CN118119708A - 用于判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的试剂盒、装置和方法 - Google Patents

用于判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的试剂盒、装置和方法 Download PDF

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Abstract

提供卵巢癌的检测用试剂盒或装置、以及检测方法。包含能够与受检体来源的样本中的miRNA特异地结合的核酸的卵巢癌检测用试剂盒或装置；以及包括体外测定该miRNA的步骤的检测卵巢癌的方法。

Description

用于判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的试剂盒、装置和方法
技术领域
本发明涉及为了在受检体中判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤而使用的、包含用于检测特定的miRNA的探针和/或引物的试剂盒或装置、和包括使用该核酸测定该miRNA的表达量的步骤的判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法。
背景技术
卵巢是产生卵子的女性特有的生殖器官，在子宫的两侧各存在一个，具有分泌作为女性激素的雌激素、黄体酮的功能。卵巢被认为是容易发生肿瘤的器官，卵巢肿瘤根据其发生起源大致分为表层上皮性·间质性肿瘤、性索间质性肿瘤、胚细胞肿瘤。卵巢肿瘤根据恶性度分类为良性、临界恶性、恶性，恶性的卵巢肿瘤被称为卵巢癌。
卵巢癌的进行度根据肿瘤大小、浸润性、淋巴结转移、远端转移的有无等确定，卵巢癌病期分类为IA、IB、IC、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC、IV期。据报告卵巢癌的5年相对生存率较大地依赖于癌的进行度，在癌为局部的情况下为92％，在周围区域有癌的情况下为73％，在确认了远端转移癌的情况下为29％。因此，早期发现卵巢癌关系着生存率的提高，强烈期望提供能够早期发现的手段。
另外，早期卵巢癌、卵巢良性肿瘤多没有症状，另外晚期卵巢癌大多也只有腹部的饱胀感、疼痛等由其他原因也能引起的一般症状，因此从自觉症状发现卵巢癌是困难的。对于卵巢癌的筛查进行了大量研究，但没有获得大的成果，实际能够作为检查使用的方法仅经阴道超声波检查和血液标志物CA-125检查2种成为主流。卵巢癌的2次检查有超声波检查、CT扫描检查、钡灌肠X射线检查、MRI等图像检查。在这些卵巢癌检查中发现了异常的情况下，通过评价手术而得的组织样本的组织学诊断，进行良性、临界恶性、恶性的确诊。因此，在卵巢癌检查中确认了异常的情况下，即使是良性肿瘤也被要求剖腹手术，患者负担大。
虽然还在研究阶段，但如专利文献1～3所示，有通过以血液为代表的生物体试样中的微小RNA(miRNA)的表达量来检测卵巢癌这样的报告。
专利文献1中显示了使用血清中的miR-4525、miR-1908-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-1268a、miR-6789-5p等来检测卵巢肿瘤的试剂盒、装置和方法。
专利文献2中显示了人试样组织或血液中的miR-193b＊、miR-602等作为妇科的生物标志物。
专利文献3中显示了使用血液中的miRNA诊断卵巢癌的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2018/199275号
专利文献2：日本特开2010-154843号公报
专利文献3：美国专利申请公开第2020/0123614号
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是发现判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物，提供使用检测该标志物的探针或引物而有效地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法。
一般地，由自觉症状发现卵巢癌是困难的，判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤更加困难。通常，在卵巢癌的1次筛查方法中使用经阴道超声波检查和肿瘤标志物CA-125检查2种。但是，任意方法都不能说检查方法的有效性充分。经阴道超声波检查虽然能够从阴道内使用超声波检测肿瘤，但超声波到达的范围有限，可能不能发现远离阴道而存在的肿瘤。另外，CA-125是血液中的蛋白质，据说在卵巢癌患者中增加，但很多时候由于与卵巢癌不同的原因而增加。另一方面即使是卵巢癌也有CA-125水平不增加的患者，因而CA-125检查的性能低(Whitehouse C.等，2003年，Gynecologic Oncology.第88卷，S152)。
在卵巢癌的2次检查中，一般进行图像检查。在这里发现了异常的情况下，依赖于恶性度而要求剖腹手术，但有时剖腹之后被诊断为不是卵巢癌、而是卵巢良性肿瘤，特别是对于卵巢良性肿瘤患者来说，身体的侵袭性、精神的痛苦、和经济的负担大。
另外虽然在研究阶段但使用以血液为代表的生物体试样中的miRNA的表达量来判别卵巢癌的报告如下，均没有实现实用化。
专利文献1中显示了使用血清中的miR-4525、miR-1908-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-1268a、miR-6789-5p等miRNA来检测卵巢肿瘤的试剂盒、装置和方法。然而，这些miRNA只不过通过将卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者混在一起的患者组中的miRNA的表达量，与健常者和其他疾病(良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病)的患者组的miRNA的表达量进行比较，从而作为检测卵巢肿瘤的卵巢肿瘤标志物显示，关于卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能未记载。
专利文献2中显示了人试样组织或血液中的miR-193b＊、miR-602等miRNA作为妇科癌的生物标志物。但是，仅仅显示了关于子宫体癌组织与作为非癌组织的息肉的miRNA表达差，关于判别卵巢癌、卵巢良性肿瘤的具体的准确度、灵敏度、特异度等检测性能完全没有记载。
专利文献3中显示了使用血液中的miRNA来诊断卵巢癌，但关于卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能没有记载，不适于卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别。另外，以往，将通过剖腹手术而与卵巢癌同样地摘出的临界恶性肿瘤的患者判别为与卵巢良性肿瘤患者相同的群。因此，在发现了检查异常的情况下，判别临界恶性肿瘤患者难，被要求剖腹手术的可能性高。因此考虑，特别是对于卵巢良性肿瘤患者来说，身体的侵袭性、精神的痛苦、和经济的负担大。
这样，卵巢癌的检测中，现有的肿瘤标志物其性能低，另外对于研究阶段的标志物，关于卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能没有任何公开。以往的肿瘤标志物不能判别卵巢良性肿瘤与卵巢癌，可能由于卵巢癌患者的误诊、漏检卵巢癌患者而造成治疗机会的丧失。另外，采集卵巢组织的以往的卵巢良性肿瘤的诊断带给患者的侵袭性高，不优选。因此，要求可以从能够低侵袭采集的血液等样本检测、且能够将卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者正确地判别的准确度、特别是特异度高的卵巢癌标志物。特别是如果能够正确地判别卵巢良性肿瘤患者，则能够避免侵袭性、成本高的手术，从而降低患者负担。另外，如果能够早期发现卵巢癌、早期进行治疗，则能够降低复发风险。因此，迫切要求卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能高、且能够高灵敏度地判别进行度低的早期卵巢癌的生物标志物。另外，通过提供更简便的卵巢癌1次筛查，能够提高2次检查的受诊率。
用于解决课题的手段
本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现了能够在从可以低侵袭地采集的血液等样本判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤中使用的基因，并且发现了通过使用能够与其特异地结合的核酸，能够有意义地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤，从而完成了本发明。
＜发明的概要＞
即，本发明具有以下特征。
(1)卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用试剂盒，包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
(2)根据(1)所述的试剂盒，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(3)根据(1)或(2)所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
(4)根据(3)所述的试剂盒，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(5)卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用装置，包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
(6)根据(5)所述的装置，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(7)根据(5)或(6)所述的装置，所述装置进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
(8)根据(7)所述的装置，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(9)根据(5)～(8)的任一项所述的装置，所述装置是用于通过杂交技术进行测定的装置。
(10)根据(9)所述的装置，所述杂交技术是核酸阵列技术。
(11)卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别方法，包括：测定作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸在受检体的样本中的表达量，使用该测定而得的表达量、与同样测定而得的卵巢良性肿瘤患者的对照表达量，体外评价受检体患有卵巢癌或者是卵巢良性肿瘤患者。
(12)根据(11)所述的方法，其中，在能够区别地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别式中，代入受检体来源的样本中的目标基因的表达量，由此评价存在卵巢癌或者存在卵巢良性肿瘤，
所述判别式是以已知具有卵巢癌的患者来源的样本的基因表达量与卵巢良性肿瘤患者来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的。
(13)根据(11)或(12)所述的方法，包括：使用包含检测所述多核苷酸的探针和/或引物的(1)～(4)的任一项所述的试剂盒或(5)～(10)的任一项所述的装置，测定所述多核苷酸的表达量。
(14)根据(13)所述的方法，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(15)根据(13)或(14)所述的方法，所述探针和/或引物进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
(16)根据(15)所述的方法，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(17)根据(11)～(16)的任一项所述的方法，所述受检体是人。
(18)根据(11)～(17)的任一项所述的方法，所述样本是血液、血清或血浆。
＜术语的定义＞
本说明书中使用的术语具有以下定义。
核苷酸、多核苷酸、DNA、RNA等利用缩写的表述，是按照“碱基序列又はアミノ酸序列を含む说明书等の作成のためのガイドライン(制作包含碱基序列或氨基酸序列的说明书等的指导原则)”(日本特许厅编)和本技术领域中的惯用的含义。
本说明书中所谓“多核苷酸”，对包含RNA、DNA和RNA/DNA(嵌合体)的任一者的核酸使用。另外，上述DNA中包含cDNA、基因组DNA、和合成DNA的任一种。此外，上述RNA中包含总RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、非编码RNA(non-coding RNA)和合成RNA的任意。本说明书中“合成DNA”和“合成RNA”是指基于规定的碱基序列(可以为天然型序列或非天然型序列的任一种)，使用例如自动核酸合成仪人工地制作的DNA和RNA。本说明书中“非天然型序列”是指以广义的含义使用，包含：与天然型序列不同的、例如包含1个以上核苷酸的替换、缺失、插入和/或添加的序列(即，突变序列)，包含1个以上修饰核苷酸的序列(即，修饰序列)等。此外，本说明书中，多核苷酸与核酸可互换使用。
本说明书中“片段”是具有多核苷酸的连续的一部分碱基序列的多核苷酸，期望具有15个碱基以上、优选为17个碱基以上、更优选为19个碱基以上的长度。
本说明书中“基因”以不仅包含RNA和双链DNA，而且包含构成它们的正链(或正义链)或互补链(或反义链)等各单链DNA的含义使用。此外对其长度不特别限制。
因此，本说明书中，“基因”只要没有特别说明，就包含：包含人基因组DNA的双链DNA、单链DNA(正链)、具有与该正链互补的序列的单链DNA(互补链)、cDNA、微小RNA(miRNA)、和它们的片段、人基因组、以及它们的转录产物的任一种。此外，该“基因”不仅包含用特定的碱基序列(或序列号)表示的“基因”，而且包含编码与由该基因编码的RNA生物学功能同等的RNA，例如编码同族体(即，同源物或直向同源物(ortholog))、基因多态性等突变体、以及衍生物的“核酸”。作为这样的编码同族体、突变体或衍生物的“核酸”，具体地，可举出具有在后面记载的严格条件下与序列号1～852的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列、其互补序列杂交的碱基序列的“核酸”。另外，“基因”不考虑功能区的不同，可以包含例如表达控制区、编码区、外显子或内含子。此外，“基因”可以包含于细胞，也可以释放到细胞外而单独地存在，此外也可以处于内包于被称为外来体的小泡中的状态。
本说明书中，“外来体”或“Exosome”是被由细胞分泌的脂双层包围的小泡。外来体来源于多泡内体，释放到细胞外环境时有时在内部包含RNA、DNA等“基因”、蛋白质等生物体物质。已知外来体包含于血液、血清、血浆、淋巴液等体液。
本说明书中，“转录产物”是指将基因的DNA序列作为模板而合成的RNA。RNA聚合酶与位于基因上游的被称为启动子的部位结合，以与DNA的碱基序列互补地使核糖核苷酸结合于3’末端下去的形式合成RNA。该RNA不仅包含基因本身，而且包含以表达控制区、编码区、外显子或内含子为代表的从转录起始点到多聚A序列的末端的全序列。
此外，本说明书中，“微小RNA(miRNA)”只要没有特别说明，则是以作为发夹样结构的RNA前体被转录，被具有RNase III切割活性的dsRNA切割酶切割，被称为RISC的蛋白质复合体包入，参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基的非编码RNA的含义来使用。此外，本说明书中使用的“miRNA”不仅包含特定的碱基序列(或序列号)所示的“miRNA”，而且包含该“miRNA”的前体(pre-miRNA、pri-miRNA)、与该miRNA生物学功能同等的miRNA、例如同族体(即，同源物或直向同源物)、基因多态性等突变体、和衍生物。作为该前体、同族体、突变体或衍生物，具体地，可举出能够通过miRBase release 22(http://www.mirbase.org/)来鉴定，具有在后面记载的严格条件下与序列号1～852的任一项所示的任一特定碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“miRNA”。此外，本说明书中使用的“miRNA”可以为miRNA基因的转录产物，这样的转录产物包含成熟miRNA(例如，上述那样的参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基、或19～25个碱基的非编码RNA)或miRNA前体(例如，上述那样的pre-miRNA或pri-miRNA)。
本说明书中，“探针”包含能够特异地识别、检测通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸进行特异性检测的多核苷酸、与其互补的多核苷酸、和适配体。
本说明书中，“引物”包含能够特异地识别、扩增通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸、和与其互补的多核苷酸。
这里互补的多核苷酸(互补链、负链)，是指对通过序列号1～852的任一项定义的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、由该碱基序列组成的多核苷酸的全长序列、或其部分序列(这里为了方便，将其称为正链)，基于A:T(U)、G:C这样的碱基对关系而处于碱基上互补的关系的多核苷酸。其中，该互补链不限于形成与对象正链的碱基序列完全互补的序列的情况，只要具有与对象正链在严格条件能够杂交的程度的互补关系即可。
本说明书中，“严格条件”是指核酸探针以与针对其他序列相比更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)对其目标序列杂交的条件。严格条件为序列依赖性的，根据杂交进行的环境的不同而不同。“严格条件”的具体例见后述。
本说明书中，“Tm值”是指多核苷酸的双链部分变性成单链，双链与单链以1:1的比存在的温度。
本说明书中，“突变体”在核酸的情况下，是指由多态性、突变等引起的天然的突变体，或在序列号所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或它们的部分序列中包含1个、2个或3个或3个以上的(例如1～多个)的碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体，或在序列号1～235的任一序列的前体RNA(premature miRNA)的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或其部分序列中包含1或2以上的碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体，或与该各个碱基序列或其部分序列显示约90％以上、约95％以上、约97％以上、约98％以上、约99％以上的％同一性的突变体，或与包含该碱基序列或其部分序列的多核苷酸或寡核苷酸在上述定义的严格条件下杂交的核酸。
本说明书中，“多个”是指约10、9、8、7、6、5、4、3或2个的整数。
本说明书中，突变体可以使用定点诱变法、利用了PCR法的突变引入法等公知的技术来制作。
本说明书中，“％同一性”可以使用利用BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)、FASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)的蛋白质或基因的检索系统，在导入空隙或不导入空隙的情况下确定(Zheng Zhang等，2000年，J.Comput.Biol.，第7卷、p203-214；Altschul，S.F.等，1990年，Journal of MolecularBiology，第215卷、p403-410；Pearson，W.R.等，1988年，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，第85卷、p2444-2448)。
本说明书中，“衍生物”是指修饰核酸，非限定地包含例如，利用荧光团等的标记化衍生物、包含修饰核苷酸(例如包含卤素、甲基等烷基、甲氧基等烷氧基、硫代、羧甲基等基团的核苷酸和受到了碱基的重构、双键的饱和、脱氨基化、氧分子向硫分子的替换等的核苷酸等)的衍生物、PNA(peptide nucleic acid，肽核酸；Nielsen，P.E.等，1991年，Science，第254卷、p1497-500)，LNA(locked nucleic acid，锁核酸；Obika，S.等，1998年，Tetrahedron Lett.，第39卷、p5401-5404)等。
本说明书中，能够与选自上述作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的miRNA中的多核苷酸特异地结合的“核酸”是合成或制备的核酸，具体地包含“核酸探针”和/或“引物”，为了检测受检体中有无卵巢良性肿瘤存在，或为了诊断有无卵巢癌患病、患病的程度、卵巢癌有无改善、改善的程度、针对卵巢癌的治疗的敏感性，或者为了筛选对卵巢癌的预防、改善或治疗有用的候选物质，而直接或间接利用。它们中包含能够与卵巢癌的患病相关地在生物体内、特别是血液、尿等体液等样品中特异性地识别并结合序列号1～852的任一项所示的转录产物或其cDNA合成核酸的核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸。这些核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸基于上述性质可以作为用于检测生物体内、组织、细胞内等表达的上述核酸的探针有效地利用，此外可以作为用于扩增生物体内表达的上述核酸的引物有效地利用。
本说明书中使用的“检测”这样的术语可以用检查、测定、检测或判定支援这样的术语替换。此外，本说明书中“评价”这样的术语以包含基于检查结果或测定结果来支援诊断或评价的含义来使用。
本说明书中使用的“受检体”，是指包括人、黑猩猩在内的灵长类、犬、猫等宠物动物、牛、马、绵羊、山羊等家畜动物、小鼠、大鼠等啮齿类、动物园饲养的动物等哺乳动物，是作为判别卵巢癌存在或者卵巢良性肿瘤存在的对象的动物。优选的受检体是人。“患者”是哺乳动物，是指已知卵巢癌存在或者卵巢良性肿瘤存在的动物。优选的患者是人。另外，“健常者”也还是这样的哺乳动物，是指未患要检测的癌的动物。优选的健常者是人。
本说明书中使用的“卵巢癌”是在卵巢发生的恶性肿瘤，包含例如从粘膜上皮发生的上皮性卵巢癌、胚细胞性间质性卵巢癌，但不限于此。恶性肿瘤是指现在或将来浸润和/或转移的肿瘤。某肿瘤是否为恶性肿瘤，主要通过在组织学检查(病理检查)中有细胞的浸润性、细胞异型为高度、涉及结构异型的分化状态为未熟型等来判断。
本说明书中使用的“卵巢良性肿瘤”是在卵巢发生的良性肿瘤，包含例如粘液性囊腺瘤、浆液性囊泡腺瘤、成熟畸形瘤、纤维瘤，但不限于此。良性肿瘤是指在现在和将来不浸润和转移的肿瘤。某肿瘤是否为良性肿瘤，主要通过在组织学检查(病理检查)中无细胞的浸润性为局部、细胞异型为轻度、涉及结构异型的分化状态为成熟型等来判断。“细胞异型”是指距离正常的细胞结构的间隔，具体地是指核细胞质比的增大、细胞或核的大小不同、核形的不规则、核染色质的增量、核小体的增大或增加、核分裂象的增加、和/或异常核分裂象的出现。另外，“结构异型”是指距离正常的组织结构的间隔、即组织结构的不规则化。结构异型根据构成被观察该结构异型的组织的细胞的分化状态而大致分为未熟型和成熟型。
本说明书中使用的“P”或“P值”，表示在统计学检验中，在原假设下实际观测到与由数据计算出的统计量相比极端的统计量的概率。因此“P”或“P值”越小，则越视为在比较对象间有显著性差异。
本说明书中，“灵敏度”是指(真阳性的数)/(真阳性的数+假阴性的数)的值。如果灵敏度高，则能够早期发现卵巢癌，实现完全的癌症部的切除、复发率的降低。
本说明书中，“特异度”是指(真阴性的数)/(真阴性的数+假阳性的数)。如果特异度高，则能够防止由将卵巢良性肿瘤患者误判为卵巢癌患者造成的无益的追加检查的实施，实现减轻患者的负担、减少医疗费。
本说明书中，“准确度”是指(真阳性的数+真阴性的数)/(总病例数)的值。准确度表示对全部样品的判别结果正确的比例，成为评价检测性能的第一指标。
本说明书中成为判定、检测或诊断的对象的“样本”，是指随着卵巢癌或卵巢良性肿瘤的发生、卵巢癌的进行、和对卵巢癌的治疗效果的发挥，本发明的基因发生表达变化的组织和生物体材料。具体地，是指卵巢组织和输卵管、淋巴结及其周围器官、以及怀疑转移的脏器，皮肤，和血液、尿、唾液、汗、组织浸出液等体液，由血液制备的血清、血浆，以及粪便、毛发等。进一步是指由它们提取的生物体试样，具体地，是指包含RNA、miRNA等转录产物的试样。
本说明书中使用的“hsa-miR-1908-5p基因”或“hsa-miR-1908-5p”这样的术语，包含序列号1记载的hsa-miR-1908-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007881)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1908-5p基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1908-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase Accession No.MI0008329、序列号236)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4723-5p基因”或“hsa-miR-4723-5p”这样的术语，包含序列号2记载的hsa-miR-4723-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019838)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4723-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4723-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4723”(miRBase Accession No.MI0017359、序列号237)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4674基因”或“hsa-miR-4674”这样的术语，包含序列号3记载的hsa-miR-4674基因(miRBase Accession No.MIMAT0019756)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4674基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4674”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4674”(miRBase Accession No.MI0017305、序列号238)。
本说明书中使用的“hsa-miR-939-5p基因”或“hsa-miR-939-5p”这样的术语，包含序列号4记载的hsa-miR-939-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004982)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-939-5p基因可以通过Lui WO等、2007年、CancerRes、67卷、p6031-6043中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-939-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-939”(miRBase Accession No.MI0005761、序列号239)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6789-5p基因”或“hsa-miR-6789-5p”这样的术语，包含序列号5记载的hsa-miR-6789-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027478)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6789-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6789-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6789”(miRBase Accession No.MI0022634、序列号240)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268a基因”或“hsa-miR-1268a”这样的术语，包含序列号6记载的hsa-miR-1268a基因(miRBase Accession No.MIMAT0005922)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1268a基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1268a”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268a”(miRBase Accession No.MI0006405、序列号241)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1202基因”或“hsa-miR-1202”这样的术语，包含序列号7记载的hsa-miR-1202基因(miRBase Accession No.MIMAT0005865)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1202基因可以通过Marton S等、2008年、Leukemia、22卷、p330-338中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1202”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1202”(miRBase Accession No.MI0006334、序列号242)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4525基因”或“hsa-miR-4525”这样的术语，包含序列号8记载的hsa-miR-4525基因(miRBase Accession No.MIMAT0019064)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4525基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4525”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4525”(miRBase Accession No.MI0016892、序列号243)。
本说明书中使用的“hsa-miR-128-1-5p基因”或“hsa-miR-128-1-5p”这样的术语，包含序列号9记载的hsa-miR-128-1-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026477)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-128-1-5p基因可以通过Lagos-QuintanaM等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-128-1-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-128-1”(miRBase Accession No.MI0000447、序列号244)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6806-5p基因”或“hsa-miR-6806-5p”这样的术语，包含序列号10记载的hsa-miR-6806-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027512)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6806-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6806-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6806”(miRBase Accession No.MI0022651、序列号245)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7845-5p基因”或“hsa-miR-7845-5p”这样的术语，包含序列号11记载的hsa-miR-7845-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030420)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7845-5p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷，e50746中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7845-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7845”(miRBase Accession No.MI0025515、序列号246)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4632-5p基因”或“hsa-miR-4632-5p”这样的术语，包含序列号12记载的hsa-miR-4632-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022977)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4632-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4632-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4632”(miRBase Accession No.MI0017259、序列号247)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10396b-5p基因”或“hsa-miR-10396b-5p”这样的术语，包含序列号13记载的hsa-miR-10396b-5p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0041635)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10396b-5p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10396b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10396b”(miRBase AccessionNo.MI0033426、序列号248)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6768-5p基因”或“hsa-miR-6768-5p”这样的术语，包含序列号14记载的hsa-miR-6768-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027436)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6768-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6768-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6768”(miRBase Accession No.MI0022613、序列号249)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8059基因”或“hsa-miR-8059”这样的术语，包含序列号15记载的hsa-miR-8059基因(miRBase Accession No.MIMAT0030986)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8059基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8059”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8059”(miRBase Accession No.MI0025895、序列号250)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8072基因”或“hsa-miR-8072”这样的术语，包含序列号16记载的hsa-miR-8072基因(miRBase Accession No.MIMAT0030999)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8072基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8072”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8072”(miRBase Accession No.MI0025908、序列号251)。
本说明书中使用的“hsa-miR-9901基因”或“hsa-miR-9901”这样的术语，包含序列号17记载的hsa-miR-9901基因(miRBase Accession No.MIMAT0039321)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-9901基因可以通过Boele J等、2014年、Proc NatlAcad Sci USA、111卷、p11467-11472中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-9901”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-9901”(miRBase Accession No.MI0031829、序列号252)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1231基因”或“hsa-miR-1231”这样的术语，包含序列号18记载的hsa-miR-1231基因(miRBase Accession No.MIMAT0005586)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1231基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1231”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1231”(miRBase Accession No.MI0006321、序列号253)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1225-5p基因”或“hsa-miR-1225-5p”这样的术语，包含序列号19记载的hsa-miR-1225-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005572)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1225-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1225-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1225”(miRBase Accession No.MI0006311、序列号254)。
