JPWO2019208671A1 - 膀胱がんの検出のためのキット、デバイス及び方法 - Google Patents

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Abstract

一実施形態において、本発明は、膀胱がんの検出用キット又はデバイス、並びに、検出方法を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体の検体中のmiRNA、又はその相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がん検出用キット又はデバイス、並びに、該miRNAをin vitroで測定することを含む、膀胱がんを検出する方法に関する。

Description

本発明は、被験体において膀胱がんへの罹患の有無の検査のために使用される、特定のmiRNA又はその相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む膀胱がんの検出用キット又はデバイス、及び当該miRNAの発現量を測定することを含む膀胱がんの検出方法に関する。
膀胱は骨盤内にある臓器で、腎臓でつくられた尿が腎盂、尿管を経由して運ばれた後に一時的に貯留する一種の袋の役割を持つ。膀胱がたまった尿で伸展されると、それを尿意として感じ、筋肉が収縮することによって排尿を行う働きがある。膀胱の内面は移行上皮細胞でおおわれ伸縮性に富むが、膀胱がんは、この移行上皮細胞ががん化することによって引きおこされ、組織学的には移行上皮がんが膀胱がん全体の90%を占めることが知られている。
日本人の2008年のがんによる死亡率は10万人中547.7人であり、死亡原因の中で膀胱がんが占める割合は高齢化、欧米文化の流入により年々増加している。膀胱がんをはじめとする尿路上皮がんは、前立腺がんについで頻度の高い泌尿器科腫瘍であり、日本における患者数は高齢者を中心に2002年に約16,000人であり、その罹患率は男性が女性の約4倍を示す。膀胱がんの発症には、喫煙が大きく関与していることが知られており、他にも芳香族アミンによる職業性曝露(ばくろ)も確立したリスク要因とされている。膀胱がんを浸潤度、即ち病期の評価に用いられるTNM分類のうちT因子別に分けると、浸潤が小さい順に上皮内がん(Tis)、表在性膀胱がん(Ta、T1)、浸潤性膀胱がん(T2以上)の3種類のタイプに分類される。上皮内がんは表在性がん、浸潤性がんに合併することや、上皮内がん単独で発生することが知られ、膀胱粘膜内に点々と存在したり、這う様に進展するため確定検査である内視鏡検査を実施した場合においても見落としがあることが知られている。表在性膀胱がんは、膀胱内の表面すなわち表層粘膜やその下の粘膜下層までにがんの浸潤が留まっている状態のがんであり、他臓器への転移を起こすことは少ないが、膀胱内で何度も再発する傾向がある事が知られており、フォローアップ検査の重要性が高い。浸潤性膀胱がんは、膀胱の筋肉や膀胱外にまで根を張るように発育し、転移も生じやすいことで知られている。またHigh/Lowグレードで示される膀胱がんの組織学的異型度で、Highグレードの膀胱がんは悪性度が高く、早期に浸潤転移しやすいとされていることから早期発見の重要性が特に高い。
膀胱がんの治療は進行度(日本泌尿器科学会、日本病理学会、日本医学放射線学会編 腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約、金原出版、2011)や転移、全身状態を考慮して決定され、膀胱がんの標準的な治療法は(日本泌尿器科学会/編 膀胱癌診療ガイドライン、2015年版、医学図書出版)に示されている。現在最も一般的な治療は、外科的切除(経尿道的膀胱腫瘍切除術(TUR-BT)、膀胱全摘除術)、放射線療法、抗がん剤による化学療法、及びBCGの膀胱内注入療法とされている。TNM分類でT2以上である浸潤性膀胱がんは膀胱全摘が標準治療であり、早期発見が非常に重要である。
また、現在膀胱がんを検出する最も信頼できる一般的な方法は膀胱鏡検査、尿細胞診検査であるが、膀胱鏡検査は侵襲性が高く、剥離したがん細胞を顕微鏡的に検出する尿細胞診検査の方が侵襲面では好ましい方法であるが特異度は約94%、感度は35%と報告されている(非特許文献1)。
膀胱がんは再発率が高く、2年以内に再発することが多い。治療後の再発率は50〜80%と高くそのうち10〜25%は進行性の筋層への浸潤がんとして発見されることから再発を早期に発見し、早期に治療して患者の生存期間を延長させることが重要になってくる。
現在では、非侵襲的な膀胱がんの臨床検査用マーカーとして、いくつかの尿タンパク質マーカーが利用可能である。これらのマーカー検査は尿細胞診よりも高い感度を有する。例えば、特異的な核マトリックスタンパク質NuMAを検出するNMP22検査では、感度は47−100%、特異度は55−98%である(非特許文献1)。また、特異的な基底膜断片複合体を検出するBTAtrak検査は、感度は60−83%、特異度は60−79%である(非特許文献1)。
さらに遺伝子発現を指標としたマーカーとしては特許文献1に示されるmiR−92a−2−5p、miR−150−3p、miR−1207−5p、miR−1202、miR−135a−3p、miR−1914−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−663a、特許文献2に示されるmiR−1254、miR−1246、miR−92a−3p、非特許文献2に示されるmiR−191−5p、miR−940、非特許文献3に示されるmiR−423−5pなどが報告されている。
特開2013−000067号公報 米国特許出願第US2013/0084241号明細書
Bas W.G.van Rhijinら、2005年、European Urology 47、p736−748 Long JDら、2015年、Am J Transl Res 7(11)p2500−p2509 Du Lら、2017年、Oncotarget 8(25)p40832−p40842
現在広く用いられている膀胱がん診断法のうち、尿細胞診は感度が35%と低い。これは、High/Lowで分類される組織学的異型度のうちLowグレードは見分けが特に難しいなど検体試料の種類に依存して感度が低い場合があり、また観察者間で高い変動性を持つことから普遍的な検査ではないという点で課題を残す。膀胱内視鏡検査においては、感度は90%と高いとはいわれているものの、実際には術者の主観に依存する検査でもあり、粘膜の炎症との鑑別が微妙な場合も多く、不明の場合フォローアップの期間を短くして次度の膀胱鏡検査まで結論を持ち越した結果がんと判明する場合もあり、見落としリスクがある。また、膀胱内視鏡検査は無麻酔で経尿道的に観察するため、患者に対して苦痛を伴い、特に男性は陰茎があるためにその苦痛は大きく、無駄な検査で負担をかけている課題もある。上述の既存タンパク質、及び遺伝子発現の指標は特異度及び/又は感度に乏しく、検査の時期によって測定結果に大きな変動があるなどの欠点を持つ。
したがって非膀胱がん患者を膀胱がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施や、膀胱がん患者を見落とすことによる治療機会の逸失がおこる可能性があり、ステージ、浸潤度、組織学的異型度、初発/再発によらず正しく膀胱がんを判別できる、精度の高いマーカーが切望されている。また、尿検体から膀胱がんを検出する方法が特許文献1に記載されており、検証群36例(うち膀胱がんは27例)について精度86%であったことが記されているが、検証サンプル数が不十分であり、また、尿中の核酸量が非常に少ないために大量の尿が必要となるため、検出作業が煩雑で実用化に至っていない。
本発明は、非侵襲的かつ少ない検体量での膀胱がんの診断及び治療に有用な疾患診断用キット又はデバイス、及び膀胱がんの判定(又は検出)方法を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、低侵襲に採取できる血液から、膀胱がん検出マーカーに使用可能な遺伝子を見出し、これを用いて膀胱がんを有意に検出できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
<発明の概要>
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
(1)膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用キット。
(2)前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)に記載のキット。
(3)前記キットが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(1)又は(2)に記載のキット。
(4)前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(3)に記載のキット。
(5)膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用デバイス。
(6)前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(5)に記載のデバイス。
(7)前記デバイスが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、(5)又は(6)に記載のデバイス。
(8)前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)に記載のデバイス。
(9)前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(5)〜(8)のいずれかに記載のデバイス。
(10)前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(9)に記載のデバイス。
(11)被験体の検体において、膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定し、該測定された発現量を用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法。
(12)膀胱がんを有することが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と膀胱がんに罹患していない被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ膀胱がんの存在又は不存在を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中の前記少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を代入し、それによって、膀胱がんの存在又は不存在を評価することを含む、(11)に記載の方法。
(13)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11)又は(12)に記載の方法。
(14)別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、(11)〜(13)のいずれかに記載の方法。
(15)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(14)に記載の方法。
(16)前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、(1)〜(4)のいずれかに記載のキット又は(5)〜(10)のいずれかに記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定する、(11)〜(15)のいずれかに記載の方法。
(17)前記被験体が、ヒトである、(11)〜(16)のいずれかに記載の方法。
(18)前記検体が、血液、血清又は血漿である、(11)〜(17)のいずれかに記載の方法。
<用語の定義>
本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、DNA、RNAなどの略号による表示は、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)及び当技術分野における慣用に従うものとする。
本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、RNA、DNA、及びRNA/DNA(キメラ)のいずれも包含する核酸に対して用いられる。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、non−coding RNA及び合成RNAのいずれもが含まれる。本明細書において「合成DNA」及び「合成RNA」は、所定の塩基配列(天然型配列又は非天然型配列のいずれでもよい。)に基づいて、例えば自動核酸合成機を用いて、人工的に作製されたDNA及びRNAをいう。本明細書において「非天然型配列」は、広義の意味に用いることを意図しており、天然型配列と異なる、例えば1以上のヌクレオチドの置換、欠失、挿入及び/又は付加を含む配列(すなわち、変異配列)、1以上の修飾ヌクレオチドを含む配列(すなわち、修飾配列)、などを包含する。また、本明細書では、ポリヌクレオチドは核酸と互換的に使用される。
本明細書において「断片」とは、ポリヌクレオチドの連続した一部分の塩基配列を有するポリヌクレオチドであり、15塩基以上、好ましくは17塩基以上、より好ましくは19塩基以上の長さを有することが望ましい。
本明細書において「遺伝子」とは、RNA、及び2本鎖DNAのみならず、それを構成する正鎖(又はセンス鎖)又は相補鎖(又はアンチセンス鎖)などの各1本鎖DNAを包含することを意図して用いられる。またその長さによって特に制限されるものではない。
従って、本明細書において「遺伝子」は、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖DNA、1本鎖DNA(正鎖)、当該正鎖と相補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)、cDNA、マイクロRNA(miRNA)、及びこれらの断片、ヒトゲノム、及びそれらの転写産物のいずれも含む。また当該「遺伝子」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「遺伝子」だけではなく、これらによってコードされるRNAと生物学的機能が同等であるRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体をコードする「核酸」が包含される。かかる同族体、変異体又は誘導体をコードする「核酸」としては、具体的には、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1〜766のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「核酸」を挙げることができる。なお、「遺伝子」は、機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンを含むことができる。また、「遺伝子」は細胞に含まれていてもよく、細胞外に放出されて単独で存在していてもよく、またエキソソームと呼ばれる小胞に内包された状態にあってもよい。
本明細書において「エキソソーム」又は「エクソソーム」とは、細胞から分泌される脂質二重膜に包まれた小胞である。エキソソームは多胞エンドソームに由来し、細胞外環境に放出される際にRNA、DNA等の「遺伝子」やタンパク質などの生体物質を内部に含むことがある。エキソソームは血液、血清、血漿、血清、リンパ液等の体液に含まれることが知られている。
本明細書において「転写産物」とは、遺伝子のDNA配列を鋳型にして合成されたRNAのことをいう。RNAポリメラーゼが遺伝子の上流にあるプロモーターと呼ばれる部位に結合し、DNAの塩基配列に相補的になるように3’末端にリボヌクレオチドを結合させていく形でRNAが合成される。このRNAには遺伝子そのもののみならず、発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンをはじめとする転写開始点からポリA配列の末端にいたるまでの全配列が含まれる。
また、本明細書において「マイクロRNA(miRNA)」は、特に言及しない限り、ヘアピン様構造のRNA前駆体として転写され、RNase III切断活性を有するdsRNA切断酵素により切断され、RISCと称するタンパク質複合体に取り込まれ、mRNAの翻訳抑制に関与する15〜25塩基の非コーディングRNAを意図して用いられる。また本明細書で使用する「miRNA」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「miRNA」だけではなく、当該「miRNA」の前駆体(pre−miRNA、pri−miRNA)を含有し、これらによってコードされるmiRNAと生物学的機能が同等であるmiRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体をコードする「miRNA」も包含する。かかる前駆体、同族体、変異体又は誘導体をコードする「miRNA」としては、具体的には、miRBase release 21(http://www.mirbase.org/)により同定することができ、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1〜766のいずれかで表されるいずれかの特定塩基配列の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「miRNA」を挙げることができる。さらにまた、本明細書で使用する「miRNA」は、miR遺伝子の遺伝子産物であってもよく、そのような遺伝子産物は、成熟miRNA(例えば、上記のようなmRNAの翻訳抑制に関与する15〜25塩基、又は19〜25塩基、の非コーディングRNA)又はmiRNA前駆体(例えば、前記のようなpre−miRNA又はpri−miRNA)を包含する。
本明細書において「プローブ」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に検出するために使用されるポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
本明細書において「プライマー」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し、増幅する、連続するポリヌクレオチド及び/又はそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
ここで相補的なポリヌクレオチド(相補鎖、逆鎖)とは、配列番号1〜766のいずれかによって定義される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチドの全長配列、又はその部分配列、(ここでは便宜上、これを正鎖と呼ぶ)に対してA:T(U)、G:Cといった塩基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味する。ただし、かかる相補鎖は、対象とする正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限らず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブリダイズできる程度の相補関係を有するものであってもよい。
本明細書において「ストリンジェントな条件」とは、核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件をいう。ストリンジェントな条件は配列依存性であり、ハイブリダイゼーションが行われる環境によって異なる。ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄条件のストリンジェンシーを制御することにより、核酸プローブに対して100%相補的である標的配列が同定され得る。「ストリンジェントな条件」の具体例は、後述する。
本明細書において「Tm値」とは、ポリヌクレオチドの二本鎖部分が一本鎖へと変性し、二本鎖と一本鎖が1:1の比で存在する温度を意味する。
本明細書において「変異体」とは、核酸の場合、多型性、突然変異などに起因した天然の変異体、あるいは配列番号で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列又はその部分配列において1、2もしくは3又はそれ以上(例えば1〜数個)の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは配列番号1〜243のいずれかの配列の前駆体RNA(premature miRNA)の塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列又はその部分配列において1又は2以上の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは当該塩基配列の各々又はその部分配列と約90%以上、約95%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上の%同一性を示す変異体、あるいは当該塩基配列又はその部分配列を含むポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと上記定義のストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸を意味する。
本明細書において「数個」とは、約10、9、8、7、6、5、4、3又は2個の整数を意味する。
本明細書において、変異体は、部位特異的突然変異誘発法、PCR法を利用した突然変異導入法などの周知の技術を用いて作製可能である。
本明細書において「%同一性」は、BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)やFASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)によるタンパク質又は遺伝子の検索システムを用いて、ギャップを導入して、又はギャップを導入しないで、決定することができる(Zheng Zhangら、2000年、J.Comput.Biol.、7巻、p203−214;Altschul、S.F.ら、1990年、Journal of Molecular Biology、第215巻、p403−410;Pearson、W.R.ら、1988年、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、第85巻、p2444−2448)。
本明細書において「誘導体」とは、修飾核酸、非限定的に例えば、蛍光団などによるラベル化誘導体、修飾ヌクレオチド(例えばハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシ、チオ、カルボキシメチルなどの基を含むヌクレオチド及び塩基の再構成、二重結合の飽和、脱アミノ化、酸素分子の硫黄分子への置換などを受けたヌクレオチドなど)を含む誘導体、PNA(peptide nucleic acid;Nielsen、P.E.ら、1991年、Science、254巻、p1497−500)、LNA(locked nucleic acid;Obika、S.ら、1998年、Tetrahedron Lett.、39巻、p5401−5404)などを含むことを意味する。
本明細書において上記の膀胱がんマーカーであるmiRNAから選択されるポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な「核酸」は、合成又は調製された核酸であり、具体的には「核酸プローブ」又は「プライマー」を含み、被験体中の膀胱がんの存在の有無を検出するために、又は膀胱がんの罹患の有無、罹患の程度、膀胱がんの改善の有無や改善の程度、膀胱がんの治療に対する感受性を診断するために、あるいは膀胱がんの予防、改善又は治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直接又は間接的に利用される。これらには膀胱がんの罹患に関連して生体内、特に血液、尿等の体液等の検体において配列番号1〜766のいずれかで表される転写産物又はそのcDNA合成核酸、又はこれらの相補鎖を特異的に認識し結合することのできるヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドを包含する。これらのヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、上記性質に基づいて生体内、組織や細胞内などで発現した上記遺伝子を検出するためのプローブとして、また生体内で発現した上記遺伝子を増幅するためのプライマーとして有効に利用することができる。
本明細書で使用する「検出」という用語は、検査、測定、検出又は、判定支援という用語で置換しうる。また、本明細書において「評価」という用語は、検査結果又は測定結果に基づいて診断又は評価を支援することを含む意味で使用される。
本明細書で使用される「被験体」は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類、動物園で飼育される動物などの哺乳動物を意味する。好ましい被験体は、ヒトである。また、「健常者」もまた、このような哺乳動物であって、検出しようとするがんに罹患していない動物を意味する。好ましい健常者は、ヒトである。
本明細書で使用される「膀胱がん」は、膀胱に発生する悪性腫瘍であり、腎盂、尿管を含む尿路上皮がんも含まれる。
本明細書で使用される「P」又は「P値」とは、統計学的検定において、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率を示す。したがって「P」又は「P値」が小さいほど、比較対象間に有意差があるとみなせる。
本明細書において、「感度」は、(真陽性の数)/(真陽性の数+偽陰性の数)の値を意味する。感度が高ければ膀胱がんを早期に発見することが可能となり、完全ながん部の切除や再発率の低下につながる。
本明細書において、「特異度」は、(真陰性の数)/(真陰性の数+偽陽性の数)を意味する。特異度が高ければ健常者を膀胱がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施を防ぎ、患者の負担の軽減や医療費の削減につながる。
本明細書において、「精度」は(真陽性の数+真陰性の数)/(全症例数)の値を意味する。精度は全検体に対しての判別結果が正しかった割合を示しており、検出性能を評価する第一の指標となる。
本明細書において判定、検出又は診断の対象となる「検体」とは、膀胱がんの発生、膀胱がんの進行、及び膀胱がんに対する治療効果の発揮にともない本発明の遺伝子が発現変化する組織及び生体材料を指す。具体的には膀胱組織及び腎盂、尿管、リンパ節及びその周辺臓器、また転移が疑われる臓器、皮膚、及び血液、尿、唾液、汗、組織浸出液などの体液、血液から調製された血清、血漿、その他、便、毛髪などを指す。さらにこれらから抽出された生体試料、具体的にはRNAやmiRNAなどの遺伝子を指す。
本明細書で使用される「hsa−miR−6087遺伝子」又は「hsa−miR−6087」という用語は、配列番号1に記載のhsa−miR−6087遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023712)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev.、21巻、2049−2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6087」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6087」(miRBase Accession No.MI0020364、配列番号244)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1185−1−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1185−1−3p」という用語は、配列番号2に記載のhsa−miR−1185−1−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022838)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1185−1−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1185−1」(miRBase Accession No.MI0003844、配列番号245)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1185−2−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1185−2−3p」という用語は、配列番号3に記載のhsa−miR−1185−2−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022713)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1185−2−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1185−2」(miRBase Accession No.MI0003821、配列番号246)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1193遺伝子」又は「hsa−miR−1193」という用語は、配列番号4に記載のhsa−miR−1193遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015049)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1193」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1193」(miRBase Accession No.MI0014205、配列番号247)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1199−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1199−5p」という用語は、配列番号5に記載のhsa−miR−1199−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031119)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Salvi Aら、2013年、Int J Oncol.、42巻、391−402に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1199−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1199」(miRBase Accession No.MI0020340、配列番号248)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1225−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1225−5p」という用語は、配列番号6に記載のhsa−miR−1225−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1225−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1225」(miRBase Accession No.MI0006311、配列番号249)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1227−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1227−5p」という用語は、配列番号7に記載のhsa−miR−1227−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022941)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1227−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1227」(miRBase Accession No.MI0006316、配列番号250)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1228−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1228−3p」という用語は、配列番号8に記載のhsa−miR−1228−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005583)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1228−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号251)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1228−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1228−5p」という用語は、配列番号9に記載のhsa−miR−1228−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005582)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1228−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号252)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1237−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1237−5p」という用語は、配列番号10に記載のhsa−miR−1237−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022946)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1237−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1237」(miRBase Accession No.MI0006327、配列番号253)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1238−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1238−5p」という用語は、配列番号11に記載のhsa−miR−1238−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022947)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell.、28巻、328−336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1238−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1238」(miRBase Accession No.MI0006328、配列番号254)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1247−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1247−3p」という用語は、配列番号12に記載のhsa−miR−1247−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022721)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、610−621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1247−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1247」(miRBase Accession No.MI0006382、配列番号255)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1268a遺伝子」又は「hsa−miR−1268a」という用語は、配列番号13に記載のhsa−miR−1268a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005922)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、610−621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1268a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1268a」(miRBase Accession No.MI0006405、配列番号256)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1268b遺伝子」又は「hsa−miR−1268b」という用語は、配列番号14に記載のhsa−miR−1268b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018925)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1268b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1268b」(miRBase Accession No.MI0016748、配列番号257)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1273g−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1273g−3p」という用語は、配列番号15に記載のhsa−miR−1273g−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022742)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Reshmi Gら、2011年、Genomics.、97巻、333−340に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1273g−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1273g」(miRBase Accession No.MI0018003、配列番号258)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−128−2−5p遺伝子」又は「hsa−miR−128−2−5p」という用語は、配列番号16に記載のhsa−miR−128−2−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031095)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、735−739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−128−2−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−128−2」(miRBase Accession No.MI0000727、配列番号259)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1343−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1343−3p」という用語は、配列番号17に記載のhsa−miR−1343−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019776)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1343−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号260)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1343−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1343−5p」という用語は、配列番号18に記載のhsa−miR−1343−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027038)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1343−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号261)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1470遺伝子」又は「hsa−miR−1470」という用語は、配列番号19に記載のhsa−miR−1470遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007348)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kawaji Hら、2008年、BMC Genomics.、9巻、157に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1470」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1470」(miRBase Accession No.MI0007075、配列番号262)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−17−3p遺伝子」又は「hsa−miR−17−3p」という用語は、配列番号20に記載のhsa−miR−17−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000071)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2001年、Science.、294巻、853−858に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−17−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−17」(miRBase Accession No.MI0000071、配列番号263)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−187−5p遺伝子」又は「hsa−miR−187−5p」という用語は、配列番号21に記載のhsa−miR−187−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004561)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science.、299巻、1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−187−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−187」(miRBase Accession No.MI0000274、配列番号264)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1908−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1908−3p」という用語は、配列番号22に記載のhsa−miR−1908−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026916)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、2496−2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1908−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号265)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1908−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1908−5p」という用語は、配列番号23に記載のhsa−miR−1908−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、2496−2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1908−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号266)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1909−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1909−3p」という用語は、配列番号24に記載のhsa−miR−1909−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007883)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、2496−2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1909−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1909」(miRBase Accession No.MI0008330、配列番号267)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1915−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1915−3p」という用語は、配列番号25に記載のhsa−miR−1915−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007892)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、2496−2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1915−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1915」(miRBase Accession No.MI0008336、配列番号268)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−210−5p遺伝子」又は「hsa−miR−210−5p」という用語は、配列番号26に記載のhsa−miR−210−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026475)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science.