本说明书中使用的“hsa-miR-149-3p基因”或“hsa-miR-149-3p”这样的术语，包含序列号235所记载的hsa-miR-149-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004609)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、CurrBiol.、12卷、735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-149-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-149”(miRBase Accession No.MI0000478、序列号464)。
本说明书中使用的“hsa-miR-150-3p基因”或“hsa-miR-150-3p”这样的术语，包含序列号236所记载的hsa-miR-150-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004610)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、CurrBiol.、12卷、735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-150-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-150”(miRBase Accession No.MI0000479、序列号465)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1914-3p基因”或“hsa-miR-1914-3p”这样的术语，包含序列号237所记载的hsa-miR-1914-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007890)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells.、26卷、2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1914-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1914”(miRBase Accession No.MI0008335、序列号466)。
本说明书中使用的“hsa-miR-191-5p基因”或“hsa-miR-191-5p”这样的术语，包含序列号238所记载的hsa-miR-191-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000440)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lagos-Quintana M等、2003年、RNA.、9卷、175-179中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-191-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-191”(miRBase Accession No.MI0000465、序列号467)。
本说明书中使用的“hsa-miR-423-5p基因”或“hsa-miR-423-5p”这样的术语，包含序列号239所记载的hsa-miR-423-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004748)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Kasashima K等、2004年、BiochemBiophys Res Commun.、322卷、403-410中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-423-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-423”(miRBase Accession No.MI0001445、序列号468)。
本说明书中使用的“hsa-miR-663a基因”或“hsa-miR-663a”这样的术语，包含序列号240所记载的hsa-miR-663a基因(miRBase Accession No.MIMAT0003326)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad SciU S A.、103卷、3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-663a”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-663a”(miRBase Accession No.MI0003672、序列号469)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92a-2-5p基因”或“hsa-miR-92a-2-5p”这样的术语，包含序列号241所记载的hsa-miR-92a-2-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004508)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Mourelatos Z等、2002年、Genes Dev.、16卷、720-728中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-92a-2-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92a-2”(miRBase Accession No.MI0000094、序列号470)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92a-3p基因”或“hsa-miR-92a-3p”这样的术语，包含序列号242所记载的hsa-miR-92a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000092)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Mourelatos Z等、2002年、GenesDev.、16卷、720-728中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-92a-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92a-1”(miRBase Accession No.MI0000093、序列号483)、和“hsa-mir-92a-2”(miRBase Accession No.MI0000094、序列号495)。
本说明书中使用的“hsa-miR-940基因”或“hsa-miR-940”这样的术语，包含序列号243所记载的hsa-miR-940基因(miRBase Accession No.MIMAT0004983)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。基因可以通过Lui WO等、2007年、Cancer Res.、67卷、6031-6043中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-940”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-940”(miRBase Accession No.MI0005762、序列号471)。
另外，成熟型的miRNA从采取发夹样结构的RNA前体作为成熟型miRNA被切下时，有时以在序列的前后短1个～数个碱基或长1个～数个碱基的方式被切下、和/或发生碱基的置换而成为突变体，被称为isomiR(Morin RD.等、2008年、Genome Res.、第18卷、p.610-621)。在miRBase Release21中，除了序列号1～243的任一项所示碱基序列之外，还显示了多种被称为isomiR的序列号507～766的任一项所示碱基序列的突变体和片段。这些突变体也还可以作为序列号1～243的任一项所示碱基序列的miRNA获得。即，由本发明的序列号1、2、3、8、9、10、12、13、14、15、16、17、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、42、43、44、45、46、47、48、49、51、54、55、56、58、61、62、63、67、68、69、71、72、73、74、75、77、78、80、81、82、84、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、101、103、105、109、111、113、114、116、117、118、119、123、124、126、127、129、131、132、133、134、135、136、139、142、143、146、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、166、218、221、227、228、231、232、233、235、236、237、238、239、240、241、242、243所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，作为例如登记在miRBase Release 21的最长的突变体，分别可列举序列号507～632所示的多核苷酸。另外，由本发明的序列号1、2、3、4、8、9、10、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、53、54、55、56、58、61、62、63、67、68、71、72、73、74、75、77、78、80、81、82、84、86、90、91、92、93、95、96、101、105、107、109、111、112、113、114、116、117、118、119、120、122、123、124、125、126、127、129、131、132、133、134、135、136、138、139、142、143、145、146、150、151、152、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、166、218、221、222、227、228、229、231、232、233、235所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，作为例如登记在miRBase Release 21的最短的突变体，分别可列举序列号633～766所示的序列的多核苷酸。另外，除了这些突变体和片段以外，还可列举登记在miRBase的作为序列号1～243的多种isomiR的多核苷酸。进而，作为包含序列号1～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸的例子，分别可列举作为前体的序列号507～766的任一项所示的多核苷酸。
序列号1～766所示的基因的名称和miRBase Accession No.(登记号)记载于表1。
本说明书中“能够特异性地结合”是指本发明中使用的核酸探针或引物能够与特定的目标核酸结合，与其他核酸实质上不结合。
表1
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Figure BDA0002739204670000781
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本说明书包含成为本申请的优先权的基础的日本专利申请2018-084416号的公开内容。
发明的效果
根据本发明，能够容易且高准确度地检测膀胱癌。例如，以能够低侵袭地采集的患者的血液、血清和或血浆中的1个至数个miRNA的表达量的测定值作为指标，能够容易地检测患者是否是膀胱癌。
附图说明
图1显示由作为前体的序列号251所示的hsa-mir-1228生成的序列号9所示的hsa-miR-1228-5p、和序列号8所示的hsa-miR-1228-3p的碱基序列的关系。
图2显示通过1个miRNA的判别式得到的学习样本组(A)和验证样本组(B)的判别得分图。
图3显示通过1个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图4A-B显示通过1个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图4C-D显示通过1个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图5显示通过3个miRNA的判别式得到的学习样本组(A)和验证样本组(B)的判别得分图。
图6显示通过3个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图7A-B显示通过3个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图7C-D显示通过3个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图8显示通过4个miRNA的判别式得到的学习样本组(A)和验证样本组(B)的判别得分图。
图9显示通过4个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图10A-B显示通过4个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图10C-D显示通过4个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图11显示通过5个miRNA的判别式得到的学习样本组(A)和验证样本组(B)的判别得分图。
图12显示通过5个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图13A-B显示通过5个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图13C-D显示通过5个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图14显示通过3个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图15A-B显示通过3个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图15C-D显示通过3个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图16显示通过10个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图17A-B显示通过10个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图17C-D显示通过10个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图18显示通过104个miRNA的判别式得到的验证样本组的按病型区别的判别得分图。
图19A-B显示通过104个miRNA的判别式得到的、按病期区别(A)、按壁内侵袭深度区别(B)的验证样本组的判别得分图。
图19C-D显示通过104个miRNA的判别式得到的、按组织学分级区别(C)、初发/复发(D)的验证样本组的判别得分图。
图20显示1个miRNA中的学习样本组(A)和验证样本组(C)的ROC曲线、以及7个miRNA的组合中的学习样本组(B)和验证样本组(D)的ROC曲线。
图21显示7个miRNA的组合中的按病型区别的判别得分图。
具体实施方式
以下更具体地说明本发明。
1.膀胱癌的目标核酸
作为用于使用本发明的上述定义的膀胱癌检测用的核酸探针或引物来检测膀胱癌或膀胱癌细胞存在和/或不存在的膀胱标志物的主要目标核酸，包含选自由miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p组成的组中的至少1种miRNA。进而也可以优选使用能够与这些miRNA组合的其他膀胱癌标志物，即选自由miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940组成的组中的至少1种miRNA作为目标核酸。
上述miRNA包含例如，包含序列号1～243的任一项所示碱基序列的人基因(即，分别为miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p、miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940)、其同族体、其转录产物、和其突变体或衍生物。其中，基因、同族体、转录产物、突变体和衍生物如上述定义。
优选的目标核酸是包含序列号1～243的任一项所示碱基序列的人基因、其转录产物、更优选为该转录产物即miRNA、作为其前体RNA的pri-miRNA或pre-miRNA。
第1目标基因是hsa-miR-6087基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第2目标基因是hsa-miR-1185-1-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第3目标基因是hsa-miR-1185-2-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第4目标基因是hsa-miR-1193基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第5目标基因是hsa-miR-1199-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第6目标基因是hsa-miR-1225-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第7目标基因是hsa-miR-1227-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第8目标基因是hsa-miR-1228-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第9目标基因是hsa-miR-1228-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第10目标基因是hsa-miR-1237-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第11目标基因是hsa-miR-1238-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第12目标基因是hsa-miR-1247-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第13目标基因是hsa-miR-1268a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第14目标基因是hsa-miR-1268b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第15目标基因是hsa-miR-1273g-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第16目标基因是hsa-miR-128-2-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第17目标基因是hsa-miR-1343-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第18目标基因是hsa-miR-1343-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第19目标基因是hsa-miR-1470基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第20目标基因是hsa-miR-17-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第21目标基因是hsa-miR-187-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第22目标基因是hsa-miR-1908-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第23目标基因是hsa-miR-1908-