本说明书中使用的“hsa-miR-12114基因”或“hsa-miR-12114”这样的术语，包含序列号20记载的hsa-miR-12114基因(miRBase Accession No.MIMAT0049008)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-12114基因可以通过Ozata DM等、2017年、CellDeath Dis、8卷，e2759中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-12114”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-12114”(miRBase Accession No.MI0039716、序列号255)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3178基因”或“hsa-miR-3178”这样的术语，包含序列号21记载的hsa-miR-3178基因(miRBase Accession No.MIMAT0015055)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3178基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3178”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3178”(miRBase Accession No.MI0014212、序列号256)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6798-5p基因”或“hsa-miR-6798-5p”这样的术语，包含序列号22记载的hsa-miR-6798-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027496)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6798-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6798-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6798”(miRBase Accession No.MI0022643、序列号257)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4276基因”或“hsa-miR-4276”这样的术语，包含序列号23记载的hsa-miR-4276基因(miRBase Accession No.MIMAT0016904)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4276基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷，e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4276”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4276”(miRBase Accession No.MI0015882、序列号258)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6125基因”或“hsa-miR-6125”这样的术语，包含序列号24记载的hsa-miR-6125基因(miRBase Accession No.MIMAT0024598)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6125基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol、86卷、p5278-5287中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6125”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6125”(miRBase Accession No.MI0021259、序列号259)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3652基因”或“hsa-miR-3652”这样的术语，包含序列号25记载的hsa-miR-3652基因(miRBase Accession No.MIMAT0018072)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3652基因可以通过Meiri E等、2010年、NucleicAcids Res、38卷、p6234-6246中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3652”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3652”(miRBase Accession No.MI0016052、序列号260)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7111-5p基因”或“hsa-miR-7111-5p”这样的术语，包含序列号26记载的hsa-miR-7111-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028119)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7111-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7111-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7111”(miRBase Accession No.MI0022962、序列号261)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6749-5p基因”或“hsa-miR-6749-5p”这样的术语，包含序列号27记载的hsa-miR-6749-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027398)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6749-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6749-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6749”(miRBase Accession No.MI0022594、序列号262)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1199-5p基因”或“hsa-miR-1199-5p”这样的术语，包含序列号28记载的hsa-miR-1199-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0031119)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1199-5p基因可以通过Salvi A等、2013年、Int J Oncol、42卷、p391-402中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1199-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1199”(miRBase Accession No.MI0020340、序列号263)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6802-5p基因”或“hsa-miR-6802-5p”这样的术语，包含序列号29记载的hsa-miR-6802-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027504)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6802-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6802-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6802”(miRBase Accession No.MI0022647、序列号264)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6816-5p基因”或“hsa-miR-6816-5p”这样的术语，包含序列号30记载的hsa-miR-6816-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027532)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6816-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6816-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6816”(miRBase Accession No.MI0022661、序列号265)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4706基因”或“hsa-miR-4706”这样的术语，包含序列号31记载的hsa-miR-4706基因(miRBase Accession No.MIMAT0019806)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4706基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4706”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4706”(miRBase Accession No.MI0017339、序列号266)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5008-5p基因”或“hsa-miR-5008-5p”这样的术语，包含序列号32记载的hsa-miR-5008-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021039)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5008-5p基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNA Biol、8卷、p378-383中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5008-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5008”(miRBase Accession No.MI0017876、序列号267)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6797-5p基因”或“hsa-miR-6797-5p”这样的术语，包含序列号33记载的hsa-miR-6797-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027494)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6797-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6797-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6797”(miRBase Accession No.MI0022642、序列号268)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4516基因”或“hsa-miR-4516”这样的术语，包含序列号34记载的hsa-miR-4516基因(miRBase Accession No.MIMAT0019053)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4516基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4516”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4516”(miRBase Accession No.MI0016882、序列号269)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4508基因”或“hsa-miR-4508”这样的术语，包含序列号35记载的hsa-miR-4508基因(miRBase Accession No.MIMAT0019045)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4508基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4508”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4508”(miRBase Accession No.MI0016872、序列号270)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6729-5p基因”或“hsa-miR-6729-5p”这样的术语，包含序列号36记载的hsa-miR-6729-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027359)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6729-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6729-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6729”(miRBase Accession No.MI0022574、序列号271)。
本说明书中使用的“hsa-miR-564基因”或“hsa-miR-564”这样的术语，包含序列号37记载的hsa-miR-564基因(miRBase Accession No.MIMAT0003228)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-564基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-564”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-564”(miRBase Accession No.MI0003570、序列号272)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1233-5p基因”或“hsa-miR-1233-5p”这样的术语，包含序列号38记载的hsa-miR-1233-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022943)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1233-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1233-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1233-1”(miRBase Accession No.MI0006323、序列号273)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6127基因”或“hsa-miR-6127”这样的术语，包含序列号39记载的hsa-miR-6127基因(miRBase Accession No.MIMAT0024610)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6127基因可以通过Dannemann M等、2012年、GenomeBiol Evol、4卷、p552-564中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6127”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6127”(miRBase Accession No.MI0021271、序列号274)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1469基因”或“hsa-miR-1469”这样的术语，包含序列号40记载的hsa-miR-1469基因(miRBase Accession No.MIMAT0007347)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1469基因可以通过Kawaji H等、2008年、BMCGenomics、9卷、p157中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1469”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1469”(miRBase Accession No.MI0007074、序列号275)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6738-5p基因”或“hsa-miR-6738-5p”这样的术语，包含序列号41记载的hsa-miR-6738-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027377)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6738-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6738-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6738”(miRBase Accession No.MI0022583、序列号276)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6785-5p基因”或“hsa-miR-6785-5p”这样的术语，包含序列号42记载的hsa-miR-6785-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027470)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6785-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6785-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6785”(miRBase Accession No.MI0022630、序列号277)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10401-5p基因”或“hsa-miR-10401-5p”这样的术语，包含序列号43记载的hsa-miR-10401-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041633)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10401-5p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10401-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10401”(miRBase Accession No.MI0033425、序列号278)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4430基因”或“hsa-miR-4430”这样的术语，包含序列号44记载的hsa-miR-4430基因(miRBase Accession No.MIMAT0018945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4430基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4430”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4430”(miRBase Accession No.MI0016769、序列号279)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6889-5p基因”或“hsa-miR-6889-5p”这样的术语，包含序列号45记载的hsa-miR-6889-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027678)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6889-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6889-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6889”(miRBase Accession No.MI0022736、序列号280)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1236-5p基因”或“hsa-miR-1236-5p”这样的术语，包含序列号46记载的hsa-miR-1236-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1236-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1236-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1236”(miRBase Accession No.MI0006326、序列号281)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3176基因”或“hsa-miR-3176”这样的术语，包含序列号47记载的hsa-miR-3176基因(miRBase Accession No.MIMAT0015053)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3176基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3176”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3176”(miRBase Accession No.MI0014210、序列号282)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3141基因”或“hsa-miR-3141”这样的术语，包含序列号48记载的hsa-miR-3141基因(miRBase Accession No.MIMAT0015010)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3141基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3141”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3141”(miRBase Accession No.MI0014165、序列号283)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3928-3p基因”或“hsa-miR-3928-3p”这样的术语，包含序列号49记载的hsa-miR-3928-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018205)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3928-3p基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoS One、5卷，e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3928-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3928”(miRBase Accession No.MI0016438、序列号284)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1237-5p基因”或“hsa-miR-1237-5p”这样的术语，包含序列号50记载的hsa-miR-1237-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022946)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1237-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1237-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1237”(miRBase Accession No.MI0006327、序列号285)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1915-3p基因”或“hsa-miR-1915-3p”这样的术语，包含序列号51记载的hsa-miR-1915-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007892)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1915-3p基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1915-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1915”(miRBase Accession No.MI0008336、序列号286)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5195-3p基因”或“hsa-miR-5195-3p”这样的术语，包含序列号52记载的hsa-miR-5195-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021127)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5195-3p基因可以通过Schotte D等、2011年、Leukemia、25卷、p1389-1399中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5195-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5195”(miRBase Accession No.MI0018174、序列号287)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6743-5p基因”或“hsa-miR-6743-5p”这样的术语，包含序列号53记载的hsa-miR-6743-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027387)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6743-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6743-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6743”(miRBase Accession No.MI0022588、序列号288)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6746-5p基因”或“hsa-miR-6746-5p”这样的术语，包含序列号54记载的hsa-miR-6746-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027392)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6746-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6746-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6746”(miRBase Accession No.MI0022591、序列号289)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4446-3p基因”或“hsa-miR-4446-3p”这样的术语，包含序列号55记载的hsa-miR-4446-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018965)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4446-3p基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4446-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4446”(miRBase Accession No.MI0016789、序列号290)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1228-5p基因”或“hsa-miR-1228-5p”这样的术语，包含序列号56记载的hsa-miR-1228-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005582)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1228-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1228-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase Accession No.MI0006318、序列号291)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268b基因”或“hsa-miR-1268b”这样的术语，包含序列号57记载的hsa-miR-1268b基因(miRBase Accession No.MIMAT0018925)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1268b基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1268b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268b”(miRBase Accession No.MI0016748、序列号292)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1260a基因”或“hsa-miR-1260a”这样的术语，包含序列号58记载的hsa-miR-1260a基因(miRBase Accession No.MIMAT0005911)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1260a基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1260a”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1260a”(miRBase Accession No.MI0006394、序列号293)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6879-3p基因”或“hsa-miR-6879-3p”这样的术语，包含序列号59记载的hsa-miR-6879-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027659)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6879-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6879-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6879”(miRBase Accession No.MI0022726、序列号294)。
本说明书中使用的“hsa-miR-149-3p基因”或“hsa-miR-149-3p”这样的术语，包含序列号60记载的hsa-miR-149-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004609)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-149-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-149-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-149”(miRBase Accession No.MI0000478、序列号295)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3162-5p基因”或“hsa-miR-3162-5p”这样的术语，包含序列号61记载的hsa-miR-3162-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015036)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3162-5p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3162-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3162”(miRBase Accession No.MI0014192、序列号296)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1207-5p基因”或“hsa-miR-1207-5p”这样的术语，包含序列号62记载的hsa-miR-1207-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005871)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1207-5p基因可以通过Huppi K等、2008年、Mol Cancer Res、6卷、p212-221中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1207-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1207”(miRBase Accession No.MI0006340、序列号297)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4747-3p基因”或“hsa-miR-4747-3p”这样的术语，包含序列号63记载的hsa-miR-4747-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019883)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4747-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4747-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4747”(miRBase Accession No.MI0017386、序列号298)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4651基因”或“hsa-miR-4651”这样的术语，包含序列号64记载的hsa-miR-4651基因(miRBase Accession No.MIMAT0019715)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4651基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4651”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4651”(miRBase Accession No.MI0017279、序列号299)。