、299巻、1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−210−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−210」(miRBase Accession No.MI0000286、配列番号269)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−24−3p遺伝子」又は「hsa−miR−24−3p」という用語は、配列番号27に記載のhsa−miR−24−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2001年、Science.、294巻、853−858に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−24−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−24−1」(miRBase Accession No.MI0000080、配列番号472)、および「hsa−mir−24−2」(miRBase Accession No.MI0000081、配列番号484)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−2467−3p遺伝子」又は「hsa−miR−2467−3p」という用語は、配列番号28に記載のhsa−miR−2467−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019953)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−2467−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−2467」(miRBase Accession No.MI0017432、配列番号270)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−2861遺伝子」又は「hsa−miR−2861」という用語は、配列番号29に記載のhsa−miR−2861遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0013802)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Hら、2009年、J Clin Invest.、119巻、3666−3677に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−2861」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−2861」(miRBase Accession No.MI0013006、配列番号271)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−296−3p遺伝子」又は「hsa−miR−296−3p」という用語は、配列番号30に記載のhsa−miR−296−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004679)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Houbaviy HBら、2003年、Dev Cell.、5巻、351−358に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−296−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−296」(miRBase Accession No.MI0000747、配列番号272)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−29b−3p遺伝子」又は「hsa−miR−29b−3p」という用語は、配列番号31に記載のhsa−miR−29b−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000100)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Mourelatos Zら、2002年、Genes Dev.、16巻、720−728に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−29b−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−29b−1」(miRBase Accession No.MI0000105、配列番号473)、および「hsa−mir−29b−2」(miRBase Accession No.MI0000107、配列番号485)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3131遺伝子」又は「hsa−miR−3131」という用語は、配列番号32に記載のhsa−miR−3131遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0014996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3131」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3131」(miRBase Accession No.MI0014151、配列番号273)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3154遺伝子」又は「hsa−miR−3154」という用語は、配列番号33に記載のhsa−miR−3154遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015028)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3154」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3154」(miRBase Accession No.MI0014182、配列番号274)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3158−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3158−5p」という用語は、配列番号34に記載のhsa−miR−3158−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019211)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One.、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3158−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3158−1」(miRBase Accession No.MI0014186、配列番号474)、および「hsa−mir−3158−2」(miRBase Accession No.MI0014187、配列番号486)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3160−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3160−5p」という用語は、配列番号35に記載のhsa−miR−3160−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019212)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3160−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3160−1」(miRBase Accession No.MI0014189、配列番号475)、および「hsa−mir−3160−2」(miRBase Accession No.MI0014190、配列番号487)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3162−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3162−5p」という用語は、配列番号36に記載のhsa−miR−3162−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015036)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3162−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3162」(miRBase Accession No.MI0014192、配列番号275)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3178遺伝子」又は「hsa−miR−3178」という用語は、配列番号37に記載のhsa−miR−3178遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015055)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3178」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3178」(miRBase Accession No.MI0014212、配列番号276)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3180−3p遺伝子」又は「hsa−miR−3180−3p」という用語は、配列番号38に記載のhsa−miR−3180−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015058)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One.、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3180−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3180−1」(miRBase Accession No.MI0014214、配列番号496)、および「hsa−mir−3180−2」(miRBase Accession No.MI0014215、配列番号497)、および「hsa−mir−3180−3」(miRBase Accession No.MI0014217、配列番号498)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3184−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3184−5p」という用語は、配列番号39に記載のhsa−miR−3184−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015064)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3184−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3184」(miRBase Accession No.MI0014226、配列番号277)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3185遺伝子」又は「hsa−miR−3185」という用語は、配列番号40に記載のhsa−miR−3185遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015065)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3185」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3185」(miRBase Accession No.MI0014227、配列番号278)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3194−3p遺伝子」又は「hsa−miR−3194−3p」という用語は、配列番号41に記載のhsa−miR−3194−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019218)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3194−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3194」(miRBase Accession No.MI0014239、配列番号279)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3195遺伝子」又は「hsa−miR−3195」という用語は、配列番号42に記載のhsa−miR−3195遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015079)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One.、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3195」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3195」(miRBase Accession No.MI0014240、配列番号280)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3197遺伝子」又は「hsa−miR−3197」という用語は、配列番号43に記載のhsa−miR−3197遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015082)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One. 、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3197」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3197」(miRBase Accession No.MI0014245、配列番号281)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−320a遺伝子」又は「hsa−miR−320a」という用語は、配列番号44に記載のhsa−miR−320a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000510)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Michael MZら、2003年、Mol Cancer Res.、1巻、882−891に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−320a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−320a」(miRBase Accession No.MI0000542、配列番号282)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−320b遺伝子」又は「hsa−miR−320b」という用語は、配列番号45に記載のhsa−miR−320b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005792)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−320b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−320b−1」(miRBase Accession No.MI0003776、配列番号476)、および「hsa−mir−320b−2」(miRBase Accession No.MI0003839、配列番号488)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−328−5p遺伝子」又は「hsa−miR−328−5p」という用語は、配列番号46に記載のhsa−miR−328−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026486)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci U S A.、101巻、360−365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−328−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−328」(miRBase Accession No.MI0000804、配列番号283)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−342−5p遺伝子」又は「hsa−miR−342−5p」という用語は、配列番号47に記載のhsa−miR−342−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004694)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci U S A.、101巻、360−365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−342−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−342」(miRBase Accession No.MI0000805、配列番号284)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−345−3p遺伝子」又は「hsa−miR−345−3p」という用語は、配列番号48に記載のhsa−miR−345−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022698)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci U S A.、101巻、360−365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−345−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−345」(miRBase Accession No.MI0000825、配列番号285)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3616−3p遺伝子」又は「hsa−miR−3616−3p」という用語は、配列番号49に記載のhsa−miR−3616−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0017996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3616−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3616」(miRBase Accession No.MI0016006、配列番号286)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3619−3p遺伝子」又は「hsa−miR−3619−3p」という用語は、配列番号50に記載のhsa−miR−3619−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019219)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3619−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3619」(miRBase Accession No.MI0016009、配列番号287)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3620−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3620−5p」という用語は、配列番号51に記載のhsa−miR−3620−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022967)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3620−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3620」(miRBase Accession No.MI0016011、配列番号288)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3621遺伝子」又は「hsa−miR−3621」という用語は、配列番号52に記載のhsa−miR−3621遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018002)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3621」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3621」(miRBase Accession No.MI0016012、配列番号289)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3622a−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3622a−5p」という用語は、配列番号53に記載のhsa−miR−3622a−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3622a−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3622a」(miRBase Accession No.MI0016013、配列番号290)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3648遺伝子」又は「hsa−miR−3648」という用語は、配列番号54に記載のhsa−miR−3648遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018068)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res.、38巻、6234−6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3648」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3648−1」(miRBase Accession No.MI0016048、配列番号477)、および「hsa−mir−3648−2」(miRBase Accession No.MI0031512、配列番号489)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3652遺伝子」又は「hsa−miR−3652」という用語は、配列番号55に記載のhsa−miR−3652遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018072)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res.、38巻、6234−6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3652」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3652」(miRBase Accession No.MI0016052、配列番号291)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3656遺伝子」又は「hsa−miR−3656」という用語は、配列番号56に記載のhsa−miR−3656遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018076)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res.、38巻、6234−6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3656」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3656」(miRBase Accession No.MI0016056、配列番号292)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3663−3p遺伝子」又は「hsa−miR−3663−3p」という用語は、配列番号57に記載のhsa−miR−3663−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018085)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One.、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3663−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3663」(miRBase Accession No.MI0016064、配列番号293)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3679−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3679−5p」という用語は、配列番号58に記載のhsa−miR−3679−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018104)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One.、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3679−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3679」(miRBase Accession No.MI0016080、配列番号294)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−371b−5p遺伝子」又は「hsa−miR−371b−5p」という用語は、配列番号59に記載のhsa−miR−371b−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019892)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−371b−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−371b」(miRBase Accession No.MI0017393、配列番号295)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−373−5p遺伝子」又は「hsa−miR−373−5p」という用語は、配列番号60に記載のhsa−miR−373−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000725)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Suh MRら、2004年、Dev Biol.、270巻、488−498に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−373−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−373」(miRBase Accession No.MI0000781、配列番号296)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3917遺伝子」又は「hsa−miR−3917」という用語は、配列番号61に記載のhsa−miR−3917遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018191)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One.、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3917」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3917」(miRBase Accession No.MI0016423、配列番号297)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3940−5p遺伝子」又は「hsa−miR−3940−5p」という用語は、配列番号62に記載のhsa−miR−3940−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019229)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One.、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3940−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3940」(miRBase Accession No.MI0016597、配列番号298)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−3960遺伝子」又は「hsa−miR−3960」という用語は、配列番号63に記載のhsa−miR−3960遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019337)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Hu Rら、2011年、J Biol Chem.、286巻、12328−12339に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−3960」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−3960」(miRBase Accession No.MI0016964、配列番号299)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4258遺伝子」又は「hsa−miR−4258」という用語は、配列番号64に記載のhsa−miR−4258遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016879)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4258」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4258」(miRBase Accession No.MI0015857、配列番号300)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4259遺伝子」又は「hsa−miR−4259」という用語は、配列番号65に記載のhsa−miR−4259遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016880)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4259」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4259」(miRBase Accession No.MI0015858、配列番号301)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4270遺伝子」又は「hsa−miR−4270」という用語は、配列番号66に記載のhsa−miR−4270遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016900)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4270」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4270」(miRBase Accession No.MI0015878、配列番号302)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4286遺伝子」又は「hsa−miR−4286」という用語は、配列番号67に記載のhsa−miR−4286遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016916)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4286」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4286」(miRBase Accession No.MI0015894、配列番号303)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4298遺伝子」又は「hsa−miR−4298」という用語は、配列番号68に記載のhsa−miR−4298遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4298」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4298」(miRBase Accession No.MI0015830、配列番号304)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4322遺伝子」又は「hsa−miR−4322」という用語は、配列番号69に記載のhsa−miR−4322遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016873)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4322」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4322」(miRBase Accession No.MI0015851、配列番号305)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4327遺伝子」又は「hsa−miR−4327」という用語は、配列番号70に記載のhsa−miR−4327遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016889)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One.、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4327」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4327」(miRBase Accession No.MI0015867、配列番号306)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4417遺伝子」又は「hsa−miR−4417」という用語は、配列番号71に記載のhsa−miR−4417遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018929)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4417」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4417」(miRBase Accession No.MI0016753、配列番号307)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4419b遺伝子」又は「hsa−miR−4419b」という用語は、配列番号72に記載のhsa−miR−4419b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019034)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4419b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4419b」(miRBase Accession No.MI0016861、配列番号308)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4429遺伝子」又は「hsa−miR−4429」という用語は、配列番号73に記載のhsa−miR−4429遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018944)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4429」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4429」(miRBase Accession No.MI0016768、配列番号309)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4430遺伝子」又は「hsa−miR−4430」という用語は、配列番号74に記載のhsa−miR−4430遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4430」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4430」(miRBase Accession No.MI0016769、配列番号310)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4433a−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4433a−3p」という用語は、配列番号75に記載のhsa−miR−4433a−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018949)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4433a−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4433a」(miRBase Accession No.MI0016773、配列番号311)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4436b−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4436b−5p」という用語は、配列番号76に記載のhsa−miR−4436b−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019940)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4436b−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4436b−1」(miRBase Accession No.MI0017425、配列番号478)、および「hsa−mir−4436b−2」(miRBase Accession No.MI0019110、配列番号490)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4443遺伝子」又は「hsa−miR−4443」という用語は、配列番号77に記載のhsa−miR−4443遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018961)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4443」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4443」(miRBase Accession No.MI0016786、配列番号312)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4446−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4446−3p」という用語は、配列番号78に記載のhsa−miR−4446−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018965)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4446−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4446」(miRBase Accession No.MI0016789、配列番号313)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4447遺伝子」又は「hsa−miR−4447」という用語は、配列番号79に記載のhsa−miR−4447遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018966)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4447」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4447」(miRBase Accession No.MI0016790、配列番号314)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4448遺伝子」又は「hsa−miR−4448」という用語は、配列番号80に記載のhsa−miR−4448遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018967)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4448」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4448」(miRBase Accession No.MI0016791、配列番号315)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4449遺伝子」又は「hsa−miR−4449」という用語は、配列番号81に記載のhsa−miR−4449遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018968)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4449」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4449」(miRBase Accession No.MI0016792、配列番号316)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4454遺伝子」又は「hsa−miR−4454」という用語は、配列番号82に記載のhsa−miR−4454遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018976)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4454」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4454」(miRBase Accession No.MI0016800、配列番号317)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4455遺伝子」又は「hsa−miR−4455」という用語は、配列番号83に記載のhsa−miR−4455遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018977)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4455」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4455」(miRBase Accession