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第24目标基因是hsa-miR-1909-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第25目标基因是hsa-miR-1915-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第26目标基因是hsa-miR-210-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第27目标基因是hsa-miR-24-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第28目标基因是hsa-miR-2467-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第29目标基因是hsa-miR-2861基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第30目标基因是hsa-miR-296-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第31目标基因是hsa-miR-29b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第32目标基因是hsa-miR-3131基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第33目标基因是hsa-miR-3154基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第34目标基因是hsa-miR-3158-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第35目标基因是hsa-miR-3160-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第36目标基因是hsa-miR-3162-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第37目标基因是hsa-miR-3178基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第38目标基因是hsa-miR-3180-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第39目标基因是hsa-miR-3184-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第40目标基因是hsa-miR-3185基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第41目标基因是hsa-miR-3194-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第42目标基因是hsa-miR-3195基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第43目标基因是hsa-miR-3197基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第44目标基因是hsa-miR-320a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第45目标基因是hsa-miR-320b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第46目标基因是hsa-miR-328-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第47目标基因是hsa-miR-342-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第48目标基因是hsa-miR-345-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第49目标基因是hsa-miR-3616-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第50目标基因是hsa-miR-3619-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第51目标基因是hsa-miR-3620-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第52目标基因是hsa-miR-3621基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第53目标基因是hsa-miR-3622a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第54目标基因是hsa-miR-3648基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第55目标基因是hsa-miR-3652基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第56目标基因是hsa-miR-3656基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第57目标基因是hsa-miR-3663-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第58目标基因是hsa-miR-3679-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第59目标基因是hsa-miR-371b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第60目标基因是hsa-miR-373-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第61目标基因是hsa-miR-3917基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第62目标基因是hsa-miR-3940-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第63目标基因是hsa-miR-3960基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第64目标基因是hsa-miR-4258基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第65目标基因是hsa-miR-4259基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第66目标基因是hsa-miR-4270基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第67目标基因是hsa-miR-4286基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第68目标基因是hsa-miR-4298基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第69目标基因是hsa-miR-4322基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第70目标基因是hsa-miR-4327基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第71目标基因是hsa-miR-4417基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第72目标基因是hsa-miR-4419b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第73目标基因是hsa-miR-4429基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第74目标基因是hsa-miR-4430基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第75目标基因是hsa-miR-4433a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第76目标基因是hsa-miR-4436b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第77目标基因是hsa-miR-4443基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第78目标基因是hsa-miR-4446-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第79目标基因是hsa-miR-4447基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第80目标基因是hsa-miR-4448基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第81目标基因是hsa-miR-4449基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第82目标基因是hsa-miR-4454基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第83目标基因是hsa-miR-4455基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第84目标基因是hsa-miR-4459基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第85目标基因是hsa-miR-4462基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第86目标基因是hsa-miR-4466基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第87目标基因是hsa-miR-4467基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第88目标基因是hsa-miR-4480基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第89目标基因是hsa-miR-4483基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第90目标基因是hsa-miR-4484基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第91目标基因是hsa-miR-4485-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第92目标基因是hsa-miR-4488基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第93目标基因是hsa-miR-4492基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第94目标基因是hsa-miR-4505基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第95目标基因是hsa-miR-4515基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第96目标基因是hsa-miR-4525基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第97目标基因是hsa-miR-4534基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第98目标基因是hsa-miR-4535基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第99目标基因是hsa-miR-4633-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第100目标基因是hsa-miR-4634基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第101目标基因是hsa-miR-4640-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第102目标基因是hsa-miR-4649-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第103目标基因是hsa-miR-4651基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第104目标基因是hsa-miR-4652-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第105目标基因是hsa-miR-4655-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第106目标基因是hsa-miR-4656基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第107目标基因是hsa-miR-4658基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第108目标基因是hsa-miR-4663基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第109目标基因是hsa-miR-4673基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第110目标基因是hsa-miR-4675基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第111目标基因是hsa-miR-4687-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第112目标基因是hsa-miR-4687-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第113目标基因是hsa-miR-4690-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第114目标基因是hsa-miR-4695-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第115目标基因是hsa-miR-4697-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第116目标基因是hsa-miR-4706基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第117目标基因是hsa-miR-4707-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第118目标基因是hsa-miR-4707-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第119目标基因是hsa-miR-4708-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第120目标基因是hsa-miR-4710基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第121目标基因是hsa-miR-4718基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第122目标基因是hsa-miR-4722-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第123目标基因是hsa-miR-4725-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第124目标基因是hsa-miR-4726-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第125目标基因是hsa-miR-4727-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第126目标基因是hsa-miR-4728-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第127目标基因是hsa-miR-4731-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第128目标基因是hsa-miR-4736基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第129目标基因是hsa-miR-4739基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第130目标基因是hsa-miR-4740-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第131目标基因是hsa-miR-4741基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第132目标基因是hsa-miR-4750-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第133目标基因是hsa-miR-4755-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第134目标基因是hsa-miR-4763-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第135目标基因是hsa-miR-4771基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第136目标基因是hsa-miR-4783-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第137目标基因是hsa-miR-4783-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第138目标基因是hsa-miR-4787-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第139目标基因是hsa-miR-4792基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第140目标基因是hsa-miR-498基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第141目标基因是hsa-miR-5008-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第142目标基因是hsa-miR-5010-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第143目标基因是hsa-miR-504-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第144目标基因是hsa-miR-5195-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第145目标基因是hsa-miR-550a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第146目标基因是hsa-miR-5572基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第147目标基因是hsa-miR-5739基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第148目标基因是hsa-miR-6075基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第149目标基因是hsa-miR-6076基