本说明书中使用的“hsa-miR-638基因”或“hsa-miR-638”这样的术语，包含序列号65记载的hsa-miR-638基因(miRBase Accession No.MIMAT0003308)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-638基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-638”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-638”(miRBase Accession No.MI0003653、序列号300)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4736基因”或“hsa-miR-4736”这样的术语，包含序列号66记载的hsa-miR-4736基因(miRBase Accession No.MIMAT0019862)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4736基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4736”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4736”(miRBase Accession No.MI0017373、序列号301)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6845-5p基因”或“hsa-miR-6845-5p”这样的术语，包含序列号67记载的hsa-miR-6845-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027590)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6845-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6845-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6845”(miRBase Accession No.MI0022691、序列号302)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-3p基因”或“hsa-miR-1343-3p”这样的术语，包含序列号68记载的hsa-miR-1343-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019776)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1343-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1343-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号303)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6126基因”或“hsa-miR-6126”这样的术语，包含序列号69记载的hsa-miR-6126基因(miRBase Accession No.MIMAT0024599)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6126基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol、86卷、p5278-5287中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6126”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6126”(miRBase Accession No.MI0021260、序列号304)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92b-5p基因”或“hsa-miR-92b-5p”这样的术语，包含序列号70记载的hsa-miR-92b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004792)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92b-5p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-92b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92b”(miRBase AccessionNo.MI0003560、序列号305)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6774-5p基因”或“hsa-miR-6774-5p”这样的术语，包含序列号71记载的hsa-miR-6774-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027448)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6774-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6774-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6774”(miRBase Accession No.MI0022619、序列号306)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7847-3p基因”或“hsa-miR-7847-3p”这样的术语，包含序列号72记载的hsa-miR-7847-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030422)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7847-3p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷，e50746中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7847-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7847”(miRBase Accession No.MI0025517、序列号307)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6795-5p基因”或“hsa-miR-6795-5p”这样的术语，包含序列号73记载的hsa-miR-6795-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027490)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6795-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6795-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6795”(miRBase Accession No.MI0022640、序列号308)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7109-5p基因”或“hsa-miR-7109-5p”这样的术语，包含序列号74记载的hsa-miR-7109-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028115)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7109-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7109-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7109”(miRBase Accession No.MI0022960、序列号309)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3197基因”或“hsa-miR-3197”这样的术语，包含序列号75记载的hsa-miR-3197基因(miRBase Accession No.MIMAT0015082)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3197基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3197”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3197”(miRBase Accession No.MI0014245、序列号310)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6824-5p基因”或“hsa-miR-6824-5p”这样的术语，包含序列号76记载的hsa-miR-6824-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027548)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6824-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6824-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6824”(miRBase Accession No.MI0022669、序列号311)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6771-5p基因”或“hsa-miR-6771-5p”这样的术语，包含序列号77记载的hsa-miR-6771-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027442)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6771-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6771-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6771”(miRBase Accession No.MI0022616、序列号312)。
本说明书中使用的“hsa-miR-11399基因”或“hsa-miR-11399”这样的术语，包含序列号78记载的hsa-miR-11399基因(miRBase Accession No.MIMAT0044656)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-11399基因可以通过Sun Q等、2015年、Exp CellRes、333卷、p220-227中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-11399”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-11399”(miRBase Accession No.MI0036558、序列号313)。
本说明书中使用的“hsa-miR-2861基因”或“hsa-miR-2861”这样的术语，包含序列号79记载的hsa-miR-2861基因(miRBase Accession No.MIMAT0013802)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-2861基因可以通过Li H、2009年、J Clin Invest、119卷、p3666-3677中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-2861”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-2861”(miRBase Accession No.MI0013006、序列号314)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4707-3p基因”或“hsa-miR-4707-3p”这样的术语，包含序列号80记载的hsa-miR-4707-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019808)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4707-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4707-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4707”(miRBase Accession No.MI0017340、序列号315)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4638-5p基因”或“hsa-miR-4638-5p”这样的术语，包含序列号81记载的hsa-miR-4638-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019695)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4638-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4638-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4638”(miRBase Accession No.MI0017265、序列号316)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8073基因”或“hsa-miR-8073”这样的术语，包含序列号82记载的hsa-miR-8073基因(miRBase Accession No.MIMAT0031000)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8073基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8073”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8073”(miRBase Accession No.MI0025909、序列号317)。
本说明书中使用的“hsa-miR-328-5p基因”或“hsa-miR-328-5p”这样的术语，包含序列号83记载的hsa-miR-328-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026486)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-328-5p基因可以通过Kim J等、2004年、ProcNatl Acad Sci U SA、101卷、p360-365中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-328-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-328”(miRBase Accession No.MI0000804、序列号318)。
本说明书中使用的“hsa-miR-665基因”或“hsa-miR-665”这样的术语，包含序列号84记载的hsa-miR-665基因(miRBase Accession No.MIMAT0004952)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-665基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-665”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-665”(miRBase Accession No.MI0005563、序列号319)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6778-5p基因”或“hsa-miR-6778-5p”这样的术语，包含序列号85记载的hsa-miR-6778-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027456)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6778-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6778-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6778”(miRBase Accession No.MI0022623、序列号320)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10398-3p基因”或“hsa-miR-10398-3p”这样的术语，包含序列号86记载的hsa-miR-10398-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041628)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10398-3p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10398-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10398”(miRBase Accession No.MI0033422、序列号321)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5698基因”或“hsa-miR-5698”这样的术语，包含序列号87记载的hsa-miR-5698基因(miRBase Accession No.MIMAT0022491)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5698基因可以通过Watahiki A、2011年、PLoS One、6卷，e24950中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5698”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5698”(miRBase Accession No.MI0019305、序列号322)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6794-5p基因”或“hsa-miR-6794-5p”这样的术语，包含序列号88记载的hsa-miR-6794-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027488)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6794-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6794-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6794”(miRBase Accession No.MI0022639、序列号323)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1247-3p基因”或“hsa-miR-1247-3p”这样的术语，包含序列号89记载的hsa-miR-1247-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022721)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1247-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1247-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1247”(miRBase Accession No.MI0006382、序列号324)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4697-5p基因”或“hsa-miR-4697-5p”这样的术语，包含序列号90记载的hsa-miR-4697-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019791)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4697-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4697-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4697”(miRBase Accession No.MI0017330、序列号325)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8069基因”或“hsa-miR-8069”这样的术语，包含序列号91记载的hsa-miR-8069基因(miRBase Accession No.MIMAT0030996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8069基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8069”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8069-1”(miRBase Accession No.MI0025905、序列号326)。
本说明书中使用的“hsa-miR-572基因”或“hsa-miR-572”这样的术语，包含序列号92记载的hsa-miR-572基因(miRBase Accession No.MIMAT0003237)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-572基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-572”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-572”(miRBase Accession No.MI0003579、序列号327)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6751-5p基因”或“hsa-miR-6751-5p”这样的术语，包含序列号93记载的hsa-miR-6751-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027402)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6751-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6751-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6751”(miRBase Accession No.MI0022596、序列号328)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3180-3p基因”或“hsa-miR-3180-3p”这样的术语，包含序列号94记载的hsa-miR-3180-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015058)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3180-3p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3180-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3180-1”(miRBase Accession No.MI0014214、序列号329)。
本说明书中使用的“hsa-miR-486-3p基因”或“hsa-miR-486-3p”这样的术语，包含序列号95记载的hsa-miR-486-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004762)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-486-3p基因可以通过Fu H等、2005年、FEBSLett、579卷、p3849-3854中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-486-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-486-1”(miRBase Accession No.MI0002470、序列号330)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6086基因”或“hsa-miR-6086”这样的术语，包含序列号96记载的hsa-miR-6086基因(miRBase Accession No.MIMAT0023711)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6086基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem CellsDev、21卷、p2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6086”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6086”(miRBase Accession No.MI0020363、序列号331)。
本说明书中使用的“hsa-miR-30c-1-3p基因”或“hsa-miR-30c-1-3p”这样的术语，包含序列号97记载的hsa-miR-30c-1-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004674)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-30c-1-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-30c-1-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-30c-1”(miRBase AccessionNo.MI0000736、序列号332)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8063基因”或“hsa-miR-8063”这样的术语，包含序列号98记载的hsa-miR-8063基因(miRBase Accession No.MIMAT0030990)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8063基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8063”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8063”(miRBase Accession No.MI0025899、序列号333)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3621基因”或“hsa-miR-3621”这样的术语，包含序列号99记载的hsa-miR-3621基因(miRBase Accession No.MIMAT0018002)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3621基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol、8卷、p58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3621”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3621”(miRBase Accession No.MI0016012、序列号334)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6887-5p基因”或“hsa-miR-6887-5p”这样的术语，包含序列号100记载的hsa-miR-6887-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027674)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6887-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6887-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6887”(miRBase Accession No.MI0022734、序列号335)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3191-3p基因”或“hsa-miR-3191-3p”这样的术语，包含序列号101记载的hsa-miR-3191-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015075)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3191-3p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3191-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3191”(miRBase Accession No.MI0014236、序列号336)。
本说明书中使用的“hsa-miR-11181-3p基因”或“hsa-miR-11181-3p”这样的术语，包含序列号102记载的hsa-miR-11181-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0043997)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-11181-3p基因可以通过Dokanehiifard S等、2015年、Cell Mol Life Sci、72卷、p2613-2625中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-11181-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-11181”(miRBaseAccession No.MI0035972、序列号337)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6722-5p基因”或“hsa-miR-6722-5p”这样的术语，包含序列号103记载的hsa-miR-6722-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025853)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6722-5p基因可以通过Li Y等、2012年、Gene、497卷、p330-335中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6722-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6722”(miRBase Accession No.MI0022557、序列号338)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6781-5p基因”或“hsa-miR-6781-5p”这样的术语，包含序列号104记载的hsa-miR-6781-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027462)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6781-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6781-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6781”(miRBase Accession No.MI0022626、序列号339)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5739基因”或“hsa-miR-5739”这样的术语，包含序列号105记载的hsa-miR-5739基因(miRBase Accession No.MIMAT0023116)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5739基因可以通过Yoo JK等、2011年、BiochemBiophys Res Commun、415卷、p258-262中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5739”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5739”(miRBase Accession No.MI0019412、序列号340)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3937基因”或“hsa-miR-3937”这样的术语，包含序列号106记载的hsa-miR-3937基因(miRBase Accession No.MIMAT0018352)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3937基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One、5卷，e10563中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3937”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3937”(miRBase Accession No.MI0016593、序列号341)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-5p基因”或“hsa-miR-1343-5p”这样的术语，包含序列号107记载的hsa-miR-1343-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027038)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1343-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1343-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号303)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1181基因”或“hsa-miR-1181”这样的术语，包含序列号108记载的hsa-miR-1181基因(miRBase Accession No.MIMAT0005826)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1181基因可以通过Subramanian S等、2008年、Oncogene、27卷、p2015-2026中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1181”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1181”(miRBase Accession No.MI0006274、序列号342)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4725-3p基因”或“hsa-miR-4725-3p”这样的术语，包含序列号109记载的hsa-miR-4725-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019844)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4725-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4725-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4725”(miRBase Accession No.MI0017362、序列号343)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6865-5p基因”或“hsa-miR-6865-5p”这样的术语，包含序列号110记载的hsa-miR-6865-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027630)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6865-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6865-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6865”(miRBase Accession No.MI0022712、序列号344)。
本说明书中使用的“hsa-miR-375-5p基因”或“hsa-miR-375-5p”这样的术语，包含序列号111记载的hsa-miR-375-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0037313)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-375-5p基因可以通过Poy MN等、2004、Nature、432卷、p226-230中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-375-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-375”(miRBase Accession No.MI0000783、序列号345)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3196基因”或“hsa-miR-3196”这样的术语，包含序列号112记载的hsa-miR-3196基因(miRBase Accession No.MIMAT0015080)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3196基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3196”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3196”(miRBase Accession No.MI0014241、序列号346)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6762-5p基因”或“hsa-miR-6762-5p”这样的术语，包含序列号113记载的hsa-miR-6762-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027424)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6762-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6762-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6762”(miRBase Accession No.MI0022607、序列号347)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4258基因”或“hsa-miR-4258”这样的术语，包含序列号114记载的hsa-miR-4258基因(miRBase Accession No.MIMAT0016879)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4258基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷，e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4258”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4258”(miRBase Accession No.MI0015857、序列号348)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5196-5p基因”或“hsa-miR-5196-5p”这样的术语，包含序列号115记载的hsa-miR-5196-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021128)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5196-5p基因可以通过Schotte D等、2011年、Leukemia、25卷、p1389-1399中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5196-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5196”(miRBase Accession No.MI0018175、序列号349)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10401-3p基因”或“hsa-miR-10401-3p”这样的术语，包含序列号116记载的hsa-miR-10401-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041634)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10401-3p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10401-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10401”(miRBase Accession No.MI0033425、序列号278)。