No.MI0016801、配列番号318)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4459遺伝子」又は「hsa−miR−4459」という用語は、配列番号84に記載のhsa−miR−4459遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018981)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4459」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4459」(miRBase Accession No.MI0016805、配列番号319)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4462遺伝子」又は「hsa−miR−4462」という用語は、配列番号85に記載のhsa−miR−4462遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018986)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4462」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4462」(miRBase Accession No.MI0016810、配列番号320)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4466遺伝子」又は「hsa−miR−4466」という用語は、配列番号86に記載のhsa−miR−4466遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018993)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4466」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4466」(miRBase Accession No.MI0016817、配列番号321)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4467遺伝子」又は「hsa−miR−4467」という用語は、配列番号87に記載のhsa−miR−4467遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018994)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4467」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4467」(miRBase Accession No.MI0016818、配列番号322)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4480遺伝子」又は「hsa−miR−4480」という用語は、配列番号88に記載のhsa−miR−4480遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019014)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4480」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4480」(miRBase Accession No.MI0016841、配列番号323)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4483遺伝子」又は「hsa−miR−4483」という用語は、配列番号89に記載のhsa−miR−4483遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019017)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4483」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4483」(miRBase Accession No.MI0016844、配列番号324)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4484遺伝子」又は「hsa−miR−4484」という用語は、配列番号90に記載のhsa−miR−4484遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019018)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4484」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4484」(miRBase Accession No.MI0016845、配列番号325)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4485−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4485−5p」という用語は、配列番号91に記載のhsa−miR−4485−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0032116)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4485−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4485」(miRBase Accession No.MI0016846、配列番号326)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4488遺伝子」又は「hsa−miR−4488」という用語は、配列番号92に記載のhsa−miR−4488遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019022)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4488」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4488」(miRBase Accession No.MI0016849、配列番号327)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4492遺伝子」又は「hsa−miR−4492」という用語は、配列番号93に記載のhsa−miR−4492遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019027)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4492」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4492」(miRBase Accession No.MI0016854、配列番号328)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4505遺伝子」又は「hsa−miR−4505」という用語は、配列番号94に記載のhsa−miR−4505遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019041)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4505」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4505」(miRBase Accession No.MI0016868、配列番号329)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4515遺伝子」又は「hsa−miR−4515」という用語は、配列番号95に記載のhsa−miR−4515遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019052)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4515」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4515」(miRBase Accession No.MI0016881、配列番号330)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4525遺伝子」又は「hsa−miR−4525」という用語は、配列番号96に記載のhsa−miR−4525遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019064)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4525」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4525」(miRBase Accession No.MI0016892、配列番号331)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4534遺伝子」又は「hsa−miR−4534」という用語は、配列番号97に記載のhsa−miR−4534遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019073)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4534」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4534」(miRBase Accession No.MI0016901、配列番号332)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4535遺伝子」又は「hsa−miR−4535」という用語は、配列番号98に記載のhsa−miR−4535遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019075)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood.、116巻、e118−e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4535」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4535」(miRBase Accession No.MI0016903、配列番号333)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4633−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4633−3p」という用語は、配列番号99に記載のhsa−miR−4633−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019690)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4633−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4633」(miRBase Accession No.MI0017260、配列番号334)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4634遺伝子」又は「hsa−miR−4634」という用語は、配列番号100に記載のhsa−miR−4634遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019691)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4634」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4634」(miRBase Accession No.MI0017261、配列番号335)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4640−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4640−5p」という用語は、配列番号101に記載のhsa−miR−4640−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019699)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4640−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4640」(miRBase Accession No.MI0017267、配列番号336)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4649−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4649−5p」という用語は、配列番号102に記載のhsa−miR−4649−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019711)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4649−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4649」(miRBase Accession No.MI0017276、配列番号337)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4651遺伝子」又は「hsa−miR−4651」という用語は、配列番号103に記載のhsa−miR−4651遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4651」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4651」(miRBase Accession No.MI0017279、配列番号338)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4652−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4652−5p」という用語は、配列番号104に記載のhsa−miR−4652−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019716)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4652−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4652」(miRBase Accession No.MI0017280、配列番号339)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4655−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4655−5p」という用語は、配列番号105に記載のhsa−miR−4655−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019721)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4655−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4655」(miRBase Accession No.MI0017283、配列番号340)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4656遺伝子」又は「hsa−miR−4656」という用語は、配列番号106に記載のhsa−miR−4656遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019723)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4656」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4656」(miRBase Accession No.MI0017284、配列番号341)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4658遺伝子」又は「hsa−miR−4658」という用語は、配列番号107に記載のhsa−miR−4658遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019725)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4658」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4658」(miRBase Accession No.MI0017286、配列番号342)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4663遺伝子」又は「hsa−miR−4663」という用語は、配列番号108に記載のhsa−miR−4663遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019735)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4663」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4663」(miRBase Accession No.MI0017292、配列番号343)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4673遺伝子」又は「hsa−miR−4673」という用語は、配列番号109に記載のhsa−miR−4673遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019755)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4673」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4673」(miRBase Accession No.MI0017304、配列番号344)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4675遺伝子」又は「hsa−miR−4675」という用語は、配列番号110に記載のhsa−miR−4675遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019757)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4675」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4675」(miRBase Accession No.MI0017306、配列番号345)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4687−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4687−3p」という用語は、配列番号111に記載のhsa−miR−4687−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019775)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4687−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4687」(miRBase Accession No.MI0017319、配列番号346)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4687−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4687−5p」という用語は、配列番号112に記載のhsa−miR−4687−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019774)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4687−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4687」(miRBase Accession No.MI0017319、配列番号347)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4690−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4690−5p」という用語は、配列番号113に記載のhsa−miR−4690−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019779)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4690−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4690」(miRBase Accession No.MI0017323、配列番号348)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4695−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4695−5p」という用語は、配列番号114に記載のhsa−miR−4695−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019788)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4695−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4695」(miRBase Accession No.MI0017328、配列番号349)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4697−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4697−5p」という用語は、配列番号115に記載のhsa−miR−4697−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019791)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4697−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4697」(miRBase Accession No.MI0017330、配列番号350)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4706遺伝子」又は「hsa−miR−4706」という用語は、配列番号116に記載のhsa−miR−4706遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019806)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4706」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4706」(miRBase Accession No.MI0017339、配列番号351)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4707−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4707−3p」という用語は、配列番号117に記載のhsa−miR−4707−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019808)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4707−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号352)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4707−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4707−5p」という用語は、配列番号118に記載のhsa−miR−4707−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019807)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4707−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号353)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4708−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4708−3p」という用語は、配列番号119に記載のhsa−miR−4708−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019810)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4708−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4708」(miRBase Accession No.MI0017341、配列番号354)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4710遺伝子」又は「hsa−miR−4710」という用語は、配列番号120に記載のhsa−miR−4710遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019815)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4710」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4710」(miRBase Accession No.MI0017344、配列番号355)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4718遺伝子」又は「hsa−miR−4718」という用語は、配列番号121に記載のhsa−miR−4718遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019831)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4718」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4718」(miRBase Accession No.MI0017353、配列番号356)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4722−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4722−5p」という用語は、配列番号122に記載のhsa−miR−4722−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019836)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4722−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4722」(miRBase Accession No.MI0017357、配列番号357)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4725−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4725−3p」という用語は、配列番号123に記載のhsa−miR−4725−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019844)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4725−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4725」(miRBase Accession No.MI0017362、配列番号358)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4726−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4726−5p」という用語は、配列番号124に記載のhsa−miR−4726−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019845)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4726−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4726」(miRBase Accession No.MI0017363、配列番号359)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4727−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4727−3p」という用語は、配列番号125に記載のhsa−miR−4727−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019848)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4727−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4727」(miRBase Accession No.MI0017364、配列番号360)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4728−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4728−5p」という用語は、配列番号126に記載のhsa−miR−4728−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019849)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4728−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4728」(miRBase Accession No.MI0017365、配列番号361)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4731−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4731−5p」という用語は、配列番号127に記載のhsa−miR−4731−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019853)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4731−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4731」(miRBase Accession No.MI0017368、配列番号362)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4736遺伝子」又は「hsa−miR−4736」という用語は、配列番号128に記載のhsa−miR−4736遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019862)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4736」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4736」(miRBase Accession No.MI0017373、配列番号363)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4739遺伝子」又は「hsa−miR−4739」という用語は、配列番号129に記載のhsa−miR−4739遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019868)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4739」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4739」(miRBase Accession No.MI0017377、配列番号364)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4740−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4740−5p」という用語は、配列番号130に記載のhsa−miR−4740−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019869)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4740−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4740」(miRBase Accession No.MI0017378、配列番号365)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4741遺伝子」又は「hsa−miR−4741」という用語は、配列番号131に記載のhsa−miR−4741遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4741」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4741」(miRBase Accession No.MI0017379、配列番号366)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4750−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4750−5p」という用語は、配列番号132に記載のhsa−miR−4750−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019887)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4750−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4750」(miRBase Accession No.MI0017389、配列番号367)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4755−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4755−3p」という用語は、配列番号133に記載のhsa−miR−4755−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019896)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4755−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4755」(miRBase Accession No.MI0017395、配列番号368)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4763−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4763−3p」という用語は、配列番号134に記載のhsa−miR−4763−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019913)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4763−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4763」(miRBase Accession No.MI0017404、配列番号369)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4771遺伝子」又は「hsa−miR−4771」という用語は、配列番号135に記載のhsa−miR−4771遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019925)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4771」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4771−1」(miRBase Accession No.MI0017412、配列番号479)、および「hsa−mir−4771−2」(miRBase Accession No.MI0017413、配列番号491)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4783−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4783−3p」という用語は、配列番号136に記載のhsa−miR−4783−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019947)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4783−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4783」(miRBase Accession No.MI0017428、配列番号370)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4783−5p遺伝子」又は「hsa−miR−4783−5p」という用語は、配列番号137に記載のhsa−miR−4783−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019946)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4783−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4783」(miRBase Accession No.MI0017428、配列番号371)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4787−3p遺伝子」又は「hsa−miR−4787−3p」という用語は、配列番号138に記載のhsa−miR−4787−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019957)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4787−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4787」(miRBase Accession No.MI0017434、配列番号372)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−4792遺伝子」又は「hsa−miR−4792」という用語は、配列番号139に記載のhsa−miR−4792遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019964)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res.、71巻、78−86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−4792」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−4792」(miRBase Accession No.MI0017439、配列番号373)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−498遺伝子」又は「hsa−miR−498」という用語は、配列番号140に記載のhsa−miR−498遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0002824)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bentwich Iら、2005年、Nat Genet.、37巻、766−770に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−498」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−498」(miRBase Accession No.MI0003142、配列番号374)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−5008−5p遺伝子」又は「hsa−miR−5008−5p」という用語は、配列番号141に記載のhsa−miR−5008−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021039)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Hansen TBら、2011年、RNA Biol.、8巻、378−383に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−5008−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−5008」(miRBase Accession No.MI0017876、配列番号375)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−5010−5p遺伝子」又は「hsa−miR−5010−5p」という用語は、配列番号142に記載のhsa−miR−5010−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021043)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Hansen TBら、2011年、RNA Biol.、8巻、378−383に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−5010−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−5010」(miRBase Accession No.MI0017878、配列番号376)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−504−3p遺伝子」又は「hsa−miR−504−3p」という用語は、配列番号143に記載のhsa−miR−504−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026612)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bentwich Iら、2005年、Nat Genet.、37巻、766−770に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−504−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−504」(miRBase Accession No.MI0003189、配列番号377)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−5195−3p遺伝子」又は「hsa−miR−5195−3p」という用語は、配列番号144に記載のhsa−miR−5195−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021127)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia.、25巻、1389−1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−5195−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−5195」(miRBase Accession No.MI0018174、配列番号378)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−550a−5p遺伝子」又は「hsa−miR−550a−5p」という用語は、配列番号145に記載のhsa−miR−550a−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004800)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A.