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第150目标基因是hsa-miR-6088基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第151目标基因是hsa-miR-6124基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第152目标基因是hsa-miR-6131基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第153目标基因是hsa-miR-6132基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第154目标基因是hsa-miR-614基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第155目标基因是hsa-miR-615-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第156目标基因是hsa-miR-619-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第157目标基因是hsa-miR-642b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第158目标基因是hsa-miR-6510-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第159目标基因是hsa-miR-6511a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第160目标基因是hsa-miR-6515-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第161目标基因是hsa-miR-6515-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第162目标基因是hsa-miR-663b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第163目标基因是hsa-miR-6716-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第164目标基因是hsa-miR-6717-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第165目标基因是hsa-miR-6722-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第166目标基因是hsa-miR-6724-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第167目标基因是hsa-miR-6726-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第168目标基因是hsa-miR-6737-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第169目标基因是hsa-miR-6741-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第170目标基因是hsa-miR-6742-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第171目标基因是hsa-miR-6743-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第172目标基因是hsa-miR-6746-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第173目标基因是hsa-miR-6749-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第174目标基因是hsa-miR-6760-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第175目标基因是hsa-miR-6762-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第176目标基因是hsa-miR-6765-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第177目标基因是hsa-miR-6765-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第178目标基因是hsa-miR-6766-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第179目标基因是hsa-miR-6766-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第180目标基因是hsa-miR-6771-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第181目标基因是hsa-miR-6774-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第182目标基因是hsa-miR-6777-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第183目标基因是hsa-miR-6778-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第184目标基因是hsa-miR-6780b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第185目标基因是hsa-miR-6781-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第186目标基因是hsa-miR-6782-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第187目标基因是hsa-miR-6784-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第188目标基因是hsa-miR-6785-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第189目标基因是hsa-miR-6787-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第190目标基因是hsa-miR-6789-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第191目标基因是hsa-miR-6791-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第192目标基因是hsa-miR-6794-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第193目标基因是hsa-miR-6800-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第194目标基因是hsa-miR-6802-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第195目标基因是hsa-miR-6803-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第196目标基因是hsa-miR-6812-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第197目标基因是hsa-miR-6816-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第198目标基因是hsa-miR-6819-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第199目标基因是hsa-miR-6821-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第200目标基因是hsa-miR-6826-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第201目标基因是hsa-miR-6831-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第202目标基因是hsa-miR-6836-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第203目标基因是hsa-miR-6840-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第204目标基因是hsa-miR-6842-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第205目标基因是hsa-miR-6850-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第206目标基因是hsa-miR-6861-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第207目标基因是hsa-miR-6869-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第208目标基因是hsa-miR-6870-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第209目标基因是hsa-miR-6877-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第210目标基因是hsa-miR-6879-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第211目标基因是hsa-miR-6880-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第212目标基因是hsa-miR-6880-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第213目标基因是hsa-miR-6885-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第214目标基因是hsa-miR-6887-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第215目标基因是hsa-miR-7107-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第216目标基因是hsa-miR-7108-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第217目标基因是hsa-miR-7109-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第218目标基因是hsa-miR-711基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第219目标基因是hsa-miR-7113-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第220目标基因是hsa-miR-7150基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第221目标基因是hsa-miR-744-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第222目标基因是hsa-miR-7975基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第223目标基因是hsa-miR-7977基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第224目标基因是hsa-miR-8052基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第225目标基因是hsa-miR-8069基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第226目标基因是hsa-miR-8073基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第227目标基因是hsa-miR-887-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第228目标基因是hsa-miR-937-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告。
第229目标基因是miR-1202基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第230目标基因是miR-1207-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第231目标基因是miR-1246基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献2)。
第232目标基因是miR-1254基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献2)。
第233目标基因是miR-135a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第234目标基因是miR-1469基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第235目标基因是miR-149-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第236目标基因是miR-150-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第237目标基因是miR-1914-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第238目标基因是miR-191-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(非专利文献2)。
第239目标基因是miR-423-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第240目标基因是miR-663a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第241目标基因是miR-92a-2-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献1)。
第242目标基因是miR-92a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(专利文献2)。
第243目标基因是miR-940基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为膀胱癌的标志物这样的报告(非专利文献2)。
在一种方式中，本发明涉及包含上述目标核酸的至少1种的用于检测膀胱癌的、或用于诊断膀胱癌的标志物。
在一种方式中，本发明涉及用于检测膀胱癌的、或用于诊断膀胱癌的上述目标核酸的至少1种的使用。
2.膀胱癌的检测用的核酸探针或引物
在本发明中，能够用于检测膀胱癌的、或能够用于诊断膀胱癌的核酸探针或引物能够定性和/或定量地测定作为膀胱癌的目标核酸的人来源的miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p或它们的组合、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物是否存在、表达量或存在量。
与健常者、良性疾病患者和患有除膀胱癌以外的癌的受检体相比，上述目标核酸在患有膀胱癌的受检体中，根据该目标核酸的种类不同，它们的表达量有的增加，也有的降低(以下，称为“增加/降低”)。因此，本发明的试剂盒或器件对于被怀疑患有膀胱癌的受检体(例如人)来源的体液、与健常者、良性疾病患者和除膀胱癌以外的癌患者来源的体液测定上述目标核酸的表达量，将它们进行比较，从而有效地用于检测膀胱癌。
本发明中能够使用的核酸探针或引物是能够与由序列号1～228的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸探针，或用于扩增由序列号1～228的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
本发明中能够使用的核酸探针或引物可以进一步包含能够与由序列号229～243的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸探针，或用于扩增由序列号229～243的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
在本发明的方法的优选的实施方式中，上述核酸探针或引物包含：选自包含序列号1～766的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列的多核苷酸组及其互补多核苷酸组、与由与该碱基序列互补的碱基序列组成的DNA在严格条件(后述)分别杂交的多核苷酸组及其互补多核苷酸组、以及包含这些多核苷酸组的碱基序列中15个以上、优选17个以上的连续碱基的多核苷酸组中的1个或数个多核苷酸的组合。这些多核苷酸可以作为用于检测目标核酸即上述膀胱癌标志物的核酸探针和引物使用。
更具体地，本发明中能够使用的核酸探针或引物的例子是选自由以下多核苷酸(a)～(e)的任一项组成的组中的1种或多种多核苷酸。
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，以及、
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中能够使用的核酸探针或引物除了包含选自上述多核苷酸(a)～(e)的任一项的至少1种多核苷酸之外，可以进一步包含下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸。
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，以及
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中使用的上述多核苷酸类或其片段类均既可以为DNA也可以为RNA。
本发明中能够使用的上述多核苷酸可以使用DNA重组技术、PCR法、利用DNA/RNA自动合成仪的方法等一般技术制作。
DNA重组技术和PCR法可以使用例如Ausubel等，Current Protocols inMolecular Biology，John Willey&Sons，US(1993)；Sambrook等，Molecular Cloning ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，US(1989)等中记载的技术。
序列号1～243所示的人来源的miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p、miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940是公知的，如前所述其获得方法也已知。因此，通过克隆该基因，能够制作作为本发明中能够使用的核酸探针或引物的多核苷酸。
这样的核酸探针或引物可以使用DNA自动合成装置化学合成。该合成一般使用亚磷酰胺(phosphoramidite)法，通过该方法可以自动合成直至约100个碱基的单链DNA。DNA自动合成装置由例如Polygen社、ABI社、Applied BioSystems社等市售。
或者，本发明的多核苷酸还可以通过cDNA克隆法来制作。cDNA克隆技术可以利用例如microRNA Cloning Kit Wako等。