本说明书中使用的“hsa-miR-675-5p基因”或“hsa-miR-675-5p”这样的术语，包含序列号117记载的hsa-miR-675-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004284)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-675-5p基因可以通过Cai X等、2007年、RNA、13卷、p313-316中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-675-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-675”(miRBase Accession No.MI0005416、序列号350)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4488基因”或“hsa-miR-4488”这样的术语，包含序列号118记载的hsa-miR-4488基因(miRBase Accession No.MIMAT0019022)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4488基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4488”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4488”(miRBase Accession No.MI0016849、序列号351)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10527-5p基因”或“hsa-miR-10527-5p”这样的术语，包含序列号119记载的hsa-miR-10527-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041997)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10527-5p基因可以通过Asikainen S等、2015年、PLoS One、10卷，e0116668中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10527-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10527”(miRBase Accession No.MI0033674、序列号352)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10396a-5p基因”或“hsa-miR-10396a-5p”这样的术语，包含序列号120记载的hsa-miR-10396a-5p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0041623)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10396a-5p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10396a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10396a”(miRBase AccessionNo.MI0033420、序列号353)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4269基因”或“hsa-miR-4269”这样的术语，包含序列号121记载的hsa-miR-4269基因(miRBase Accession No.MIMAT0016897)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4269基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷，e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4269”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4269”(miRBase Accession No.MI0015875、序列号354)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6800-5p基因”或“hsa-miR-6800-5p”这样的术语，包含序列号122记载的hsa-miR-6800-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027500)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6800-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6800-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6800”(miRBase Accession No.MI0022645、序列号355)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6819-5p基因”或“hsa-miR-6819-5p”这样的术语，包含序列号123记载的hsa-miR-6819-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027538)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6819-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6819-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6819”(miRBase Accession No.MI0022664、序列号356)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10396b-3p基因”或“hsa-miR-10396b-3p”这样的术语，包含序列号124记载的hsa-miR-10396b-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0041636)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10396b-3p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10396b-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10396b”(miRBase AccessionNo.MI0033426、序列号248)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4688基因”或“hsa-miR-4688”这样的术语，包含序列号125记载的hsa-miR-4688基因(miRBase Accession No.MIMAT0019777)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4688基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4688”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4688”(miRBase Accession No.MI0017321、序列号357)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6786-5p基因”或“hsa-miR-6786-5p”这样的术语，包含序列号126记载的hsa-miR-6786-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027472)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6786-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6786-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6786”(miRBase Accession No.MI0022631、序列号358)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4634基因”或“hsa-miR-4634”这样的术语，包含序列号127记载的hsa-miR-4634基因(miRBase Accession No.MIMAT0019691)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4634基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4634”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4634”(miRBase Accession No.MI0017261、序列号359)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3940-5p基因”或“hsa-miR-3940-5p”这样的术语，包含序列号128记载的hsa-miR-3940-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019229)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3940-5p基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One、5卷，e10563中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3940-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3940”(miRBase Accession No.MI0016597、序列号360)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4655-5p基因”或“hsa-miR-4655-5p”这样的术语，包含序列号129记载的hsa-miR-4655-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019721)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4655-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4655-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4655”(miRBase Accession No.MI0017283、序列号361)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7155-5p基因”或“hsa-miR-7155-5p”这样的术语，包含序列号130记载的hsa-miR-7155-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028220)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7155-5p基因可以通过Meunier J等、2013年、Genome Res、23卷、p34-45中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7155-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7155”(miRBase Accession No.MI0023615、序列号362)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6769b-5p基因”或“hsa-miR-6769b-5p”这样的术语，包含序列号131记载的hsa-miR-6769b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027620)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6769b-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6769b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6769b”(miRBase Accession No.MI0022706、序列号363)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6810-5p基因”或“hsa-miR-6810-5p”这样的术语，包含序列号132记载的hsa-miR-6810-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027520)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6810-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6810-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6810”(miRBase Accession No.MI0022655、序列号364)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4665-3p基因”或“hsa-miR-4665-3p”这样的术语，包含序列号133记载的hsa-miR-4665-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019740)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4665-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4665-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4665”(miRBase Accession No.MI0017295、序列号365)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6727-5p基因”或“hsa-miR-6727-5p”这样的术语，包含序列号134记载的hsa-miR-6727-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027355)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6727-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6727-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6727”(miRBase Accession No.MI0022572、序列号366)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6803-5p基因”或“hsa-miR-6803-5p”这样的术语，包含序列号135记载的hsa-miR-6803-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027506)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6803-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6803-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6803”(miRBase Accession No.MI0022648、序列号367)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4640-5p基因”或“hsa-miR-4640-5p”这样的术语，包含序列号136记载的hsa-miR-4640-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019699)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4640-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4640-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4640”(miRBase Accession No.MI0017267、序列号368)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6735-5p基因”或“hsa-miR-6735-5p”这样的术语，包含序列号137记载的hsa-miR-6735-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027371)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6735-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6735-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6735”(miRBase Accession No.MI0022580、序列号369)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4535基因”或“hsa-miR-4535”这样的术语，包含序列号138记载的hsa-miR-4535基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0019075)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4535基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4535”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4535”(miRBase Accession No.MI0016903、序列号370)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8089基因”或“hsa-miR-8089”这样的术语，包含序列号139记载的hsa-miR-8089基因(miRBase Accession No.MIMAT0031016)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8089基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8089”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8089”(miRBase Accession No.MI0025925、序列号371)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1292-3p基因”或“hsa-miR-1292-3p”这样的术语，包含序列号140记载的hsa-miR-1292-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022948)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1292-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1292-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1292”(miRBase Accession No.MI0006433、序列号372)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5088-5p基因”或“hsa-miR-5088-5p”这样的术语，包含序列号141记载的hsa-miR-5088-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021080)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5088-5p基因可以通过Ding N等、2011年、J Radiat Res、52卷、p425-432中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5088-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5088”(miRBase Accession No.MI0017977、序列号373)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3622a-5p基因”或“hsa-miR-3622a-5p”这样的术语，包含序列号142记载的hsa-miR-3622a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018003)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3622a-5p基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol、8卷、p58中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3622a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3622a”(miRBase Accession No.MI0016013、序列号374)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6124基因”或“hsa-miR-6124”这样的术语，包含序列号143记载的hsa-miR-6124基因(miRBase Accession No.MIMAT0024597)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6124基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol、86卷、p5278-5287中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6124”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6124”(miRBase Accession No.MI0021258、序列号375)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6820-5p基因”或“hsa-miR-6820-5p”这样的术语，包含序列号144记载的hsa-miR-6820-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027540)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6820-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6820-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6820”(miRBase Accession No.MI0022665、序列号376)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6805-3p基因”或“hsa-miR-6805-3p”这样的术语，包含序列号145记载的hsa-miR-6805-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027511)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6805-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6805-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6805”(miRBase Accession No.MI0022650、序列号377)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4513基因”或“hsa-miR-4513”这样的术语，包含序列号146记载的hsa-miR-4513基因(miRBase Accession No.MIMAT0019050)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4513基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4513”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4513”(miRBase Accession No.MI0016879、序列号378)。
本说明书中使用的“hsa-miR-760基因”或“hsa-miR-760”这样的术语，包含序列号147记载的hsa-miR-760基因(miRBase Accession No.MIMAT0004957)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-760基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-760”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-760”(miRBase Accession No.MI0005567、序列号379)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4665-5p基因”或“hsa-miR-4665-5p”这样的术语，包含序列号148记载的hsa-miR-4665-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019739)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4665-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4665-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4665”(miRBase Accession No.MI0017295、序列号365)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10400-3p基因”或“hsa-miR-10400-3p”这样的术语，包含序列号149记载的hsa-miR-10400-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041632)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10400-3p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10400-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10400”(miRBase Accession No.MI0033424、序列号380)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4298基因”或“hsa-miR-4298”这样的术语，包含序列号150记载的hsa-miR-4298基因(miRBase Accession No.MIMAT0016852)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4298基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷，e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4298”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4298”(miRBase Accession No.MI0015830、序列号381)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8085基因”或“hsa-miR-8085”这样的术语，包含序列号151记载的hsa-miR-8085基因(miRBase Accession No.MIMAT0031012)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8085基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-8085”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8085”(miRBase Accession No.MI0025921、序列号382)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4463基因”或“hsa-miR-4463”这样的术语，包含序列号152记载的hsa-miR-4463基因(miRBase Accession No.MIMAT0018987)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4463基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4463”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4463”(miRBase Accession No.MI0016811、序列号383)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6807-5p基因”或“hsa-miR-6807-5p”这样的术语，包含序列号153记载的hsa-miR-6807-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027514)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6807-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6807-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6807”(miRBase Accession No.MI0022652、序列号384)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4433b-3p基因”或“hsa-miR-4433b-3p”这样的术语，包含序列号154记载的hsa-miR-4433b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030414)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433b-3p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷，e50746中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4433b-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4433b”(miRBase Accession No.MI0025511、序列号385)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3185基因”或“hsa-miR-3185”这样的术语，包含序列号155记载的hsa-miR-3185基因(miRBase Accession No.MIMAT0015065)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3185基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3185”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3185”(miRBase Accession No.MI0014227、序列号386)。
本说明书中使用的“hsa-miR-12121基因”或“hsa-miR-12121”这样的术语，包含序列号156记载的hsa-miR-12121基因(miRBase Accession No.MIMAT0049015)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-12121基因可以通过Ozata DM等、2017年、CellDeath Dis、8卷，e2759中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-12121”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-12121”(miRBase Accession No.MI0039723、序列号387)。
本说明书中使用的“hsa-miR-671-5p基因”或“hsa-miR-671-5p”这样的术语，包含序列号157记载的hsa-miR-671-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0003880)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-671-5p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-671-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-671”(miRBase Accession No.MI0003760、序列号388)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6752-5p基因”或“hsa-miR-6752-5p”这样的术语，包含序列号158记载的hsa-miR-6752-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027404)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6752-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6752-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6752”(miRBase Accession No.MI0022597、序列号389)。
本说明书中使用的“hsa-miR-371a-5p基因”或“hsa-miR-371a-5p”这样的术语，包含序列号159记载的hsa-miR-371a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004687)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-371a-5p基因可以通过Suh MR等、2004年、Dev Biol、270卷、p488-498中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-371a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-371a”(miRBase Accession No.MI0000779、序列号390)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3917基因”或“hsa-miR-3917”这样的术语，包含序列号160记载的hsa-miR-3917基因(miRBase Accession No.MIMAT0018191)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3917基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne、5卷，e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3917”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3917”(miRBase Accession No.MI0016423、序列号391)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1224-5p基因”或“hsa-miR-1224-5p”这样的术语，包含序列号161记载的hsa-miR-1224-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005458)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1224-5p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1224-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1224”(miRBase Accession No.MI0003764、序列号392)。