、103巻、3687−3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−550a−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−550a−1」(miRBase Accession No.MI0003600、配列番号480)、および「hsa−mir−550a−2」(miRBase Accession No.MI0003601、配列番号492)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−5572遺伝子」又は「hsa−miR−5572」という用語は、配列番号146に記載のhsa−miR−5572遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022260)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Tandon Mら、2012年、Oral Dis.、18巻、127−131に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−5572」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−5572」(miRBase Accession No.MI0019117、配列番号379)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−5739遺伝子」又は「hsa−miR−5739」という用語は、配列番号147に記載のhsa−miR−5739遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023116)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2011年、Biochem Biophys Res Commun.、415巻、258−262に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−5739」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−5739」(miRBase Accession No.MI0019412、配列番号380)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6075遺伝子」又は「hsa−miR−6075」という用語は、配列番号148に記載のhsa−miR−6075遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023700)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA.、18巻、472−484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6075」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6075」(miRBase Accession No.MI0020352、配列番号381)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6076遺伝子」又は「hsa−miR−6076」という用語は、配列番号149に記載のhsa−miR−6076遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023701)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Voellenkle Cら、2012年、RNA.、18巻、472−484に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6076」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6076」(miRBase Accession No.MI0020353、配列番号382)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6088遺伝子」又は「hsa−miR−6088」という用語は、配列番号150に記載のhsa−miR−6088遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023713)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev.、21巻、2049−2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6088」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6088」(miRBase Accession No.MI0020365、配列番号383)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6124遺伝子」又は「hsa−miR−6124」という用語は、配列番号151に記載のhsa−miR−6124遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024597)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol.、86巻、5278−5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6124」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6124」(miRBase Accession No.MI0021258、配列番号384)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6131遺伝子」又は「hsa−miR−6131」という用語は、配列番号152に記載のhsa−miR−6131遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024615)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Dannemann Mら、2012年、Genome Biol Evol.、4巻、552−564に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6131」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6131」(miRBase Accession No.MI0021276、配列番号385)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6132遺伝子」又は「hsa−miR−6132」という用語は、配列番号153に記載のhsa−miR−6132遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024616)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Dannemann Mら、2012年、Genome Biol Evol.、4巻、552−564に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6132」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6132」(miRBase Accession No.MI0021277、配列番号386)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−614遺伝子」又は「hsa−miR−614」という用語は、配列番号154に記載のhsa−miR−614遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003282)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A.、103巻、3687−3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−614」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−614」(miRBase Accession No.MI0003627、配列番号387)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−615−5p遺伝子」又は「hsa−miR−615−5p」という用語は、配列番号155に記載のhsa−miR−615−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004804)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A.、103巻、3687−3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−615−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−615」(miRBase Accession No.MI0003628、配列番号388)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−619−5p遺伝子」又は「hsa−miR−619−5p」という用語は、配列番号156に記載のhsa−miR−619−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026622)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A.、103巻、3687−3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−619−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−619」(miRBase Accession No.MI0003633、配列番号389)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−642b−3p遺伝子」又は「hsa−miR−642b−3p」という用語は、配列番号157に記載のhsa−miR−642b−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018444)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol.、8巻、58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−642b−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−642b」(miRBase Accession No.MI0016685、配列番号390)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6510−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6510−5p」という用語は、配列番号158に記載のhsa−miR−6510−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025476)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet.、20巻、4025−4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6510−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6510」(miRBase Accession No.MI0022222、配列番号391)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6511a−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6511a−5p」という用語は、配列番号159に記載のhsa−miR−6511a−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet.、20巻、4025−4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6511a−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6511a−1」(miRBase Accession No.MI0022223、配列番号499)、および「hsa−mir−6511a−2」(miRBase Accession No.MI0023564、配列番号501)、および「hsa−mir−6511a−3」(miRBase Accession No.MI0023565、配列番号503)、および「hsa−mir−6511a−4」(miRBase Accession No.MI0023566、配列番号505)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6515−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6515−3p」という用語は、配列番号160に記載のhsa−miR−6515−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025487)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet.、20巻、4025−4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6515−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6515」(miRBase Accession No.MI0022227、配列番号392)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6515−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6515−5p」という用語は、配列番号161に記載のhsa−miR−6515−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025486)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Joyce CEら、2011年、Hum Mol Genet.、20巻、4025−4040に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6515−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6515」(miRBase Accession No.MI0022227、配列番号393)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−663b遺伝子」又は「hsa−miR−663b」という用語は、配列番号162に記載のhsa−miR−663b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005867)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Takada Sら、2008年、Leukemia.、22巻、1274−1278に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−663b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−663b」(miRBase Accession No.MI0006336、配列番号394)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6716−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6716−5p」という用語は、配列番号163に記載のhsa−miR−6716−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025844)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、330−335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6716−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6716」(miRBase Accession No.MI0022550、配列番号395)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6717−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6717−5p」という用語は、配列番号164に記載のhsa−miR−6717−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025846)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、330−335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6717−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6717」(miRBase Accession No.MI0022551、配列番号396)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6722−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6722−3p」という用語は、配列番号165に記載のhsa−miR−6722−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025854)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、330−335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6722−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6722」(miRBase Accession No.MI0022557、配列番号397)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6724−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6724−5p」という用語は、配列番号166に記載のhsa−miR−6724−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025856)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene.、497巻、330−335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6724−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6724−1」(miRBase Accession No.MI0022559、配列番号500)、および「hsa−mir−6724−2」(miRBase Accession No.MI0031516、配列番号502)、および「hsa−mir−6724−3」(miRBase Accession No.MI0031517、配列番号504)、および「hsa−mir−6724−4」(miRBase Accession No.MI0031518、配列番号506)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6726−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6726−5p」という用語は、配列番号167に記載のhsa−miR−6726−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027353)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6726−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6726」(miRBase Accession No.MI0022571、配列番号398)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6737−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6737−5p」という用語は、配列番号168に記載のhsa−miR−6737−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027375)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6737−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6737」(miRBase Accession No.MI0022582、配列番号399)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6741−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6741−5p」という用語は、配列番号169に記載のhsa−miR−6741−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027383)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6741−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6741」(miRBase Accession No.MI0022586、配列番号400)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6742−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6742−5p」という用語は、配列番号170に記載のhsa−miR−6742−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027385)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6742−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6742」(miRBase Accession No.MI0022587、配列番号401)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6743−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6743−5p」という用語は、配列番号171に記載のhsa−miR−6743−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027387)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6743−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6743」(miRBase Accession No.MI0022588、配列番号402)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6746−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6746−5p」という用語は、配列番号172に記載のhsa−miR−6746−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027392)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6746−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6746」(miRBase Accession No.MI0022591、配列番号403)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6749−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6749−5p」という用語は、配列番号173に記載のhsa−miR−6749−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027398)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6749−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6749」(miRBase Accession No.MI0022594、配列番号404)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6760−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6760−5p」という用語は、配列番号174に記載のhsa−miR−6760−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027420)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6760−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6760」(miRBase Accession No.MI0022605、配列番号405)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6762−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6762−5p」という用語は、配列番号175に記載のhsa−miR−6762−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027424)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6762−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6762」(miRBase Accession No.MI0022607、配列番号406)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6765−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6765−3p」という用語は、配列番号176に記載のhsa−miR−6765−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027431)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6765−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号407)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6765−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6765−5p」という用語は、配列番号177に記載のhsa−miR−6765−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027430)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6765−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号408)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6766−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6766−3p」という用語は、配列番号178に記載のhsa−miR−6766−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027433)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6766−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6766」(miRBase Accession No.MI0022611、配列番号409)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6766−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6766−5p」という用語は、配列番号179に記載のhsa−miR−6766−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027432)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6766−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6766」(miRBase Accession No.MI0022611、配列番号410)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6771−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6771−5p」という用語は、配列番号180に記載のhsa−miR−6771−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027442)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6771−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6771」(miRBase Accession No.MI0022616、配列番号411)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6774−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6774−5p」という用語は、配列番号181に記載のhsa−miR−6774−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027448)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6774−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6774」(miRBase Accession No.MI0022619、配列番号412)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6777−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6777−5p」という用語は、配列番号182に記載のhsa−miR−6777−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027454)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6777−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6777」(miRBase Accession No.MI0022622、配列番号413)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6778−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6778−5p」という用語は、配列番号183に記載のhsa−miR−6778−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027456)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6778−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6778」(miRBase Accession No.MI0022623、配列番号414)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6780b−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6780b−5p」という用語は、配列番号184に記載のhsa−miR−6780b−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6780b−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6780b」(miRBase Accession No.MI0022681、配列番号415)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6781−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6781−5p」という用語は、配列番号185に記載のhsa−miR−6781−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027462)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6781−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6781」(miRBase Accession No.MI0022626、配列番号416)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6782−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6782−5p」という用語は、配列番号186に記載のhsa−miR−6782−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027464)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6782−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6782」(miRBase Accession No.MI0022627、配列番号417)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6784−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6784−5p」という用語は、配列番号187に記載のhsa−miR−6784−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027468)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6784−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6784」(miRBase Accession No.MI0022629、配列番号418)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6785−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6785−5p」という用語は、配列番号188に記載のhsa−miR−6785−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027470)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6785−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6785」(miRBase Accession No.MI0022630、配列番号419)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6787−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6787−5p」という用語は、配列番号189に記載のhsa−miR−6787−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027474)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6787−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6787」(miRBase Accession No.MI0022632、配列番号420)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6789−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6789−5p」という用語は、配列番号190に記載のhsa−miR−6789−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6789−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6789」(miRBase Accession No.MI0022634、配列番号421)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6791−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6791−5p」という用語は、配列番号191に記載のhsa−miR−6791−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027482)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6791−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6791」(miRBase Accession No.MI0022636、配列番号422)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6794−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6794−5p」という用語は、配列番号192に記載のhsa−miR−6794−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027488)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6794−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6794」(miRBase Accession No.MI0022639、配列番号423)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6800−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6800−5p」という用語は、配列番号193に記載のhsa−miR−6800−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027500)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6800−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6800」(miRBase Accession No.MI0022645、配列番号424)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6802−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6802−5p」という用語は、配列番号194に記載のhsa−miR−6802−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027504)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6802−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6802」(miRBase Accession No.MI0022647、配列番号425)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6803−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6803−5p」という用語は、配列番号195に記載のhsa−miR−6803−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027506)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6803−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6803」(miRBase Accession No.MI0022648、配列番号426)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6812−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6812−5p」という用語は、配列番号196に記載のhsa−miR−6812−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027524)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6812−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6812」(miRBase Accession No.MI0022657、配列番号427)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6816−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6816−5p」という用語は、配列番号197に記載のhsa−miR−6816−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027532)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6816−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6816」(miRBase Accession No.MI0022661、配列番号428)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6819−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6819−5p」という用語は、配列番号198に記載のhsa−miR−6819−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027538)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6819−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6819」(miRBase Accession No.MI0022664、配列番号429)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6821−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6821−5p」という用語は、配列番号199に記載のhsa−miR−6821−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027542)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6821−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6821」(miRBase Accession No.MI0022666、配列番号430)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6826−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6826−5p」という用語は、配列番号200に記載のhsa−miR−6826−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027552)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6826−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6826」(miRBase Accession