其中，用于检测由序列号1～243的任一项所示碱基序列组成的多核苷酸的核酸探针和引物的序列不作为miRNA或其前体存在于生物体内。例如，序列号9和序列号8所示的碱基序列由序列号251所示的前体生成，该前体具有如图1所示的发夹样结构，序列号9和序列号8所示的碱基序列彼此具有错配序列。因此，相对于序列号9或序列号8所示的碱基序列完全互补的碱基序列不在生物体内自然生成。因此，用于检测序列号1～243的任一项所示碱基序列的核酸探针和引物可以具有生物体内不存在的人工的碱基序列。
3.膀胱癌检测用试剂盒或器件
本发明提供用于测定作为膀胱癌标志物的目标核酸的、包含能够在本发明中作为核酸探针或引物使用的1种或多种多核苷酸(该多核苷酸可以包含突变体、片段、或衍生物)的膀胱癌检测用试剂盒或器件。
作为本发明中的膀胱癌标志物的目标核酸优选从以下组A中选择。
组A：
miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p。
根据情况能够在测定中使用的追加的目标核酸优选从以下的组B中选择。
组B：
miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940。
本发明的试剂盒或器件包含能够与上述作为膀胱癌标志物的目标核酸特异性地结合的核酸、优选为选自上述组中记载的多核苷酸类中的1种或多种多核苷酸或该多核苷酸的突变体。
具体地，本发明的试剂盒或器件可以包含至少一种包含序列号1～228的任一项所示碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由该碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或器件可以进一步包含1种以上包含序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由该碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或器件中可以包含的片段例如为选自由下述(1)和(2)组成的组中的1种以上、优选为2种以上多核苷酸：
(1)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列中u为t的碱基序列或其互补的序列中15个以上连续碱基序列的多核苷酸。
(2)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列中u为t的碱基序列其互补的序列中15个以上连续碱基序列的多核苷酸。
在优选的实施方式中，所述多核苷酸是包含由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸的15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的突变体。
另外，在优选的实施方式中，所述多核苷酸是由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸的15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的突变体。
在优选的实施方式中，所述片段可以是包含15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的多核苷酸。
在本发明中，多核苷酸的片段的大小是在各多核苷酸的碱基序列中例如连续15个至小于序列的全碱基数、17个至小于序列的全碱基数、19个至小于序列的全碱基数等的范围的碱基数。
作为在本发明的试剂盒或器件中作为目标核酸的上述多核苷酸的组合，具体可列举将上述表1中显示的由1～243所示的碱基序列组成的上述多核苷酸1个、或2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或10个以上的个数组合而得的，但这些终究是例示，其他各种可能的组合全部是包含在本发明中的。
例如，作为在本发明中用于将膀胱癌患者与健常者、良性骨与软组织肿瘤和乳良性疾病患者、除膀胱癌以外的癌患者等未患膀胱癌的受检者进行判别的试剂盒或器件中的目标核酸的组合，可列举由表1中显示的序列号所示的碱基序列组成的上述多核苷酸2个以上的组合。具体地，可以将由序列号1～243所示的碱基序列组成的上述多核苷酸的任意2个以上组合。其中，优选至少选择1个新发现的由序列号1～228所示的碱基序列组成的多核苷酸。其中特别是更优选包含至少1个从由表20～22的任一者所记载的多核苷酸组成的组、进一步期望为由表23所记载的多核苷酸组成的组中选择的多核苷酸。
以下，非限定地，作为包含序列号1(miR-6087)所示的碱基序列或其互补序列的多核苷酸、或包含其的组合，例示后面在实施例中显示的表7-No.1～11、表13～16、和表26-No.2～9中显示的253个(同表中例示了256个的判别式)。
本发明的试剂盒或器件中除了上面说明的本发明中的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段或衍生物)之外，还可以包含能够进行膀胱癌检测的已知的多核苷酸或将来会发现的多核苷酸。
本发明的试剂盒或器件中，除了上面说明的本发明中的多核苷酸之外，还可以包含用于测定公知的膀胱癌检查用标志物的抗体，所述公知的膀胱癌检查用标志物是检测核基质蛋白质NuMA的NMP22检查、检测特异的基底膜片段复合物的BTAtrak检查等的膀胱癌检查用标志物。
本发明的试剂盒所包含的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或该多核苷酸的片段可以单独或任意地组合而包装于不同的容器。
本发明的试剂盒中，可以包含用于从体液、细胞或组织提取核酸(例如总RNA)的试剂盒、标记用荧光物质、核酸扩增用酶和培养基、使用说明书等。
本发明的器件是以上所说明的本发明中的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的片段等核酸例如结合或附着于固相而得到的用于癌标志物测定的器件。固相的材质的例子为塑料、纸、玻璃硅等，从加工的容易性方面考虑，优选的固相的材质为塑料。固相的形状是任意的，例如为方形、圆形、长条形、薄膜形等。本发明的器件包括例如用于通过杂交技术进行测定的器件，具体地，可以例示印迹器件、核酸阵列(例如微阵列、DNA芯片、RNA芯片等)等。
核酸阵列技术是通过使用下述方法，使上述核酸逐个结合或附着来制作芯片等阵列，使用该阵列并利用杂交来测定目标核酸的技术，所述方法是在根据需要实施了L赖氨酸涂布和/或氨基、羧基等官能团导入等表面处理的固相的表面上，使用被称为点样机(spotter)或点样仪(Arrayer)的高密度分注机来点样核酸的方法；使用由喷嘴通过压电元件等喷射微少的液滴的喷墨将核酸喷吹至固相的方法；在固相上依次进行核苷酸合成的方法等。
本发明的试剂盒或器件包含能够与作为上述组A的膀胱癌标志物的miRNA的至少1种、优选为至少2种、进一步优选为至少3种、最优选为至少5种至全部多核苷酸、或该多核苷酸的互补链分别特异性地结合的核酸。本发明的试剂盒或器件根据情况可以进一步包含能够与作为上述组B的膀胱癌标志物的miRNA的至少1种、优选为至少2种、进一步优选为至少3种、最优选为至少5种至全部多核苷酸、或该多核苷酸的互补链分别特异性地结合的核酸。
本发明的试剂盒或器件可以用于下述4的膀胱癌的检测
4.膀胱癌的检测方法
本发明进一步涉及膀胱癌的检测方法，包括：体外(in vitro)测定样本中的miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p所示的膀胱癌来源的基因的表达量、以及根据情况的miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940所示的膀胱癌来源的基因的表达量的1种以上(例如表达图谱)，使用该测定而得的表达量(和任意同样地测定的健常者的对照表达量)体外(invitro)评价受检体是否患有膀胱癌的步骤。本方法中，例如，对于从怀疑患有膀胱癌的受检体和未患膀胱癌的受检者采集的血液、血清、血浆等样本，使用样本中的上述基因的表达量和未患膀胱癌的受检者的对照表达量，(例如将两表达量进行比较)，在该样本中的目标核酸的表达量存在差异的情况下，可以评价受检体患有膀胱癌。
本发明的上述方法能够低侵袭地进行灵敏度和特异度高的膀胱癌的早期诊断，由此，带来早期的治疗和预后的改善，进一步能够监视疾病憎恶、监视外科的、放射线疗法的、和化学疗法的治疗的有效性。
作为本发明的从血液、血清、血浆等样本中提取膀胱癌来源的基因的方法，特别优选加入3D-Gene(注册商标)RNA extraction reagent from liauid sample kit(东丽株式会社)中的RNA提取用试剂进行制备，但也可以使用一般的酸性苯酚法(酸胍酚氯仿(AcidGuanidinium-Phenol-Chloroform；AGPC)法)，也可以使用Trizol(注册商标)(LifeTechnologies社)，也可以添加Trizol(life technologies社)、Isogen(ニッポンジーン社)等的包含酸性苯酚的RNA提取用试剂进行制备。进一步可以利用miRNeasy(注册商标)MiniKit(Qiagen社)等试剂盒，但不限定于这些方法。
本发明还提供受检体来源的样本中的膀胱癌来源的miRNA基因的表达产物用于体外(in vitro)检测的使用。
本发明的方法的实施方法不受限定，例如可以使用上述3.中说明的本发明的试剂盒或器件(包含本发明中能够使用的上述核酸)来进行。该方法中，上述试剂盒或器件使用如以上所说明那样的以单一或所有可能组合包含本发明中能够使用的多核苷酸的试剂盒或器件。
在本发明的膀胱癌的检测或(基因)诊断中，本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸可以作为探针或引物使用。在作为引物使用的情况下，可以利用Life Technologies社的TaqMan(注册商标)MicroRNA Assays、Qiagen社的miScript PCR System等，但不限定于这些方法。
本发明的方法中，基因表达量的测定可以在RNA印迹法、DNA印迹法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等杂交技术、定量RT-PCR法等定量扩增技术、和利用新一代测序仪的方法等特异性地检测特定基因的公知的方法中，按照常规方法来进行。作为测定对象样本，根据使用的检测方法的种类，采集受检体的血液、血清、血浆、尿等体液。或可以使用由这样的体液通过上述方法制备的总RNA，进一步可以使用以该RNA为基础制备的包含cDNA的各种多核苷酸。
本发明的方法对于膀胱癌的诊断或罹患有无的检测是有用的。具体地，本发明的膀胱癌的检测可以通过从怀疑患有膀胱癌的受检体，使用血液、血清、血浆、尿等样本，体外(in vitro)检测例如能用本发明的试剂盒或器件中包含的核酸探针或引物检测的基因的表达量来进行。在怀疑患有膀胱癌的受检体的血液、血清、血浆、尿等样本中的、由序列号1～228的至少1项所示的碱基序列、以及根据情况的序列号229～243的1项以上所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量，与未患膀胱癌的受检者的血液、血清、或血浆、尿等样本中的它们的表达量相比统计学上有意义地高的情况下，可以评价该受检体患有膀胱癌。
本发明的方法中，对于受检体来源的样本不包含膀胱癌、或者包含膀胱癌的检测方法包括：采集受检体的血液、血清、血浆、尿等体液，使用选自本发明的多核苷酸组中的一种或多种多核苷酸(包含突变体、片段或衍生物)测定其中所含的目标基因(或目标核酸)的表达量，从而评价有无膀胱癌或检测膀胱癌。另外，本发明的膀胱癌的检测方法也可以用于例如，对膀胱癌患者以该疾病的治疗或改善为目的而施与已有的或开发阶段的膀胱癌相关治疗药(作为非限定的例子，包含吉西他滨、铂制剂(顺铂/卡铂)、紫杉醇、氨甲蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、紫杉烷系(多西他赛)、异环磷酰胺、其他铂制剂(奈达铂)、它们的组合药等)时评价或诊断该疾病有无改善或改善的程度。
本发明的方法例如可以包括以下的(a)、(b)和(c)的步骤：
(a)使来源于受检体的样本与本发明的试剂盒或器件中的多核苷酸体外(invitro)接触的步骤，
(b)使用上述多核苷酸作为核酸探针或引物来测定样本中的目标核酸的表达量的步骤，
(c)基于(b)的结果，评价该受检体中膀胱癌(细胞)存在还是不存在的步骤。
在一个实施方式中，本发明提供膀胱癌的检测方法，包括：使用能够与选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p、miR-937-5p中的至少1种、优选为至少2种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸，测定受检体的样本中的目标核酸的表达量，使用该测定而得的表达量和同样测定的未患膀胱癌的受检者的对照表达量，体外(in vitro)评价受检体是否患有膀胱癌。
本说明书中，“评价”不是由医师做出的判定，而是基于体外(in vitro)检查的结果的评价支援。
如上所述，在本发明的方法中，具体地，miR-6087为hsa-miR-6087，miR-1185-1-3p为hsa-miR-1185-1-3p，miR-1185-2-3p为hsa-miR-1185-2-3p，miR-1193为hsa-miR-1193，miR-1199-5p为hsa-miR-1199-5p，miR-1225-5p为hsa-miR-1225-5p，miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p，miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p，miR-1228-5p为hsa-miR-1228-5p，miR-1237-5p为hsa-miR-1237-5p，miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p，miR-1247-3p为hsa-miR-1247-3p，miR-1268a为hsa-miR-1268a，miR-1268b为hsa-miR-1268b，miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p，miR-128-2-5p为hsa-miR-128-2-5p，miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p，miR-1343-5p为hsa-miR-1343-5p，miR-1470为hsa-miR-1470，miR-17-3p为hsa-miR-17-3p，miR-187-5p为hsa-miR-187-5p，miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p，miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p，miR-1909-3p为hsa-miR-1909-3p，miR-1915-3p为hsa-miR-1915-3p，miR-210-5p为hsa-miR-210-5p，miR-24-3p为hsa-miR-24-3p，miR-2467-3p为hsa-miR-2467-3p，miR-2861为hsa-miR-2861，miR-296-3p为hsa-miR-296-3p，miR-29b-3p为hsa-miR-29b-3p，miR-3131为hsa-miR-3131，miR-3154为hsa-miR-3154，miR-3158-5p为hsa-miR-3158-5p，miR-3160-5p为hsa-miR-3160-5p，miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p，miR-3178为hsa-miR-3178，miR-3180-3p为hsa-miR-3180-3p，miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p，miR-3185为hsa-miR-3185，miR-3194-3p为hsa-miR-3194-3p，miR-3195为hsa-miR-3195，miR-3197为hsa-miR-3197，miR-320a为hsa-miR-320a，miR-320b为hsa-miR-320b，miR-328-5p为hsa-miR-328-5p，miR-342-5p为hsa-miR-342-5p，miR-345-3p为hsa-miR-345-3p，miR-3616-3p为hsa-miR-3616-3p，miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p，miR-3620-5p为hsa-miR-3620-5p，miR-3621为hsa-miR-3621，miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p，miR-3648为hsa-miR-3648，miR-3652为hsa-miR-3652，miR-3656为hsa-miR-3656，miR-3663-3p为hsa-miR-3663-3p，miR-3679-5p为hsa-miR-3679-5p，miR-371b-5p为hsa-miR-371b-5p，miR-373-5p为hsa-miR-373-5p，miR-3917为hsa-miR-3917，miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p，miR-3960为hsa-miR-3960，miR-4258为hsa-miR-4258，miR-4259为hsa-miR-4259，miR-4270为hsa-miR-4270，miR-4286为hsa-miR-4286，miR-4298为hsa-miR-4298，miR-4322为hsa-miR-4322，miR-4327为hsa-miR-4327，miR-4417为hsa-miR-4417，miR-4419b为hsa-miR-4419b，miR-4429为hsa-miR-4429，miR-4430为hsa-miR-4430，miR-4433a-3p为hsa-miR-4433a-3p，miR-4436b-5p为hsa-miR-4436b-5p，miR-4443为hsa-miR-4443，miR-4446-3p为hsa-miR-4446-3p，miR-4447为hsa-miR-4447，miR-4448为hsa-miR-4448，miR-4449为hsa-miR-4449，miR-4454为hsa-miR-4454，miR-4455为hsa-miR-4455，miR-4459为hsa-miR-4459，miR-4462为hsa-miR-4462，miR-4466为hsa-miR-4466，miR-4467为hsa-miR-4467，miR-4480为hsa-miR-4480，miR-4483为hsa-miR-4483，miR-4484为hsa-miR-4484，miR-4485-5p为hsa-miR-4485-5p，miR-4488为hsa-miR-4488，miR-4492为hsa-miR-4492，miR-4505为hsa-miR-4505，miR-4515为hsa-miR-4515，miR-4525为hsa-miR-4525，miR-4534为hsa-miR-4534，miR-4535为hsa-miR-4535，miR-4633-3p为hsa-miR-4633-3p，miR-4634为hsa-miR-4634，miR-4640-5p为hsa-miR-4640-5p，miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p，miR-4651为hsa-miR-4651，miR-4652-5p为hsa-miR-4652-5p，miR-4655-5p为hsa-miR-4655-5p，miR-4656为hsa-miR-4656，miR-4658为hsa-miR-4658，miR-4663为hsa-miR-4663，miR-4673为hsa-miR-4673，miR-4675为hsa-miR-4675，miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p，miR-4687-5p为hsa-miR-4687-5p，miR-4690-5p为hsa-miR-4690-5p，miR-4695-5p为hsa-miR-4695-5p，miR-4697-5p为hsa-miR-4697-5p，miR-4706为hsa-miR-4706，miR-4707-3p为hsa-miR-4707-3p，miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p，miR-4708-3p为hsa-miR-4708-3p，miR-4710为hsa-miR-4710，miR-4718为hsa-miR-4718，miR-4722-5p为hsa-miR-4722-5p，miR-4725-3p为hsa-miR-4725-3p，miR-4726-5p为hsa-miR-4726-5p，miR-4727-3p为hsa-miR-4727-3p，miR-4728-5p为hsa-miR-4728-5p，miR-4731-5p为hsa-miR-4731-5p，miR-4736为hsa-miR-4736，miR-4739为hsa-miR-4739，miR-4740-