本说明书中使用的“hsa-miR-498-5p基因”或“hsa-miR-498-5p”这样的术语，包含序列号162记载的hsa-miR-498-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0002824)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-498-5p基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet、37卷、p766-770中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-498-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-498”(miRBase Accession No.MI0003142、序列号393)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7704基因”或“hsa-miR-7704”这样的术语，包含序列号163记载的hsa-miR-7704基因(miRBase Accession No.MIMAT0030019)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7704基因可以通过Swaminathan S等、2013年、Biochem Biophys Res Commun、434卷、p228-234中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7704”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7704”(miRBase Accession No.MI0025240、序列号394)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6741-5p基因”或“hsa-miR-6741-5p”这样的术语，包含序列号164记载的hsa-miR-6741-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027383)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6741-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6741-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6741”(miRBase Accession No.MI0022586、序列号395)。
本说明书中使用的“hsa-miR-765基因”或“hsa-miR-765”这样的术语，包含序列号165记载的hsa-miR-765基因(miRBase Accession No.MIMAT0003945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-765基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-765”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-765”(miRBase Accession No.MI0005116、序列号396)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4486基因”或“hsa-miR-4486”这样的术语，包含序列号166记载的hsa-miR-4486基因(miRBase Accession No.MIMAT0019020)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4486基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4486”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4486”(miRBase Accession No.MI0016847、序列号397)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6090基因”或“hsa-miR-6090”这样的术语，包含序列号167记载的hsa-miR-6090基因(miRBase Accession No.MIMAT0023715)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6090基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem CellsDev、21卷、p2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6090”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6090”(miRBase Accession No.MI0020367、序列号398)。
本说明书中使用的“hsa-miR-718基因”或“hsa-miR-718”这样的术语，包含序列号168记载的hsa-miR-718基因(miRBase Accession No.MIMAT0012735)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-718基因可以通过Artzi S等、2008年、BMCBioinformatics、9卷、p39中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-718”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-718”(miRBase Accession No.MI0012489、序列号399)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4767基因”或“hsa-miR-4767”这样的术语，包含序列号169记载的hsa-miR-4767基因(miRBase Accession No.MIMAT0019919)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4767基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4767”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4767”(miRBase Accession No.MI0017408、序列号400)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6851-5p基因”或“hsa-miR-6851-5p”这样的术语，包含序列号170记载的hsa-miR-6851-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027602)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6851-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6851-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6851”(miRBase Accession No.MI0022697、序列号401)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5572基因”或“hsa-miR-5572”这样的术语，包含序列号171记载的hsa-miR-5572基因(miRBase Accession No.MIMAT0022260)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5572基因可以通过Tandon M等、2012年、Oral Dis、18卷、p127-131中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5572”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5572”(miRBase Accession No.MI0019117、序列号402)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6850-5p基因”或“hsa-miR-6850-5p”这样的术语，包含序列号172记载的hsa-miR-6850-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027600)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6850-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6850-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6850”(miRBase Accession No.MI0022696、序列号403)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6089基因”或“hsa-miR-6089”这样的术语，包含序列号173记载的hsa-miR-6089基因(miRBase Accession No.MIMAT0023714)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6089基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem CellsDev、21卷、p2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6089”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6089-1”(miRBase Accession No.MI0020366、序列号404)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5787基因”或“hsa-miR-5787”这样的术语，包含序列号174记载的hsa-miR-5787基因(miRBase Accession No.MIMAT0023252)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5787基因可以通过Yoo H等、2011年、BiochemBiophys Res Commun、415卷、p567-572中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5787”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5787”(miRBase Accession No.MI0019797、序列号405)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4534基因”或“hsa-miR-4534”这样的术语，包含序列号175记载的hsa-miR-4534基因(miRBase Accession No.MIMAT0019073)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4534基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4534”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4534”(miRBase Accession No.MI0016901、序列号406)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3665基因”或“hsa-miR-3665”这样的术语，包含序列号176记载的hsa-miR-3665基因(miRBase Accession No.MIMAT0018087)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3665基因可以通过Xie X等、2005年、Nature、434卷、p338-345中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3665”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3665”(miRBase Accession No.MI0016066、序列号407)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4787-5p基因”或“hsa-miR-4787-5p”这样的术语，包含序列号177记载的hsa-miR-4787-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019956)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4787-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4787-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4787”(miRBase Accession No.MI0017434、序列号408)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6754-5p基因”或“hsa-miR-6754-5p”这样的术语，包含序列号178记载的hsa-miR-6754-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027408)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6754-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6754-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6754”(miRBase Accession No.MI0022599、序列号409)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6825-3p基因”或“hsa-miR-6825-3p”这样的术语，包含序列号179记载的hsa-miR-6825-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027551)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6825-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6825-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6825”(miRBase Accession No.MI0022670、序列号410)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4728-5p基因”或“hsa-miR-4728-5p”这样的术语，包含序列号180记载的hsa-miR-4728-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019849)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4728-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4728-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4728”(miRBase Accession No.MI0017365、序列号411)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6088基因”或“hsa-miR-6088”这样的术语，包含序列号181记载的hsa-miR-6088基因(miRBase Accession No.MIMAT0023713)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6088基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem CellsDev、21卷、p2049-2057中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6088”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6088”(miRBase Accession No.MI0020365、序列号412)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3154基因”或“hsa-miR-3154”这样的术语，包含序列号182记载的hsa-miR-3154基因(miRBase Accession No.MIMAT0015028)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3154基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3154”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3154”(miRBase Accession No.MI0014182、序列号413)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6869-5p基因”或“hsa-miR-6869-5p”这样的术语，包含序列号183记载的hsa-miR-6869-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027638)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6869-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6869-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6869”(miRBase Accession No.MI0022716、序列号414)。
本说明书中使用的“hsa-miR-187-5p基因”或“hsa-miR-187-5p”这样的术语，包含序列号184记载的hsa-miR-187-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004561)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-187-5p基因可以通过Lim LP等、2003年、Science、299卷、p1540中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-187-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-187”(miRBase Accession No.MI0000274、序列号415)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6165基因”或“hsa-miR-6165”这样的术语，包含序列号185记载的hsa-miR-6165基因(miRBase Accession No.MIMAT0024782)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6165基因可以通过Parsi S等、2012年、PLoS One、7卷，e35561中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6165”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6165”(miRBase Accession No.MI0021472、序列号416)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4447基因”或“hsa-miR-4447”这样的术语，包含序列号186记载的hsa-miR-4447基因(miRBase Accession No.MIMAT0018966)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4447基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4447”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4447”(miRBase Accession No.MI0016790、序列号417)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4731-5p基因”或“hsa-miR-4731-5p”这样的术语，包含序列号187记载的hsa-miR-4731-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019853)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4731-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4731-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4731”(miRBase Accession No.MI0017368、序列号418)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6805-5p基因”或“hsa-miR-6805-5p”这样的术语，包含序列号188记载的hsa-miR-6805-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027510)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6805-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6805-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6805”(miRBase Accession No.MI0022650、序列号377)。
本说明书中使用的“hsa-miR-12118基因”或“hsa-miR-12118”这样的术语，包含序列号189记载的hsa-miR-12118基因(miRBase Accession No.MIMAT0049012)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-12118基因可以通过Ozata DM等、2017年、CellDeath Dis、8卷，e2759中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-12118”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-12118”(miRBase Accession No.MI0039720、序列号419)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4270基因”或“hsa-miR-4270”这样的术语，包含序列号190记载的hsa-miR-4270基因(miRBase Accession No.MIMAT0016900)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4270基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷，e7192中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4270”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4270”(miRBase Accession No.MI0015878、序列号420)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7846-3p基因”或“hsa-miR-7846-3p”这样的术语，包含序列号191记载的hsa-miR-7846-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030421)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7846-3p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷，e50746中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7846-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7846”(miRBase Accession No.MI0025516、序列号421)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4443基因”或“hsa-miR-4443”这样的术语，包含序列号192记载的hsa-miR-4443基因(miRBase Accession No.MIMAT0018961)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4443基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4443”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4443”(miRBase Accession No.MI0016786、序列号422)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6737-5p基因”或“hsa-miR-6737-5p”这样的术语，包含序列号193记载的hsa-miR-6737-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027375)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6737-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6737-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6737”(miRBase Accession No.MI0022582、序列号423)。
本说明书中使用的“hsa-miR-197-5p基因”或“hsa-miR-197-5p”这样的术语，包含序列号194记载的hsa-miR-197-5p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022691)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-197-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2003年、RNA、9卷、p175-179中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-197-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-197”(miRBase Accession No.MI0000239、序列号424)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1229-5p基因”或“hsa-miR-1229-5p”这样的术语，包含序列号195记载的hsa-miR-1229-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022942)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1229-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1229-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1229”(miRBase Accession No.MI0006319、序列号425)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6757-5p基因”或“hsa-miR-6757-5p”这样的术语，包含序列号196记载的hsa-miR-6757-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027414)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6757-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6757-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6757”(miRBase Accession No.MI0022602、序列号426)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6765-5p基因”或“hsa-miR-6765-5p”这样的术语，包含序列号197记载的hsa-miR-6765-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027430)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6765-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6765-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase Accession No.MI0022610、序列号427)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4722-5p基因”或“hsa-miR-4722-5p”这样的术语，包含序列号198记载的hsa-miR-4722-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019836)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4722-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4722-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4722”(miRBase Accession No.MI0017357、序列号428)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6891-5p基因”或“hsa-miR-6891-5p”这样的术语，包含序列号199记载的hsa-miR-6891-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027682)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6891-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6891-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6891”(miRBase Accession No.MI0022738、序列号429)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5006-5p基因”或“hsa-miR-5006-5p”这样的术语，包含序列号200记载的hsa-miR-5006-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021033)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5006-5p基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNA Biol、8卷、p378-383中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-5006-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5006”(miRBase Accession No.MI0017873、序列号430)。
本说明书中使用的“hsa-miR-345-3p基因”或“hsa-miR-345-3p”这样的术语，包含序列号201记载的hsa-miR-345-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022698)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-345-3p基因可以通过Kim J等、2004年、ProcNatl Acad Sci U SA、101卷、p360-365中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-345-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-345”(miRBase Accession No.MI0000825、序列号431)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6726-5p基因”或“hsa-miR-6726-5p”这样的术语，包含序列号202记载的hsa-miR-6726-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027353)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6726-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6726-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6726”(miRBase Accession No.MI0022571、序列号432)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3195基因”或“hsa-miR-3195”这样的术语，包含序列号203记载的hsa-miR-3195基因(miRBase Accession No.MIMAT0015079)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3195基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3195”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3195”(miRBase Accession No.MI0014240、序列号433)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6877-5p基因”或“hsa-miR-6877-5p”这样的术语，包含序列号204记载的hsa-miR-6877-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027654)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6877-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6877-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6877”(miRBase Accession No.MI0022724、序列号434)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4462基因”或“hsa-miR-4462”这样的术语，包含序列号205记载的hsa-miR-4462基因(miRBase Accession No.MIMAT0018986)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4462基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4462”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4462”(miRBase Accession No.MI0016810、序列号435)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6812-5p基因”或“hsa-miR-6812-5p”这样的术语，包含序列号206记载的hsa-miR-6812-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027524)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6812-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6812-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6812”(miRBase Accession No.MI0022657、序列号436)。
本说明书中使用的“hsa-miR-483-5p基因”或“hsa-miR-483-5p”这样的术语，包含序列号207记载的hsa-miR-483-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004761)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-483-5p基因可以通过Fu H等、2005年、FEBSLett、579卷、p3849-3854中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-483-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-483”(miRBase Accession No.MI0002467、序列号437)。