No.MI0022671、配列番号431)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6831−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6831−5p」という用語は、配列番号201に記載のhsa−miR−6831−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027562)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6831−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6831」(miRBase Accession No.MI0022676、配列番号432)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6836−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6836−3p」という用語は、配列番号202に記載のhsa−miR−6836−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027575)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6836−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6836」(miRBase Accession No.MI0022682、配列番号433)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6840−3p遺伝子」又は「hsa−miR−6840−3p」という用語は、配列番号203に記載のhsa−miR−6840−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027583)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6840−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6840」(miRBase Accession No.MI0022686、配列番号434)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6842−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6842−5p」という用語は、配列番号204に記載のhsa−miR−6842−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027586)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6842−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6842」(miRBase Accession No.MI0022688、配列番号435)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6850−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6850−5p」という用語は、配列番号205に記載のhsa−miR−6850−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027600)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6850−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6850」(miRBase Accession No.MI0022696、配列番号436)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6861−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6861−5p」という用語は、配列番号206に記載のhsa−miR−6861−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027623)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6861−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6861」(miRBase Accession No.MI0022708、配列番号437)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6869−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6869−5p」という用語は、配列番号207に記載のhsa−miR−6869−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027638)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6869−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6869」(miRBase Accession No.MI0022716、配列番号438)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6870−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6870−5p」という用語は、配列番号208に記載のhsa−miR−6870−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027640)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6870−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6870」(miRBase Accession No.MI0022717、配列番号439)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6877−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6877−5p」という用語は、配列番号209に記載のhsa−miR−6877−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027654)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6877−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6877」(miRBase Accession No.MI0022724、配列番号440)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6879−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6879−5p」という用語は、配列番号210に記載のhsa−miR−6879−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027658)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6879−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6879」(miRBase Accession No.MI0022726、配列番号441)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6880−3p 遺伝子」又は「hsa−miR−6880−3p 」という用語は、配列番号211に記載のhsa−miR−6880−3p 遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027661)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6880−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6880」(miRBase Accession No.MI0022727、配列番号442)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6880−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6880−5p」という用語は、配列番号212に記載のhsa−miR−6880−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027660)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6880−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6880」(miRBase Accession No.MI0022727、配列番号443)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6885−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6885−5p」という用語は、配列番号213に記載のhsa−miR−6885−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027670)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6885−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6885」(miRBase Accession No.MI0022732、配列番号444)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−6887−5p遺伝子」又は「hsa−miR−6887−5p」という用語は、配列番号214に記載のhsa−miR−6887−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027674)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−6887−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−6887」(miRBase Accession No.MI0022734、配列番号445)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7107−5p遺伝子」又は「hsa−miR−7107−5p」という用語は、配列番号215に記載のhsa−miR−7107−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028111)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7107−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7107」(miRBase Accession No.MI0022958、配列番号446)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7108−3p遺伝子」又は「hsa−miR−7108−3p」という用語は、配列番号216に記載のhsa−miR−7108−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028114)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7108−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7108」(miRBase Accession No.MI0022959、配列番号447)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7109−5p遺伝子」又は「hsa−miR−7109−5p」という用語は、配列番号217に記載のhsa−miR−7109−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028115)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7109−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7109」(miRBase Accession No.MI0022960、配列番号448)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−711遺伝子」又は「hsa−miR−711」という用語は、配列番号218に記載のhsa−miR−711遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0012734)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Artzi Sら、2008年、BMC Bioinformatics.、9巻、39に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−711」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−711」(miRBase Accession No.MI0012488、配列番号449)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7113−3p遺伝子」又は「hsa−miR−7113−3p」という用語は、配列番号219に記載のhsa−miR−7113−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028124)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res.、22巻、1634−1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7113−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7113」(miRBase Accession No.MI0022964、配列番号450)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7150遺伝子」又は「hsa−miR−7150」という用語は、配列番号220に記載のhsa−miR−7150遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028211)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Oulas Aら、2009年、Nucleic Acids Res.、37巻、3276−3287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7150」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7150」(miRBase Accession No.MI0023610、配列番号451)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−744−5p遺伝子」又は「hsa−miR−744−5p」という用語は、配列番号221に記載のhsa−miR−744−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−744−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−744」(miRBase Accession No.MI0005559、配列番号452)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7975遺伝子」又は「hsa−miR−7975」という用語は、配列番号222に記載のhsa−miR−7975遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031178)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Velthut−Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol.、27巻、1128−1141に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7975」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7975」(miRBase Accession No.MI0025751、配列番号453)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−7977遺伝子」又は「hsa−miR−7977」という用語は、配列番号223に記載のhsa−miR−7977遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031180)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Velthut−Meikas Aら、2013年、Mol Endocrinol.、27巻、1128−1141に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−7977」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−7977」(miRBase Accession No.MI0025753、配列番号454)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−8052遺伝子」又は「hsa−miR−8052」という用語は、配列番号224に記載のhsa−miR−8052遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030979)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、480−487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−8052」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−8052」(miRBase Accession No.MI0025888、配列番号455)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−8069遺伝子」又は「hsa−miR−8069」という用語は、配列番号225に記載のhsa−miR−8069遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock. 、39巻、480−487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−8069」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−8069−1」(miRBase Accession No.MI0025905、配列番号481)、および「hsa−mir−8069−2」(miRBase Accession No.MI0031519、配列番号493)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−8073遺伝子」又は「hsa−miR−8073」という用語は、配列番号226に記載のhsa−miR−8073遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031000)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock.、39巻、480−487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−8073」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−8073」(miRBase Accession No.MI0025909、配列番号456)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−887−3p遺伝子」又は「hsa−miR−887−3p」という用語は、配列番号227に記載のhsa−miR−887−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004951)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res.、16巻、1289−1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−887−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−887」(miRBase Accession No.MI0005562、配列番号457)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−937−5p遺伝子」又は「hsa−miR−937−5p」という用語は、配列番号228に記載のhsa−miR−937−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022938)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lui WOら、2007年、Cancer Res.、67巻、6031−6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−937−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−937」(miRBase Accession No.MI0005759、配列番号458)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1202遺伝子」又は「hsa−miR−1202」という用語は、配列番号229に記載のhsa−miR−1202遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005865)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Marton Sら、2008年、Leukemia.、22巻、330−338に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1202」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1202」(miRBase Accession No.MI0006334、配列番号459)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1207−5p遺伝子」又は「hsa−miR−1207−5p」という用語は、配列番号230に記載のhsa−miR−1207−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Huppi Kら、2008年、Mol Cancer Res.、6巻、212−221に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1207−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1207」(miRBase Accession No.MI0006340、配列番号460)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1246遺伝子」又は「hsa−miR−1246」という用語は、配列番号231に記載のhsa−miR−1246遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005898)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、610−621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1246」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1246」(miRBase Accession No.MI0006381、配列番号461)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1254遺伝子」又は「hsa−miR−1254」という用語は、配列番号232に記載のhsa−miR−1254遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005905)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res.、18巻、610−621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1254」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1254−1」(miRBase Accession No.MI0006388、配列番号482)、および「hsa−mir−1254−2」(miRBase Accession No.MI0016747、配列番号494)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−135a−3p遺伝子」又は「hsa−miR−135a−3p」という用語は、配列番号233に記載のhsa−miR−135a−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004595)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、735−739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−135a−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−135a−1」(miRBase Accession No.MI0000452、配列番号462)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1469遺伝子」又は「hsa−miR−1469」という用語は、配列番号234に記載のhsa−miR−1469遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007347)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kawaji Hら、2008年、BMC Genomics.、9巻、157に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1469」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1469」(miRBase Accession No.MI0007074、配列番号463)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−149−3p遺伝子」又は「hsa−miR−149−3p」という用語は、配列番号235に記載のhsa−miR−149−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004609)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、735−739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−149−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−149」(miRBase Accession No.MI0000478、配列番号464)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−150−3p遺伝子」又は「hsa−miR−150−3p」という用語は、配列番号236に記載のhsa−miR−150−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004610)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2002年、Curr Biol.、12巻、735−739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−150−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−150」(miRBase Accession No.MI0000479、配列番号465)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−1914−3p遺伝子」又は「hsa−miR−1914−3p」という用語は、配列番号237に記載のhsa−miR−1914−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007890)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells.、26巻、2496−2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−1914−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−1914」(miRBase Accession No.MI0008335、配列番号466)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−191−5p遺伝子」又は「hsa−miR−191−5p」という用語は、配列番号238に記載のhsa−miR−191−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000440)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lagos−Quintana Mら、2003年、RNA.、9巻、175−179に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−191−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−191」(miRBase Accession No.MI0000465、配列番号467)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−423−5p遺伝子」又は「hsa−miR−423−5p」という用語は、配列番号239に記載のhsa−miR−423−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004748)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Kasashima Kら、2004年、Biochem Biophys Res Commun.、322巻、403−410に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−423−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−423」(miRBase Accession No.MI0001445、配列番号468)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−663a遺伝子」又は「hsa−miR−663a」という用語は、配列番号240に記載のhsa−miR−663a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003326)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A.、103巻、3687−3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−663a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−663a」(miRBase Accession No.MI0003672、配列番号469)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−92a−2−5p遺伝子」又は「hsa−miR−92a−2−5p」という用語は、配列番号241に記載のhsa−miR−92a−2−5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004508)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Mourelatos Zら、2002年、Genes Dev.、16巻、720−728に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−92a−2−5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−92a−2」(miRBase Accession No.MI0000094、配列番号470)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−92a−3p遺伝子」又は「hsa−miR−92a−3p」という用語は、配列番号242に記載のhsa−miR−92a−3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0000092)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Mourelatos Zら、2002年、Genes Dev.、16巻、720−728に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−92a−3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−92a−1」(miRBase Accession No.MI0000093、配列番号483)、および「hsa−mir−92a−2」(miRBase Accession No.MI0000094、配列番号495)が知られている。
本明細書で使用される「hsa−miR−940遺伝子」又は「hsa−miR−940」という用語は、配列番号243に記載のhsa−miR−940遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004983)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。遺伝子は、Lui WOら、2007年、Cancer Res.、67巻、6031−6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa−miR−940」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa−mir−940」(miRBase Accession No.MI0005762、配列番号471)が知られている。
また、成熟型のmiRNAは、ヘアピン様構造をとるRNA前駆体から成熟型miRNAとして切出されるときに、配列の前後1〜数塩基が短く、又は長く切出されることや、塩基の置換が生じて変異体となることがあり、isomiRと称される(Morin RD.ら、2008年、Genome Res.、第18巻、p.610−621)。miRBase Release21では、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列のほかに、数々のisomiRと呼ばれる配列番号507〜766のいずれかで表される塩基配列の変異体及び断片も示されている。これらの変異体もまた、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列のmiRNAとして得ることができる。すなわち、本発明の配列番号1、2、3、8、9、10、12、13、14、15、16、17、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、42、43、44、45、46、47、48、49、51、54、55、56、58、61、62、63、67、68、69、71、72、73、74、75、77、78、80、81、82、84、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、101、103、105、109、111、113、114、116、117、118、119、123、124、126、127、129、131、132、133、134、135、136、139、142、143、146、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、166、218、221、227、228、231、232、233、235、236、237、238、239、240、241、242、243で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチドの変異体のうち、例えばmiRBase Release 21に登録されている最も長い変異体として、それぞれ配列番号507〜632で表されるポリヌクレオチドが挙げられる。また、本発明の配列番号1、2、3、4、8、9、10、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、53、54、55、56、58、61、62、63、67、68、71、72、73、74、75、77、78、80、81、82、84、86、90、91、92、93、95、96、101、105、107、109、111、112、113、114、116、117、118、119、120、122、123、124、125、126、127、129、131、132、133、134、135、136、138、139、142、143、145、146、150、151、152、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、166、218、221、222、227、228、229、231、232、233、235で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、の変異体のうち、例えばmiRBase Release 21に登録されている最も短い変異体として、それぞれ配列番号633〜766で表される配列のポリヌクレオチドが挙げられる。また、これらの変異体及び断片以外にも、miRBaseに登録された、配列番号1〜243の数々のisomiRであるポリヌクレオチドが挙げられる。さらに、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチドの例としては、それぞれ前駆体である配列番号507〜766のいずれかで表されるポリヌクレオチドが挙げられる。
配列番号1〜766で表される遺伝子の名称とmiRBase Accession No.(登録番号)を表1に記載した。
本明細書において「特異的に結合可能な」とは、本発明で使用する核酸プローブ又はプライマーが、特定の標的核酸と結合し、他の核酸と実質的に結合できないことを意味する。
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本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-084416号の開示内容を包含する。
本発明により、膀胱がんを容易にかつ高い精度で検出することが可能となる。例えば、低侵襲的に採取できる患者の血液、血清及び又は血漿中の1個乃至数個のmiRNAの発現量の測定値を指標とし、容易に患者が膀胱がんであるか否かを検出することができる。
この図は、前駆体である配列番号251で表されるhsa−mir−1228から生成される配列番号9で表されるhsa−miR−1228−5p、及び配列番号8で表されるhsa−miR−1228−3pの塩基配列の関係を示す。 図2は、miRNA1個の判別式による学習検体群(A)及び検証検体群(B)の判別得点プロットを示す。 図3は、miRNA1個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図4A−Bは、miRNA1個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図4C−Dは、miRNA1個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図5は、miRNA3個の判別式による学習検体群(A)及び検証検体群(B)の判別得点プロットを示す。 図6は、miRNA3個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図7A−Bは、miRNA3個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図7C−Dは、miRNA3個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図8は、miRNA4個の判別式による学習検体群(A)及び検証検体群(B)の判別得点プロットを示す。 図9は、miRNA4個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図10A−Bは、miRNA4個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図10C−Dは、miRNA4個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図11は、miRNA5個の判別式による学習検体群(A)及び検証検体群(B)の判別得点プロットを示す。 図12は、miRNA5個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図13A−Bは、miRNA5個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図13C−Dは、miRNA5個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図14は、miRNA3個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図15A−Bは、miRNA3個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図15C−Dは、miRNA3個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図16は、miRNA10個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図17A−Bは、miRNA10個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図17C−Dは、miRNA10個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図18は、miRNA104個の判別式による検証検体群の病型別判別得点プロットを示す。 図19A−Bは、miRNA104個の判別式による、ステージ別(A)、壁内進達度別(B)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図19C−Dは、miRNA104個の判別式による、組織学的異型度別(C)、初発/再発(D)の検証検体群の判別得点プロットを示す。 図20は、miRNA1個における学習検体群(A)及び検証検体群(C)のROC曲線、並びにmiRNA7個の組合せにおける、学習検体群(B)及び検証検体群(D)のROC曲線を示す。 図21は、miRNA7個の組合せにおける、病型別判別得点プロットを示す。
以下に本発明をさらに具体的に説明する。
1.膀胱がんの標的核酸
本発明の上記定義の膀胱がん検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、膀胱がん又は膀胱がん細胞の存在及び/又は不存在を検出するための、膀胱がんマーカーとしての主要な標的核酸には、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の膀胱がんマーカー、すなわち、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
上記のmiRNAには、例えば、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子(すなわち、それぞれ、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5p、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940)、その同族体、その転写産物、及びその変異体又は誘導体が含まれる。ここで、遺伝子、同族体、転写産物、変異体及び誘導体は、上記定義のとおりである。
好ましい標的核酸は、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子、その転写産物、より好ましくは当該転写産物、すなわちmiRNA、その前駆体RNAであるpri−miRNA又はpre−miRNAである。