5p为hsa-miR-4740-5p，miR-4741为hsa-miR-4741，miR-4750-5p为hsa-miR-4750-5p，miR-4755-3p为hsa-miR-4755-3p，miR-4763-3p为hsa-miR-4763-3p，miR-4771为hsa-miR-4771，miR-4783-3p为hsa-miR-4783-3p，miR-4783-5p为hsa-miR-4783-5p，miR-4787-3p为hsa-miR-4787-3p，miR-4792为hsa-miR-4792，miR-498为hsa-miR-498，miR-5008-5p为hsa-miR-5008-5p，miR-5010-5p为hsa-miR-5010-5p，miR-504-3p为hsa-miR-504-3p，miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p，miR-550a-5p为hsa-miR-550a-5p，miR-5572为hsa-miR-5572，miR-5739为hsa-miR-5739，miR-6075为hsa-miR-6075，miR-6076为hsa-miR-6076，miR-6088为hsa-miR-6088，miR-6124为hsa-miR-6124，miR-6131为hsa-miR-6131，miR-6132为hsa-miR-6132，miR-614为hsa-miR-614，miR-615-5p为hsa-miR-615-5p，miR-619-5p为hsa-miR-619-5p，miR-642b-3p为hsa-miR-642b-3p，miR-6510-5p为hsa-miR-6510-5p，miR-6511a-5p为hsa-miR-6511a-5p，miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p，miR-6515-5p为hsa-miR-6515-5p，miR-663b为hsa-miR-663b，miR-6716-5p为hsa-miR-6716-5p，miR-6717-5p为hsa-miR-6717-5p，miR-6722-3p为hsa-miR-6722-3p，miR-6724-5p为hsa-miR-6724-5p，miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p，miR-6737-5p为hsa-miR-6737-5p，miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p，miR-6742-5p为hsa-miR-6742-5p，miR-6743-5p为hsa-miR-6743-5p，miR-6746-5p为hsa-miR-6746-5p，miR-6749-5p为hsa-miR-6749-5p，miR-6760-5p为hsa-miR-6760-5p，miR-6762-5p为hsa-miR-6762-5p，miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p，miR-6765-5p为hsa-miR-6765-5p，miR-6766-3p为hsa-miR-6766-3p，miR-6766-5p为hsa-miR-6766-5p，miR-6771-5p为hsa-miR-6771-5p，miR-6774-5p为hsa-miR-6774-5p，miR-6777-5p为hsa-miR-6777-5p，miR-6778-5p为hsa-miR-6778-5p，miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p，miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p，miR-6782-5p为hsa-miR-6782-5p，miR-6784-5p为hsa-miR-6784-5p，miR-6785-5p为hsa-miR-6785-5p，miR-6787-5p为hsa-miR-6787-5p，miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p，miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p，miR-6794-5p为hsa-miR-6794-5p，miR-6800-5p为hsa-miR-6800-5p，miR-6802-5p为hsa-miR-6802-5p，miR-6803-5p为hsa-miR-6803-5p，miR-6812-5p为hsa-miR-6812-5p，miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p，miR-6819-5p为hsa-miR-6819-5p，miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p，miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p，miR-6831-5p为hsa-miR-6831-5p，miR-6836-3p为hsa-miR-6836-3p，miR-6840-3p为hsa-miR-6840-3p，miR-6842-5p为hsa-miR-6842-5p，miR-6850-5p为hsa-miR-6850-5p，miR-6861-5p为hsa-miR-6861-5p，miR-6869-5p为hsa-miR-6869-5p，miR-6870-5p为hsa-miR-6870-5p，miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p，miR-6879-5p为hsa-miR-6879-5p，miR-6880-3p为hsa-miR-6880-3p，miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p，miR-6885-5p为hsa-miR-6885-5p，miR-6887-5p为hsa-miR-6887-5p，miR-7107-5p为hsa-miR-7107-5p，miR-7108-3p为hsa-miR-7108-3p，miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p，miR-711为hsa-miR-711，miR-7113-3p为hsa-miR-7113-3p，miR-7150为hsa-miR-7150，miR-744-5p为hsa-miR-744-5p，miR-7975为hsa-miR-7975，miR-7977为hsa-miR-7977，miR-8052为hsa-miR-8052，miR-8069为hsa-miR-8069，miR-8073为hsa-miR-8073，miR-887-3p为hsa-miR-887-3p，miR-937-5p为hsa-miR-937-5p。
另外，在一个实施方式中，本发明的方法中的核酸(具体为探针或引物)是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明的方法中，可以进一步测定选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-940中的至少1种多核苷酸的表达量。
具体地，miR-1202为hsa-miR-1202，miR-1207-5p为hsa-miR-1207-5p，miR-1246为hsa-miR-1246，miR-1254为hsa-miR-1254，miR-135a-3p为hsa-miR-135a-3p，miR-1469为hsa-miR-1469，miR-149-3p为hsa-miR-149-3p，miR-150-3p为hsa-miR-150-3p，miR-1914-3p为hsa-miR-1914-3p，miR-191-5p为hsa-miR-191-5p，miR-423-5p为hsa-miR-423-5p，miR-663a为hsa-miR-663a，miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p，miR-92a-3p为hsa-miR-92a-3p，miR-940为hsa-miR-940。
进而，在一个实施方式中，使用能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸进行所述多核苷酸的表达量的测定，核酸选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明的方法中使用的样本，可列举由受检体的生物体组织(优选为膀胱组织或肾盂、输尿管组织)、血液、血清、血浆、尿等体液等制备的样本。具体为由该组织制备的含RNA的样本、由该含RNA的样本进一步制备的包含多核苷酸的样本、血液、血清、血浆、尿等体液、利用活检等采集或通过手术摘出受检体的生物体组织的一部或全部而得的生物体组织等，可以由这些制备用于测定的样本。
本说明书中受检体是指哺乳动物，例如非限地指人、猴、小鼠、大鼠等，优选为人。
本发明的方法可以根据作为测定对象使用的样品的种类来变更步骤。
在作为测定对象物利用RNA的情况下，膀胱癌(细胞)的检测方法可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：
(a)使由受检体的样品制备的RNA(其中，为了进行步骤(b)的定量RT-PCR，例如可以将RNA的3’末端多聚腺苷化，或在任一或者两方的末端通过连接法等添加任意的序列)或由其转录的互补多核苷酸(cDNA)与本发明的试剂盒中的多核苷酸结合的步骤，
(b)通过使用上述多核苷酸作为核酸探针的杂交、或者通过使用上述多核苷酸作为引物的定量RT-PCR，来测定与该多核苷酸结合的样本来源的RNA或由该RNA合成的cDNA的步骤，
(c)基于上述(b)的测定结果，评价膀胱癌(或膀胱癌来源的基因)存在还是不存在的步骤。
为了通过本发明测定目标基因的表达量，可以使用例如各种杂交法。在这样的杂交法中，可以使用例如RNA印迹法、DNA印迹法、DNA芯片分析法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等。另外，与杂交法组合，或作为其替代法，可以使用定量RT-PCR等PCR法、或新一代测序法。
在利用RNA印迹法的情况下，例如通过使用本发明中能够使用的上述核酸探针，可以检测、测定RNA中的各基因表达的有无、其表达量。具体地，可以例示下述方法：将核酸探针(互补链)用放射性同位素(32P、33P、35S等)、荧光物质等进行标记，使其与按照常规方法转印至尼龙膜等的受检者的生物体组织来源的RNA杂交后，用放射线检测器(可以例示BAS-1800II(富士フィルム株式会社)等)或荧光检测器(可以例示STORM865(GEヘルスケア社)等)检测、测定所形成的DNA/RNA双链的标记物(放射性同位素或荧光物质)来源的信号的方法。
在利用定量RT-PCR法的情况下，例如通过使用本发明中能够使用的上述引物，可以检测、测定RNA中的基因表达的有无、其表达量。例如，回收受检体的生物体组织来源的RNA，将3’末端多聚腺苷化，由多聚腺苷化RNA按照常规方法制备cDNA，将其作为模板以使目标的各基因标志物的区域能够扩增的方式，使本发明的检测用试剂盒或器件可以包含的1对引物(由与上述cDNA结合的正链和负链组成)与cDNA杂交，通过常规方法进行PCR法，检测所得的单链或双链DNA的方法。另外，作为单链或双链DNA的检测法，可以包括下述方法：使用预先用放射性同位素、荧光物质标记了的引物进行上述PCR的方法；将PCR产物用琼脂糖凝胶进行电泳，用溴化乙锭等将双链DNA进行染色来检测的方法；使产生的单链或双链DNA按照常规方法转印至尼龙膜等，使其与标记了的核酸探针杂交来检测的方法。
在利用核酸阵列分析的情况下，例如使用将本发明的上述检测用试剂盒或器件作为核酸探针(单链或双链)粘附于基板(固相)而成的RNA芯片或DNA芯片。将粘附有核酸探针的区域称为探针点(probe spot)，将未粘附核酸探针的区域称为空白点(blank spot)。将基因群固相化于基板而得的物质一般而言有核酸芯片、核酸阵列、微阵列等这样的名称，DNA或RNA阵列包含DNA或RNA宏阵列和DNA或RNA微阵列，在本说明书中提到芯片的情况下，是包含该阵列的芯片。作为DNA芯片，可以使用3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligochip(东丽株式会社)，但不限于此。
对DNA芯片的测定不限定，例如可以例示将检测用试剂盒或器件的标记物来源的信号用图像检测器(可以例示Typhoon 9410(GEヘルスケア社)、3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)等)进行检测、测定的方法。
本说明书中使用的“严格条件”，是如上述那样核酸探针比针对其他序列时通过能够检出而以更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)，对其目标序列杂交的条件。
严格条件根据杂交和之后的洗涤条件来规定。对其杂交的条件不限定，例如在30℃～60℃，在包含SSC、表面活性剂、甲酰胺、右旋糖酐硫酸盐、封闭剂等的溶液中进行1～24小时的条件。这里，1×SSC是包含150mM氯化钠和15mM柠檬酸钠的水溶液(pH7.0)，表面活性剂包含SDS(十二烷基硫酸钠)、Triton、或Tween等。作为杂交条件，更优选包含3～10×SSC、0.1～1％SDS。作为规定严格条件的另一条件的杂交后的洗涤条件，可举出例如，利用30℃的包含0.5×SSC和0.1％SDS的溶液、和30℃的包含0.2×SSC和0.1％SDS的溶液、以及30℃的0.05×SSC溶液的连续洗涤等条件。互补链优选是即使在这样的条件下洗涤也与作为对象的正链维持杂交状态的互补链。具体地，作为这样的互补链，可以例示由与对象的正链的碱基序列处于完全互补的关系的碱基序列组成的链，以及与该链具有至少80％、优选为至少85％、更优选为至少90％或至少95％的同源性的碱基序列组成的链。
关于这些杂交中的“严格条件”的其他例子，例如记载于Sambrook，J.&Russel，D.著，Molecular Cloning，A LABORATORY MANUAL，Cold Spring Harbor Laboratory Press，2001年1月15日发行的第1卷7.42～7.45、第2卷8.9～8.17等，可以在本发明中利用。
作为将本发明的试剂盒的多核苷酸片段作为引物来实施PCR时的条件的例子，可举出例如使用10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1～2mM MgCl2等的组成的PCR缓冲液，在由该引物的序列计算得到的Tm值+5～10℃下进行15秒～1分钟左右处理等。作为这样的Tm值的计算方法，可举出Tm值＝2×(腺嘌呤残基数+胸腺嘧啶残基数)+4×(鸟嘌呤残基数+胞嘧啶残基数)等。
此外，在使用定量RT-PCR法的情况下，可以使用TaqMan(注册商标)MicroRNAAssays(Life Technologies社)、LNA(注册商标)-based MicroRNA PCR(Exiqon社)、Ncode(注册商标)miRNA qRT-PCT试剂盒(invitrogen社)等为了定量地测定miRNA而特别地设计的市售的测定用试剂盒。
在本发明的方法中，基因的表达量的测定除了上述杂交法之外，也可以使用测序仪进行。在使用测序仪的情况下，可以利用作为基于桑格尔(Sanger)法的作为第1代的DNA测序仪、READ大小短的第2代、READ大小长的第3代的任一种(包含第2代和第3代的测序仪，在本说明书中也称为“新一代测序仪”)。例如在使用Miseq·Hiseq·NexSeq(イルミナ社)、Ion Proton·Ion PGM·Ion S5/S5 XL(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)、PacBioRS II·Sequel(Pacific Bioscience社)、NANOPORE测序仪的情况下，也可以使用例如利用MinION(Oxford Nanopore Technologies社)等为了测定miRNA而特别设计的市售的测定用试剂盒。
新一代测序是使用新一代测序仪的序列信息的获得法，与桑格尔(Sanger)法相比，以能够同时并行地执行庞大数量的测序反应为特征(例如，请参照Rick Kamps et al.，Int.J.Mol.Sci.，2017，18(2)，p.308和Int.Neurourol.J.，2016，20(Suppl.2)，S76-83)。虽不限定，但作为针对miRNA的新一代测序的工序例，首先，添加具有规定碱基序列的接头序列，在序列添加之前或之后，将总RNA逆转录成cDNA。逆转录后，在测序工序之前，为了分析目标miRNA，可以通过PCR等，或使用探针等扩增或浓缩特定目标miRNA来源的cDNA。接下来进行的测序工序详细根据新一代测序仪的种类而不同，典型地介由接头序列使其与基板连接，另外以接头序列作为引发部位进行测序反应。关于测序反应的细节请参照例如RickKamps et al.(上述)。最后，进行数据输出。该工序中，获得了收集通过测序反应获得的序列信息(READ)而成的结果。例如，新一代测序中，可以基于序列信息特定目标miRNA，基于具有目标miRNA的序列的READ数来测定其表达量。
作为基因表达量的计算，不限定，在本发明中可以利用例如Statisticalanalysis of gene expression microarray data(Speed T.著，Chapman and Hall/CRC)、和A beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.等著，Blackwell publishing)等所记载的统计学处理。例如可以在DNA芯片上的空白点的测定值的平均值上加上空白点的测定值的标准偏差的2倍、优选为3倍、更优选为6倍，将具有该值以上的信号值的探针点视为检测点。进一步，可以将空白点的测定值的平均值视为背景，从探针点的测定值减去，作为基因表达量。对于基因表达量的缺损值，可以从分析对象中除去，或者优选用各DNA芯片中的基因表达量的最小值替换，或者更优选用从基因表达量的最小值的对数值中减去0.1后的值替换。进而，为了除去低信号的基因，可以仅选择测定样品数的20％以上、优选为50％、更优选为80％以上具有2的6次方、优选为2的8次方、更优选为2的10次方以上的基因表达量的基因作为分析对象。作为基因表达量的归一化(normalization)，不限定，可举出例如整体归一化(global normalization)、分位数归一化(quantile normalization)(Bolstad，B.M.等，2003年，Bioinformatics，19卷，p185-193)等。
本发明还提供检测(或辅助检测)受检体中的膀胱癌的方法，包括：测定受检体来源的样本中的目标基因或基因的表达量，在判别式(判别函数)中代入上述受检体来源的样本中的目标基因的表达量，由此评价膀胱癌存在还是不存在，所述判别式(判别函数)是将已知具有膀胱癌的受检体(或患者)来源的样本与未患膀胱癌的受检者来源的样本的基因表达量作为教师样品制成的，并且能够区别地判别膀胱癌存在还是不存在。
即，本发明包括：对受检体包含膀胱癌、和/或不包含膀胱癌的确定或评价已知的多个样本中的目标基因的表达量进行体外(in vitro)测定的第1步骤；制成将由上述第1步骤获得的该目标基因的表达量的测定值作为教师样品的判别式的第2步骤；与第1步骤同样地体外(in vitro)测定受检体来源的样本中的该目标基因的表达量的第3步骤；在由上述第2步骤获得的判别式中代入由第3步骤获得的该目标基因的表达量的测定值，基于由该判别式获得的结果，确定或评价受检体包含膀胱癌、或不包含膀胱癌的第4步骤。其中，该目标基因也可以是能够通过该多核苷酸、试剂盒或芯片所包含的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或该多核苷酸的片段来检测的基因。
本说明书中，判别式可以使用能够制成区别地判别膀胱癌存在还是不存在的判别式的任意判别分析法，例如Fisher的判别分析、利用马氏距离的非线性判别分析、神经网络、支持向量机(Support Vector Machine(SVM))、逻辑回归分析(特别是使用了LASSO(Least AbsoluteShrinkage and Selection Operator)法的逻辑回归分析)、k-最近邻法、决策树等制成判别式，但不限于这些具体例。
线性判别分析在分组的边界为直线或超平面的情况下，是使用式1作为判别式来判别组的所属的方法。这里，x为说明变量，w为说明变量的系数，w0为常数项。
Figure BDA0002739204670001541
可以将由判别式获得的值称为判别得分，将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式，以判别得分的符号判别分组。