本说明书中使用的“hsa-miR-9899基因”或“hsa-miR-9899”这样的术语，包含序列号208记载的hsa-miR-9899基因(miRBase Accession No.MIMAT0039319)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-9899基因可以通过Boele J等、2014年、Proc NatlAcad Sci USA、111卷、p11467-11472中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-9899”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-9899”(miRBase Accession No.MI0031827、序列号438)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4800-5p基因”或“hsa-miR-4800-5p”这样的术语，包含序列号209记载的hsa-miR-4800-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019978)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4800-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4800-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4800”(miRBase Accession No.MI0017448、序列号439)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4734基因”或“hsa-miR-4734”这样的术语，包含序列号210记载的hsa-miR-4734基因(miRBase Accession No.MIMAT0019859)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4734基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4734”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4734”(miRBase Accession No.MI0017371、序列号440)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3135b基因”或“hsa-miR-3135b”这样的术语，包含序列号211记载的hsa-miR-3135b基因(miRBase Accession No.MIMAT0018985)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3135b基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3135b”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3135b”(miRBase Accession No.MI0016809、序列号441)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4433a-3p基因”或“hsa-miR-4433a-3p”这样的术语，包含序列号212记载的hsa-miR-4433a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018949)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433a-3p基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4433a-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4433a”(miRBase Accession No.MI0016773、序列号442)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6769a-5p基因”或“hsa-miR-6769a-5p”这样的术语，包含序列号213记载的hsa-miR-6769a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027438)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6769a-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6769a-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6769a”(miRBase Accession No.MI0022614、序列号443)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4743-5p基因”或“hsa-miR-4743-5p”这样的术语，包含序列号214记载的hsa-miR-4743-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019874)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4743-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4743-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4743”(miRBase Accession No.MI0017381、序列号444)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1909-3p基因”或“hsa-miR-1909-3p”这样的术语，包含序列号215记载的hsa-miR-1909-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007883)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1909-3p基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1909-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1909”(miRBase Accession No.MI0008330、序列号445)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4741基因”或“hsa-miR-4741”这样的术语，包含序列号216记载的hsa-miR-4741基因(miRBase Accession No.MIMAT0019871)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4741基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4741”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4741”(miRBase Accession No.MI0017379、序列号446)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4685-5p基因”或“hsa-miR-4685-5p”这样的术语，包含序列号217记载的hsa-miR-4685-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019771)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4685-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4685-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4685”(miRBase Accession No.MI0017317、序列号447)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3147基因”或“hsa-miR-3147”这样的术语，包含序列号218记载的hsa-miR-3147基因(miRBase Accession No.MIMAT0015019)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3147基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3147”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3147”(miRBase Accession No.MI0014173、序列号448)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4726-5p基因”或“hsa-miR-4726-5p”这样的术语，包含序列号219记载的hsa-miR-4726-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019845)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4726-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4726-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4726”(miRBase Accession No.MI0017363、序列号449)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3180基因”或“hsa-miR-3180”这样的术语，包含序列号220记载的hsa-miR-3180基因(miRBase Accession No.MIMAT0018178)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3180基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne、5卷，e9637中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3180”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3180-4”(miRBase Accession No.MI0016408、序列号450)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3188基因”或“hsa-miR-3188”这样的术语，包含序列号221记载的hsa-miR-3188基因(miRBase Accession No.MIMAT0015070)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3188基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3188”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3188”(miRBase Accession No.MI0014232、序列号451)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6782-5p基因”或“hsa-miR-6782-5p”这样的术语，包含序列号222记载的hsa-miR-6782-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027464)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6782-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6782-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6782”(miRBase Accession No.MI0022627、序列号452)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6776-5p基因”或“hsa-miR-6776-5p”这样的术语，包含序列号223记载的hsa-miR-6776-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027452)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6776-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6776-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6776”(miRBase Accession No.MI0022621、序列号453)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4484基因”或“hsa-miR-4484”这样的术语，包含序列号224记载的hsa-miR-4484基因(miRBase Accession No.MIMAT0019018)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4484基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4484”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4484”(miRBase Accession No.MI0016845、序列号454)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1185-1-3p基因”或“hsa-miR-1185-1-3p”这样的术语，包含序列号225记载的hsa-miR-1185-1-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022838)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1185-1-3p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1185-1-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1185-1”(miRBaseAccession No.MI0003844、序列号455)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6790-3p基因”或“hsa-miR-6790-3p”这样的术语，包含序列号226记载的hsa-miR-6790-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027481)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6790-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-6790-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6790”(miRBase Accession No.MI0022635、序列号456)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4466基因”或“hsa-miR-4466”这样的术语，包含序列号227记载的hsa-miR-4466基因(miRBase Accession No.MIMAT0018993)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4466基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4466”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4466”(miRBase Accession No.MI0016817、序列号457)。
本说明书中使用的“hsa-miR-10394-3p基因”或“hsa-miR-10394-3p”这样的术语，包含序列号228记载的hsa-miR-10394-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0041620)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-10394-3p基因可以通过Lim EL等、2015年、Genome Biol、16卷、p18中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-10394-3p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-10394”(miRBase Accession No.MI0033418、序列号458)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1275基因”或“hsa-miR-1275”这样的术语，包含序列号229记载的hsa-miR-1275基因(miRBase Accession No.MIMAT0005929)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1275基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-1275”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1275”(miRBase Accession No.MI0006415、序列号459)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4478基因”或“hsa-miR-4478”这样的术语，包含序列号230记载的hsa-miR-4478基因(miRBase Accession No.MIMAT0019006)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4478基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷，e118-e127中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4478”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4478”(miRBase Accession No.MI0016831、序列号460)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3175基因”或“hsa-miR-3175”这样的术语，包含序列号231记载的hsa-miR-3175基因(miRBase Accession No.MIMAT0015052)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3175基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷，e9685中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-3175”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3175”(miRBase Accession No.MI0014209、序列号461)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7106-5p基因”或“hsa-miR-7106-5p”这样的术语，包含序列号232记载的hsa-miR-7106-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028109)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7106-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-7106-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7106”(miRBase Accession No.MI0022957、序列号462)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4667-5p基因”或“hsa-miR-4667-5p”这样的术语，包含序列号233记载的hsa-miR-4667-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019743)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4667-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-4667-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4667”(miRBase Accession No.MI0017297、序列号463)。
本说明书中使用的“hsa-miR-193b-5p基因”或“hsa-miR-193b-5p”这样的术语，包含序列号234记载的hsa-miR-193b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004767)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-193b-5p基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet、37卷、p766-770中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-193b-5p”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-193b”(miRBase Accession No.MI0003137、序列号464)。
本说明书中使用的“hsa-miR-602基因”或“hsa-miR-602”这样的术语，包含序列号235记载的hsa-miR-602基因(miRBase Accession No.MIMAT0003270)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-602基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外，“hsa-miR-602”作为其前体，已知采取发夹样结构的“hsa-mir-602”(miRBase Accession No.MI0003615、序列号465)。
另外，成熟型的miRNA从形成发夹样结构的RNA前体作为成熟型miRNA被切下时，有时以在序列的前后短1个～数个碱基或长1个～数个碱基的方式被切下、和/或发生碱基的置换而成为突变体，被称为isomiR(Morin RD.等，2008年，Genome Res.，第18卷，p.610-621)。在miRBase Release22中，除了序列号1～235的任一项所示的碱基序列之外，还显示了大量被称为isomiR的序列号466～852的任一项所示的碱基序列的突变体和片段。这些突变体还可以作为序列号1～235的任一项所示的碱基序列的miRNA获得。即，本发明的序列号1、2、3、4、6、7、8、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、25、26、29、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、64、65、67、68、69、70、73、75、76、79、80、81、83、84、85、87、88、89、93、94、95、97、98、100、101、104、106、107、108、109、111、112、115、116、117、118、119、120、122、123、124、125、127、128、129、130、132、134、136、137、142、143、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、171、172、173、174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、187、188、189、191、192、194、195、196、198、199、200、202、203、204、207、209、210、211、212、214、215、216、219、220、221、223、224、225、227、228、229、231、232、233和234所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，例如作为登记在miRBase Release 22中的最长的突变体，分别可列举序列号466、468、470、472、475、477、479、481、483、485、487、489、491、493、495、497、499、501、504、506、508、511、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、573、575、578、580、582、584、588、591、593、597、599、601、604、606、608、611、613、615、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、644、646、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、670、672、674、676、678、681、684、686、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、721、723、725、727、729、731、733、735、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、772、774、776、777、779、782、784、786、789、791、793、796、798、800、803、806、808、810、812、815、817、819、823、621、827、830、832、834、837、839、841、844、846、848和850所示的多核苷酸。另外，由本发明的序列号1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、92、93、94、95、97、99、100、101、104、106、107、108、109、110、111、112、113、115、116、117、118、119、120、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137、140、141、142、143、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234和235所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，例如作为登记在miRBase Release 22中的最短的突变体，分别可列举序列号467、469、471、473、474、476、478、480、482、484、485、488、490、492、494、496、498、500、502、503、505、507、509、510、512、513、515、517、519、521、523、525、526、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、548、550、552、555、557、559、561、563、565、567、569、571、572、574、576、577、579、581、583、585、586、587、589、590、591、594、595、596、598、600、602、603、605、607、609、610、612、614、616、617、618、620、622、624、626、628、630、631、634、636、638、640、642、643、645、647、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、669、670、672、675、677、679、680、682、683、685、687、688、689、691、693、695、697、699、701、702、704、707、709、711、713、714、717、719、720、722、724、726、728、730、732、734、736、737、738、741、743、744、747、749、750、753、755、757、759、760、762、764、767、769、770、771、773、775、778、780、781、783、785、787、788、790、792、794、795、797、799、801、802、804、805、807、809、811、813、814、816、818、820、821、822、824、826、828、829、831、833、835、836、838、840、842、843、845、847、849、851和852所示的序列的多核苷酸。另外，除了这些突变体和片段以外，还可列举登记在miRBase的、作为序列号1～235的多种isomiR的多核苷酸。进而，作为包含序列号1～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸的例子，分别可列举作为前体的序列号236～465的任一项所示的多核苷酸。
将序列号1～852所示的基因的名称和miRBase Accession No.(登记号)示于表1。
本说明书中“能够特异性地结合”是指本发明中使用的核酸探针或引物与特定的目标核酸结合，与其他核酸实质上不能结合。
表1
本说明书包含成为本申请的优先权基础的日本专利申请号2021-171945号的公开内容。
发明的效果
根据本发明，能够容易且高准确度地判定卵巢癌与卵巢良性肿瘤。例如，以能够低侵袭地采集的受检体来源的体液中的1种至多种miRNA的表达量的测定值作为指标，可以容易地判定受检体中的卵巢癌存在或者卵巢良性肿瘤存在。
附图说明
图1显示由序列号248所示的前体hsa-mir-10396b生成的序列号13所示的hsa-miR-10396b-5p、和序列号124所示的hsa-miR-10396b-3p的碱基序列的关系。
图2是显示44名卵巢癌患者和15名卵巢良性肿瘤患者的血清中的hsa-miR-1908-5p(序列号1)的表达量的测定值的图。进行了假设等方差的双侧t检验的结果是，P值小于0.001，显示统计学上的显著性差异。
图3是由44名卵巢癌患者和15名卵巢良性肿瘤患者的血清中的hsa-miR-1908-5p(序列号1)、hsa-miR-7845-5p(序列号11)、hsa-miR-8072(序列号16)、hsa-miR-7111-5p(序列号26)、和hsa-miR-4525(序列号8)的表达量的测定值，使用Fisher判别分析制成判别式(-8.773×hsa-miR-1908-5p+6.124×hsa-miR-7845-5p+4.909×hsa-miR-8072-1.012×hsa-miR-7111-5p-0.974×hsa-miR-4525)，以由该判别式得到的判别指数作为纵轴、以卵巢癌患者组和卵巢良性肿瘤患者组作为横轴分别表示的图。图中的虚线显示判别两组的判别临界、即判别指数为0的位置。
具体实施方式
以下更具体地说明本发明。
1.卵巢癌的目标核酸
使用本发明的上述定义的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用核酸探针和/或引物而检测的、用于将卵巢癌或卵巢癌细胞存在和/或不存在与卵巢卵巢良性肿瘤判别的主要标志物，包含选自以下组A中的至少1种miRNA。
组A：
hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1202、hsa-miR-4525和hsa-miR-128-1-5p
进而能够与这些miRNA组合而判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物，包含选自以下组B的至少1种miRNA。
组B：
hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-10396b-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-8059、hsa-miR-8072、hsa-miR-9901、hsa-miR-1231、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-12114、hsa-miR-3178、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-6125、hsa-miR-3652、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4706、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-4508、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6127、hsa-miR-1469、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-10401-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-1236-5p、hsa-miR-3176、hsa-miR-3141、hsa-miR-3928-3p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6879-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-1207-5p、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-4651、hsa-miR-638、hsa-miR-4736、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6126、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-11399、hsa-miR-2861、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-665、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-10398-3p、hsa-miR-5698、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-572、hsa-miR-6751-5p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6086、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-3621、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-3191-3p、hsa-miR-11181-3p、hsa-miR-6722-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-5739、hsa-miR-3937、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6865-5p、hsa-miR-375-5p、hsa-miR-3196、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-10401-3p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-4488、hsa-miR-10527-5p、hsa-miR-10396a-5p、hsa-miR-4269、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-10396b-3p、hsa-miR-4688、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4655-5p、hsa-miR-7155-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-6810-5p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-6735-5p、hsa-miR-4535、hsa-miR-8089、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-5088-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-4513、hsa-miR-760、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-10400-3p、hsa-miR-4298、hsa-miR-8085、hsa-miR-4463、hsa-miR-6807-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-3185、hsa-miR-12121、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-498-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-765、hsa-miR-4486、hsa-miR-6090、hsa-miR-718、hsa-miR-4767、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6089、hsa-miR-5787、hsa-miR-4534、hsa-miR-3665、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-6754-5p、hsa-miR-6825-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-3154、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6165、hsa-miR-4447、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-12118、hsa-miR-4270、hsa-miR-7846-3p、hsa-miR-4443、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-5006-5p、hsa-miR-345-3p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3195、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4462、hsa-miR-6812-5p、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-9899、hsa-miR-4800-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4743-5p、hsa-miR-1909-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4685-5p、hsa-miR-3147、hsa-miR-4726-5p、hsa-miR-3180、hsa-miR-3188、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-6776-5p、hsa-miR-4484、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-6790-3p、hsa-miR-4466、hsa-miR-10394-3p、hsa-miR-1275、hsa-miR-4478、hsa-miR-3175、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-193b-5p和hsa-miR-602
上述的miRNA包含例如，编码该miRNA的人基因、其同族体、其转录产物、其突变体或衍生物。其中，基因、同族体、转录产物、突变体和衍生物如上述定义。
优选的目标核酸是包含序列号1～852的任一项所示的碱基序列的人基因或其转录产物，更优选为该转录产物、即miRNA、或作为其前体RNA的pri-miRNA或pre-miRNA。