第1の標的遺伝子は、hsa−miR−6087遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第2の標的遺伝子は、hsa−miR−1185−1−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第3の標的遺伝は、hsa−miR−1185−2−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第4の標的遺伝子は、hsa−miR−1193遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第5の標的遺伝子は、hsa−miR−1199−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第6の標的遺伝子は、hsa−miR−1225−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第7の標的遺伝子は、hsa−miR−1227−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第8の標的遺伝子は、hsa−miR−1228−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第9の標的遺伝子は、hsa−miR−1228−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第10の標的遺伝子は、hsa−miR−1237−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第11の標的遺伝子は、hsa−miR−1238−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第12の標的遺伝子は、hsa−miR−1247−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第13の標的遺伝子は、hsa−miR−1268a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第14の標的遺伝子は、hsa−miR−1268b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第15の標的遺伝子は、hsa−miR−1273g−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第16の標的遺伝子は、hsa−miR−128−2−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第17の標的遺伝子は、hsa−miR−1343−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第18の標的遺伝子は、hsa−miR−1343−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第19の標的遺伝子は、hsa−miR−1470遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第20の標的遺伝子は、hsa−miR−17−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第21の標的遺伝子は、hsa−miR−187−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第22の標的遺伝子は、hsa−miR−1908−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第23の標的遺伝子は、hsa−miR−1908−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第24の標的遺伝子は、hsa−miR−1909−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第25の標的遺伝子は、hsa−miR−1915−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第26の標的遺伝子は、hsa−miR−210−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第27の標的遺伝子は、hsa−miR−24−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第28の標的遺伝子は、hsa−miR−2467−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第29の標的遺伝子は、hsa−miR−2861遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第30の標的遺伝子は、hsa−miR−296−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第31の標的遺伝子は、hsa−miR−29b−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第32の標的遺伝子は、hsa−miR−3131遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第33の標的遺伝子は、hsa−miR−3154遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第34の標的遺伝子は、hsa−miR−3158−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第35の標的遺伝子は、hsa−miR−3160−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第36の標的遺伝子は、hsa−miR−3162−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第37の標的遺伝子は、hsa−miR−3178遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第38の標的遺伝子は、hsa−miR−3180−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第39の標的遺伝子は、hsa−miR−3184−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第40の標的遺伝子は、hsa−miR−3185遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第41の標的遺伝子は、hsa−miR−3194−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第42の標的遺伝子は、hsa−miR−3195遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第43の標的遺伝子は、hsa−miR−3197遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第44の標的遺伝子は、hsa−miR−320a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第45の標的遺伝子は、hsa−miR−320b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第46の標的遺伝子は、hsa−miR−328−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第47の標的遺伝子は、hsa−miR−342−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第48の標的遺伝子は、hsa−miR−345−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第49の標的遺伝子は、hsa−miR−3616−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第50の標的遺伝子は、hsa−miR−3619−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第51の標的遺伝子は、hsa−miR−3620−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第52の標的遺伝子は、hsa−miR−3621遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第53の標的遺伝子は、hsa−miR−3622a−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第54の標的遺伝子は、hsa−miR−3648遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第55の標的遺伝子は、hsa−miR−3652遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第56の標的遺伝子は、hsa−miR−3656遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第57の標的遺伝子は、hsa−miR−3663−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第58の標的遺伝子は、hsa−miR−3679−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第59の標的遺伝子は、hsa−miR−371b−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第60の標的遺伝子は、hsa−miR−373−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第61の標的遺伝子は、hsa−miR−3917遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第62の標的遺伝子は、hsa−miR−3940−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第63の標的遺伝子は、hsa−miR−3960遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第64の標的遺伝子は、hsa−miR−4258遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第65の標的遺伝子は、hsa−miR−4259遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第66の標的遺伝子は、hsa−miR−4270遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第67の標的遺伝子は、hsa−miR−4286遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第68の標的遺伝子は、hsa−miR−4298遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第69の標的遺伝子は、hsa−miR−4322遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第70の標的遺伝子は、hsa−miR−4327遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第71の標的遺伝子は、hsa−miR−4417遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第72の標的遺伝子は、hsa−miR−4419b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第73の標的遺伝子は、hsa−miR−4429遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第74の標的遺伝子は、hsa−miR−4430遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第75の標的遺伝子は、hsa−miR−4433a−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第76の標的遺伝子は、hsa−miR−4436b−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第77の標的遺伝子は、hsa−miR−4443遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第78の標的遺伝子は、hsa−miR−4446−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第79の標的遺伝子は、hsa−miR−4447遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第80の標的遺伝子は、hsa−miR−4448遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第81の標的遺伝子は、hsa−miR−4449遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第82の標的遺伝子は、hsa−miR−4454遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第83の標的遺伝子は、hsa−miR−4455遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第84の標的遺伝子は、hsa−miR−4459遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第85の標的遺伝子は、hsa−miR−4462遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第86の標的遺伝子は、hsa−miR−4466遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第87の標的遺伝子は、hsa−miR−4467遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第88の標的遺伝子は、hsa−miR−4480遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第89の標的遺伝子は、hsa−miR−4483遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第90の標的遺伝子は、hsa−miR−4484遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第91の標的遺伝子は、hsa−miR−4485−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第92の標的遺伝子は、hsa−miR−4488遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第93の標的遺伝子は、hsa−miR−4492遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第94の標的遺伝子は、hsa−miR−4505遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第95の標的遺伝子は、hsa−miR−4515遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第96の標的遺伝子は、hsa−miR−4525遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第97の標的遺伝子は、hsa−miR−4534遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第98の標的遺伝子は、hsa−miR−4535遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第99の標的遺伝子は、hsa−miR−4633−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第100の標的遺伝子は、hsa−miR−4634遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第101の標的遺伝子は、hsa−miR−4640−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第102の標的遺伝子は、hsa−miR−4649−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第103の標的遺伝子は、hsa−miR−4651遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第104の標的遺伝子は、hsa−miR−4652−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第105の標的遺伝子は、hsa−miR−4655−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第106の標的遺伝子は、hsa−miR−4656遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第107の標的遺伝子は、hsa−miR−4658遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第108の標的遺伝子は、hsa−miR−4663遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第109の標的遺伝子は、hsa−miR−4673遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第110の標的遺伝子は、hsa−miR−4675遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第111の標的遺伝子は、hsa−miR−4687−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第112の標的遺伝子は、hsa−miR−4687−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第113の標的遺伝子は、hsa−miR−4690−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第114の標的遺伝子は、hsa−miR−4695−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第115の標的遺伝子は、hsa−miR−4697−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第116の標的遺伝子は、hsa−miR−4706遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第117の標的遺伝子は、hsa−miR−4707−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第118の標的遺伝子は、hsa−miR−4707−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第119の標的遺伝子は、hsa−miR−4708−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第120の標的遺伝子は、hsa−miR−4710遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第121の標的遺伝子は、hsa−miR−4718遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第122の標的遺伝子は、hsa−miR−4722−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第123の標的遺伝子は、hsa−miR−4725−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第124の標的遺伝子は、hsa−miR−4726−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第125の標的遺伝子は、hsa−miR−4727−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第126の標的遺伝子は、hsa−miR−4728−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第127の標的遺伝子は、hsa−miR−4731−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第128の標的遺伝子は、hsa−miR−4736遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第129の標的遺伝子は、hsa−miR−4739遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第130の標的遺伝子は、hsa−miR−4740−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第131の標的遺伝子は、hsa−miR−4741遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第132の標的遺伝子は、hsa−miR−4750−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第133の標的遺伝子は、hsa−miR−4755−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第134の標的遺伝子は、hsa−miR−4763−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第135の標的遺伝子は、hsa−miR−4771遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第136の標的遺伝子は、hsa−miR−4783−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第137の標的遺伝子は、hsa−miR−4783−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第138の標的遺伝子は、hsa−miR−4787−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第139の標的遺伝子は、hsa−miR−4792遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第140の標的遺伝子は、hsa−miR−498遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第141の標的遺伝子は、hsa−miR−5008−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第142の標的遺伝子は、hsa−miR−5010−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第143の標的遺伝子は、hsa−miR−504−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第144の標的遺伝子は、hsa−miR−5195−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第145の標的遺伝子は、hsa−miR−550a−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第146の標的遺伝子は、hsa−miR−5572遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第147の標的遺伝子は、hsa−miR−5739遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第148の標的遺伝子は、hsa−miR−6075遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第149の標的遺伝子は、hsa−miR−6076遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第150の標的遺伝子は、hsa−miR−6088遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第151の標的遺伝子は、hsa−miR−6124遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第152の標的遺伝子は、hsa−miR−6131遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第153の標的遺伝子は、hsa−miR−6132遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第154の標的遺伝子は、hsa−miR−614遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第155の標的遺伝子は、hsa−miR−615−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第156の標的遺伝子は、hsa−miR−619−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第157の標的遺伝子は、hsa−miR−642b−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第158の標的遺伝子は、hsa−miR−6510−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第159の標的遺伝子は、hsa−miR−6511a−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第160の標的遺伝子は、hsa−miR−6515−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第161の標的遺伝子は、hsa−miR−6515−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第162の標的遺伝子は、hsa−miR−663b遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第163の標的遺伝子は、hsa−miR−6716−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第164の標的遺伝子は、hsa−miR−6717−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第165の標的遺伝子は、hsa−miR−6722−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第166の標的遺伝子は、hsa−miR−6724−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第167の標的遺伝子は、hsa−miR−6726−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第168の標的遺伝子は、hsa−miR−6737−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第169の標的遺伝子は、hsa−miR−6741−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第170の標的遺伝子は、hsa−miR−6742−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第171の標的遺伝子は、hsa−miR−6743−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第172の標的遺伝子は、hsa−miR−6746−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第173の標的遺伝子は、hsa−miR−6749−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第174の標的遺伝子は、hsa−miR−6760−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第175の標的遺伝子は、hsa−miR−6762−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第176の標的遺伝子は、hsa−miR−6765−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第177の標的遺伝子は、hsa−miR−6765−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第178の標的遺伝子は、hsa−miR−6766−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第179の標的遺伝子は、hsa−miR−6766−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第180の標的遺伝子は、hsa−miR−6771−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第181の標的遺伝子は、hsa−miR−6774−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第182の標的遺伝子は、hsa−miR−6777−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第183の標的遺伝子は、hsa−miR−6778−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第184の標的遺伝子は、hsa−miR−6780b−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第185の標的遺伝子は、hsa−miR−6781−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第186の標的遺伝子は、hsa−miR−6782−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第187の標的遺伝子は、hsa−miR−6784−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第188の標的遺伝子は、hsa−miR−6785−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第189の標的遺伝子は、hsa−miR−6787−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第190の標的遺伝子は、hsa−miR−6789−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第191の標的遺伝子は、hsa−miR−6791−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第192の標的遺伝子は、hsa−miR−6794−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第193の標的遺伝子は、hsa−miR−6800−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第194の標的遺伝子は、hsa−miR−6802−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第195の標的遺伝子は、hsa−miR−6803−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第196の標的遺伝子は、hsa−miR−6812−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第197の標的遺伝子は、hsa−miR−6816−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第198の標的遺伝子は、hsa−miR−6819−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第199の標的遺伝子は、hsa−miR−6821−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第200の標的遺伝子は、hsa−miR−6826−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第201の標的遺伝子は、hsa−miR−6831−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第202の標的遺伝子は、hsa−miR−6836−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第203の標的遺伝子は、hsa−miR−6840−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第204の標的遺伝子は、hsa−miR−6842−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第205の標的遺伝子は、hsa−miR−6850−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第206の標的遺伝子は、hsa−miR−6861−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第207の標的遺伝子は、hsa−miR−6869−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第208の標的遺伝子は、hsa−miR−6870−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第209の標的遺伝子は、hsa−miR−6877−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第210の標的遺伝子は、hsa−miR−6879−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第211の標的遺伝子は、hsa−miR−6880−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第212の標的遺伝子は、hsa−miR−6880−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第213の標的遺伝子は、hsa−miR−6885−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第214の標的遺伝子は、hsa−miR−6887−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第215の標的遺伝子は、hsa−miR−7107−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第216の標的遺伝子は、hsa−miR−7108−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第217の標的遺伝子は、hsa−miR−7109−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第218の標的遺伝子は、hsa−miR−711遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第219の標的遺伝子は、hsa−miR−7113−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第220の標的遺伝子は、hsa−miR−7150遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第221の標的遺伝子は、hsa−miR−744−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第222の標的遺伝子は、hsa−miR−7975遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第223の標的遺伝子は、hsa−miR−7977遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第224の標的遺伝子は、hsa−miR−8052遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第225の標的遺伝子は、hsa−miR−8069遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第226の標的遺伝子は、hsa−miR−8073遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第227の標的遺伝子は、hsa−miR−887−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第228の標的遺伝子は、hsa−miR−937−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告は知られていない。
第229の標的遺伝子は、miR−1202遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第230の標的遺伝子は、miR−1207−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第231の標的遺伝子は、miR−1246遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献2)。
第232の標的遺伝子は、miR−1254遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献2)。
第233の標的遺伝子は、miR−135a−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第234の標的遺伝子は、miR−1469遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第235の標的遺伝子は、miR−149−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第236の標的遺伝子は、miR−150−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第237の標的遺伝子は、miR−1914−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第238の標的遺伝子は、miR−191−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(非特許文献2)。
第239の標的遺伝子は、miR−423−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(非特許文献3)。
第240の標的遺伝子は、miR−663a遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第241の標的遺伝子は、miR−92a−2−5p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献1)。
第242の標的遺伝子は、miR−92a−3p遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(特許文献2)。
第243の標的遺伝子は、miR−940遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が膀胱がんのマーカーになりうるという報告が知られている(非特許文献2)。
一態様において、本発明は、上記標的核酸の少なくとも1つを含む、膀胱がんを検出するための、又は膀胱がんを診断するためのマーカーに関する。
一態様において、本発明は、膀胱がんを検出するための、又は膀胱がんを診断するための上記標的核酸の少なくとも1つの使用に関する。
2.膀胱がんの検出用の核酸プローブ又はプライマー
本発明において、膀胱がんを検出するための、あるいは膀胱がんを診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、膀胱がんの標的核酸としての、ヒト由来のmiR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pあるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
上記の標的核酸は、健常者、良性疾患患者及び膀胱がん以外のがんに罹患した被験体と比べ膀胱がんに罹患した被験体において、該標的核酸の種類に応じてそれらの発現量が増加するものもあれば、又は低下するものもある(以下、「増加/低下」と称する。)。それゆえ、本発明のキット又はデバイスは、膀胱がんの罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の体液と健常者、良性疾患患者及び膀胱がん以外のがん患者由来の体液について上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、膀胱がんを検出するために有効に使用することができる。
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1〜228の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号1〜228の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーである。
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、配列番号229〜243の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸プローブ、あるいは、配列番号229〜243の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーを含むことができる。
本発明の方法の好ましい実施形態において、上記の核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1〜766のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列を含むポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、当該塩基配列に相補的な塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件(後述)でそれぞれハイブリダイズするポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、並びにそれらのポリヌクレオチド群の塩基配列において15以上、好ましくは17以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド群から選ばれた1又は複数のポリヌクレオチドの組み合わせを含む。これらのポリヌクレオチドは、標的核酸である上記膀胱がんマーカーを検出するための核酸プローブ及びプライマーとして使用できる。
さらに具体的には、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーの例は、以下のポリヌクレオチド(a)〜(e)のいずれかからなる群から選択される1又は複数のポリヌクレオチドである。
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、上記のポリヌクレオチド(a)〜(e)のいずれかから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの他に、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチドを含むことができる。
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
本発明で使用される上記ポリヌクレオチド類又はその断片類はいずれもDNAでもよいしRNAでもよい。
本発明で使用可能な上記のポリヌクレオチドは、DNA組換え技術、PCR法、DNA/RNA自動合成機による方法などの一般的な技術を用いて作製することができる。
DNA組換え技術及びPCR法は、例えばAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Willey&Sons、US(1993);Sambrookら、Molecular Cloning A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、US(1989)などに記載される技術を使用することができる。
配列番号1〜243で表されるヒト由来のmiR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5p、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940は公知であり、前述のようにその取得方法も知られている。このため、この遺伝子をクローニングすることによって、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーとしてのポリヌクレオチドを作製することができる。
そのような核酸プローブ又はプライマーは、DNA自動合成装置を用いて化学的に合成することができる。この合成には一般にホスホアミダイト法が使用され、この方法によって約100塩基までの一本鎖DNAを自動合成することができる。DNA自動合成装置は、例えばPolygen社、ABI社、Applied BioSystems社などから市販されている。
あるいは、本発明のポリヌクレオチドは、cDNAクローニング法によって作製することもできる。cDNAクローニング技術は、例えばmicroRNA Cloning Kit Wakoなどを利用できる。