作为线性判别分析的一种的Fisher的判别分析是用于选择适于进行类别判别(class discrimination)的维度的降维法，着眼于复合变量的方差(variance)，通过将具有相同标签的数据的方差最小化从而构成判别力高的复合变量(Venables，W.N.等著Modern Applied Statistics with S.Fourth edition.Springer.，2002年)。Fisher的判别分析中求出使式2为最大那样的投影方向w。这里，μ为输入的平均，ng为属于类别g的数据数，μg为属于类别g的数据的输入的平均。分子、分母分别为将数据投影到向量w的方向时的组间方差、组内方差，通过将该比最大化而求出判别式系数wi(金森敬文等著，“パターン認識”，共立出版，东京，日本(2009年)，Richard O.等著，Pattern Classification SecondEdition.，Wiley-Interscience，2000年)。
Figure BDA0002739204670001542
其中，使满足
Figure BDA0002739204670001543
马氏距离由考虑了数据的相关的式3算出，可以用作将各组的马氏距离近的组作为所属组进行判别的非线性判别分析。这里，μ为各组的中心向量，S-1为该组的方差协方差矩阵的逆矩阵。中心向量由说明变量x算出，可以使用均值向量、中心值向量等。
Figure BDA0002739204670001544
所谓SVM，是由V.Vapnik考察的判别分析法(The Nature of StatisticalLeaning Theory，Springer，1995年)。将要分类的分组已知的数据集的特定的数据项目作为说明变量，将要分类的分组作为目标变量，确定用于将该数据集正确地分类于已知的分组的被称为超平面的边界面，确定使用该边界面分类数据的判别式。而且该判别式通过将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式，从而可以判别分组。此外，此时的判别结果可以为要分类的组，也可以为可分类于要分类的组的概率，也可以为距超平面的距离。在SVM中，作为用于应对非线性的问题的方法，已知将特征向量向高维度进行非线性转换，在该空间进行线性识别的方法。将非线性映射的空间中的二个要素的内积仅通过各自原来空间的输入来表现那样的算式称为核(kernel)，作为核的一例，可举出线性核、RBF(径向基函数，Radial Basis Function)核、高斯核。通过核来映射到高维度，并且实际上避开被映射的空间的特征的计算而仅通过核的计算能够构成最佳的判别式，即判别式(例如，麻生英树等著，統計科学のフロンテイア6“パターン認識と学習の統計学新しい概念と方法”，岩波书店，东京，日本(2004年)，Nello Cristianini等著，SVM入门，共立出版，东京，日本(2008年))。
作为SVM法的一种的C-支持向量分类(C-support vector classification(C-SVC))是以2组的说明变量进行学习来制作超平面，判别未知的数据集分类于哪个组(C.Cortes等，1995年，Machine Learning，20卷，p273-297)。
以下示出本发明的方法中能够使用的C-SVC的判别式的计算例。首先，将全部受检体分组成膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者2组。作为判断受检体患有膀胱癌患者、或未患膀胱癌的基准，可以使用例如膀胱组织检查。
接下来，准备由分开的2组的血清来源的样品的全基因表达量组成的数据集(以下，学习样本组)，确定将在该2组之间基因表达量可见明确差异的基因设为说明变量、将该分组设为目标变量(例如-1和+1)的基于C-SVC的判别式。式4为最优化的目标函数，这里，e表示全部的输入向量，y表示目标变量，a表示Lagrange未定乘数向量，Q表示正定值矩阵，C表示调整限制条件的参数。
Figure BDA0002739204670001551
其中，使满足yTa＝0,0≤ai≤C,i＝1,...,l,
式5为最终获得的判别式，可以由通过判别式获得的值的符号确定所属的组。这里，x为支持向量，y为显示组的所属的标签，a为对应的系数，b为常数项，K为核函数。
Figure BDA0002739204670001561
作为核函数，可以使用例如由式6定义的RBF核。这里，x表示支持向量，γ表示调整超平面的复杂度的核参数。
Figure BDA0002739204670001562
逻辑回归是以一个分类变量(二元变量)作为目标变量，使用多个说明变量预测其发生概率的多变量分析法，用下述式7表示。
Figure BDA0002739204670001563
LASSO(Least AbsoluteShrinkage and Selection Operator)法是观测到的变量多个存在时的变量选择和调整的方法之一，由Tibshirani提出(Tibshirani R.、1996年、JR Stat Soc Ser B、58卷、p267-88)。LASSO法具有通过在回归系数的推定时导入惩罚项，抑制对模型的过度拟合，将几个回归系数推定为0这样的特征。在使用LASSO法的逻辑回归中，以使式8所示的对数似然函数最大化的方式进行回归系数的推定。
Figure BDA0002739204670001564
通过将利用LASSO法的分析所得的判别式的值y代入下述式9所示的逻辑函数而得的值，能够确定所属的组。
Exp(y)/(1+exp(y)) 式9
除了这些以外作为确定或评价受检体来源的样本包含膀胱癌或不包含膀胱癌的方法，可以选择神经网络、k-最近邻法、决策树、逻辑回归分析等方法。
发明的方法可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：
(a)使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒或DNA芯片测定已知为膀胱癌患者来源和已知为不包含膀胱癌的受检体的样本中的目标基因的表达量的步骤；
(b)由通过(a)测得的表达量的测定值，制成上述式1～3、5和6的判别式的步骤；
(c)使用本发明的诊断(检测)用多核苷酸、试剂盒或DNA芯片测定受检体来源的样本中的该目标基因的表达量，在由(b)制成的判别式中代入这些值，基于所得的结果来确定或评价受检体包含膀胱癌或不包含膀胱癌，或者将膀胱癌患者来源表达量与未患膀胱癌的受检者来源的对照进行比较来评价的步骤。
其中，式1～3、5和6的式中的x为说明变量，包含通过测定选自上述2节所记载的多核苷酸类中的多核苷酸或其片段而得的值，具体用于判别本发明的膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的说明变量是例如从下述(1)或(2)选择的基因表达量：
(1)通过包含序列号1～228的任一项所示的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的DNA的任一者所测定的膀胱癌患者和未患膀胱癌的受检者的血清中的基因表达量；或
(2)通过包含序列号229～243的任一项所示的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的DNA的任一者所测定的膀胱癌患者和未患膀胱癌的受检者的血清中的基因表达量。
如以上所示，对于受检体来源的样本，作为确定或评价该受检体是否具有膀胱癌的方法，需要使用1种以上的基因表达量作为说明变量的判别式。特别是为了提高仅使用1种基因表达量的判别式的判别准确度，需要将在由膀胱癌患者组和健常者组组成的2组之间的表达量存在明确差异的基因用于判别式。
即，判别式的说明变量所使用的基因的确定优选如下进行。首先，将作为学习组的膀胱癌患者组的全基因表达量和未患膀胱癌的受检者组的全基因表达量作为数据集，利用作为参数分析的t检验的P值、作为非参数分析的Mann-Whitney的U检验的P值、或Wilcoxon检验的P值等，求出该2组间的各基因的表达量的差异的大小。
在通过检验获得的P值的危险度(显著性水平)为例如小于5％、1％或0.01％的情况下可以视为统计上有意义。
为了校正起因于重复进行检验的第一类错误的概率的增大，可以通过公知的方法，例如Bonferroni、Holm等的方法进行校正(例如，永田靖等著，“統計的多重比较法の基礎”，サイエンティスト社(东京、日本)(2007年))。如果例示Bonferroni校正，则例如将通过检验而得的P值乘以检验的重复次数、即分析所用的基因数，与所期望的显著性水平进行比较，从而可以抑制检验整体中发生第一类错误的概率。
此外，不是检验，而是在膀胱癌患者组的基因表达量与未患膀胱癌的受检者组的基因表达量之间，算出各自的基因表达量的中值的表达比的绝对值(Fold change)，也可以选择判别式的说明变量所使用的基因。此外，可以使用膀胱癌患者组与未患膀胱癌的受检者组的基因表达量来制成ROC曲线，将AUROC值作为基准选择判别式的说明变量所使用的基因。
接下来，使用这里所求出的基因表达量的差异大的任意数量的基因，制成可以通过上述各种方法进行计算的判别式。作为构建获得最大判别准确度的判别式的方法，例如有下述方法：以满足P值的显著性水平的基因的所有组合构建判别式的方法；一边将为了制成判别式而使用的基因以基因表达量的差异变大的顺序一个一个的增加，一边反复进行评价的方法等(Furey TS.等，2000年，Bioinformatics.，16卷，p906-14)。相对于该判别式，将别的独立的膀胱癌患者或未患膀胱癌的受检者的基因表达量代入说明变量，对该独立的膀胱癌患者或未患膀胱癌的受检者计算出所属的组的判别结果。即，通过以独立的样品组对找到的诊断用基因集(gene set)和使用诊断用基因集构建的判别式进行评价，可以找到更公正的能够检测膀胱癌的诊断用基因集和判别膀胱癌的方法。
另外，在制作使用多种基因表达量作为说明变量的判别式时，不必须如上所述选择在膀胱癌患者组与未患膀胱癌的受检者组之间表达量存在明确差异的基因。即，有时即使单独的基因表达量没有明确差异，也能够通过组合多种基因表达量，而获得判别性能高的判别式。因此，也可以灵活运用不事先进行用于判别式的基因的选择地，直接进行判别性能高的判别式的探索的方法。
另外，该判别式的判别性能(普遍性)的评价中优选使用分割样品(Split-sample)法。即，将数据集分成学习样本组和验证样本组，在学习样本组中通过统计学检验进行基因的选择和判别式制成，使用利用该判别式对验证样本组进行判别而得的结果和验证样本组所属的真实的组计算出准确度、灵敏度和特异度，评价判别性能。另一方面，还可以不分割数据集，使用全部样品通过统计学检验进行基因的选择和判别式制成，将新准备的样品用该判别式进行判别，从而计算出准确度、灵敏度和特异度，评价判别性能。
本发明提供在膀胱癌的诊断和治疗中有用的检测用或疾病诊断用多核苷酸、使用该多核苷酸的膀胱癌的检测方法、以及包含该多核苷酸的膀胱癌的检测试剂盒和器件。特别是，现行的诊断中，可能发生由于将非膀胱癌患者误判为膀胱癌患者而造成的浪费的追加检查的实施、由于漏检膀胱癌患者而造成治疗机会的丧失。与此相对，本发明提供能够非侵袭且以少量样本量不依赖分期、浸润度、组织学分级、初发/复发而正确地判别膀胱癌、即准确度(accuracy)高的膀胱癌标志物，以及对膀胱癌的诊断和治疗有用的疾病诊断用试剂盒或器件、膀胱癌的判定(或检测)方法。
例如，将来自上面记载的那样的基于序列号1～228的任一项所示碱基序列的1或2种以上的上述多核苷酸、以及根据情况基于序列号229～243的任一项所示碱基序列的1或2种以上的上述多核苷酸的任意的组合作为诊断用基因集。进而，使用组织诊断的结果判断为膀胱癌的患者来源的样本、和未患膀胱癌的受检者来源的样本中的该诊断用基因集的表达量来构建判别式。其结果是通过测定未知的样品的该诊断用基因集的表达量，从而能够以最高96％的准确度辨别未知的样本来源的受检体包含膀胱癌或不包含膀胱癌。
根据本发明的试剂盒和方法等，能够高灵敏度地检测膀胱癌，所以能够早期发现膀胱癌。其结果能够实现早期治疗，有助于生存率的大幅提高。另外，能够避免由于尿细胞学检查的在观察者之间表现的高变异性、膀胱内视镜检查的由操作者的主观造成的结果差异，而漏检膀胱癌患者造成治疗机会的丧失、将非膀胱癌患者误判为膀胱癌患者造成的浪费的追加检查的实施。
实施例
通过以下的实施例来进一步具体地说明本发明。然而，本发明的范围不受该实施例的限制。
[参考例1]
＜样本的采集＞
从获得了知情同意的膀胱癌患者392人、肺癌患者50人、大肠癌患者50人、食道癌患者50人、胃癌患者50人、肝癌患者50人、胆道癌患者50人、胰癌患者50人、前列腺癌患者50人、乳癌患者50人、卵巢癌患者50人、子宫肉瘤患者11人、恶性脑肿瘤患者50人、恶性骨与软组织肿瘤患者50人、良性骨与软组织肿瘤患者50人、乳良性疾病患者28人、良性卵巢肿瘤患者28人、前列腺良性疾病患者50人、子宫肌瘤患者18人、良性脑肿瘤患者26人、健常者100人的合计1303人(表2)使用Venoject II真空采血管VP-AS109K63(テルモ株式会社(日本))分别采集血清。
膀胱癌患者的分期为：0a期57人，0is期10人，I期121人，II期15人，III期2人，IV期14人，分期不明97人。另外在TNM分类中显示原发肿瘤的壁内侵袭深度的T分类为：小于T2300人，T2以上90人，不明2人。膀胱癌的组织学分级为：High级315人，Low级77人。另外膀胱癌初发的患者为178人，复发患者为214人(表3)。
＜总RNA的提取＞
作为样品，由从上述合计1303人分别获得的血清300μL，使用3D-Gene(注册商标)RNA extraction reagent from liauid sample kit(东丽株式会社(日本))中的RNA提取用试剂，按照该社制定的方案(protocol)从上述各血清获得总RNA。
＜基因表达量的测定＞
作为样品，对由上述合计1303人的血清获得的总RNA，使用3D-Gene(注册商标)miRNA Labeling kit(东丽株式会社)，基于该社制定的方案，将miRNA进行了荧光标记。作为寡DNA芯片，使用搭载了具有与miRBase release 21所登记的miRNA中的2565种miRNA互补的序列的探针的3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo chip(东丽株式会社)，基于该社制定的方案在严格条件下，进行了杂交和杂交后的洗涤。使用3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)来扫描DNA芯片，获得图像，利用3D-Gene(注册商标)Extraction(东丽株式会社)将荧光强度进行了数值化。将数值化了的荧光强度转换为以2为底的对数值而作为基因表达量，减去空白值，缺损值用信号值0.1替换。其结果是对上述1303人的血清，获得了全miRNA的基因表达量。
如下提取在膀胱癌的判别分析(实施例1、2、3)中使用的样本。此外，在以下记述中，将良性骨与软组织肿瘤、乳良性疾病、良性卵巢肿瘤、前列腺良性疾病、子宫肌瘤、良性脑肿瘤患者总称为“良性疾病患者”，另外将肺癌、大肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆道癌、胰癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫肉瘤、恶性脑肿瘤、恶性骨与软组织肿瘤患者总称为“除膀胱癌以外的癌患者”(表2)。首先，将阳性样本组设为膀胱癌患者392人，将阴性样本组设为将上述除膀胱癌以外的癌患者611人、良性疾病患者200人、健常者100人合并的合计911人(表2)。将各样本组的2/3样本分为学习样本组，1/3的样本分为验证样本组(表4)。即，将膀胱癌患者261人、除膀胱癌以外的癌患者408人、良性疾病患者133人、健常者67人作为学习样本组，将膀胱癌患者131人、除膀胱癌以外的癌患者203人、良性疾病患者67人、健常者33人作为验证样本组(表4)。
如下提取在TNM分类中为T2以上的膀胱癌患者与小于T2的膀胱癌患者的判别分析(实施例4)中使用的样本。首先，将阳性样本组设为小于T2的膀胱癌患者90人，将阴性样本组设为T2以上的膀胱癌患者300人。进而，将小于T2的膀胱癌患者58人、T2以上的膀胱癌患者137人分为学习样本组，将小于T2的膀胱癌患者32人、T2以上的膀胱癌患者163人分为验证样本组(表5)。
使用数值化后的miRNA的基因表达量的计算和统计分析，使用R语言3.3.1(R CoreTeam(2016).R：A language and environment for statistical computing.RFoundation for Statistical Computing、Vienna、Austria.URL https：//www.R-project.org/.)和MASS包7.3.45(Venables、W.N.&Ripley、B.D.(2002)Modern AppliedStatistics with S.Fourth Edition.Springer、New York.ISBN 0-387-95457-0)来实施。
表2
Figure BDA0002739204670001621
表3
Figure BDA0002739204670001631
表4
总称 学习样本组 验证样本组 合计
膀胱癌患者(阳性组) 261人 131人 392人
除膀胱癌以外的癌患者(阴性组) 408人 203人 611人
良性疾病患者(阴性组) 133人 67人 200人
健常者(阴性组) 67人 33人 100人
合计 869人 434人 1303人
表5
T分类 学习样本组 验证样本组 合计
小于T2(阳性组) 58人 32人 90人
T2以上(阴性组) 137人 163人 300人
合计 195人 195人 390人
[实施例1]
＜利用1个miRNA或2～5个miRNA的组合的膀胱癌判别分析＞
本实施例中，使用包含膀胱癌患者和未患膀胱癌的受检者的学习样本组(表4)，制成利用1个～5个基因标志物的判别式，然后在验证样本组(表4)中评价判别性能，通过提取对于1～5个中判别性能上位的各50式、合计250式的判别式中的基因，从而获得能够检测膀胱癌的基因标志物149个(表6)。
具体地，首先将上述参考例中得到的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并，并通过整体归一化(global normalization)进行归一化。进而，为了获得可信性更高的诊断标志物，在阳性样本组(膀胱癌患者)或阴性样本组(除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者和健常者)的任一组中，仅以在50％以上的样本中具有2的6次方以上的基因表达量的384个基因作为分析对象。
接着，对于上述384个基因表达量测定值的1个或2～5个的组合进行Fisher的判别分析，构建用于判别膀胱癌的存在有无的判别式。此时，通过修正的贪婪算法进行判别性能高的判别式的探索。进而，使用上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度、和特异度，用独立的样本验证判别性能。以下对于在判别中使用的每一种基因数显示结果。
[实施例1-1]
上述的结果得到了基因数为1个时判别性能上位的各50式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组和验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表7-1。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表7-2的No.1中显示的判别式中输入测定值而得到判别得分，将学习样本组的膀胱癌患者261人(阳性样本组)、未患膀胱癌的受检者608人(阴性样本组)的判别得分进行作图，将两组有意义地分离示于图2A。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.19的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。该结果在验证样本组中也能够再现(图2B)。进而，将验证样本组中的按病型区别的判别得分进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图3。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认以任意方式区分的膀胱癌都能够以高准确度检测(图4A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例1-2]
上述的结果得到了基因的组合数为2个时判别性能上位的各50式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表8-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。显示出准确度为84％～89％、判别膀胱癌的灵敏度为86％～96％这样的非常高的判别性能(表8-2)。将用于在基因的组合数为2个时进行判别的判别式和阈值示于表8-3。
[实施例1-3]