编码上述第1～第233标志物的目标基因可以是hsa-miR-1908-5p基因、hsa-miR-4723-5p基因、hsa-miR-4674基因、hsa-miR-939-5p基因、hsa-miR-6789-5p基因、hsa-miR-1268a基因、hsa-miR-1202基因、hsa-miR-4525基因、hsa-miR-128-1-5p基因、hsa-miR-6806-5p基因、hsa-miR-7845-5p基因、hsa-miR-4632-5p基因、hsa-miR-10396b-5p基因、hsa-miR-6768-5p基因、hsa-miR-8059基因、hsa-miR-8072基因、hsa-miR-9901基因、hsa-miR-1231基因、hsa-miR-1225-5p基因、hsa-miR-12114基因、hsa-miR-3178基因、hsa-miR-6798-5p基因、hsa-miR-4276基因、hsa-miR-6125基因、hsa-miR-3652基因、hsa-miR-7111-5p基因、hsa-miR-6749-5p基因、hsa-miR-1199-5p基因、hsa-miR-6802-5p基因、hsa-miR-6816-5p基因、hsa-miR-4706基因、hsa-miR-5008-5p基因、hsa-miR-6797-5p基因、hsa-miR-4516基因、hsa-miR-4508基因、hsa-miR-6729-5p基因、hsa-miR-564基因、hsa-miR-1233-5p基因、hsa-miR-6127基因、hsa-miR-1469基因、hsa-miR-6738-5p基因、hsa-miR-6785-5p基因、hsa-miR-10401-5p基因、hsa-miR-4430基因、hsa-miR-6889-5p基因、hsa-miR-1236-5p基因、hsa-miR-3176基因、hsa-miR-3141基因、hsa-miR-3928-3p基因、hsa-miR-1237-5p基因、hsa-miR-1915-3p基因、hsa-miR-5195-3p基因、hsa-miR-6743-5p基因、hsa-miR-6746-5p基因、hsa-miR-4446-3p基因、hsa-miR-1228-5p基因、hsa-miR-1268b基因、hsa-miR-1260a基因、hsa-miR-6879-3p基因、hsa-miR-149-3p基因、hsa-miR-3162-5p基因、hsa-miR-1207-5p基因、hsa-miR-4747-3p基因、hsa-miR-4651基因、hsa-miR-638基因、hsa-miR-4736基因、hsa-miR-6845-5p基因、hsa-miR-1343-3p基因、hsa-miR-6126基因、hsa-miR-92b-5p基因、hsa-miR-6774-5p基因、hsa-miR-7847-3p基因、hsa-miR-6795-5p基因、hsa-miR-7109-5p基因、hsa-miR-3197基因、hsa-miR-6824-5p基因、hsa-miR-6771-5p基因、hsa-miR-11399基因、hsa-miR-2861基因、hsa-miR-4707-3p基因、hsa-miR-4638-5p基因、hsa-miR-8073基因、hsa-miR-328-5p基因、hsa-miR-665基因、hsa-miR-6778-5p基因、hsa-miR-10398-3p基因、hsa-miR-5698基因、hsa-miR-6794-5p基因、hsa-miR-1247-3p基因、hsa-miR-4697-5p基因、hsa-miR-8069基因、hsa-miR-572基因、hsa-miR-6751-5p基因、hsa-miR-3180-3p基因、hsa-miR-486-3p基因、hsa-miR-6086基因、hsa-miR-30c-1-3p基因、hsa-miR-8063基因、hsa-miR-3621基因、hsa-miR-6887-5p基因、hsa-miR-3191-3p基因、hsa-miR-11181-3p基因、hsa-miR-6722-5p基因、hsa-miR-6781-5p基因、hsa-miR-5739基因、hsa-miR-3937基因、hsa-miR-1343-5p基因、hsa-miR-1181基因、hsa-miR-4725-3p基因、hsa-miR-6865-5p基因、hsa-miR-375-5p基因、hsa-miR-3196基因、hsa-miR-6762-5p基因、hsa-miR-4258基因、hsa-miR-5196-5p基因、hsa-miR-10401-3p基因、hsa-miR-675-5p基因、hsa-miR-4488基因、hsa-miR-10527-5p基因、hsa-miR-10396a-5p基因、hsa-miR-4269基因、hsa-miR-6800-5p基因、hsa-miR-6819-5p基因、hsa-miR-10396b-3p基因、hsa-miR-4688基因、hsa-miR-6786-5p基因、hsa-miR-4634基因、hsa-miR-3940-5p基因、hsa-miR-4655-5p基因、hsa-miR-7155-5p基因、hsa-miR-6769b-5p基因、hsa-miR-6810-5p基因、hsa-miR-4665-3p基因、hsa-miR-6727-5p基因、hsa-miR-6803-5p基因、hsa-miR-4640-5p基因、hsa-miR-6735-5p基因、hsa-miR-4535基因、hsa-miR-8089基因、hsa-miR-1292-3p基因、hsa-miR-5088-5p基因、hsa-miR-3622a-5p基因、hsa-miR-6124基因、hsa-miR-6820-5p基因、hsa-miR-6805-3p基因、hsa-miR-4513基因、hsa-miR-760基因、hsa-miR-4665-5p基因、hsa-miR-10400-3p基因、hsa-miR-4298基因、hsa-miR-8085基因、hsa-miR-4463基因、hsa-miR-6807-5p基因、hsa-miR-4433b-3p基因、hsa-miR-3185基因、hsa-miR-12121基因、hsa-miR-671-5p基因、hsa-miR-6752-5p基因、hsa-miR-371a-5p基因、hsa-miR-3917基因、hsa-miR-1224-5p基因、hsa-miR-498-5p基因、hsa-miR-7704基因、hsa-miR-6741-5p基因、hsa-miR-765基因、hsa-miR-4486基因、hsa-miR-6090基因、hsa-miR-718基因、hsa-miR-4767基因、hsa-miR-6851-5p基因、hsa-miR-5572基因、hsa-miR-6850-5p基因、hsa-miR-6089基因、hsa-miR-5787基因、hsa-miR-4534基因、hsa-miR-3665基因、hsa-miR-4787-5p基因、hsa-miR-6754-5p基因、hsa-miR-6825-3p基因、hsa-miR-4728-5p基因、hsa-miR-6088基因、hsa-miR-3154基因、hsa-miR-6869-5p基因、hsa-miR-187-5p基因、hsa-miR-6165基因、hsa-miR-4447基因、hsa-miR-4731-5p基因、hsa-miR-6805-5p基因、hsa-miR-12118基因、hsa-miR-4270基因、hsa-miR-7846-3p基因、hsa-miR-4443基因、hsa-miR-6737-5p基因、hsa-miR-197-5p基因、hsa-miR-1229-5p基因、hsa-miR-6757-5p基因、hsa-miR-6765-5p基因、hsa-miR-4722-5p基因、hsa-miR-6891-5p基因、hsa-miR-5006-5p基因、hsa-miR-345-3p基因、hsa-miR-6726-5p基因、hsa-miR-3195基因、hsa-miR-6877-5p基因、hsa-miR-4462基因、hsa-miR-6812-5p基因、hsa-miR-483-5p基因、hsa-miR-9899基因、hsa-miR-4800-5p基因、hsa-miR-4734基因、hsa-miR-3135b基因、hsa-miR-4433a-3p基因、hsa-miR-6769a-5p基因、hsa-miR-4743-5p基因、hsa-miR-1909-3p基因、hsa-miR-4741基因、hsa-miR-4685-5p基因、hsa-miR-3147基因、hsa-miR-4726-5p基因、hsa-miR-3180基因、hsa-miR-3188基因、hsa-miR-6782-5p基因、hsa-miR-6776-5p基因、hsa-miR-4484基因、hsa-miR-1185-1-3p基因、hsa-miR-6790-3p基因、hsa-miR-4466基因、hsa-miR-10394-3p基因、hsa-miR-1275基因、hsa-miR-4478基因、hsa-miR-3175基因、hsa-miR-7106-5p基因、hsa-miR-4667-5p基因、它们的同族体、或它们的突变体或衍生物。到目前为止没有这些基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
编码上述第234和第235标志物的目标基因可以是hsa-miR-193b-5p基因和hsa-miR-602基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。对于这些基因到目前为止有基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢良性肿瘤的判别标志物这样的报告(专利文献2)。
2.卵巢肿瘤的检测用核酸探针或引物
本发明中，用于检测卵巢癌、或能够为了判别并诊断卵巢癌与卵巢良性肿瘤而使用的核酸探针或引物，能够定性和/或定量地测定作为能够判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的目标核酸在组A中显示的序列号1～9所示的miRNA、或它们的组合、以及作为可以根据情况与它们组合的追加目标核酸在组B中显示的序列号10～235所示的miRNA、或它们的组合、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物的存在、表达量或存在量。
上述的目标核酸根据其种类，与卵巢良性肿瘤患者相比在卵巢癌患者中，表达量有的增加，也有的降低(以下也称为“增加/降低”)。因此，本发明的试剂盒或装置能够对于怀疑患有卵巢癌的受检体(例如人)来源的样本(例如体液)、与卵巢癌和/或卵巢良性肿瘤患者来源的样本，测定上述目标核酸的表达量，将它们进行比较，从而为了判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤而有效地使用。
本发明中能够使用的核酸探针或引物，是能够与由序列号1～9的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸特异地结合的核酸探针、或能够扩增由序列号1～9的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
本发明中能够使用的核酸探针或引物可以进一步包含能够与由序列号10～235的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸特异地结合的核酸探针、或能够扩增由序列号10～235的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
具体地，上述的核酸探针或引物包含：选自包含序列号1～852的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列的多核苷酸组及其互补的多核苷酸组、与由该碱基序列的互补碱基序列组成的DNA在严格条件(后述)下分别杂交的多核苷酸组及其互补的多核苷酸组、以及包含这些多核苷酸组的碱基序列中的连续15个以上、优选17个以上碱基的多核苷酸组中的1种多核苷酸或多种多核苷酸的组合。这些多核苷酸可以作为用于检测目标核酸即上述判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的核酸探针和/或引物使用。
更具体地，本发明中能够使用的核酸探针和/或引物的例子是选自由以下的多核苷酸(a)～(e)组成的组中的1种或多种多核苷酸。
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段、
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸、
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段、
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸、以及
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中能够使用的核酸探针和/或引物除了选自上述的多核苷酸(a)～(e)中的至少1种多核苷酸之外，还可以进一步包含下述的(f)～(j)的任一项所示的多核苷酸。
(f)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段、
(g)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(h)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段、
(i)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸、以及
(j)与所述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中使用的上述多核苷酸类或其片段类均既可以为DNA也可以为RNA。
本发明中能够使用的上述多核苷酸可以使用DNA重组技术、PCR法、利用DNA/RNA自动合成仪的方法等一般技术制作。
DNA重组技术和PCR法可以使用例如Ausubel等、Current Protocols inMolecular Biology、John Willey&Sons、US(1993)；Sambrook等、Molecular Cloning ALaboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、US(1989)等中记载的技术。
序列号1～235所示的目标核酸是公知的，如前所述其获得方法也已知。因此，通过克隆该基因，能够制作作为本发明中能够使用的核酸探针或引物的多核苷酸。
这样的核酸探针或引物可以使用DNA自动合成装置化学合成。该合成一般使用亚磷酰胺(phosphoramidite)法，通过该方法可以自动合成直至约100个碱基的单链DNA。DNA自动合成装置由例如Polygen社、ABI社、Thermo Fishers社等市售。
或者，本发明的多核苷酸还可以通过cDNA克隆法来制作。cDNA克隆技术可以利用例如microRNA Cloning Kit Wako等。
这里，用于检测由序列号1～235的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的核酸探针和/或引物的序列不作为miRNA或其前体存在于生物体内。例如，序列号13和序列号124所示的碱基序列由序列号248所示的前体生成，但该前体具有如图1所示那样的发夹样结构，序列号13和序列号124所示的碱基序列彼此具有错配序列。因此，与序列号13或序列号124所示的碱基序列完全互补的碱基序列不在生物体内天然地生成。因此，用于检测序列号1～235的任一项所示的碱基序列的核酸探针和/或引物具有在生物体内不存在的人工碱基序列。
3.卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用试剂盒或装置
本发明还提供卵巢癌检测用试剂盒或装置，包含能够作为用于测定作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的目标核酸的核酸探针和/或引物使用的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段、或衍生物)的1种或多种。
作为本发明中的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别标志物的目标核酸优选从上述的组A中选择。
根据情况能够在测定中使用的追加目标核酸优选从上述的组B中选择。
本发明的试剂盒或装置包含用于检测上述作为卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别标志物的目标核酸的探针和/或引物，例如包含能够与标志物特异地结合的核酸、优选为从上述2节中记载的多核苷酸类中选择的1种或多种多核苷酸或其突变体。
具体地，本发明的试剂盒或装置可以包含以下多核苷酸的至少1种：包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号1～9的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或装置可以进一步包含以下多核苷酸的1种以上：包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号10～235的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上的连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或装置可以包含的片段例如是选自由下述(1)和(2)组成的组中的1种以上、优选2种以上多核苷酸：
(1)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的多核苷酸。
(2)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的多核苷酸。
在优选的实施方式中，所述多核苷酸是由序列号1～9的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的突变体。
另外，在优选的实施方式中，所述多核苷酸是由序列号10～235的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的突变体。
在优选的实施方式中，所述片段可以是包含原多核苷酸序列的15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的多核苷酸。
本发明中，所述片段大小为，在原各多核苷酸的碱基序列中，例如15个以上且小于序列的总碱基数、17个以上且小于序列的总碱基数、19个以上且小于序列的总碱基数等范围的碱基数。
作为构成本发明的试剂盒或装置的上述多核苷酸的组合，具体可列举将上述表1中显示的由序列号1～235所示的碱基序列组成的上述的多核苷酸组合了1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或10个以上的个数的情况。但这些也到底也不过是例示，其他各种可能的组合全部包含在本发明中。
例如，作为本发明中构成用于判别卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的试剂盒或装置的上述的组合，可以将由表1所示的序列号所示的碱基序列组成的多核苷酸组合2个以上。另外例如，可以将由表2所示的序列号所示的碱基序列组成的多核苷酸组合至少1个。
以下，非限定地例示包含由序列号1～9所示的碱基或其互补序列组成的多核苷酸至少1个的、2个多核苷酸的组合。
(1)序列号1、与序列号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235的任一个的组合
(2)序列号2、与序列号3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、19、21、22、24、25、26、32、33、34、37、38、39、41、43、46、49、50、53、56、59、63、64、65、66、70、74、75、77、80、82、86、92、94、96、99、103、108、109、110、116、117、119、121、122、124、125、126、130、131、135、137、140、142、146、148、150、152、154、156、157、158、159、161、165、167、171、173、175、176、177、182、185、186、187、190、192、196、200、201、202、207、208、226、228、231的任一个的组合
(3)序列号3、与序列号4、5、6、7、8、9、10、13、14、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105、106、108、109、110、111、112、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、128、129、130、131、132、133、135、136、137、138、139、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、160、161、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、180、181、182、183、184、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、213、214、215、216、217、219、220、221、222、223、224、225、226、227、229、231、233、234、235的任一个的组合
(4)序列号4、与序列号7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、22、24、25、26、29、30、32、34、36、38、40、41、43、45、46、49、50、51、53、55、56、57、59、61、63、64、65、66、68、69、71、73、75、77、79、80、81、82、83、84、87、88、89、91、94、96、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、112、116、117、119、120、121、122、123、124、125、130、131、132、133、136、137、139、140、144、145、147、149、151、155、156、157、161、162、165、166、167、168、169、171、173、174、175、176、177、179、181、182、184、185、186、187、189、190、191、193、196、198、199、200、201、202、203、206、207、208、212、213、214、216、217、218、219、220、221、223、226、228、229、231、232、234、235的任一个的组合
(5)序列号5、与序列号6、8、9、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、32、34、36、41、44、47、48、49、51、53、54、56、57、59、60、61、64、65、66、69、70、74、76、77、79、80、81、82、87、93、96、98、103、105、107、109、110、115、118、121、125、129、130、131、136、137、139、142、149、156、158、163、165、166、167、168、169、170、174、176、177、179、181、184、187、191、194、199、200、202、203、204、208、214、220、226、227、228、231、234的任一个的组合
(6)序列号6、与序列号7、8、9、11、13、15、16、20、23、25、31、32、35、36、37、38、44、47、50、51、53、54、55、56、59、63、69、70、74、75、77、80、81、87、89、92、94、97、101、103、106、108、109、110、114、116、117、119、121、122、124、125、128、130、131、132、135、140、141、142、146、147、148、149、152、154、155、156、160、161、163、165、166、167、174、176、177、180、181、182、185、186、188、190、193、195、196、197、198、199、201、207、208、210、211、212、214、217、220、226、233的任一个的组合
(7)序列号7、与序列号8、10、12、18、22、24、27、30、31、32、33、34、35、36、37、41、42、43、46、47、49、50、51、53、55、56、57、61、63、65、66、74、76、78、80、81、83、85、89、91、92、95、96、99、100、101、103、105、107、109、110、115、116、117、119、121、122、123、124、125、129、130、131、132、134、136、138、139、142、144、145、151、154、155、157、158、161、163、164、165、167、169、171、173、175、176、177、181、182、183、186、187、191、194、196、198、199、201、202、204、206、209、211、212、213、214、218、219、220、222、226、231、232、234的任一个的组合
(8)序列号8、与序列号9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75、76、78、79、80、81、82、83、87、88、90、91、92、93、94、95、96、97、100、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、119、121、122、124、126、128、129、130、131、132、134、135、136、137、138、139、141、142、143、144、145、148、149、151、152、154、155、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、176、177、179、183、184、185、186、188、189、190、191、193、194、195、196、199、200、202、203、204、205、208、209、210、212、213、214、215、216、217、218、220、222、223、224、225、226、227、228、229、231、234的任一个的组合
(9)序列号9、与序列号12、13、14、17、18、22、23、24、27、30、36、37、38、41、46、51、53、57、80、87、92、99、110、114、121、130、156、160、161、163、167、170、176、177、178、183、193、198、200、205、214、220、221、222、223的任一个的组合
另外，非限定地例示包含由序列号1～9所示的碱基或其互补序列组成的多核苷酸至少1个的、多个多核苷酸的组合。
(1)序列号1、11、16、7的组合
(2)序列号1、11、16、26、8的组合
(3)序列号1、2、11、16、8的组合
(4)序列号1、11、16、18、7的组合
(5)序列号1、11、16、8、29的组合
(6)序列号1、12、13、16、8的组合
(7)序列号1、11、16、7、26的组合
(8)序列号1、10、11、16、7的组合
本发明的试剂盒或装置除了以上所说明的本发明中的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段或衍生物)之外，还可以包含能够进行卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别的已知的多核苷酸或将来可能发现的多核苷酸。
本发明的试剂盒或装置除了以上所说明的本发明中的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或其片段之外，还可以包含用于测定CA-125等公知的卵巢癌检查用标志物的抗体等。
本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或其片段可以单独或任意地组合而包装于不同的容器。
本发明的试剂盒或装置中，还可以包含用于从体液、细胞或组织提取核酸(例如总RNA)的试剂盒、标记用荧光物质、核酸扩增用酶和培养基、使用说明书等。
本发明的装置是以上所说明的本发明中的多核苷酸、其突变体、其衍生物、或其片段等核酸例如结合或附着于固相的用于测定癌标志物的装置。固相的材质的例子为塑料、纸、玻璃、硅等，从加工的容易性考虑，优选的固相的材质为塑料。固相的形状是任意的，例如为方形、圆形、长条形、膜形等。本发明的装置包括例如用于通过杂交技术进行测定的装置，具体地，可以例示印迹装置、核酸阵列(例如微阵列、DNA芯片、RNA芯片等)、核酸扩增器等。
核酸阵列技术是通过使用下述方法，使上述核酸逐个结合或附着来制作芯片等阵列，使用该阵列进行利用了杂交的目标核酸的测定的技术，所述方法是，在根据需要实施了L赖氨酸涂布和/或氨基、羧基等官能团导入等表面处理的固相的表面上，使用被称为点样机(spotter)或点样仪(Arrayer)的高密度分注机来点样核酸的方法；使用由喷嘴通过压电元件等喷射微少的液滴的喷墨将核酸喷吹至固相的方法；或者在固相上依次进行核苷酸合成的方法等。
本发明的试剂盒或装置包含能够与作为上述组A的卵巢癌标志物的至少1个、至少2个、至少3个、至少5个、或5个以上、例如全部的多核苷酸的分别特异地结合的核酸。本发明的试剂盒或装置进一步根据情况可以包含与作为上述组B的卵巢癌判别标志物的miRNA的至少1个、至少2个、至少3个、至少5个、或5个以上、例如全部的多核苷酸分别特异地结合的核酸。
本发明的试剂盒或装置为了下述4节的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别而使用。
4.卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别方法
本发明进一步提供使用上述3节中说明的本发明的试剂盒或装置(包含能够在本发明中使用的上述的核酸)，体外测定样本中的从上述的组A中选择的至少1种目标核酸的表达量、以及根据情况从上述的组B中选择的至少1种追加目标核酸的表达量，进一步对于由受检体、与卵巢良性肿瘤患者和/或卵巢癌患者采集的血液、血清、血浆等样本，使用样本中的上述目标核酸的表达量、与卵巢良性肿瘤患者的对照表达量，判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法。例如，该方法包括，在将样本中的表达量与对照表达量进行比较，在该样本中的目标核酸的表达量与对照有差异的情况下，评价受检体患有卵巢癌，或者在该样本中的目标核酸的表达量与对照无差异的情况下，评价受检体不患有卵巢癌。
本发明的上述方法能够低侵袭地进行灵敏度和特异度高的癌症早期诊断和术前诊断，由此，带来早期的治疗和预后的改善，进一步能够监视疾病憎恶、监视外科治疗、放疗法和化疗法的治疗有效性。
本发明的方法中，作为从样本提取核酸的方法，例如，可以加入3D-Gene(注册商标)RNA extraction reagent from liquid sample kit(东丽株式会社)中的RNA提取用试剂，或者可以使用一般的酸性苯酚法(酸胍酚氯仿(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform；AGPC)法)，或者也可以加入Trizol(注册商标)(Thermo Fishers社)、Isogen(ニッポンジーン社)等包含酸性苯酚的RNA提取用试剂而制备。进一步可以利用miRNeasy(注册商标)Mini Kit(Qiagen社)等试剂盒，但不限定于这些方法。
本发明还提供本发明的试剂盒或装置用于体外检测受检体来源的样本中的与卵巢癌或卵巢良性肿瘤相关的miRNA基因的表达产物的使用。
作为上述试剂盒或装置，可以使用单独或以任意可能的组合包含本发明中能够使用的多核苷酸的试剂盒或装置。
在本发明的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别或(基因)诊断中，本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸可以作为探针或引物使用。在作为引物使用的情况下，扩增反应可以利用Thermo Fishers社的TaqMan(注册商标)MicroRNA Assays、Qiagen社的miScript PCRSystem、荣研化学社的RNA扩增试剂盒(RT-LAMP)等，但不限于这些方法。
本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸，可以在RNA印迹法、DNA印迹法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等杂交技术、定量RT-PCR法等定量扩增技术、和利用新一代测序等能够特异性地检测特定基因的公知的方法中，按照常规方法作为引物或探针利用。作为测定对象的样本，根据所使用的检测方法的种类而选择，可以使用由受检体采集的样本。或者，例如，可以以将这样采集的样本通过上述的方法等进而制备而得的总RNA作为测定对象，进而也可以以包含基于该RNA制备的cDNA的各种多核苷酸作为测定对象。
本发明的试剂盒或装置对于卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别或卵巢癌的患病的有无的检测是有用。具体地，使用该试剂盒或装置的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别，在来自受检体、例如怀疑患有卵巢癌的受检体的样本中，可以通过用该试剂盒或装置所包含的核酸探针或引物体外检测要检测的基因的表达量来进行。例如，在受检体来源的样本中的、由序列号1～9的至少1个所示的碱基序列、以及根据情况由序列号10～235的1个以上所示的碱基序列组成多核苷酸的表达量与卵巢良性肿瘤患者来源的样本中的它们的表达量相比统计学显著地高的情况下，可以评价该受检体患有卵巢癌。
本发明的方法可以与超声波检查、CT扫描检查、钡灌肠X射线检查、MRI等图像诊断法组合。
利用了本发明的试剂盒或装置的检测方法中包括：由受检体采集样本，使用选自本发明的多核苷酸组的单独或多种多核苷酸(包含突变体、片段或衍生物)测定其中所包含的目标基因(或者目标核酸)的表达量，从而判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤或者检测卵巢癌的方法。另外本发明的判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法，例如，可以在以卵巢癌患者作为受检体，以该疾病的治疗或改善作为目的，施与了已知的或开发阶段的卵巢癌相关治疗药(作为非限定的例子，包含顺铂、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗、奥拉帕尼、它们的组合药等)的情况下，为了评价或诊断该疾病的改善的有无或改善的程度而使用。
本发明的方法可以包括例如以下的(a)、(b)和(c)的步骤：
(a)使来源于受检体的样品与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸体外接触的步骤，
(b)使用上述多核苷酸作为核酸探针或引物来测定样品中的目标核酸的表达量的步骤，
(c)基于(b)的结果，评价该受检体中的卵巢癌(细胞)存在还是不存在的步骤。
具体地，本发明提供判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法，包括：使用能够检测选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5p中的至少1种、或至少2种多核苷酸的探针或引物，测定受检体来源的样本中的目标核酸的表达量，使用该测定而得的表达量、与同样测定而得的卵巢良性肿瘤患者的对照表达量，体外评价受检体患有卵巢癌、是卵巢良性肿瘤患者、或都不是而是健常者。
本说明书中，“评价”可以是由医师做出的判定，也可以不是由医师做出的判定、而是基于体外检查的结果的评价支援。
本发明的方法中的核酸可以进一步包含能够与选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602中的至少1种目标核酸特异地结合的核酸。
另外，本发明的方法中，具体地，核酸(具体为探针和/或引物)从由下述(a)～(e)的多核苷酸组成的组中选择：
(a)由序列号1～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含该碱基序列中的15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明的方法中使用的样本，可举出由患者或受检体来源的生物体组织(优选为卵巢组织或输卵管组织)、血液、血清、血浆、尿等体液等制备的样本。具体为由该组织制备的含有RNA的样本，由其进一步制备的包含多核苷酸的样本，例如，血液、血清、血浆、尿等体液、将受检体来源的生物体组织的一部分或全部通过活组织检查等采集或通过手术摘出而得的生物体组织等，可以由它们制备用于测定的样本。
本发明的方法可以根据作为测定对象使用的样品的种类来变更步骤。
在作为测定对象物利用RNA的情况下，卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：
(a)使由受检体来源的样本制备的RNA或由其逆转录而得的互补DNA(cDNA)与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸结合的步骤，
(b)通过使用上述多核苷酸作为核酸探针的杂交、或者通过使用上述多核苷酸作为引物的定量RT-PCR，来测定与该多核苷酸结合的样本来源的RNA或由该RNA合成的cDNA的步骤，
(c)基于上述(b)的测定结果，评价卵巢癌(相关基因的表达)的存在或卵巢良性肿瘤(相关基因的表达)的存在的步骤。
为了通过本发明体外判别、检测、检查、评价或诊断卵巢癌(相关基因的表达)与卵巢良性肿瘤(相关基因的表达)，可以使用例如各种杂交法。在这样的杂交法中，可以使用例如RNA印迹法、DNA印迹法、RT-PCR法、等温核酸扩增法、DNA芯片分析法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等。
在利用RNA印迹法的情况下，通过使用本发明中能够使用的上述核酸探针，可以检测、测定RNA中的各基因表达的有无、其表达量。具体地，可以例示下述方法：将核酸探针(互补链)用放射性同位素(32P、33P、35S等)、荧光物质等进行标记，使其与按照常规方法转印至尼龙膜等的受检者的生物体组织来源的RNA杂交后，用放射线检测器(可以例示BAS-1800II(富士フィルム株式会社)等)或荧光检测器(可以例示STORM 865(GEヘルスケア社)等)检测、测定来源于所形成的DNA/RNA双链的标记物(放射性同位素或荧光物质)的信号的方法。
在利用定量RT-PCR法的情况下，通过使用本发明中能够使用的上述引物，可以检测、测定RNA中的基因表达的有无、其表达量。具体地，由受检体的生物体组织来源的RNA按照常规方法制备cDNA，使能够以此为模板或者目标各基因的区域的方式制备的本发明的引物1对(由与上述cDNA结合的正链和反链组成)与cDNA杂交，通过常规方法进行PCR法，检测所得的双链DNA的方法。另外，作为双链DNA的检测法，可以包括下述方法：使用预先用放射性同位素、荧光物质标记了的引物进行上述PCR的方法；将PCR产物用琼脂糖凝胶进行电泳，用溴化乙锭等将双链DNA进行染色来检测的方法；使产生的双链DNA按照常规方法转印至尼龙膜等，使其与标记了的核酸探针杂交来检测的方法。
在利用核酸阵列分析的情况下，使用将本发明的上述检测用多核苷酸作为核酸探针(单链或双链)粘附于基板(固相)而得的RNA芯片或DNA芯片。将粘附有核酸探针的区域称为探针点(probe spot)，将未粘附核酸探针的区域称为空白点(blank spot)。将基因群固相化于基板而得的物质一般而言有核酸芯片、核酸阵列、微阵列等这样的名称，DNA或RNA阵列包含DNA或RNA宏阵列和DNA或RNA微阵列，在本说明书中提到芯片的情况下，包含它们全部。作为DNA芯片，可以使用3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo chip(东丽株式会社)，但不限于此。
作为芯片的信号的测定方法不限定，例如可以例示将来源于检测用组合物的标记物的信号用图像检测器(可以例示Typhoon 9410(GEヘルスケア社)，3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社、日本)等)进行检测、测定的方法。
本说明书中使用的“严格条件”，是如上述那样核酸探针以与相对于其他序列相比更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)，对其目标序列杂交的条件。
严格条件通过杂交和之后的洗涤条件来规定。该杂交的条件不受限定，但例如为在30℃～60℃，在包含SSC、表面活性剂、甲酰胺、葡聚糖硫酸盐、封闭剂等的溶液中进行1～24小时的条件。这里，1×SSC是包含150mM氯化钠和15mM柠檬酸钠的水溶液(pH7.0)，表面活性剂包含SDS(十二烷基硫酸钠)、Triton、或Tween等。作为杂交条件，更优选包含3～10×SSC、0.1～1％ SDS。作为高严格条件，例如，包含50℃～65℃、55℃～60℃的温度。另外，作为高严格条件，例如，包含1.5～3.5×SSC、2～3×SSC、2～2.5×SSC。作为规定严格条件的另一条件的杂交后的洗涤条件，可举出例如，利用30℃的包含0.5×SSC和0.1％SDS的溶液、和30℃的包含0.2×SSC和0.1％SDS的溶液、以及30℃的0.05×SSC溶液的连续洗涤等条件。互补链优选是即使在这样的条件下洗涤也与作为对象的正链维持杂交状态的互补链。具体地，作为这样的互补链，可以例示由与对象的正链的碱基序列处于完全互补的关系的碱基序列组成的链，以及与该链具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、或至少99％的同一性的碱基序列组成的链。