ここで、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを検出するための核酸プローブ及びプライマーの配列は、miRNA又はその前駆体としては生体内に存在していない。例えば、配列番号9及び配列番号8で表される塩基配列は、配列番号251で表される前駆体から生成されるが、この前駆体は図1に示すようなヘアピン様構造を有しており、配列番号9及び配列番号8で表される塩基配列は互いにミスマッチ配列を有している。このため、配列番号9又は配列番号8で表される塩基配列に対する、完全に相補的な塩基配列が生体内で自然に生成されることはない。このため、配列番号1〜243のいずれかで表される塩基配列を検出するための核酸プローブ及びプライマーは生体内に存在しない人工的な塩基配列を有し得る。
3.膀胱がん検出用キット又はデバイス
本発明はまた、膀胱がんマーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む膀胱がん検出用キット又はデバイスを提供する。
本発明における膀胱がんマーカーである標的核酸は、好ましくは、以下の群Aから選択される。
群A:
miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5p。
場合により測定に使用しうる追加の標的核酸は、好ましくは、以下の群Bから選択される。
群B:
miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940。
本発明のキット又はデバイスは、上記の膀胱がんマーカーである標的核酸と特異的に結合可能な核酸、好ましくは、上記2に記載したポリヌクレオチド類から選択される1又は複数のポリヌクレオチド又はその変異体を含む。
具体的には、本発明のキット又はデバイスは、配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片を少なくとも1つ含むことができる。
本発明のキット又はデバイスはさらに、配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片を1つ以上含むことができる。
本発明のキット又はデバイスに含むことができる断片は、例えば下記の(1)及び(2)からなる群より選択される1つ以上、好ましくは2つ以上のポリヌクレオチドである:(1)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
また、好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらの15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
好ましい実施形態では、前記断片は、15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチドであることができる。
本発明において、ポリヌクレオチドの断片のサイズは、各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、連続する15から配列の全塩基数未満、17から配列の全塩基数未満、19から配列の全塩基数未満などの範囲の塩基数である。
本発明のキット又はデバイスにおける標的核酸としての上記ポリヌクレオチドは、具体的には前記表1に示される配列番号1〜243に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチド1個、又は2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数を組み合わせたものを挙げることができるが、それらはあくまでも例示であり、他の種々の可能な組み合わせのすべてが本発明に包含されるものとする。
例えば、本発明において膀胱がん患者を健常者、良性骨軟部腫及び乳良性疾患患者、膀胱がん以外のがん患者などの膀胱がんに罹患していない被験者と判別するためのキット又はデバイスにおける標的核酸の組合せとしては、表1に示される配列番号に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチド2個以上の組み合わせが挙げられる。具体的には、配列番号1〜243に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドのいずれか2個以上を組み合わせればよい。このうち、新規に見出された配列番号1〜228で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ選択することが好ましい。このうち特に、表20〜22のいずれかに記載のポリヌクレオチドからなる群、さらに望ましくは表23に記載のポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む組み合わせがより好ましい。
以下に、非限定的に、配列番号1(miR−6087)で表される塩基配列もしくはその相補的配列を含むポリヌクレオチド、又はそれを含む組み合わせとして、のちに実施例に示す、表7−No.1〜11、表13〜16、及び表26−No.2〜9に示される253個を例示する(同表には、256個の判別式が例示されている)。
本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド(これには、変異体、断片又は誘導体を包含しうる。)に加えて、膀胱がん検出を可能とする既知のポリヌクレオチド又は将来見出されるであろうポリヌクレオチドも包含させることができる。
本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチドに加えて、核マトリックスタンパク質NuMAを検出するNMP22検査、特異的な基底膜断片複合体を検出するBTAtrak検査などの公知の膀胱がん検査用マーカーを測定するための抗体も含めることができる。
本発明のキットに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片は、個別に又は任意に組み合わせて異なる容器に包装されうる。
本発明のキットには、体液、細胞又は組織から核酸(例えばtotal RNA)を抽出するためのキット、標識用蛍光物質、核酸増幅用酵素及び培地、使用説明書などを含めることができる。
本発明のデバイスは、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又はその断片などの核酸が、例えば、固相に結合もしくは付着されたがんマーカー測定のためのデバイスである。固相の材質の例は、プラスチック、紙、ガラスシリコンなどであり、加工のしやすさから、好ましい固相の材質はプラスチックである。固相の形状は、任意であり、例えば方形、丸形、短冊形、フィルム形などである。本発明のデバイスは、例えば、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスが含まれ、具体的にはブロッティングデバイス、核酸アレイ(例えばマイクロアレイ、DNAチップ、RNAチップなど)などが例示される。
核酸アレイ技術は、必要に応じてLリジンコートやアミノ基、カルボキシル基などの官能基導入などの表面処理が施された固相の表面に、スポッター又はアレイヤーと呼ばれる高密度分注機を用いて核酸をスポットする方法、ノズルより微少な液滴を圧電素子などにより噴射するインクジェットを用いて核酸を固相に吹き付ける方法、固相上で順次ヌクレオチド合成を行う方法などの方法を用いて、上記の核酸を1つずつ結合もしくは付着させることによりチップなどのアレイを作製し、このアレイを用いてハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を測定する技術である。
本発明のキット又はデバイスは、上記の群Aの膀胱がんマーカーであるmiRNAの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに好ましくは少なくとも3つ、最も好ましくは少なくとも5つから全部のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖のそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む。本発明のキット又はデバイスはさらに、場合により、上記の群Bの膀胱がんマーカーであるmiRNAの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに好ましくは少なくとも3つ、最も好ましくは少なくとも5つから全部のポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖のそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
本発明のキット又はデバイスは、下記4の膀胱がんの検出のために使用することができる。
4.膀胱がんの検出方法
本発明はさらに、検体中のmiR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pで表される膀胱がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940で表される膀胱がん由来の遺伝子の発現量の1つ以上(例えば発現プロフィール)をin vitroで測定し、該測定された発現量(及び任意に同様に測定された健常者の対照発現量)を用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法に関する。本方法において、例えば、膀胱がんの罹患が疑われる被験体と、膀胱がんに罹患していない被験者とから採取した血液、血清、血漿等の検体について、検体中の上記遺伝子の発現量と、膀胱がんに罹患していない被験者の対照発現量とを用いて、(例えば両発現量を比較して)、当該検体中の標的核酸の発現量に差がある場合、被験体が、膀胱がんに罹患していると評価することができる。
本発明の上記方法は、低侵襲的に、感度及び特異度の高い、膀胱がんの早期診断を可能とし、これにより、早期の治療及び予後の改善をもたらし、さらに、疾病憎悪のモニターや外科的、放射線療法的、及び化学療法的な治療の有効性のモニターを可能にする。
本発明の血液、血清、血漿等の検体から膀胱がん由来の遺伝子を抽出する方法としては、3D−Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社)中のRNA抽出用試薬を加えて調整するのが特に好ましいが、一般的な酸性フェノール法(Acid Guanidinium−Phenol−Chloroform(AGPC)法)を用いてもよいし、Trizol(登録商標)(Life Technologies社)用いてもよいし、Trizol(life technologies社)やIsogen(ニッポンジーン社)などの酸性フェノールを含むRNA抽出用試薬を加えて調製してもよい。さらに、miRNeasy(登録商標)Mini Kit(Qiagen社)などのキットを利用できるが、これらの方法に限定されない。
本発明はまた、被験体由来の検体中の膀胱がん由来のmiRNA遺伝子の発現産物のin vitroでの検出のための使用を提供する。
本発明の方法を実施する方法は限定されないが、例えば上記3.で説明した本発明のキット又はデバイス(本発明で使用可能な上記の核酸を含む。)を用いて行うことができる。この方法において、上記キット又はデバイスは、上で説明したような、本発明で使用可能なポリヌクレオチドを単一であるいはあらゆる可能な組み合わせで含むものが使用される。
本発明の膀胱がんの検出又は(遺伝子)診断において、本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、プローブ又はプライマーとしてとして用いることができる。プライマーとして用いる場合には、Life Technologies社のTaqMan(登録商標)MicroRNA Assays、Qiagen社のmiScript PCR Systemなどを利用できるが、これらの方法に限定されない。
本発明の方法において、遺伝子発現量の測定は、ノーザンブロット法、サザンブロット法、in situ ハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などのハイブリダイゼーション技術、定量RT−PCR法などの定量増幅技術、及び次世代シークエンサーによる方法などの、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法において、定法に従って行うことができる。測定対象検体としては、使用する検出方法の種類に応じて、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取する。あるいは、そのような体液上記の方法によって調製したtotal RNAを用いてもよいし、さらに当該RNAをもとにして調製される、cDNAを含む各種のポリヌクレオチドを用いてもよい。
本発明の方法は、膀胱がんの診断又は罹患の有無の検出のために有用である。具体的には、本発明の膀胱がんの検出は、膀胱がんの罹患が疑われる被験体から、血液、血清、血漿、尿等の検体を用いて、例えば本発明のキット又はデバイスに含まれる核酸プローブ又はプライマーで検出される遺伝子の発現量をin vitroで検出することによって行うことができる。膀胱がんの罹患が疑われる被験体の血液、血清、血漿、尿等の検体中の、配列番号1〜228の少なくとも1つで表される塩基配列、並びに場合により配列番号229〜243の1つ以上で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドの発現量が、膀胱がんに罹患していない被験者の血液、血清、又は血漿、尿等の検体中のそれらの発現量と比べて統計学的に有意に高い場合、当該被験体は膀胱がんに罹患していると評価することができる。
本発明の方法において、被験体由来の検体について膀胱がんが含まれないこと、或いは膀胱がんが含まれることの検出方法は、被験体の血液、血清、血漿、尿等の体液を採取して、そこに含まれる標的遺伝子(もしくは、標的核酸)の発現量を、本発明のポリヌクレオチド群から選ばれた単数又は複数のポリヌクレオチド(変異体、断片又は誘導体を包含する。)を用いて測定することにより、膀胱がんの有無を評価する又は膀胱がんを検出することを含む。また本発明の膀胱がんの検出方法は、例えば膀胱がん患者において、該疾患の治療又は改善を目的として、既知の又は開発段階の膀胱がん関連治療薬(非限定的な例として、ゲムシタビン、白金製剤(シスプラチン/カルボプラチン)、パクリタキセル、メトトレキセート、ビンブラスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、タキサン系(ドセタキセル)、イソファミド、その他の白金製剤(ネダプラチン)、それらの組合わせ薬などを含む。)を投与した場合における当該疾患の改善の有無又は改善の程度を評価又は診断するために使用することもできる。
本発明の方法は、例えば以下の(a)、(b)及び(c)のステップ:
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイスのポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、当該被験体中の膀胱がん(細胞)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
一実施形態において、本発明は、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された膀胱がんに罹患していない被験者の対照発現量とを用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法を提供する。
本明細書において「評価」するとは、医師による判定ではないin vitroでの検査による結果に基づいた評価支援である。
上記のとおり、本発明の方法において、具体的には、miR−6087がhsa−miR−6087であり、miR−1185−1−3pがhsa−miR−1185−1−3pであり、miR−1185−2−3pがhsa−miR−1185−2−3pであり、miR−1193がhsa−miR−1193であり、miR−1199−5pがhsa−miR−1199−5pであり、miR−1225−5pがhsa−miR−1225−5pであり、miR−1227−5pがhsa−miR−1227−5pであり、miR−1228−3pがhsa−miR−1228−3pであり、miR−1228−5pがhsa−miR−1228−5pであり、miR−1237−5pがhsa−miR−1237−5pであり、miR−1238−5pがhsa−miR−1238−5pであり、miR−1247−3pがhsa−miR−1247−3pであり、miR−1268aがhsa−miR−1268aであり、miR−1268bがhsa−miR−1268bであり、miR−1273g−3pがhsa−miR−1273g−3pであり、miR−128−2−5pがhsa−miR−128−2−5pであり、miR−1343−3pがhsa−miR−1343−3pであり、miR−1343−5pがhsa−miR−1343−5pであり、miR−1470がhsa−miR−1470であり、miR−17−3pがhsa−miR−17−3pであり、miR−187−5pがhsa−miR−187−5pであり、miR−1908−3pがhsa−miR−1908−3pであり、miR−1908−5pがhsa−miR−1908−5pであり、miR−1909−3pがhsa−miR−1909−3pであり、miR−1915−3pがhsa−miR−1915−3pであり、miR−210−5pがhsa−miR−210−5pであり、miR−24−3pがhsa−miR−24−3pであり、miR−2467−3pがhsa−miR−2467−3pであり、miR−2861がhsa−miR−2861であり、miR−296−3pがhsa−miR−296−3pであり、miR−29b−3pがhsa−miR−29b−3pであり、miR−3131がhsa−miR−3131であり、miR−3154がhsa−miR−3154であり、miR−3158−5pがhsa−miR−3158−5pであり、miR−3160−5pがhsa−miR−3160−5pであり、miR−3162−5pがhsa−miR−3162−5pであり、miR−3178がhsa−miR−3178であり、miR−3180−3pがhsa−miR−3180−3pであり、miR−3184−5pがhsa−miR−3184−5pであり、miR−3185がhsa−miR−3185であり、miR−3194−3pがhsa−miR−3194−3pであり、miR−3195がhsa−miR−3195であり、miR−3197がhsa−miR−3197であり、miR−320aがhsa−miR−320aであり、miR−320bがhsa−miR−320bであり、miR−328−5pがhsa−miR−328−5pであり、miR−342−5pがhsa−miR−342−5pであり、miR−345−3pがhsa−miR−345−3pであり、miR−3616−3pがhsa−miR−3616−3pであり、miR−3619−3pがhsa−miR−3619−3pであり、miR−3620−5pがhsa−miR−3620−5pであり、miR−3621がhsa−miR−3621であり、miR−3622a−5pがhsa−miR−3622a−5pであり、miR−3648がhsa−miR−3648であり、miR−3652がhsa−miR−3652であり、miR−3656がhsa−miR−3656であり、miR−3663−3pがhsa−miR−3663−3pであり、miR−3679−5pがhsa−miR−3679−5pであり、miR−371b−5pがhsa−miR−371b−5pであり、miR−373−5pがhsa−miR−373−5pであり、miR−3917がhsa−miR−3917であり、miR−3940−5pがhsa−miR−3940−5pであり、miR−3960がhsa−miR−3960であり、miR−4258がhsa−miR−4258であり、miR−4259がhsa−miR−4259であり、miR−4270がhsa−miR−4270であり、miR−4286がhsa−miR−4286であり、miR−4298がhsa−miR−4298であり、miR−4322がhsa−miR−4322であり、miR−4327がhsa−miR−4327であり、miR−4417がhsa−miR−4417であり、miR−4419bがhsa−miR−4419bであり、miR−4429がhsa−miR−4429であり、miR−4430がhsa−miR−4430であり、miR−4433a−3pがhsa−miR−4433a−3pであり、miR−4436b−5pがhsa−miR−4436b−5pであり、miR−4443がhsa−miR−4443であり、miR−4446−3pがhsa−miR−4446−3pであり、miR−4447がhsa−miR−4447であり、miR−4448がhsa−miR−4448であり、miR−4449がhsa−miR−4449であり、miR−4454がhsa−miR−4454であり、miR−4455がhsa−miR−4455であり、miR−4459がhsa−miR−4459であり、miR−4462がhsa−miR−4462であり、miR−4466がhsa−miR−4466であり、miR−4467がhsa−miR−4467であり、miR−4480がhsa−miR−4480であり、miR−4483がhsa−miR−4483であり、miR−4484がhsa−miR−4484であり、miR−4485−5pがhsa−miR−4485−5pであり、miR−4488がhsa−miR−4488であり、miR−4492がhsa−miR−4492であり、miR−4505がhsa−miR−4505であり、miR−4515がhsa−miR−4515であり、miR−4525がhsa−miR−4525であり、miR−4534がhsa−miR−4534であり、miR−4535がhsa−miR−4535であり、miR−4633−3pがhsa−miR−4633−3pであり、miR−4634がhsa−miR−4634であり、miR−4640−5pがhsa−miR−4640−5pであり、miR−4649−5pがhsa−miR−4649−5pであり、miR−4651がhsa−miR−4651であり、miR−4652−5pがhsa−miR−4652−5pであり、miR−4655−5pがhsa−miR−4655−5pであり、miR−4656がhsa−miR−4656であり、miR−4658がhsa−miR−4658であり、miR−4663がhsa−miR−4663であり、miR−4673がhsa−miR−4673であり、miR−4675がhsa−miR−4675であり、miR−4687−3pがhsa−miR−4687−3pであり、miR−4687−5pがhsa−miR−4687−5pであり、miR−4690−5pがhsa−miR−4690−5pであり、miR−4695−5pがhsa−miR−4695−5pであり、miR−4697−5pがhsa−miR−4697−5pであり、miR−4706がhsa−miR−4706であり、miR−4707−3pがhsa−miR−4707−3pであり、miR−4707−5pがhsa−miR−4707−5pであり、miR−4708−3pがhsa−miR−4708−3pであり、miR−4710がhsa−miR−4710であり、miR−4718がhsa−miR−4718であり、miR−4722−5pがhsa−miR−4722−5pであり、miR−4725−3pがhsa−miR−4725−3pであり、miR−4726−5pがhsa−miR−4726−5pであり、miR−4727−3pがhsa−miR−4727−3pであり、miR−4728−5pがhsa−miR−4728−5pであり、miR−4731−5pがhsa−miR−4731−5pであり、miR−4736がhsa−miR−4736であり、miR−4739がhsa−miR−4739であり、miR−4740−5pがhsa−miR−4740−5pであり、miR−4741がhsa−miR−4741であり、miR−4750−5pがhsa−miR−4750−5pであり、miR−4755−3pがhsa−miR−4755−3pであり、miR−4763−3pがhsa−miR−4763−3pであり、miR−4771がhsa−miR−4771であり、miR−4783−3pがhsa−miR−4783−3pであり、miR−4783−5pがhsa−miR−4783−5pであり、miR−4787−3pがhsa−miR−4787−3pであり、miR−4792がhsa−miR−4792であり、miR−498がhsa−miR−498であり、miR−5008−5pがhsa−miR−5008−5pであり、miR−5010−5pがhsa−miR−5010−5pであり、miR−504−3pがhsa−miR−504−3pであり、miR−5195−3pがhsa−miR−5195−3pであり、miR−550a−5pがhsa−miR−550a−5pであり、miR−5572がhsa−miR−5572であり、miR−5739がhsa−miR−5739であり、miR−6075がhsa−miR−6075であり、miR−6076がhsa−miR−6076であり、miR−6088がhsa−miR−6088であり、miR−6124がhsa−miR−6124であり、miR−6131がhsa−miR−6131であり、miR−6132がhsa−miR−6132であり、miR−614がhsa−miR−614であり、miR−615−5pがhsa−miR−615−5pであり、miR−619−5pがhsa−miR−619−5pであり、miR−642b−3pがhsa−miR−642b−3pであり、miR−6510−5pがhsa−miR−6510−5pであり、miR−6511a−5pがhsa−miR−6511a−5pであり、miR−6515−3pがhsa−miR−6515−3pであり、miR−6515−5pがhsa−miR−6515−5pであり、miR−663bがhsa−miR−663bであり、miR−6716−5pがhsa−miR−6716−5pであり、miR−6717−5pがhsa−miR−6717−5pであり、miR−6722−3pがhsa−miR−6722−3pであり、miR−6724−5pがhsa−miR−6724−5pであり、miR−6726−5pがhsa−miR−6726−5pであり、miR−6737−5pがhsa−miR−6737−5pであり、miR−6741−5pがhsa−miR−6741−5pであり、miR−6742−5pがhsa−miR−6742−5pであり、miR−6743−5pがhsa−miR−6743−5pであり、miR−6746−5pがhsa−miR−6746−5pであり、miR−6749−5pがhsa−miR−6749−5pであり、miR−6760−5pがhsa−miR−6760−5pであり、miR−6762−5pがhsa−miR−6762−5pであり、miR−6765−3pがhsa−miR−6765−3pであり、miR−6765−5pがhsa−miR−6765−5pであり、miR−6766−3pがhsa−miR−6766−3pであり、miR−6766−5pがhsa−miR−6766−5pであり、miR−6771−5pがhsa−m
iR−6771−5pであり、miR−6774−5pがhsa−miR−6774−5pであり、miR−6777−5pがhsa−miR−6777−5pであり、miR−6778−5pがhsa−miR−6778−5pであり、miR−6780b−5pがhsa−miR−6780b−5pであり、miR−6781−5pがhsa−miR−6781−5pであり、miR−6782−5pがhsa−miR−6782−5pであり、miR−6784−5pがhsa−miR−6784−5pであり、miR−6785−5pがhsa−miR−6785−5pであり、miR−6787−5pがhsa−miR−6787−5pであり、miR−6789−5pがhsa−miR−6789−5pであり、miR−6791−5pがhsa−miR−6791−5pであり、miR−6794−5pがhsa−miR−6794−5pであり、miR−6800−5pがhsa−miR−6800−5pであり、miR−6802−5pがhsa−miR−6802−5pであり、miR−6803−5pがhsa−miR−6803−5pであり、miR−6812−5pがhsa−miR−6812−5pであり、miR−6816−5pがhsa−miR−6816−5pであり、miR−6819−5pがhsa−miR−6819−5pであり、miR−6821−5pがhsa−miR−6821−5pであり、miR−6826−5pがhsa−miR−6826−5pであり、miR−6831−5pがhsa−miR−6831−5pであり、miR−6836−3pがhsa−miR−6836−3pであり、miR−6840−3pがhsa−miR−6840−3pであり、miR−6842−5pがhsa−miR−6842−5pであり、miR−6850−5pがhsa−miR−6850−5pであり、miR−6861−5pがhsa−miR−6861−5pであり、miR−6869−5pがhsa−miR−6869−5pであり、miR−6870−5pがhsa−miR−6870−5pであり、miR−6877−5pがhsa−miR−6877−5pであり、miR−6879−5pがhsa−miR−6879−5pであり、miR−6880−3p がhsa−miR−6880−3p であり、miR−6880−5pがhsa−miR−6880−5pであり、miR−6885−5pがhsa−miR−6885−5pであり、miR−6887−5pがhsa−miR−6887−5pであり、miR−7107−5pがhsa−miR−7107−5pであり、miR−7108−3pがhsa−miR−7108−3pであり、miR−7109−5pがhsa−miR−7109−5pであり、miR−711がhsa−miR−711であり、miR−7113−3pがhsa−miR−7113−3pであり、miR−7150がhsa−miR−7150であり、miR−744−5pがhsa−miR−744−5pであり、miR−7975がhsa−miR−7975であり、miR−7977がhsa−miR−7977であり、miR−8052がhsa−miR−8052であり、miR−8069がhsa−miR−8069であり、miR−8073がhsa−miR−8073であり、miR−887−3pがhsa−miR−887−3pであり、miR−937−5pがhsa−miR−937−5pである。
また、一実施形態において、本発明の方法における核酸(具体的には、プローブ又はプライマー)は、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
本発明の方法において、さらに、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドとの発現量を測定することができる。
具体的には、miR−1202がhsa−miR−1202であり、miR−1207−5pがhsa−miR−1207−5pであり、miR−1246がhsa−miR−1246であり、miR−1254がhsa−miR−1254であり、miR−135a−3pがhsa−miR−135a−3pであり、miR−1469がhsa−miR−1469であり、miR−149−3pがhsa−miR−149−3pであり、miR−150−3pがhsa−miR−150−3pであり、miR−1914−3pがhsa−miR−1914−3pであり、miR−191−5pがhsa−miR−191−5pであり、miR−423−5pがhsa−miR−423−5pであり、miR−663aがhsa−miR−663aであり、miR−92a−2−5pがhsa−miR−92a−2−5pであり、miR−92a−3pがhsa−miR−92a−3pであり、miR−940がhsa−miR−940である。
さらに、一実施形態において、前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、核酸は、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
本発明の方法で用いられる検体は、被験体の生体組織(好ましくは、膀胱組織又は腎盂、尿管組織)、血液、血清、血漿、尿等の体液などから調製される検体を挙げることができる。具体的には、当該組織から調製されるRNA含有検体、それからさらに調製されるポリヌクレオチドを含む検体、血液、血清、血漿、尿等の体液、被験体の生体組織の一部又は全部をバイオプシーなどで採取するか、手術によって摘出した生体組織などであり、これらから、測定のための検体を調製することができる。
本明細書で被験体とは、哺乳動物、例えば非限定的にヒト、サル、マウス、ラットなどを指し、好ましくはヒトである。
本発明の方法は、測定対象として用いる検体の種類に応じてステップを変更することができる。
測定対象物としてRNAを利用する場合、膀胱がん(細胞)の検出方法は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)被験体の検体から調製されたRNA(ここで、ステップ(b)の定量RT−PCRのために、例えばRNAの3’末端はポリアデニル化されていてもよい、又はいずれか若しくは両方の末端に任意の配列がライゲーション法などで付加されていてもよい)又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキットのポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT−PCRによって測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、膀胱がん(又は膀胱がん由来の遺伝子)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
本発明によって標的遺伝子の発現量を測定するために、例えば種々のハイブリダイゼーション法を使用することができる。このようなハイブリダイゼーション法には、例えばノーザンブロット法、サザンブロット法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などを使用することができる。また、ハイブリダイゼーション法と組合わせて、又はその代替法として、定量RT−PCRなどのPCR法、又は次世代シークエンス法を使用することができる。
ノーザンブロット法を利用する場合は、例えば本発明で使用可能な上記核酸プローブを用いることによって、RNA中の各遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。具体的には、核酸プローブ(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33P、35Sなど)や蛍光物質などで標識し、それを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーした被検者の生体組織由来のRNAとハイブリダイズさせたのち、形成されたDNA/RNA二重鎖の標識物(放射性同位元素又は蛍光物質)に由来するシグナルを放射線検出器(BAS−1800II(富士フィルム株式会社)、などを例示できる)又は蛍光検出器(STORM 865(GEヘルスケア社)、などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
定量RT―PCR法を利用する場合には、例えば本発明で使用可能な上記プライマーを用いることによって、RNA中の遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。例えば、被験体の生体組織由来のRNAを回収し、3’末端をポリアデニル化し、ポリアデニル化RNAから常法にしたがってcDNAを調製して、これを鋳型として標的の各遺伝子マーカーの領域が増幅できるように、本発明の検出用キット又はデバイスに含まれ得る1対のプライマー(上記cDNAに結合する正鎖と逆鎖からなる)をcDNAとハイブリダイズさせて常法によりPCR法を行い、得られた一本鎖もしくは二本鎖DNAを検出する方法を例示することができる。なお、一本鎖もしくは二本鎖DNAの検出法としては、上記PCRをあらかじめ放射性同位元素や蛍光物質で標識しておいたプライマーを用いて行う方法、PCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイドなどで二本鎖DNAを染色して検出する方法、産生された一本鎖もしくは二本鎖DNAを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーさせ、標識した核酸プローブとハイブリダイズさせて検出する方法を含むことができる。
核酸アレイ解析を利用する場合は、例えば本発明の上記検出用キット又はデバイスを核酸プローブ(一本鎖又は二本鎖)として基板(固相)に貼り付けたRNAチップ又はDNAチップを用いる。核酸プローブを貼り付けた領域をプローブスポット、核酸プローブを貼り付けていない領域をブランクスポットと称する。遺伝子群を基板に固相化したものには、一般に核酸チップ、核酸アレイ、マイクロアレイなどという名称があり、DNAもしくはRNAアレイにはDNAもしくはRNAマクロアレイとDNAもしくはRNAマイクロアレイが包含されるが、本明細書ではチップといった場合、当該アレイを含むものとする。DNAチップとしては3D−Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用いることができるが、これに限られない。
DNAチップの測定は、限定されないが、例えば検出用キット又はデバイスの標識物に由来するシグナルを画像検出器(Typhoon 9410(GEヘルスケア社)、3D−Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
本明細書中で使用する「ストリンジェントな条件」とは、上述のように核酸プローブが他の配列に対するよりも、検出可能により大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件である。
ストリンジェントな条件はハイブリダイゼーションとその後の洗浄によって、規定される。そのハイブリダイゼーションの条件は、限定されないが、例えば30℃〜60℃で、SSC、界面活性剤、ホルムアミド、デキストラン硫酸塩、ブロッキング剤などを含む溶液中で1〜24時間の条件とする。ここで、1×SSCは、150mM塩化ナトリウム及び15mMクエン酸ナトリウムを含む水溶液(pH7.0)であり、界面活性剤はSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、Triton、もしくはTweenなどを含む。ハイブリダイゼーション条件としては、より好ましくは3〜10×SSC、0.1〜1% SDSを含む。ストリンジェントな条件を規定するもうひとつの条件である、ハイブリダイゼーション後の洗浄条件としては、例えば、30℃の0.5×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.2×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.05×SSC溶液による連続した洗浄などの条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維持するものであることが望ましい。具体的にはこのような相補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関係にある塩基配列からなる鎖、並びに当該鎖と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%又は少なくとも95%の相同性を有する塩基配列からなる鎖を例示することができる。
これらのハイブリダイゼーションにおける「ストリンジェントな条件」の他の例については、例えばSambrook、J.& Russel、D.著、Molecular Cloning、A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001年1月15日発行、の第1巻7.42〜7.45、第2巻8.9〜8.17などに記載されており、本発明において利用できる。
本発明のキットのポリヌクレオチド断片をプライマーとしてPCRを実施する際の条件の例としては、例えば10mM Tris−HCL(pH8.3)、50mM KCL、1〜2mM MgClなどの組成のPCRバッファーを用い、当該プライマーの配列から計算されたTm値+5〜10℃において15秒から1分程度処理することなどが挙げられる。かかるTm値の計算方法としてTm値=2×(アデニン残基数+チミン残基数)+4×(グアニン残基数+シトシン残基数)などが挙げられる。
また、定量RT−PCR法を用いる場合には、TaqMan(登録商標)MicroRNA Assays(Life Technologies社):LNA(登録商標)−based MicroRNA PCR(Exiqon社):Ncode(登録商標)miRNA qRT−PCT キット(invitrogen社)などの、miRNAを定量的に測定するために特別に工夫された市販の測定用キットを用いてもよい。
本発明の方法において、遺伝子の発現量の測定は、上記ハイブリダイゼーション法に加えて、シークエンサーを用いて行ってもよい。シークエンサーを用いる場合には、サンガー法に基づいた第1世代とするDNAシークエンサー、リードサイズの短い第2世代、リードサイズの長い第3世代のいずれも利用することができる(第2世代及び第3世代のシークエンサーを含めて、本明細書では「次世代シークエンサー」とも称する)。例えばMiseq・Hiseq・NexSeq(イルミナ社)、Ion Proton・Ion PGM・Ion S5/S5 XL(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)、PacBio RS II・Sequel(Pacific Bioscience社)、ナノポアシークエンサーを用いる場合には、例えばMinION(Oxford Nanopore Technologies社)などを利用して、miRNAを測定するために特別に工夫された市販の測定用キットを用いてもよい。
次世代シークエンスとは、次世代シークエンサーを用いた配列情報の取得法であり、Sanger法に比べて膨大な数のシークエンス反応を同時並行して実行できることを特徴とする(例えば、Rick Kamps et al.,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(2),p.308及びInt.Neurourol.J.,2016,20(Suppl.2),S76−83を参照されたい)。限定するものではないが、miRNAに対する次世代シークエンスの工程例としては、まず、所定の塩基配列を有するアダプター配列を付加し、配列付加の前又は後に、全RNAをcDNAに逆転写する。逆転写後、シークエンス工程の前に、標的miRNAを解析するために、特定の標的miRNA由来のcDNAをPCR等により、又はプローブ等を用いて増幅又は濃縮してもよい。続いて行われるシークエンス工程の詳細は、次世代シークエンサーの種類により異なるが、典型的にはアダプター配列を介して基板に連結させ、またアダプター配列をプライミング部位としてシークエンス反応が行われる。シークエンス反応の詳細については、例えばRick Kamps et al.(上掲)を参照されたい。最後に、データ出力が行われる。この工程では、シークエンス反応により得られた配列情報(リード)を集めたものが得られる。例えば、次世代シークエンスでは、配列情報に基づいて標的miRNAを特定し、標的miRNAの配列を有するリードの数に基づいてその発現量を測定することができる。
遺伝子発現量の算出としては、限定されないが、例えばStatistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.著、Chapman and Hall/CRC)、及びA beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.ら著、Blackwell publishing)などに記載された統計学的処理を、本発明において利用できる。例えばDNAチップ上のブランクスポットの測定値の平均値に、ブランクスポットの測定値の標準偏差の2倍、好ましくは3倍、より好ましくは6倍を加算し、その値以上のシグナル値を有するプローブスポットを検出スポットとみなすことができる。さらに、ブランクスポットの測定値の平均値をバックグラウンドとみなし、プローブスポットの測定値から減算し、遺伝子発現量とすることができる。遺伝子発現量の欠損値については、解析対象から除外するか、好ましくは各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値で置換するか、より好ましくは遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換することができる。さらに、低シグナルの遺伝子を除去するために、測定サンプル数の20%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは80%以上において2の6乗、好ましくは2の8乗、より好ましくは2の10乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを解析対象として選択することができる。遺伝子発現量の正規化(ノーマライゼーション)としては、限定されないが、例えばglobal normalizationやquantile normalization(Bolstad、B.M.ら、2003年、Bioinformatics、19巻、p185−193)、などが挙げられる。
本発明はまた、被験体由来の検体中の標的遺伝子又は遺伝子の発現量を測定し、膀胱がんを有することが既知である被験体(もしくは、患者)由来の検体と膀胱がんに罹患していない被験者由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ膀胱がんの存在又は不存在を区別的に判別することが可能である判別式(判別関数)に、上記被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、膀胱がんの存在又は不存在を評価することを含む、被験体における膀胱がんを検出する(又は、検出を補助する)方法を提供する。
すなわち、本発明はさらに、被験体が膀胱がんを含むこと、及び/又は、膀胱がんを含まないことを決定又は評価することが既知の複数の検体中の標的遺伝子の発現量をin vitroで測定する第1のステップ、前記第1のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を教師サンプルとした判別式を作成する第2のステップ、被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を第1のステップと同様にin vitroで測定する第3のステップ、前記第2のステップで得られた判別式に第3のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を代入し、当該判別式から得られた結果に基づいて、被験体が膀胱がんを含むこと、或いは、膀胱がんを含まないことを決定又は評価する第4のステップを含む。ここで、当該標的遺伝子は、当該ポリヌクレオチド、キット又はチップに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片によって検出可能なものであってもよい。