上述的结果得到了基因的组合数为3个时判别性能上位的各50式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表9-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表9-3的No.1所示的判别式中输入测定值而得到判别得分，将学习样本组的膀胱癌患者261人(阳性样本组)、未患膀胱癌的受检者608人(阴性样本组)的判别得分进行作图，将两组有意义地分离示于图5A。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值-0.03的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。该结果在验证样本组中也能够再现(图5B)。进而，将验证样本组中的按病型区别的判别得分进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图6。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认以任意方式区分的膀胱癌都能够以高准确度检测(图7A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例1-4]
上述的结果得到了基因的组合数为4个时判别性能上位的各50式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表10-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表10-3的No.1所示的判别式中输入测定值而得到判别得分，将学习样本组的膀胱癌患者261人(阳性样本组)、未患膀胱癌的受检者608人(阴性样本组)的判别得分进行作图，将两组有意义地分离示于图8A。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值-0.18的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。该结果在验证样本组中也能够再现(图8B)。进而，将验证样本组中的按病型区别的判别得分进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图9。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认以任意方式区分的膀胱癌都能够以高准确度检测(图10A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例1-5]
上述的结果得到了基因的组合数为5个时判别性能上位的各50式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表11-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表11-3的No.1所示的判别式中输入测定值而得到判别得分，将学习样本组的膀胱癌患者261人(阳性样本组)、未患膀胱癌的受检者608人(阴性样本组)的判别得分进行作图，将两组有意义地分离示于图11A。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值-0.12的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。该结果在验证样本组中也能够再现(图11B)。进而，将验证样本组中的按病型区别的判别得分进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图12。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认以任意方式区分的膀胱癌都能够以高准确度检测(图13A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
如上，实施例1-1至1-5中得到的表6～11所示的多核苷酸可以说是能够将膀胱癌患者与除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者、健常者的任一者特异性地判别的基因群。另外显示，与单独的多核苷酸、或更少数的多核苷酸相比，组合多个多核苷酸的情况能够获得更高的膀胱癌判别性能。其中，能够在膀胱癌的检测中使用的多个多核苷酸的组合不限于上述的组合，可以是任意的多个多核苷酸。
即，如上述实施例1所示，由表6的No.1～149所示的碱基序列组成的全部多核苷酸中存在能够显示已有的膀胱癌标志物以上的判别性能的1个、或2个、3个、4个或5个的组合，可以说是无论分期、壁内侵袭深度、组织学分级、和初发或复发如何，都能够检测上述参考例中记载的任一膀胱癌的优异的膀胱癌诊断标志物。
表6
Figure BDA0002739204670001671
Figure BDA0002739204670001681
Figure BDA0002739204670001691
Figure BDA0002739204670001701
Figure BDA0002739204670001711
表7-1
Figure BDA0002739204670001712
Figure BDA0002739204670001721
表7-2
Figure BDA0002739204670001722
Figure BDA0002739204670001731
表8-1
Figure BDA0002739204670001732
Figure BDA0002739204670001741
表8-2
Figure BDA0002739204670001751
Figure BDA0002739204670001761
表8-3
Figure BDA0002739204670001762
Figure BDA0002739204670001771
表9-1
Figure BDA0002739204670001772
Figure BDA0002739204670001781
表9-2
Figure BDA0002739204670001782
Figure BDA0002739204670001791
Figure BDA0002739204670001801
表9-3
Figure BDA0002739204670001802
Figure BDA0002739204670001811
Figure BDA0002739204670001821
表10-1
Figure BDA0002739204670001822
Figure BDA0002739204670001831
Figure BDA0002739204670001841
表10-2
Figure BDA0002739204670001842
Figure BDA0002739204670001851
Figure BDA0002739204670001861
表10-3
Figure BDA0002739204670001862
Figure BDA0002739204670001871
Figure BDA0002739204670001881
表11-1
Figure BDA0002739204670001882
Figure BDA0002739204670001891
Figure BDA0002739204670001901
表11-2
Figure BDA0002739204670001902
Figure BDA0002739204670001911
Figure BDA0002739204670001921
表11-3
Figure BDA0002739204670001922
Figure BDA0002739204670001931
Figure BDA0002739204670001941
Figure BDA0002739204670001951
[实施例2]
＜利用1个miRNA或2个～104个miRNA的组合的膀胱癌判别分析＞
本实施例中，使用包含膀胱癌患者、和除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者、健常者的学习样本组(表4)，制成利用1个～104个基因标志物的判别式，然后在验证样本组(表4)中评价判别性能，通过提取在显示高判别准确度的直至104个基因的组合的判别式中使用的基因，获得能够检测膀胱癌的基因标志物(表12)。
具体地，首先将上述参考例中得到的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并，并通过整体归一化(global normalization)进行归一化。进而，为了获得可信性更高的诊断标志物，在阳性样本组(膀胱癌患者)或阴性样本组(除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者和健常者)的任一组中，仅以在50％以上的样本中具有2的6次方以上的基因表达量的384个基因作为分析对象。
接着，由上述384个基因表达量测定值实施利用LASSO法的逻辑回归分析，制成组合1个至多个miRNA的判别式，构建通过104个的组合以高准确度判别是否膀胱癌的判别式。使用该判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度、和特异度，用独立的样本验证判别性能。以下按照在判别中使用的每种基因数显示其详细情况。
[实施例2-1]
将上述的结果的利用3个基因的组合的判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表13-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表13-3的判别式中显示的判别式中输入测定值而得到y，将在式9中代入y而得的值作为判别得分，按照验证样本组中的病型区别进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图14。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认任意区分的膀胱癌都能够以高灵敏度检测(图15A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例2-2]
将上述的结果的利用10个基因的组合的判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表14-1。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。在表14-2的判别式中显示的判别式中输入测定值而得到y，将在式9中代入y而得的值作为判别得分，按照验证样本组中的病型区别进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图16。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认任意区分的膀胱癌都能够以高灵敏度检测(图17A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例2-3]
将上述的结果的利用104个基因的组合的判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表15-1。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
在表15-2的判别式中显示的判别式中输入测定值而得到y，将在式9中代入y而得的值作为判别得分，按照验证样本组中的病型区别进行作图，将不依赖病型地优越地分离成膀胱癌示于图18。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
将膀胱癌患者分成每个分期、壁内侵袭深度、组织学分级、初发/复发而图示判别得分，结果能够确认任意区分的膀胱癌都能够以高灵敏度检测(图19A-D)。图的纵轴显示判别得分，将大于阈值0.5的得分判别为患有膀胱癌，将小于该阈值的得分判别为未患膀胱癌。
[实施例2-4]
将上述的结果的利用1个基因或2个至103个基因的组合的判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表16-1。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。将用于进行利用1个基因或2个至104个基因的组合的判别的判别式和阈值示于表16-2(104个基因的组合如上所述在表15-1中显示)。
由以上显示，表12的No.1～119所示的基因不仅单独使用、在组合多个基因的情况下能够获得更高的膀胱癌判别性能。选择这些判别式所包含的基因作为能够判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的诊断标志物。
表12
Figure BDA0002739204670001981
Figure BDA0002739204670001991
Figure BDA0002739204670002001
表13-1
miRNA数 miRNA标志物1 序列号 miRNA标志物2 序列号 miRNA标志物3 序列号
3 hsa-miR-4652-5p 104 hsa-miR-6087 1 hsa-miR-6724-5p 166
表13-2
Figure BDA0002739204670002011
表13-3
Figure BDA0002739204670002012
表14-1
Figure BDA0002739204670002013
表14-2
Figure BDA0002739204670002014
表15-1
Figure BDA0002739204670002021
Figure BDA0002739204670002031
Figure BDA0002739204670002041
表15-2
Figure BDA0002739204670002042
Figure BDA0002739204670002051
表16-1
Figure BDA0002739204670002052
Figure BDA0002739204670002061
Figure BDA0002739204670002071
Figure BDA0002739204670002081
Figure BDA0002739204670002091
Figure BDA0002739204670002101
Figure BDA0002739204670002111
Figure BDA0002739204670002121
Figure BDA0002739204670002131
Figure BDA0002739204670002141
Figure BDA0002739204670002151
Figure BDA0002739204670002161
Figure BDA0002739204670002171
Figure BDA0002739204670002181
Figure BDA0002739204670002191
Figure BDA0002739204670002201
Figure BDA0002739204670002211
Figure BDA0002739204670002221
Figure BDA0002739204670002231
Figure BDA0002739204670002241
Figure BDA0002739204670002251
Figure BDA0002739204670002261
Figure BDA0002739204670002271
Figure BDA0002739204670002281
Figure BDA0002739204670002291
Figure BDA0002739204670002301
Figure BDA0002739204670002311
Figure BDA0002739204670002321
Figure BDA0002739204670002331
Figure BDA0002739204670002341
Figure BDA0002739204670002351
Figure BDA0002739204670002361
Figure BDA0002739204670002371
Figure BDA0002739204670002381
Figure BDA0002739204670002391
Figure BDA0002739204670002401
Figure BDA0002739204670002411
Figure BDA0002739204670002421
Figure BDA0002739204670002431
Figure BDA0002739204670002441
Figure BDA0002739204670002451
Figure BDA0002739204670002461
Figure BDA0002739204670002471
Figure BDA0002739204670002481
表16-2
Figure BDA0002739204670002482
Figure BDA0002739204670002491
Figure BDA0002739204670002501
Figure BDA0002739204670002511
Figure BDA0002739204670002521
Figure BDA0002739204670002531
Figure BDA0002739204670002541
Figure BDA0002739204670002551
Figure BDA0002739204670002561
Figure BDA0002739204670002571
Figure BDA0002739204670002581
Figure BDA0002739204670002591
Figure BDA0002739204670002601
Figure BDA0002739204670002611
Figure BDA0002739204670002621
Figure BDA0002739204670002631
Figure BDA0002739204670002641
Figure BDA0002739204670002651
[实施例3]
＜膀胱癌患者与除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者、健常者中的血清中miRNA表达量的比较＞
本实施例中，使用上述参考例中测定了基因表达量的学习样本组(表4)进行膀胱癌患者与除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者、健常者中的血清中miRNA表达量的比较。具体地，首先如上述参考例所示，将作为阳性样本组的膀胱癌患者261人、作为阴性样本组的除膀胱癌以外的癌患者408人、良性疾病患者133人和健常者67人的学习样本组的miRNA表达量合并，并通过整体归一化(global normalization)进行归一化。接着，为了评价可信性更高的诊断标志物，在阳性样本组或阴性样本组的任一组中都仅选择在50％以上的样本中具有2的6次方以上的基因表达量的基因。进而，为了评价对于在阳性样本组或阴性样本组中的基因表达量有统计学上的显著性差异的基因，进行假设等方差的双侧t检验，计算出Bonferroni校正后的P值。进而，为了评价受测定时的噪声的影响的容易程度，计算出阳性样本组或阴性样本组的对数转换后的基因表达量的差异倍数(Fold change)的绝对值。通过提取校正后的P值为0.01以下且Fold change的绝对值为0.5以上的基因作为表达变异基因，从而获得能够检测膀胱癌的诊断标志物89个(表17)。将选择出的基因的阳性样本组和阴性样本组的表达量的平均值和SD、Bonferroni校正后的P值和Fold change的绝对值示于表17。其中，作为检查膀胱癌的有无的标志物新发现的基因是由序列号1、2、3、4、5、11、12、15、17、19、20、21、26、27、28、31、35、36、41、44、45、47、48、49、50、53、59、65、67、72、73、74、76、80、82、83、85、88、89、95、96、98、99、104、107、108、119、120、121、125、126、128、130、132、133、135、136、137、138、142、146、148、149、150、152、154、155、156、161、164、169、172、174、176、179、182、198、201、204、209、219、222、223、224、226所示的碱基序列组成的多核苷酸。
表17
Figure BDA0002739204670002661
Figure BDA0002739204670002671
Figure BDA0002739204670002681
[实施例4]
＜TNM分类中为T2以上的膀胱癌患者与小于T2的膀胱癌患者的判别分析＞
本实施例中，在TNM分类中显示原发肿瘤的壁内侵袭深度的T分类中，使用包含治疗法为膀胱全摘对象的T2以上的患者和成为内视镜、BCG注入疗法等的治疗对象的小于T2的患者的学习样本组(表5)，制成利用1个基因标志物的判别式，然后在验证样本组(表5)中评价判别性能，从下述398个的基因群中提取出准确度高的上位14个所包含的基因，获得能够检测T2以上的膀胱癌的基因标志物(表18)。
具体地，首先将上述参考例中得到的T2以上、小于T2组的miRNA表达量合并，并通过整体归一化(global normalization)进行归一化。进而，为了获得可信性更高的诊断标志物，在T2以上组或小于T2组的任一组中，仅以在50％以上的样本中具有2的6次方以上的基因表达量的398个基因作为分析对象。