关于这些杂交中的“严格条件”的其他例子，例如记载于Sambrook，J.&Russel，D.著，Molecular Cloning，A LABORATORY MANUAL，Cold Spring Harbor Laboratory Press，2001年1月15日发行的第1卷7.42～7.45，第2卷8.9～8.17等，在本发明中可以利用。
作为将本发明的试剂盒中的多核苷酸片段作为引物来实施PCR时的条件的例子，可举出例如使用10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1～2mM MgCl2等的组成的PCR缓冲液，在由该引物的序列计算得到的Tm值+5～10℃下进行15秒～1分钟左右处理等。作为这样的Tm值的计算方法，可举出Tm值＝2×(腺嘌呤残基数+胸腺嘧啶残基数)+4×(鸟嘌呤残基数+胞嘧啶残基数)等。
另外，在使用定量RT-PCR法的情况下，也可以使用TaqMan(注册商标)MicroRNAAssays(Thermo Fishers社)、LNA(注册商标)-based MicroRNA PCR(Exiqon社)、Ncode(注册商标)miRNA qRT-PCT试剂盒(Invitrogen社)等为了定量测定miRNA而特别设计的市售的测定用试剂盒。
基因表达量的计算不限定，在本发明中可以利用例如Statistical analysis ofgene expression microarray data(Speed T.著，Chapman and Hall/CRC)，和Abeginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.等著，Blackwell publishing)等所记载的统计学处理。例如可以对DNA芯片上的空白点的测定值的平均加上空白点的测定值的标准偏差的2倍、3倍、或6倍，将具有该值以上的信号值的探针点视为检测点。进一步，可以将空白点的测定值的平均值视为背景，从探针点的测定值减去，作为基因表达量。对于基因表达量的缺损值，可以从分析对象中除去，或者优选用各DNA芯片中的基因表达量的最小值替换，或者更优选用从基因表达量的最小值的对数值中减去0.1后的值替换。进而，为了除去低信号的基因，可以仅选择测定样品数的20％以上、50％以上、或80％以上具有2的6次方、2的8次方、或2的10次方以上的基因表达量的基因作为分析对象。作为基因表达量的归一化(normalization)，不限定，可举出例如整体归一化(globalnormalization)、分位数归一化(quantile normalization)(Bolstad，B.M.等，2003年，Bioinformatics，19卷，p185-193)、或利用内源性对照基因的归一化等。进一步也可以实施用于适当分析测定值的修正(利用标准曲线的修正等)。
本发明另外提供判别受检体中的卵巢癌与卵巢良性肿瘤(或辅助判别)的方法，包括：使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒、装置(例如芯片)、或它们的组合，测定受检体来源的样本中的目标核酸或基因的表达量，在能够判别卵巢癌存在或者卵巢良性肿瘤存在的判别式(判别函数)中，代入受检体来源的样本中的目标基因的表达量，由此评价卵巢癌的存在或不存在，所述判别式是以已知具有卵巢癌的患者来源的样本和已知具有卵巢良性肿瘤的患者来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的。
即，本发明进一步提供上述方法，其中包括：使用本发明的诊断用多核苷酸、试剂盒、装置(例如芯片)、或它们的组合，体外测定已知包含卵巢癌、和/或包含卵巢良性肿瘤的患者来源的多样本个中的目标基因的表达量的第1步骤；以由上述第1步骤获得的该目标基因的表达量的测定值作为教师样品制成判别式的第2步骤；与第1步骤同样地体外测定受检体来源的样本中的该目标基因的表达量的第3步骤；在由上述第2步骤获得的判别式中代入由第3步骤获得的该目标基因的表达量的测定值，基于由该判别式获得的结果，确定或评价受检体包含卵巢癌、或者包含卵巢良性肿瘤的第4步骤，其中，该目标基因的表达可以通过该多核苷酸、试剂盒或装置所包含的多核苷酸、和其突变体或其片段来检测。
本说明书中，判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别式，可以使用任意判别分析法、例如Fisher的判别分析、利用马氏距离的非线性判别分析、神经网络、支持向量机(SupportVector Machine，SVM)等制成，但不限于这些。
线性判别分析在分组的边界为直线或超平面的情况下，是使用式1作为判别式来判别组的所属的方法。其中，x为解释变量或解释变量向量(以下，将两者统称为“解释变量”)，w为解释变量的系数，w0为常数项。
可以将由判别式获得的值称为判别指数，将新给予的数据集的测定值作为解释变量代入该判别式，以判别指数的符号判别分组。
作为线性判别分析的一种的Fisher的判别分析是用于选择适于进行类别判别(class discrimination)的维度的维度减少法，着眼于复合变量的方差(variance)，通过将具有相同标签的数据的方差最小化从而构成判别力高的复合变量(Venables，W.N.等著Modern Applied Statistics with S.Fourth edition.Springer.，2002年)。Fisher的判别分析中求出使式2为最大那样的投影方向w。其中，μ为输入的平均，ng为属于类别g的数据数，μg为属于类别g的数据的输入的平均。分子、分母分别为将数据投影到向量w的方向时的组间方差、组内方差，通过将该比最大化而求出判别式系数wi(金森敬文等著，“パターン認識”，共立出版，东京，日本(2009年)，Richard O.等著，Pattern Classification SecondEdition.，Wiley-Interscience，2000年)。
其中，使满足
马氏距离由考虑了数据的相关的式3算出，可以用作将各组的马氏距离近的组作为所属组进行判别的非线性判别分析。其中，μ为各组的中心向量，S-1为该组的方差协方差矩阵的逆矩阵。中心向量由解释变量x算出，可以使用均值向量、中心值向量等。
所谓SVM，是V.Vapnik考察了的判别分析法(The Nature of StatisticalLeaning Theory，Springer，1995年)。将要分类的分组已知的数据集的特定的数据项目作为解释变量，将要分类的分组作为响应变量，确定用于将该数据集正确地分类于已知的分组的被称为超平面的边界面，确定使用该边界面分类数据的判别式。而且该判别式通过将新给予的数据集的测定值作为解释变量代入该判别式，从而可以判别分组。此外，此时的判别结果可以为要分类的组，也可以为可分类于要分类的组的概率，也可以为距超平面的距离。对于SVM，作为用于应对非线性的问题的方法，已知将特征向量向高维度非线性转换，在该空间进行线性判别的方法。将非线性映射的空间中的二个要素的内积仅通过各自原来空间的输入来表现那样的算式称为核(kernel)，作为核的一例，可举出线性核、RBF(径向基函数，Radial Basis Function)核、高斯核。通过核来映射到高维度，并且实际上避开被映射的空间的特征的计算而仅通过核的计算来制成最佳的判别式、即判别式(例如，麻生英树等著，統计科学のフロンテイア6“パターン認識と学習の統计学新しい概念と手法”，岩波书店，东京，日本(2004年)，Nello Cristianini等著，SVM入门，共立出版，东京，日本(2008年))。
作为SVM法的一种的C-支持向量分类(C-support vector classification(C-SVC))是以2组的解释变量进行学习来制作超平面，判别未知的数据集分类于哪个组(C.Cortes等，1995年，Machine Learning，20卷，p273-297)。
以下示出本发明的方法中能够使用的C-SVC的判别式的导出例。首先将全部患者分为例如，卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的2组。作为判断患者患有卵巢癌、或者具有卵巢良性肿瘤的基准，可以使用例如卵巢组织检查。
接下来，准备由分开的2组的血清来源的样本的全基因表达量组成的数据集(以下，学习样本组)，确定将在该2组之间基因表达量可见明确差异的基因作为解释变量、将该分组作为响应变量(例如-1和+1)的基于C-SVC的判别式。式4为最优化的目标函数，其中，e表示全部的输入向量，y表示响应变量，a表示拉格朗日未定乘数向量，Q表示正定值矩阵，C表示调整限制条件的参数。
其中，使满足yTa＝0,0≤ai≤C,i＝1,...,l,
式5为最终获得的判别式，可以由通过判别式获得的值的符号确定所属的组。其中，x为支持向量，y为显示组的所属的标签，a为对应的系数，b为常数项，K为核函数。
作为核函数，可以使用例如由式6定义的RBF核。其中，x表示支持向量，r表示调整超平面的复杂度的核参数。
除了这些以外，作为确定或评价受检体来源的样本包含卵巢癌或包含卵巢良性肿瘤的方法，可以选择神经网络、k-近邻法、决策树、逻辑回归分析等方法。
本发明的方法可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：
(a)使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒或装置(例如，DNA芯片)测定已知卵巢癌患者来源的和卵巢良性肿瘤患者来源的样本中的目标基因的表达量的步骤；
(b)由通过(a)测得的表达量的测定值，制成上述式1、3、5和6的判别式的步骤；
(c)使用本发明的诊断(检测)用多核苷酸、试剂盒或装置(例如，DNA芯片)，测定受检体来源的样本中的该目标基因的表达量，在(b)中制成的判别式的解释变量中代入它们，或者将卵巢癌患者来源的样本中的基因的表达量与卵巢良性肿瘤患者来源的对照样本中的基因的表达量进行比较，基于所得的结果确定或评价该受检体包含卵巢癌或者包含卵巢良性肿瘤的步骤。
其中，式1～3、5和6的式中的x为解释变量，包含通过测定选自上述2节所记载的多核苷酸类中的多核苷酸或其片段而得的值。具体用于判别本发明的卵巢癌存在或者卵巢良性肿瘤存在的解释变量例如是选自下述(1)和(2)的基因表达量。
(1)通过包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列或其互补序列中的15个以上的连续碱基的DNA的任一者所测定的卵巢癌患者、和卵巢良性肿瘤患者和/或健常者的血清中的基因表达量。
(2)通过包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列或其互补序列中的15个以上的连续碱基的DNA的任一者所测定的卵巢癌患者、和卵巢良性肿瘤患者和/或健常者的血清中的基因表达量。
如以上所示，对于受检体来源的样本，作为确定或评价该受检体具有卵巢癌还是具有卵巢良性肿瘤的方法，可以使用利用了1个以上的基因的表达量作为解释变量的判别式。特别是为了提高仅利用了1个基因的表达量的判别式的判别准确度，需要将在由卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组组成的2组之间的表达量存在明确差异的基因用于判别式。
另外，在判别式的解释变量中使用的基因的确定优选如下进行。首先，将作为学习组的卵巢癌患者组的全基因表达量数据和卵巢良性肿瘤患者组的全基因表达量数据作为数据集，利用作为参数分析的t检验的P值、作为非参数分析的Mann-Whitney的U检验的P值、或Wilcoxon检验的P值等，求出该2组间的各基因的表达量的差异的大小。
在通过检验获得的P值的危险度(显著性水平)为例如小于5％、1％或0.01％的情况下可以视为统计上显著。
为了校正起因于重复进行检验的第一类错误的概率的增大，可以通过公知的方法，例如Bonferroni、Holm等的方法进行校正(例如，永田靖等著，“統计的多重比較法の基礎”，サイエンティスト社(东京、日本)(2007年))。如果例示Bonferroni校正，则例如将通过检验而得的P值乘以检验的重复次数即分析所用的基因数，与所期望的显著性水平进行比较，从而可以抑制检验整体中发生第一类错误的概率。
此外，可以不是检验，而是计算出各个基因表达量的中值在卵巢癌患者组的基因表达量与卵巢良性肿瘤患者组的基因表达量之间的比的绝对值(差异倍数，Fold change)，选择在判别式的解释变量中使用的基因。另外，可以使用卵巢癌患者组和卵巢良性肿瘤患者组的基因表达量来制成ROC曲线，将AUC值作为基准选择在判别式的解释变量中使用的基因。
接下来，使用这里所求出的基因表达量的差异大的任意数量的基因，制成可以通过上述各种方法导出的判别式。作为制成获得最大判别准确度的判别式的方法，例如有下述方法：使用将满足P值的显著性水平的基因的表达量任意组合而作为解释变量使用从而构建判别式的方法；一边将为了制成判别式而使用的基因以基因表达量的差异变大的顺序一个一个的增加，一边反复而进行评价的方法等(Furey TS.等，2000年，Bioinformatics.，16卷，p906-14)。对这样制成的判别式，将别的独立的卵巢癌患者或者卵巢良性肿瘤患者的基因表达量代入解释变量，对于该独立的卵巢癌患者或者卵巢良性肿瘤患者计算出所属的组的判别结果。即，通过将由某样本组发现的诊断用基因集、和由诊断用基因集制成的判别式用独立的样本组进行评价，能够适宜选择具有更普遍高的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能的诊断用基因集、判别式和判别方法。
另外，在制成使用多种基因的表达量作为解释变量的判别式时，不必须如上所述选择在卵巢癌患者组和卵巢良性肿瘤患者组之间表达量存在明确差异的基因。即，有时即使单独基因的表达量没有明确差异，也能够通过组合多种基因的表达量，而获得判别性能高的判别式。因此，探索在利用多个基因的表达量进行判别的情况下判别性能高的判别式即可。
另外，该判别式的判别性能(泛化性)的评价中可以使用分割样品(Split-sample)法。在该方法中，将数据集分成学习样本组和验证样本组，在学习样本组中通过统计学检验进行基因的选择和判别式的制成，使用利用该判别式对验证样本组进行判别而得的结果和验证样本组所属的真正的组计算出准确度、灵敏度、特异度，评价判别性能。另一方面，还可以不分割数据集，使用全部样品通过统计学检验进行基因的选择和判别式的制成。这种情况下，例如，可以将新准备的样品用该判别式进行判别，从而计算出准确度、灵敏度、特异度，评价判别性能。
本发明提供对卵巢癌的诊断和治疗有用的检测用或疾病诊断用多核苷酸、利用了该多核苷酸的判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的方法、以及包含该多核苷酸的判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的试剂盒和装置。特别在本发明的方法中，实施显示超过利用现有的肿瘤标志物CA-125的卵巢癌诊断法的准确度的诊断用标志物的选定和判别式的制成。因此，根据本发明的方法，例如，通过将来源于虽然通过CA-125等公知的肿瘤标志物判断为阴性但是通过使用造影剂的计算机断层扫描等精密检查而最终明确了卵巢癌存在的患者来源的血清中的基因表达、与同样明确了卵巢良性肿瘤存在的患者来源的血清中的基因表达进行比较，从而能够构建显示超越CA-125的准确度的诊断用标志物的集和判别式。
例如，将来自基于如上记载的序列号1～9所示的碱基序列或其互补序列的1个或2个以上的上述标志物、以及根据情况的基于序列号10～235所示的碱基序列或其互补序列的1个或2个以上的上述追加标志物的任意的组合作为诊断用标志物的集。进而，例如，使用组织诊断的结果被诊断为卵巢癌的患者来源的样本、和被诊断为卵巢良性肿瘤的患者来源的样本中的该诊断用标志物集的表达量构建判别式。其结果通过测定受检体来源的未知样本的该诊断用标志物集的表达量，能够高准确度地判别受检体包含卵巢癌或者包含卵巢良性肿瘤。
实施例
通过以下的实施例来进一步具体地说明本发明。然而，本发明的范围不受该实施例的限制。
[参考例]
＜样本＞
使用从获得了知情同意的44名卵巢癌患者、15名卵巢良性肿瘤患者、39名健常者采集并保存的保存血清。卵巢癌患者和卵巢良性肿瘤患者均是通过剖腹手术被确诊了的患者。
＜总RNA的提取＞
由从上述合计98名患者获得的保存血清300μL，使用3D-Gene(注册商标)RNAextraction reagent from liauid sample kit(东丽株式会社(日本))中的RNA提取用试剂，按照该社制定的方案(protocol)获得总RNA作为样本。
＜基因表达量的测定＞
对由上述44名卵巢癌患者、15名卵巢良性肿瘤患者、39名健常者的合计98名的血清获得的总RNA，使用3D-Gene(注册商标)miRNA Labeling kit(东丽株式会社)，基于该社制定的方案，将miRNA进行了荧光标识。作为寡DNA芯片，使用搭载了具有与miRBaserelease 22中登记的miRNA的中的2,565种miRNA互补的序列的探针的3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo chip(东丽株式会社)，基于该社制定的方案在严格条件下，进行了总RNA中的miRNA与DNA芯片上的探针的杂交和杂交后的洗涤。使用3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)来扫描DNA芯片，获得图像，利用3D-Gene(注册商标)Extraction(东丽株式会社)将荧光强度进行了数值化。将数值化了的荧光强度转换为以2为底的对数值而作为基因表达量，减去空白值，缺损值用从各DNA芯片中的基因表达量的最小值的对数值减去0.1后的值替换。其结果获得了针对44名卵巢癌患者、15名卵巢良性肿瘤患者、39名健常者的血清的全面的miRNA的基因表达量。使用数值化了的miRNA的基因表达量的计算和统计分析，使用R语言3.6.1(RCore Team(2016).R:A language and environment for statisticalcomputing.R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria.URL https://www.R-project.org/.)和MASS包7.3.45(Venables、W.N.&Ripley、B.D.(2002)ModernApplied Statistics with S.Fourth Edition.Springer、New York.ISBN 0-387-95457-0)实施。
[实施例1]
＜通过卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的比较进行的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物的选定、和利用基因标志物的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能的评价＞
本实施例中，选定在卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者之间表达量观察到显著性差异的miRNA作为卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物，基于判别式计算交叉核实的判别准确度，从而对于上述的基因标志物分别单独评价卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能。进而，评价利用上述的基因标志物的2～5个的组合的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能。
具体地，首先将上述的参考例中得到的miRNA表达量归一化。接着，进行诊断用基因标志物的选定。其中，为了获得可靠性更高的诊断标志物，在卵巢癌患者组和卵巢良性肿瘤患者组的任一组中，都仅选择90％以上的样本具有2的5次方以上的基因表达量的基因。接着，对于卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组中的基因表达量，计算以卵巢癌患者组作为阳性组、以卵巢良性肿瘤患者组作为阴性组的情况下的假阳性率和真阳性率，由ROC(接收者操作特征，Receiver Operating Characteristic)曲线求出AUC(曲线下面积，AreaUnder the Curve)。更具体地，进行两组的10成交叉核实，以由它们的ROC曲线求出的AUC的平均值作为各基因标志物的AUC。选择AUC显示0.8以上的基因作为能够判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的基因标志物。另外，在卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组中进行假设等方差的双侧t检验的结果是，在选择出的基因中P值小于0.05，关于基因表达有统计学上的显著性差异。将选择出的基因的AUC和P值的结果示于表2。表2中另外对于各基因，显示相对于本发明中测定而得的良性肿瘤患者中的平均表达量(对照)的、卵巢癌患者中的平均表达量的增减。
例如，由序列号1、2、3、4、5、6、7、8、9所示的碱基序列组成的多核苷酸，显示判别性能的AUC分别为0.875、0.805、0.845、0.825、0.803、0.818、0.810、0.885、0.815。将由序列号1所示的碱基序列组成的标志物(hsa-miR-1908-5p)在卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组中的测定值示于图2。
这样，作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物，新发现了hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1202、hsa-miR-4525、hsa-miR-128-1-5p基因、与它们相关的由序列号1～9的碱基序列组成的多核苷酸。
另外，由序列号1～9所示的多核苷酸中选择2个多核苷酸进行组合，使用Fisher判别分析制成判别式，结果在全部标志物中，发现与利用各个标志物单独的判别式相比，卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别准确度上升的组合。即，在利用序列号8与1、8与3、8与4、1与4、1与6、1与5、8与7、1与7、8与6、1与2、1与9、3与7、3与2、4与7、8与9、3与4、8与2、6与7、2与5、7与2、9与2、3与9、9与5、8与5、3与5、4与2、6与5的标志物的组合的判别式中，显示判别性能的AUC分别为0.895、0.885、0.883、0.875、0.865、0.865、0.865、0.855、0.853、0.850、0.845、0.845、0.840、0.838、0.835、0.835、0.830、0.825、0.825、0.820、0.820、0.820、0.818、0.815、0.815、0.810、0.805。将所选择的基因的序列号和AUC示于表3。此外在表3中，在“序列号”的列中将所使用的多核苷酸的组合用序列号显示(后述的表中也同样)。
进而，从序列号1～9所示的多核苷酸中选择3～5个多核苷酸行组合，使用Fisher判别分析制成判别式。其结果在全部标志物中，发现与利用各个标志物单独的判别式相比，卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别准确度上升的组合。对于序列号1和8的标志物，分别将组合的结果示于表4和表5。即，对于序列号1的标志物，在利用1与6与8、1与4与8、1与8与9、1与3与8、1与5与8、1与2与8、1与4与7、1与2与4、1与2与9、1与5与6、1与3与5、1与3与4、1与7与8、1与6与7、1与5与7、1与5与9、1与4与9、1与5与6与8、1与4与6与8、1与2与8与9、1与3与4与6、1与3与8与9、1与3与5与8、1与5与7与8、1与2与6与8、1与4与5与8、1与4与7与8、1与4与6与7、1与6与8与9、1与3与5与6、1与3与4与8、1与2与5与8、1与2与4与8、1与5与8与9、1与3与4与6与8、1与5与6与7与8、1与2与5与6与8、1与4与6与8与9、1与3与4与6与7、1与2与4与6与8、1与3与4与6与9、1与4与6与7与8的标志物的组合的判别式中，显示判别性能的AUC分别为0.895、0.888、0.875、0.875、0.875、0.870、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.855、0.855、0.855、0.855、0.855、0.900、0.898、0.885、0.880、0.875、0.875、0.875、0.870、0.870、0.868、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.913、0.900、0.890、0.890、0.883、0.883、0.880、0.878。对于序列号8的标志物，在利用1与6与8、1与4与8、1与8与9、1与3与8、1与5与8、3与7与8、4与7与8、1与2与8、1与7与8、4与6与8、3与8与9、7与8与9、5与6与8、2与3与8、5与8与9、3与4与8、2与4与8、6与8与9、3与5与8、3与6与8、6与7与8、4与8与9、1与5与6与8、1与4与6与8、1与2与8与9、1与3与8与9、1与3与5与8、1与5与7与8、1与2与6与8、1与4与5与8、1与4与7与8、1与6与8与9、1与5与8与9、1与3与4与8、1与2与5与8、1与2与4与8、1与4与8与9、1与6与7与8、1与3与6与8、1与2与3与8、1与7与8与9、4与6与7与8、3与7与8与9、2与3与8与9、1与2与7与8、2与3与6与8、3与4与6与8、5与7与8与9、1与3与7与8、3与6与8与9、3与5与7与8、2与3与5与8、1与4与6与8与9、1与3与5与8与9、1与5与7与8与9、1与3与6与8与9、1与6与7与8与9、1与3与4与8与9、1与3与7与8与9、1与4与5与8与9的标志物的组合的判别式中，显示判别性能的AUC分别为0.895、0.888、0.875、0.875、0.875、0.875、0.872、0.870、0.855、0.855、0.850、0.850、0.840、0.840、0.840、0.835、0.830、0.830、0.825、0.825、0.825、0.820、0.900、0.898、0.885、0.875、0.875、0.875、0.870、0.870、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.855、0.855、0.850、0.850、0.845、0.845、0.840、0.840、0.840、0.840、0.835、0.830、0.830、0.825、0.825、0.825、0.890、0.865、0.865、0.850、0.845、0.845、0.845、0.835。
由以上显示，由序列号1～9所示的碱基序列组成的全部多核苷酸，均来源于新发现与卵巢癌的相关的基因，作为通过单独、或2个或者2个以上的个数的组合能够高性能地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的基因标志物是有用的。
表2
表3
表4
表5
[实施例2]
＜利用卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的比较的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物的选定、以及利用多种基因标志物的组合的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能的评价＞
本实施例中，为了发现通过与在实施例1中选择出的卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物(序列号1～9)组合而发挥高的卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤的判别性能的追加基因标志物，一并由2～5个基因标志物的表达量制成判别式。进而，通过基于该判别式计算交叉核实的判别准确度，从而评价卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的判别性能。
基因的选择和AUC的计算与实施例1同样地进行。
将选择出的基因与序列号1～9任一项所示的标志物组合，使用Fisher判别分析制成利用2个基因标志物的表达量的判别式，选择显示AUC为0.8以上的基因，作为可能与序列号1～9的标志物组合而判别卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的追加标志物。序列号的组合和显示各自的判别性能的AUC示于表6。作为这些追加标志物，得到了由序列号10～235所示的碱基序列组成的标志物。
另外，选择序列号1～9所示的标志物的至少1个、与由序列号10～235所示的碱基序列组成的追加标志物中的多个的标志物组合，制成利用3～5个的标志物的表达量的判别式，结果发现了显示AUC为0.95以上的非常优异的判别性能的组合。考虑任意的标志物的组合作为卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别标志物都是有用的，但将代表性的组合及其判别性能，用序列号和其AUC在表7中例示。在利用1与11与16与7、1与11与16与26与8、1与2与11与16与8、1与11与16与18与7、1与11与16与8与29、1与12与13与16与8、1与11与16与7与26、1与10与11与16与7的标志物的组合的判别式中，显示判别性能的AUC分别为0.960、0.970、0.968、0.960、0.955、0.955、0.950、0.950。
对于上述的组合中，利用由序列号1与11与16与26与8所示的序列组成的标志物的组合的判别式，将卵巢癌的检测的灵敏度、阴性组为卵巢良性肿瘤患者的情况下的特异度，与现有的标志物一并在表8和图3中例示。另外，作为评价判别式的性能的试验核实，将使用利用该标志物的组合的判别式判别作为阴性组的健常者的情况下的特异度，与现有的标志物一并在表8中例示。在利用该标志物的组合的判别式中，灵敏度显示81.8％，卵巢良性肿瘤患者组的情况下的特异度显示93.3％。另一方面，利用现有的标志物CA-125的情况下，灵敏度显示90.9％，卵巢良性肿瘤患者组的情况下的特异度显示33.3％。利用该标志物的组合的判别式，灵敏度与CA-125为相同程度，另一方面，卵巢良性肿瘤患者组的情况下的特异度，能够以远高于CA-125的性能判别，因此证明了，现有的标志物对于判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的不充分，与此相对，本发明的标志物发挥优异的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别性能。
根据以上，本实施例中得到的序列号10～235的追加标志物均来源于作为通过与由序列号1～9所示的序列组成的标志物组合而能够高性能地判别卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的基因而新发现的基因。另外显示，大多数情况下，与单独的多核苷酸相比，多种多核苷酸的组合可获得更高的判别性能。
表6
表7
序列号 标志物数 AUC
1_11_16_7 4 0.960
1_11_16_26_8 5 0.970
1_2_11_16_8 5 0.968
1_11_16_18_7 5 0.960
1_11_16_8_29 5 0.955
1_12_13_16_8 5 0.955
1_11_16_7_26 5 0.950
1_10_11_16_7 5 0.950
表8
[实施例3]
＜利用卵巢癌患者、与卵巢良性肿瘤患者和健常者的比较的卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物的判别性能的评价＞
本实施例中，基于利用2个卵巢癌与卵巢良性肿瘤判别基因标志物(序列号1～235)的判别式计算交叉核实的判别准确度，从而评价实施例1和2中选择的卵巢癌与卵巢良性肿瘤判别基因标志物，是否在阴性组中包含健常者的情况下也能够进行卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的判别。
基因的选择和AUC的计算除了阴性组中包含健常者以外，与实施例1同样地进行。
将利用序列号1～235的标志物2个的显示AUC为0.8以上的序列号的组合和AUC示于表9。
判明了表9的组合中，例如，组合序列号8与52所示的基因的判别式的AUC高达0.993，即使在阴性组包含健常者的情况下，也能够高性能地判别包含卵巢癌患者的阳性组与包含卵巢良性肿瘤患者的阴性组。
由以上显示，由序列号1～235所示的碱基序列组成的多核苷酸是能够高性能地判别包含卵巢癌患者的阳性组、与包含卵巢良性肿瘤患者和健常者的阴性组的基因或者核酸。
表9
即，如上述的实施例1～3的表2～9所示，由序列号1～235所示的碱基序列组成的全部多核苷酸，在卵巢癌判别中，通过单独、或2个、3个、4个或5个的组合，显示现有的肿瘤标志物以上的判别性能，可以说是优异的诊断标志物。
[实施例4]
＜利用了定量RT-PCR、通过卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者的比较进行的判别基因标志物的评价＞
在本实施例中，对于实施例1中选择的2种卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别基因标志物(序列号1和8)，使用定量RT-PCR法比较卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者中的表达量。由此，上述实施例中发现的基因标志物在使用定量RT-PCR法的情况下也是有用的。
具体地，首先上述的参考例中得到卵巢癌患者来源的3例、卵巢良性肿瘤患者来源的3例的总RNA，使用TaqMan(注册商标)Advanced microRNA cDNA Synthesis Kit(ThermoFishers社)，基于该公司制定的方案将总RNA中的miRNA逆转录，获得cDNA。对所得的cDNA，使用TaqMan(注册商标)Advanced microRNA Assay，基于该公司制定的方案，实施利用实时PCR系统(CFX96，Biο-Rad社)的实时PCR。实时PCR反应结束之后，基于所得的Ct值实施利用ΔΔCt法的二组间比较。在卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组中进行假设等方差的双侧t检验的结果是，对于序列号1，P值小于0.01，对于序列号8，P值小于0.1。由此显示，在使用通过定量RT-PCR测定而得的这些判别基因标志物的表达量的情况下，能够统计学上判别卵巢癌患者组与卵巢良性肿瘤患者组。将所得的P值的结果示于表10。
表10
序列号 基因名 癌/良性的p值
1 hsa-miR-1908-5p 5.6E-03
8 hsa-miR-4525 7.3E-02
根据以上，序列号1～9和序列号10～235所示的基因标志物及其组合，即使在使用通过定量RT-PCR法等微阵列以外的基因测定法测定而得的表达量的情况下，也能够判别卵巢癌患者与卵巢良性肿瘤患者。
如以上的实施例所示，根据本发明的试剂盒、装置和方法，与现有的肿瘤标志物相比能够以更高的性能判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤，因此能够在手术前早期地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤，采取与各自相应的对应。其结果能够实现卵巢癌的早期治疗、避免针对卵巢良性肿瘤患者的不必要的手术，实现生存率的提高和受检者的精神的、身体的、经济的负担轻减。
产业可利用性
根据本发明的目标核酸，能够通过简易且廉价的方法有效地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤，因此能够实现卵巢癌的早期发现、诊断和治疗。另外，根据本发明的方法，能够使用患者来源的血液等样本低侵袭、简便且迅速地在手术前判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤，因此在能够避免对卵巢良性肿瘤患者的不必要的手术的同时，早期地检测、治疗卵巢癌。
将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考并入本说明书中。

Claims (18)

1.卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用试剂盒，包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
5.卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别用装置，包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
6.根据权利要求5所述的装置，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
7.根据权利要求5或6所述的装置，所述装置进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
8.根据权利要求7所述的装置，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
9.根据权利要求5～8的任一项所述的装置，所述装置是用于通过杂交技术进行测定的装置。
10.根据权利要求9所述的装置，所述杂交技术是核酸阵列技术。
11.卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别方法，包括：测定作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的标志物的选自miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525和miR-128-1-5p中的至少1种多核苷酸在受检体的样本中的表达量，使用该测定而得的表达量、与同样测定而得的卵巢良性肿瘤患者的对照表达量，体外评价受检体患有卵巢癌或者是卵巢良性肿瘤患者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在能够区别地判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的判别式中，代入受检体来源的样本中的目标基因的表达量，由此评价存在卵巢癌或者存在卵巢良性肿瘤，
所述判别式是以已知具有卵巢癌的患者来源的样本的基因表达量与卵巢良性肿瘤患者来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的。
13.根据权利要求11或12所述的方法，包括：使用包含检测所述多核苷酸的探针和/或引物的权利要求1～4的任一项所述的试剂盒或权利要求5～10的任一项所述的装置，测定所述多核苷酸的表达量。
14.根据权利要求13所述的方法，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号1～9的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号1～9的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
15.根据权利要求13或14所述的方法，所述探针和/或引物进一步包含能检测作为判别卵巢癌与卵巢良性肿瘤的追加标志物的选自miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p和miR-602中的至少1种多核苷酸的探针和/或引物。
16.根据权利要求15所述的方法，所述探针和/或引物是选自由下述(a)～(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸，
(a)由序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(b)包含序列号10～235的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，
(c)由与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，
(d)包含与序列号10～235的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和
(e)与所述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
17.根据权利要求11～16的任一项所述的方法，所述受检体是人。
18.根据权利要求11～17的任一项所述的方法，所述样本是血液、血清或血浆。
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