本明細書中、判別式は、膀胱がんの存在又は不存在を区別的に判別する判別式を作成することができる任意の判別分析法、例えばフィッシャーの判別分析、マハラノビス距離による非線形判別分析、ニューラルネットワーク、Support Vector Machine(SVM)、ロジスティック回帰分析(特に、LASSO(Least AbsoluteShrinkage and Selection Operator)法を用いたロジスティック回帰分析)、k−近傍法、決定木などを用いて判別式を作成できるが、これらの具体例に限定されない。
線形判別分析は群分けの境界が直線あるいは超平面である場合、式1を判別式として用いて群の所属を判別する方法である。ここで、xは説明変数、wは説明変数の係数、w0は定数項とする。
Figure 2019208671
判別式で得られた値を判別得点と呼び、新たに与えられたデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入し、判別得点の符号で群分けを判別することができる。
線形判別分析の一種であるフィッシャーの判別分析はクラス判別を行うのに適した次元を選択するための次元削減法であり、合成変数の分散(variance)に着目して、同じラベルを持つデータの分散を最小化することで識別力の高い合成変数を構成する(Venables、W.N.ら著 Modern Applied Statistics with S. Fourth edition.Springer.、2002年)。フィッシャーの判別分析では式2を最大にするような射影方向wを求める。ここで、μは入力の平均、ngはクラスgに属するデータ数、μgはクラスgに属するデータの入力の平均とする。分子・分母はそれぞれデータをベクトルwの方向に射影したときのクラス間分散、クラス内分散となっており、この比を最大化することで判別式係数wiを求める(金森敬文ら著、「パターン認識」、共立出版(東京、日本)(2009年)、Richard O.ら著、Pattern Classification Second Edition.、Wiley−Interscience、2000年)。
Figure 2019208671
マハラノビス距離はデータの相関を考慮した式3で算出され、各群からのマハラノビス距離の近い群を所属群として判別する非線形判別分析として用いることができる。ここで、μは各群の中心ベクトル、S−1はその群の分散共分散行列の逆行列である。中心ベクトルは説明変数xから算出され、平均ベクトルや中央値ベクトルなどを用いることができる。
Figure 2019208671
SVMとはV.Vapnikが考案した判別分析法である(The Nature of Statistical Leaning Theory、Springer、1995年)。分類すべき群分けが既知のデータセットの特定のデータ項目を説明変数、分類すべき群分けを目的変数として、当該データセットを既知の群分けに正しく分類するための超平面と呼ばれる境界面を決定し、当該境界面を用いてデータを分類する判別式を決定する。そして当該判別式は、新たに与えられるデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入することにより、群分けを判別することができる。また、このときの判別結果は分類すべき群でも良く、分類すべき群に分類されうる確率でも良く、超平面からの距離でも良い。SVMでは非線形な問題に対応するための方法として、特徴ベクトルを高次元へ非線形変換し、その空間で線形の識別を行う方法が知られている。非線形に写像した空間での二つの要素の内積がそれぞれのもとの空間での入力のみで表現されるような式のことをカーネルと呼び、カーネルの一例としてリニアカーネル、RBF(Radial Basis Function)カーネル、ガウシアンカーネルを挙げることができる。カーネルによって高次元に写像しながら、実際には写像された空間での特徴の計算を避けてカーネルの計算のみで最適な判別式、すなわち判別式を構成することができる(例えば、麻生英樹ら著、統計科学のフロンテイア6「パターン認識と学習の統計学 新しい概念と手法」、岩波書店(東京、日本)(2004年)、Nello Cristianiniら著、SVM入門、共立出版(東京、日本)(2008年))。
SVM法の一種であるC−support vector classification(C−SVC)は、2群の説明変数で学習を行って超平面を作成し、未知のデータセットがどちらの群に分類されるかを判別する(C.Cortesら、1995年、Machine Learning、20巻、p273−297)。
本発明の方法で使用可能なC−SVCの判別式の算出例を以下に示す。まず全被験体を膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者の2群に群分けする。被験体が膀胱がん患者に罹患している、もしくは膀胱がんに罹患していないと判断する基準としては、例えば膀胱組織検査を用いることができる。
次に、分けられた2群の血清由来の検体の網羅的遺伝子発現量からなるデータセット(以下、学習検体群)を用意し、当該2群の間で遺伝子発現量に明確な差が見られる遺伝子を説明変数、当該群分けを目的変数(例えば−1と+1)としたC−SVCによる判別式を決定する。式4は最適化する目的関数であり、ここで、eは全ての入力ベクトル、yは目的変数、aはLagrange未定乗数ベクトル、Qは正定値行列、Cは制約条件を調整するパラメータを表す。
Figure 2019208671
式5は最終的に得られた判別式であり、判別式によって得られた値の符号で所属する群を決定できる。ここで、xはサポートベクトル、yは群の所属を示すラベル、aは対応する係数、bは定数項、Kはカーネル関数である。
Figure 2019208671
カーネル関数としては例えば式6で定義されるRBFカーネルを用いることができる。ここで、xはサポートベクトル、γは超平面の複雑さを調整するカーネルパラメータを表す。
Figure 2019208671
ロジスティック回帰は、一つのカテゴリ変数(二値変数)を目的変数として、その発生確率を複数の説明変数を用いて予測する多変量解析法であり、下記の式7で表される。
Figure 2019208671
LASSO(Least AbsoluteShrinkage and Selection Operator)法とは、観測された変数が多数存在する場合の変数選択及び調整の手法の1つで、Tibshirani により提案された(Tibshirani R.、1996年、J R Stat Soc Ser B、58巻、p267−88)。LASSO法は回帰係数の推定の際に罰則項を導入することで,モデルへの過剰適合を抑制し、いくつかの回帰係数を0に推定するという特徴がある。LASSO法を用いたロジスティック回帰では、式8で表される対数尤度関数を最大化するように回帰係数の推定を行う。
Figure 2019208671
LASSO法による解析で得られた判別式の値yを、下記の式9で表されるロジスティック関数に代入して得られた値で所属する群を決定できる。
Figure 2019208671
これらのほかにも被験体由来の検体が膀胱がんを含むこと又は膀胱がんを含まないことを決定又は評価する方法として、ニューラルネットワーク、k−近傍法、決定木、ロジスティック回帰分析などの手法を選択することができる。
本発明の方法は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)膀胱がん患者由来であること及び膀胱がんを含まない被験体であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1〜3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定し、(b)で作成した判別式にそれらを代入して、得られた結果に基づいて被験体が膀胱がんを含むこと又は膀胱がんを含まないことを決定又は評価する、或いは膀胱がん患者由来発現量を膀胱がんに罹患していない被験者由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。ここで、式1〜3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)又は(2)より選択される遺伝子発現量である:
(1)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される膀胱がん患者及び膀胱がんに罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量;又は
(2)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される膀胱がん患者及び膀胱がんに罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量。
以上に示すように、被験体由来の検体について、該被験体が膀胱がんを有するか否かを決定又は評価する方法として、1つ以上の遺伝子発現量を説明変数として用いた判別式が必要である。特に、1つの遺伝子発現量のみを用いた判別式の判別精度を上げるためには、膀胱がん患者群と健常者群からなる2群間の発現量に明確な差がある遺伝子を判別式に用いることが必要である。
すなわち、判別式の説明変数に用いる遺伝子の決定は、次のように行うことが好ましい。まず、学習群とする膀胱がん患者群の網羅的遺伝子発現量と膀胱がんに罹患していない被験者群の網羅的遺伝子発現量をデータセットとし、パラメトリック解析であるt検定のP値、ノンパラメトリック解析であるMann−WhitneyのU検定のP値、又はWilcoxon検定のP値などを利用して、当該2群間における各遺伝子の発現量の差の大きさを求める。
検定によって得られたP値の危険率(有意水準)が例えば5%、1%又は0.01%より小さい場合に統計学的に有意とみなすことができる。
検定を繰り返し行うことに起因する第一種の過誤の確率の増大を補正するために公知の方法、例えばボンフェローニ、ホルムなどの方法によって補正することができる(例えば、永田靖ら著、「統計的多重比較法の基礎」、サイエンティスト社(東京、日本)(2007年))。ボンフェローニ補正を例示すると、例えば検定によって得られたP値を検定の繰り返し回数、即ち、解析に用いる遺伝子数で乗じ、所望の有意水準と比較することにより検定全体での第一種の過誤を生じる確率を抑制できる。
また、検定ではなく膀胱がん患者群の遺伝子発現量と膀胱がんに罹患していない被験者群の遺伝子発現量の間で、各々の遺伝子発現量の中央値の発現比の絶対値(Fold change)を算出し、判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。また、膀胱がん患者群と膀胱がんに罹患していない被験者群の遺伝子発現量を用いてROC曲線を作成し、AUROC値を基準にして判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。
次に、ここで求めた遺伝子発現量の差が大きい任意の数の遺伝子を用いて、上記の種々の方法で算出することができる判別式を作成する。最大の判別精度を得る判別式を構築する方法として、例えばP値の有意水準を満たした遺伝子のあらゆる組み合わせで判別式を構築する方法や、判別式を作成するために使用する遺伝子を、遺伝子発現量の差の大きい順に一つずつ増やしながら繰り返して評価する方法などがある(Furey TS.ら、2000年、Bioinformatics.、16巻、p906−14)。この判別式に対し、別の独立の膀胱がん患者もしくは膀胱がんに罹患していない被験者の遺伝子発現量を説明変数に代入して、この独立の膀胱がん患者もしくは膀胱がんに罹患していない被験者について所属する群の判別結果を算出する。すなわち、見出した診断用遺伝子セット及び診断用遺伝子セットを用いて構築した判別式を、独立の検体群で評価することにより、より不偏的な膀胱がんを検出することができる診断用遺伝子セット及び膀胱がんを判別する方法を見出すことができる。
また、複数の遺伝子発現量を説明変数として用いる判別式を作成する際には、上記のように膀胱がん患者群及び膀胱がんに罹患していない被験者群の間で発現量に明確な差がある遺伝子を選択する必要はない。すなわち、単独の遺伝子発現量に明確な差がなくとも、複数の遺伝子発現量を組み合わせることで、判別性能が高い判別式を得られる場合がある。そのため、判別式に用いる遺伝子の選択を事前に行わずに、判別性能が高い判別式の探索を直接行う方法も活用できる。
また、当該判別式の判別性能(汎化性)の評価には、Split−sample法を用いることが好ましい。すなわち、データセットを学習検体群と検証検体群に分割し、学習検体群で統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、該判別式で検証検体群を判別した結果と検証検体群が所属する真の群を用いて精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を評価する。一方、データセットを分割せずに、全検体を用いて統計学的検定による遺伝子の選択と判別式作成を行い、新規に用意した検体を該判別式で判別して精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を評価することもできる。
本発明は、膀胱がんの診断及び治療に有用な検出用又は疾患診断用ポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを用いた膀胱がんの検出方法、並びに当該ポリヌクレオチドを含む膀胱がんの検出キット及びデバイスを提供する。特に、現行の診断では非膀胱がん患者を膀胱がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施や、膀胱がん患者を見落とすことによる治療機会の逸失がおこる可能性がある。これに対し、本発明は、非侵襲的かつ少ない検体量でステージ、浸潤度、組織学的異型度、初発/再発によらず膀胱癌を正しく判別できる、すなわちaccuracy精度の高い膀胱がんマーカーから膀胱がんの診断及び治療に有用な疾患診断用キット又はデバイス、膀胱がんの判定(又は検出)方法を提供する。
例えば、上に記載したような配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、並びに場合により、配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列に基づく1又は2以上の上記ポリヌクレオチド、からの任意の組み合わせを診断用遺伝子セットとする。さらに、組織診断の結果膀胱がんと判断された患者由来の検体と、膀胱がんに罹患していない被験者由来の検体における該診断用遺伝子セットの発現量を用いて判別式を構築する。その結果、未知の検体の該診断用遺伝子セットの発現量を測定することにより、未知の検体の由来する被験体が膀胱がんを含むこと又は膀胱がんを含まないことを最高で96%の精度で見分けることができる。
本発明のキット及び方法等によれば、膀胱がんを感度よく検出できるので、膀胱がんを早期に発見することが可能となる。その結果、早期の治療が可能となり、生存率の大幅な向上に繋がり得る。また、尿細胞診の観察者間で見られる高い変動性や、膀胱内視鏡検査の術者の主観による結果の違いにより、膀胱がん患者を見落とすことによる治療機会の逸失や、非膀胱がん患者を膀胱がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施を避けることが可能となる。
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は、この実施例によって制限されないものとする。
[参考例]
<検体の採取>
インフォームドコンセントを得た膀胱がん患者392人、肺がん患者50人、大腸がん患者50人、食道がん患者50人、胃がん患者50人、肝臓がん患者50人、胆道がん患者50人、膵臓がん患者50人、前立腺がん患者50人、乳がん患者50人、卵巣がん患者50人、子宮肉腫患者11人、悪性脳腫瘍患者50人、悪性骨軟部腫患者50人、良性骨軟部腫患者50人、乳良性疾患患者28人、良性卵巣腫瘍患者28人、前立腺良性疾患患者50人、子宮筋腫患者18人、良性脳腫瘍患者26人、健常者100人の合計1303人(表2)からベノジェクトII真空採血管VP−AS109K63(テルモ株式会社(日本))を用いてそれぞれ血清を採取した。
膀胱がん患者のステージは、ステージ0aが57人、ステージ0isが10人、ステージIが121人、ステージIIが15人、ステージIIIが2人、ステージIVが14人、ステージ不明が97人であった。またTNM分類で原発腫瘍の壁内深達度を示すT分類は、T2未満が300人、T2以上が90人、不明2人であった。膀胱がんの組織学的異型度は、Highグレードが315人、Lowグレードが77人であった。また膀胱がん初発の患者は178人、再発患者は214人であった(表3)。
<totalRNAの抽出>
検体として上記の合計1303人からそれぞれ得られた血清300μLから、3D−Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社(日本))中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
<遺伝子発現量の測定>
検体として上記の合計1303人の血清から得たtotal RNAに対して、3D−Gene(登録商標)miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコールに基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 21に登録されているmiRNAの中で、2,565種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D−Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D−Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D−Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値はシグナル値0.1で置換した。その結果、上記の1303人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。
膀胱がんの判別分析(実施例1、2、3)に用いる検体を以下のように抽出した。なお、以下の記述では、良性骨軟部腫、乳良性疾患、良性卵巣腫瘍、前立腺良性疾患、子宮筋腫、良性脳腫瘍患者を総称して、「良性疾患患者」、また肺がん、大腸がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆道がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮肉腫、悪性脳腫瘍、悪性骨軟部腫患者を総称して「膀胱がん以外のがん患者」とする(表2)。まず、陽性検体群を膀胱がん患者392人、陰性検体群を上記の膀胱がん以外のがん患者611人、良性疾患患者200人、健常者100人を合わせた合計911人(表2)とした。各検体群の2/3の検体を学習検体群に、1/3の検体を検証検体群に振り分けた(表4)。すなわち、膀胱がん患者261人、膀胱がん以外のがん患者408人、良性疾患患者133人、健常者67人を学習検体群として、膀胱がん患者131人、膀胱がん以外のがん患者203人、良性疾患患者67人、健常者33人を検証検体群とした(表4)。
TNM分類でT2以上の膀胱がん患者とT2未満の膀胱がん患者の判別分析(実施例4)に用いる検体は以下のように抽出した。まず、陽性検体群をT2未満の膀胱がん患者90人、陰性検体群をT2以上の膀胱がん患者300人とした。さらに、T2未満の膀胱がん患者58人、T2以上の膀胱がん患者137人を学習検体群として、T2未満の膀胱がん患者32人、T2以上の膀胱がん患者163人を検証検体群に振り分けた(表5)。
数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.3.1(R Core Team(2016).R:A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria.URL https://www.R−project.org/.)及びMASSパッケージ7.3.45(Venables、W.N.&Ripley、B.D.(2002)Modern Applied Statistics with S.Fourth Edition.Springer、New York.ISBN 0−387−95457−0)を用いて実施した。
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[実施例1]
<miRNA1個又は2〜5個の組合せによる膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を含む学習検体群(表4)を用いて、1個〜5個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表4)において判別性能を評価し、1〜5個で判別性能上位の各50式、合計250式の判別式に用いられる遺伝子を抽出することで、膀胱がんを検出できる遺伝子マーカー149個を取得した(表6)。
具体的には、まず上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。さらに、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、陽性検体群(膀胱がん患者)又は陰性検体群(膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者及び健常者)のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する384個の遺伝子のみを解析対象とした。
次に、上記の384個の遺伝子発現量測定値の1個又は2〜5個の組み合わせについてフィッシャーの判別分析を行い、膀胱がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。この際、修正グリーディーアルゴリズムにより判別性能が高い判別式の探索をおこなった。さらに、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を独立した検体で検証した。以下に判別に使用する遺伝子の数ごとに結果を示す。
[実施例1−1]
上記の結果、遺伝子数1個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群及び検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表7−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表7−2のNo.1に表される判別式に測定値を入力して判別得点を得、学習検体群の膀胱がん患者261人(陽性検体群)、膀胱がんに罹患していない被検者608人(陰性検体群)の判別得点をプロットし、両群が有意に分離することを図2Aに示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.19より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。この結果は検証検体群でも再現ができた(図2B)。さらに、検証検体群における病型別判別得点をプロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図3に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い精度で検出できていることが確認できた(図4A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例1−2]
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数2個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表8−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。精度は84%〜89%、膀胱がんを判別する感度は86%〜96%と非常に高い判別性能を示した(表8−2)。遺伝子の組み合わせ数2個で判別を行うための判別式及び閾値を表8−3に表す。
[実施例1−3]
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数3個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表9−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表9−3のNo.1で表される判別式に測定値を入力して判別得点を得、学習検体群の膀胱がん患者261人(陽性検体群)、膀胱がんに罹患していない被検者608人(陰性検体群)の判別得点をプロットし、両群が有意に分離することを図5Aに示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値−0.03より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。この結果は検証検体群でも再現ができた(図5B)。さらに、検証検体群における病型別判別得点プロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図6に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い精度で検出できていることが確認できた(図7A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例1−4]
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数4個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表10−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表10−3のNo.1で表される判別式に測定値を入力して判別得点を得、学習検体群の膀胱がん患者261人(陽性検体群)、膀胱がんに罹患していない被検者608人(陰性検体群)の判別得点をプロットし、両群が有意に分離することを図8Aに示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値−0.18より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。この結果は検証検体群でも再現ができた(図8B)。さらに、検証検体群における病型別判別得点プロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図9に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い精度で検出できていることが確認できた(図10A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例1−5]
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数5個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表11−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表11−3のNo.1で表される判別式に測定値を入力して判別得点を得、学習検体群の膀胱がん患者261人(陽性検体群)、膀胱がんに罹患していない被検者608人(陰性検体群)の判別得点をプロットし、両群が有意に分離することを図11Aに示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値−0.12より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。この結果は検証検体群でも再現ができた(図11B)。さらに、検証検体群における病型別判別得点プロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図12に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い精度で検出できていることが確認できた(図13A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
以上より、実施例1−1から1−5で得られた表6〜11に示すポリヌクレオチドは、膀胱がん患者を膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者いずれからも特異的に判別できる遺伝子群だといえる。また、単独のポリヌクレオチド、又は、より少数のポリヌクレオチドよりも、複数のポリヌクレオチドを組み合わせた場合の方が、高い膀胱がん判別性能を得ることが可能であることが示された。ここで、膀胱がんの検出に用いることができる複数のポリヌクレオチドの組み合わせは、上記の組み合わせに限らず、どのような複数個のポリヌクレオチドであってもよい。
すなわち、上記の実施例1で示したように、表6のNo.1〜149で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、既存の膀胱がんマーカー以上の判別性能を示し得る1個、又は2個、3個、4個もしくは5個の組み合わせが存在し、ステージ、壁内進達度、組織学的異型度、及び初発又は再発に関わらず、上記参考例に記載のいずれの膀胱がんでも検出できる優れた膀胱がん診断マーカーであるといえる。
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[実施例2]
<miRNA1個又は2個〜104個の組合せによる膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者を膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者を含む学習検体群(表4)を用いて、1個〜104個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表4)において判別性能を評価し、高い判別精度を示した104個までの遺伝子を組み合わせた判別式に用いられる遺伝子を抽出することで、膀胱がんを検出できる遺伝子マーカーを取得した(表12)。
具体的には、まず上記の参考例で得た学習検体群と検証検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。さらに、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、陽性検体群(膀胱がん患者)又は陰性検体群(膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者及び健常者)のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する384個の遺伝子のみを解析対象とした。
次に、上記の384個の遺伝子発現量測定値からLASSO法によるロジスティック回帰分析を実施し、1個から複数のmiRNAを組み合わせた判別式を作成し、104個の組合せで膀胱がんか否かを高い精度で判別する判別式を構築した。この判別式を用いて検証検体群における精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を独立した検体で検証した。以下判別に使用する遺伝子の数ごとに詳細を示す。
[実施例2−1]
上記の結果、遺伝子3個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表13−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表13−3の判別式で表される判別式に測定値を入力してyを得、式9にyを代入して得た値を判別得点として検証検体群における病型別にプロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図14に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い感度で検出できていることが確認できた(図15A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例2−2]
上記の結果、遺伝子10個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表14−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。表14−2の判別式で表される判別式に測定値を入力してyを得、式9にyを代入して得た値を判別得点として検証検体群における病型別にプロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図16に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い感度で検出できていることが確認できた(図17A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例2−3]
上記の結果、遺伝子104個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表15−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
表15−2の判別式で表される判別式に測定値を入力してyを得、式9にyを代入して得た値を判別得点として検証検体群における病型別にプロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図18に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
膀胱がん患者をステージごと、壁内深達度、組織学的異型度、初発/再発に分けて判別得点を図示したところ、いずれの区分の膀胱がんも高い感度で検出できていることが確認できた(図19A−D)。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
[実施例2−4]
上記の結果、遺伝子1個又は2個から103個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表16−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。遺伝子1個又は2個から104個の組合せによる判別を行うための判別式及び閾値を表16−2に表す(遺伝子104個の組合せは、上記の通り表15−1に示されている)。
以上より、表12のNo.1〜119で表される遺伝子は単独で用いるだけでなく、複数の遺伝子を組み合わせた場合の方が、高い膀胱がん判別性能を得ることが可能であることが示された。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
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[実施例3]
<膀胱がん患者と膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者における血清中miRNA発現量の比較>
本実施例では、膀胱がん患者を膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者における血清中miRNA発現量の比較を上記の参考例で遺伝子発現量を測定した学習検体群(表4)を用いて行った。具体的には、まず上記の参考例に示したとおり、陽性検体群として膀胱がん患者261人、陰性検体群として膀胱がん以外のがん患者408人、良性疾患患者133人及び健常者67人の学習検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。次に、より信頼性の高い診断マーカーを評価するため、陽性検体群又は陰性検体群のいずれかの群において、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。さらに、陽性検体群又は陰性検体群での遺伝子発現量について統計的有意差がある遺伝子を評価するため、等分散を仮定した両側t検定を行い、ボンフェローニ補正したP値を算出した。さらに、測定時のノイズの影響を受けやすさを評価するため、陽性検体群又は陰性検体群の対数変換した遺伝子発現量の差分(Fold change)の絶対値を算出した。補正後のP値が0.01以下かつFold changeの絶対値が0.5以上の遺伝子を発現変動遺伝子として抽出することで、膀胱がんを検出可能な診断マーカー89個を取得した(表17)。選択された遺伝子の陽性検体群と陰性検体群の発現量の平均値とSD、ボンフェローニ補正したP値とFold changeの絶対値を表17に示す。このうち、膀胱がんの有無を検査するマーカーとして新規に見出された遺伝子は、配列番号1、2、3、4、5、11、12、15、17、19、20、21、26、27、28、31、35、36、41、44、45、47、48、49、50、53、59、65、67、72、73、74、76、80、82、83、85、88、89、95、96、98、99、104、107、108、119、120、121、125、126、128、130、132、133、135、136、137、138、142、146、148、149、150、152、154、155、156、161、164、169、172、174、176、179、182、198、201、204、209、219、222、223、224、226に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドである。
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[実施例4]
<TNM分類でT2以上の膀胱がん患者とT2未満の膀胱がん患者の判別分析>
本実施例では、TNM分類で原発腫瘍の壁内深達度を示すT分類で、治療法が膀胱全摘対象となるT2以上の患者と内視鏡やBCG注入療法などの治療対象となるT2未満患者を含む学習検体群(表5)を用いて、1個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表5)において判別性能を評価し、下記の398個の遺伝子群から精度の高い上位14個に含まれる遺伝子を抽出し、T2以上の膀胱がんを検出できる遺伝子マーカーを取得した(表18)。
具体的には、まず上記の参考例で得たT2以上、T2未満群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。さらに、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、T2以上群又はT2未満群のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する398個の遺伝子のみを解析対象とした。
次に、上記の398個の遺伝子発現量測定値からフィッシャーの判別分析を行い、膀胱がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。この際、修正グリーディーアルゴリズムにより判別性能が高い判別式の探索をおこなった。さらに、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を独立した検体で検証した。この結果、判別性能上位の14式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表19−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、T2以上の膀胱がん患者とT2未満の膀胱がん患者を区別可能な診断マーカーとして選択した。検証検体群における精度は43%〜78%、感度は13%〜81%、特異度は36%〜91%を示し、感度、特異度の優先順位に応じてmiRNAマーカーを単独又は組み合わせて判別できる可能性が示された。
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[実施例5](実施例1〜3に共通のmiRNA)
本実施例では、実施例1〜3にそれぞれ示される膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別する遺伝子のうち、実施例1と2に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー43個を取得した(表20)。また、実施例1と3に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー62個を取得した(表21)。また、実施例2と3に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー30個を取得した(表22)。また実施例1〜3全てに共通する遺伝子を抽出し、膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー23個を取得した(表23)。
表20〜23に示される遺伝子は、様々な解析手法においても共通して使用できる汎用性の高い膀胱がんを検出できるマーカーであるといえる。
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[実施例6]
<他がんとの判別を目的とした膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者392人、膀胱がん以外の各がん患者は、参考例に示したうち40人ずつとし、子宮肉腫患者群は0人、健常人は100人、計972人の血清に対する解析を行った。各検体群の1/2の検体を学習検体群に、残り1/2の検体を検証検体群に振り分けた(表24)。
本実施例では膀胱がん患者と、膀胱がんに罹患していない被験者として健常者と膀胱がん以外のがん患者を含む学習検体群を用いて、1個〜9個の遺伝子マ−カーによる判別式を作成した上で、検証検体群において判別性能を評価し、遺伝子の組合せ数1〜9個までで判別性能で1位を示した計9式の判別式に用いられる遺伝子を抽出することで、膀胱がんを検出できる遺伝子マーカー18個を取得した(表25)。
具体的には、まず上記の参考例と同様に得た学習検体群と検証検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。さらに、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、陽性検体群(膀胱がん患者)または陰性検体群(膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者及び健常者)のいずれかにおいて、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する386個の遺伝子のみを解析対象とした。次に、上記の386個の遺伝子発現量測定値を含む1個〜9個の組み合わせについてフィッシャーの判別分析を行い、膀胱がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。この際、修正グリーディーアルゴリズムにより判別性能が高い判別式の探索をおこなった。さらに、上記で作成した判別式を用いて検証検体群における精度、感度、及び特異度を算出し、判別性能を独立した検体で検証した。判別に使用する遺伝子の数で最も高い性能を示したマーカー、判別式等を示す(表26−1〜2)。また、miRNA1個または7個の組合せにおける、学習検体群及び検証検体群のROC曲線を図20に、miRNA7個における病型別判別得点プロットを図21に示す。
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本発明により、簡易かつ安価な方法で、様々な組織型や進行度の膀胱がんを効果的に検出することができるため、膀胱がんの早期発見、診断及び治療が可能になる。また、本発明の方法により、患者血液を用いて膀胱がんを低侵襲的に検出できるため、膀胱がんを簡便かつ迅速に検出することが可能になる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (18)

  1. 膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用キット。
  2. 前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1に記載のキット。
  3. 前記キットが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項1又は2に記載のキット。
  4. 前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項3に記載のキット。
  5. 膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用デバイス。
  6. 前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項5に記載のデバイス。
  7. 前記デバイスが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項5又は6に記載のデバイス。
  8. 前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7に記載のデバイス。
  9. 前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項5〜8のいずれか1項に記載のデバイス。
  10. 前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項9に記載のデバイス。
  11. 被験体の検体において、膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定し、該測定された発現量を用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法。
  12. 膀胱がんを有することが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と膀胱がんに罹患していない被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ膀胱がんの存在又は不存在を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中の前記少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を代入し、それによって、膀胱がんの存在又は不存在を評価することを含む、請求項11に記載の方法。
  13. 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項11又は12に記載の方法。
  14. 別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
  15. 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項14に記載の方法。
  16. 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5〜10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。
  17. 前記被験体が、ヒトである、請求項11〜16のいずれか1項に記載の方法。
  18. 前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法。
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