接着，从上述398个基因表达量测定值进行Fisher的判别分析，构建用于判别膀胱癌的存在有无的判别式。此时，通过修正的贪婪算法进行判别性能高的判别式的探索。进而，使用上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度、和特异度，用独立的样本验证判别性能。其结果得到了判别性能上位的14式。将该判别式及其阈值(判别阳阴性。阈值以上为阳性。)学习样本组、验证样本组中的灵敏度、特异度、准确度、AUC和判别式中使用的基因示于表19-1～2。选择这些判别式所包含的基因作为能够区别T2以上的膀胱癌患者和小于T2的膀胱癌患者的诊断标志物。显示出验证样本组中的准确度为43％～78％、灵敏度为13％～81％、特异度为36％～91％，根据灵敏度、特异度的优先顺位显示出能够将miRNA标志物单独或组合而进行判别的可能性。
表18
No. miRNA名 序列号
1 hsa-miR-1273g-3p 15
2 hsa-miR-2861 29
3 hsa-miR-663b 162
4 hsa-miR-128-2-5p 16
5 hsa-miR-4673 109
6 hsa-miR-4649-5p 102
7 hsa-miR-4436b-5p 76
8 hsa-miR-1915-3p 25
9 hsa-miR-4656 106
10 hsa-miR-6887-5p 214
11 hsa-miR-6789-5p 190
12 hsa-miR-4634 100
13 hsa-miR-6885-5p 213
14 hsa-miR-6869-5p 207
表19-1
Figure BDA0002739204670002691
Figure BDA0002739204670002701
表19-2
No 判别式 阈值
1 (1.34571)*hsa-miR-1273g-3p-11.9051 0.9104
2 (5.43533)*hsa-miR-2861-66.1197 -0.4464
3 (1.2903)*hsa-miR-663b-11.7566 1.07
4 (1.5771)*hsa-miR-128-2-5p-17.8517 -0.3764
5 (-0.930503)*hsa-miR-4673+5.53046 0.3233
6 (1.4893)*hsa-miR-4649-5p-15.8607 0.08691
7 (-1.32879)*hsa-miR-4436b-5p+8.9169 -0.00369
8 (2.49604)*hsa-miR-1915-3p-26.8687 0.07825
9 (1.90635)*hsa-miR-4656-14.7212 0.0203
10 (-0.926102)*hsa-miR-6887-5p+6.37662 0.4298
11 (2.4365)*hsa-miR-6789-5p-24.9263 -0.06067
12 (2.11662)*hsa-miR-4634-19.3942 -0.1283
13 (1.42045)*hsa-miR-6885-5p-16.331 -0.5798
14 (1.75884)*hsa-miR-6869-5p-23.1502 -0.1197
[实施例5](实施例1～3中共同的miRNA)
本实施例中，从实施例1～3中分别显示的判别膀胱癌患者与未患膀胱癌的受检者的基因中，提取实施例1与2中共同的基因，获得了能够检测膀胱癌的通用性更高的基因标志物43个(表20)。另外，提取实施例1与3中共同的基因，获得了能够检测膀胱癌的通用性更高的基因标志物62个(表21)。另外，提取实施例2与3中共同的基因，获得了能够检测膀胱癌的通用性更高的基因标志物30个(表22)。另外提取实施例1～3全部中共同的基因，获得了能够检测膀胱癌的通用性更高的基因标志物23个(表23)。
表20～23中显示的基因可以说是在各种分析方法中都共同能够使用的通用性高的能够检测膀胱癌的标志物。
表20
No. miRNA名 序列号
1 hsa-miR-4658 107
2 hsa-miR-6717-5p 164
3 hsa-miR-8073 226
4 hsa-miR-4436b-5p 76
5 hsa-miR-4663 108
6 hsa-miR-4652-5p 104
7 hsa-miR-1343-5p 18
8 hsa-miR-371b-5p 59
9 hsa-miR-6800-5p 193
10 hsa-miR-4771 135
11 hsa-miR-615-5p 155
12 hsa-miR-4741 131
13 hsa-miR-1185-1-3p 2
14 hsa-miR-6741-5p 169
15 hsa-miR-663a 240
16 hsa-miR-1228-5p 9
17 hsa-miR-4728-5p 126
18 hsa-miR-937-5p 228
19 hsa-miR-887-3p 227
20 hsa-miR-6075 148
21 hsa-miR-6087 1
22 hsa-miR-6760-5p 174
23 hsa-miR-4763-3p 134
24 hsa-miR-4675 110
25 hsa-miR-328-5p 46
26 hsa-miR-6716-5p 163
27 hsa-miR-4455 83
28 hsa-miR-3619-3p 50
29 hsa-miR-3160-5p 35
30 hsa-miR-6724-5p 166
31 hsa-miR-3621 52
32 hsa-miR-4739 129
33 hsa-miR-6132 153
34 hsa-miR-6791-5p 191
35 hsa-miR-4725-3p 123
36 hsa-miR-4750-5p 132
37 hsa-miR-1343-3p 17
38 hsa-miR-7108-3p 216
39 hsa-miR-3195 42
40 hsa-miR-4687-3p 111
41 hsa-miR-1185-2-3p 3
42 hsa-miR-6088 150
43 hsa-miR-6777-5p 182
表21
Figure BDA0002739204670002721
Figure BDA0002739204670002731
表22
Figure BDA0002739204670002732
Figure BDA0002739204670002741
表23
No. miRNA名 序列号
1 hsa-miR-4652-5p 104
2 hsa-miR-3160-5p 35
3 hsa-miR-4658 107
4 hsa-miR-4663 108
5 hsa-miR-4455 83
6 hsa-miR-6760-5p 174
7 hsa-miR-4771 135
8 hsa-miR-6717-5p 164
9 hsa-miR-371b-5p 59
10 hsa-miR-6777-5p 182
11 hsa-miR-4436b-5p 76
12 hsa-miR-8073 226
13 hsa-miR-615-5p 155
14 hsa-miR-3619-3p 50
15 hsa-miR-4750-5p 132
16 hsa-miR-6087 1
17 hsa-miR-1343-3p 17
18 hsa-miR-4728-5p 126
19 hsa-miR-1185-2-3p 3
20 hsa-miR-6741-5p 169
21 hsa-miR-6088 150
22 hsa-miR-6075 148
23 hsa-miR-1185-1-3p 2
[实施例6]
＜以与其他癌的判别为目的的膀胱癌判别分析＞
本实施例中，对膀胱癌患者392人、除膀胱癌以外的各癌患者为参考例显示中的各40人、子宫肉瘤患者组为0人、健常人为100人的共计972人的血清进行分析。将各样本组的1/2的样本分为学习样本组，其余1/2的样本分为验证样本组(表24)。
本实施例中，使用包含膀胱癌患者、和作为未患膀胱癌的受检者的健常者和除膀胱癌以外的癌患者的学习样本组，制成利用1个～9个基因标志物的判别式，然后在验证样本组中评价判别性能，通过提取在基因的组合数1～9个中判别性能显示第1位的共计9式的判别式中使用的基因，获得能够检测膀胱癌的基因标志物18个(表25)。
具体地，首先将与上述参考例同样地得到的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并，并通过整体归一化(global normalization)进行归一化。进而，为了获得可信性更高的诊断标志物，在阳性样本组(膀胱癌患者)或阴性样本组(除膀胱癌以外的癌患者、良性疾病患者和健常者)的任一组中，仅以在50％以上的样本中具有2的6次方以上的基因表达量的386个基因作为分析对象。接着，对于包含上述386个基因表达量测定值的1个～9个的组合进行Fisher的判别分析，构建用于判别膀胱癌的存在有无的判别式。此时，通过修正的贪婪算法进行判别性能高的判别式的探索。进而，使用上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度、和特异度，用独立的样本验证判别性能。显示在判别中使用的基因数中显示最高性能的标志物、判别式等(表26-1～2)。另外，将1个miRNA或7个miRNA的组合中的、学习样本组和验证样本组的ROC曲线示于图20，将7个miRNA中的按病型区别的判别得分图示于图21。
表24
Figure BDA0002739204670002761
表25
Figure BDA0002739204670002762
Figure BDA0002739204670002771
表26-1
Figure BDA0002739204670002772
Figure BDA0002739204670002781
表26-2
Figure BDA0002739204670002782
产业可利用性
通过本发明，能够通过简易且廉价的方法，有效地检测各种组织型、进行度的膀胱癌，因此能够实现膀胱癌的早期发现、诊断和治疗。另外，通过本发明的方法，能够使用患者血液低侵袭地检测膀胱癌，因此能够简便且迅速地检测膀胱癌。
将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考并入本说明书中。
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Claims (18)

1.膀胱癌的检测用试剂盒，包含能够与作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p和miR-937-5p中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒，所述试剂盒还包含能够与作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p和miR-940中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
5.膀胱癌的检测用器件，包含能够与作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p和miR-937-5p中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
6.根据权利要求5所述的器件，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
7.根据权利要求5或6所述的器件，所述器件还包含能够与作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p和miR-940中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
8.根据权利要求7所述的器件，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
9.根据权利要求5～8的任一项所述的器件，所述器件是用于通过杂交技术进行测定的器件。
10.根据权利要求9所述的器件，所述杂交技术是核酸阵列技术。
11.膀胱癌的检测方法，包括：在受检体的样本中测定作为膀胱癌标志物的选自miR-6087、miR-1185-1-3p、miR-1185-2-3p、miR-1193、miR-1199-5p、miR-1225-5p、miR-1227-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1237-5p、miR-1238-5p、miR-1247-3p、miR-1268a、miR-1268b、miR-1273g-3p、miR-128-2-5p、miR-1343-3p、miR-1343-5p、miR-1470、miR-17-3p、miR-187-5p、miR-1908-3p、miR-1908-5p、miR-1909-3p、miR-1915-3p、miR-210-5p、miR-24-3p、miR-2467-3p、miR-2861、miR-296-3p、miR-29b-3p、miR-3131、miR-3154、miR-3158-5p、miR-3160-5p、miR-3162-5p、miR-3178、miR-3180-3p、miR-3184-5p、miR-3185、miR-3194-3p、miR-3195、miR-3197、miR-320a、miR-320b、miR-328-5p、miR-342-5p、miR-345-3p、miR-3616-3p、miR-3619-3p、miR-3620-5p、miR-3621、miR-3622a-5p、miR-3648、miR-3652、miR-3656、miR-3663-3p、miR-3679-5p、miR-371b-5p、miR-373-5p、miR-3917、miR-3940-5p、miR-3960、miR-4258、miR-4259、miR-4270、miR-4286、miR-4298、miR-4322、miR-4327、miR-4417、miR-4419b、miR-4429、miR-4430、miR-4433a-3p、miR-4436b-5p、miR-4443、miR-4446-3p、miR-4447、miR-4448、miR-4449、miR-4454、miR-4455、miR-4459、miR-4462、miR-4466、miR-4467、miR-4480、miR-4483、miR-4484、miR-4485-5p、miR-4488、miR-4492、miR-4505、miR-4515、miR-4525、miR-4534、miR-4535、miR-4633-3p、miR-4634、miR-4640-5p、miR-4649-5p、miR-4651、miR-4652-5p、miR-4655-5p、miR-4656、miR-4658、miR-4663、miR-4673、miR-4675、miR-4687-3p、miR-4687-5p、miR-4690-5p、miR-4695-5p、miR-4697-5p、miR-4706、miR-4707-3p、miR-4707-5p、miR-4708-3p、miR-4710、miR-4718、miR-4722-5p、miR-4725-3p、miR-4726-5p、miR-4727-3p、miR-4728-5p、miR-4731-5p、miR-4736、miR-4739、miR-4740-5p、miR-4741、miR-4750-5p、miR-4755-3p、miR-4763-3p、miR-4771、miR-4783-3p、miR-4783-5p、miR-4787-3p、miR-4792、miR-498、miR-5008-5p、miR-5010-5p、miR-504-3p、miR-5195-3p、miR-550a-5p、miR-5572、miR-5739、miR-6075、miR-6076、miR-6088、miR-6124、miR-6131、miR-6132、miR-614、miR-615-5p、miR-619-5p、miR-642b-3p、miR-6510-5p、miR-6511a-5p、miR-6515-3p、miR-6515-5p、miR-663b、miR-6716-5p、miR-6717-5p、miR-6722-3p、miR-6724-5p、miR-6726-5p、miR-6737-5p、miR-6741-5p、miR-6742-5p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-6749-5p、miR-6760-5p、miR-6762-5p、miR-6765-3p、miR-6765-5p、miR-6766-3p、miR-6766-5p、miR-6771-5p、miR-6774-5p、miR-6777-5p、miR-6778-5p、miR-6780b-5p、miR-6781-5p、miR-6782-5p、miR-6784-5p、miR-6785-5p、miR-6787-5p、miR-6789-5p、miR-6791-5p、miR-6794-5p、miR-6800-5p、miR-6802-5p、miR-6803-5p、miR-6812-5p、miR-6816-5p、miR-6819-5p、miR-6821-5p、miR-6826-5p、miR-6831-5p、miR-6836-3p、miR-6840-3p、miR-6842-5p、miR-6850-5p、miR-6861-5p、miR-6869-5p、miR-6870-5p、miR-6877-5p、miR-6879-5p、miR-6880-3p、miR-6880-5p、miR-6885-5p、miR-6887-5p、miR-7107-5p、miR-7108-3p、miR-7109-5p、miR-711、miR-7113-3p、miR-7150、miR-744-5p、miR-7975、miR-7977、miR-8052、miR-8069、miR-8073、miR-887-3p和miR-937-5p中的至少1种多核苷酸的表达量，使用该测定而得的表达量体外评价受检体是否患有膀胱癌的步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，包括：在判别式中代入上述受检体来源的样本中的所述至少1种多核苷酸的表达量，由此评价膀胱癌存在还是不存在，
所述判别式是将已知具有膀胱癌的受检体来源的样本的基因表达量和未患膀胱癌的受检体来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的，并且能够区别地判别膀胱癌存在还是不存在。
13.根据权利要求11或12所述的方法，使用能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸进行所述多核苷酸的表达量的测定，所述核酸是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(a)由序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～228的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～228的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
14.根据权利要求11～13的任一项所述的方法，还包括：测定作为别的膀胱癌标志物的选自miR-1202、miR-1207-5p、miR-1246、miR-1254、miR-135a-3p、miR-1469、miR-149-3p、miR-150-3p、miR-1914-3p、miR-191-5p、miR-423-5p、miR-663a、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p和miR-940中的至少1种多核苷酸的表达量的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法，使用能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸进行所述多核苷酸的表达量的测定，所述核酸是选自由下述(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸：
(f)由序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(g)包含序列号229～243的任一项所示碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(i)包含与序列号229～243的任一项所示碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
16.根据权利要求11～15的任一项所述的方法，使用包含能够与所述多核苷酸或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸的权利要求1～4的任一项所述的试剂盒或权利要求5～10的任一项所述的器件，测定受检体的样本中的目标基因的表达量。
17.根据权利要求11～16的任一项所述的方法，所述受检体是人。
18.根据权利要求11～17的任一项所述的方法，所述样本是血液、血清或血浆。
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