JPWO2019208671A1 - 膀胱がんの検出のためのキット、デバイス及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
(1)膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用キット。
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)に記載のキット。
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(3)に記載のキット。
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(5)に記載のデバイス。
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)に記載のデバイス。
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11)又は(12)に記載の方法。
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(14)に記載の方法。
本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、DNA、RNAなどの略号による表示は、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)及び当技術分野における慣用に従うものとする。
1.膀胱がんの標的核酸
本発明の上記定義の膀胱がん検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、膀胱がん又は膀胱がん細胞の存在及び/又は不存在を検出するための、膀胱がんマーカーとしての主要な標的核酸には、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の膀胱がんマーカー、すなわち、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
本発明において、膀胱がんを検出するための、あるいは膀胱がんを診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、膀胱がんの標的核酸としての、ヒト由来のmiR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pあるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
本発明はまた、膀胱がんマーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む膀胱がん検出用キット又はデバイスを提供する。
群A:
miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5p。
群B:
miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940。
(2)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
本発明はさらに、検体中のmiR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p 、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pで表される膀胱がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940で表される膀胱がん由来の遺伝子の発現量の1つ以上(例えば発現プロフィール)をin vitroで測定し、該測定された発現量(及び任意に同様に測定された健常者の対照発現量)を用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法に関する。本方法において、例えば、膀胱がんの罹患が疑われる被験体と、膀胱がんに罹患していない被験者とから採取した血液、血清、血漿等の検体について、検体中の上記遺伝子の発現量と、膀胱がんに罹患していない被験者の対照発現量とを用いて、(例えば両発現量を比較して)、当該検体中の標的核酸の発現量に差がある場合、被験体が、膀胱がんに罹患していると評価することができる。
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイスのポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、当該被験体中の膀胱がん(細胞)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
iR−6771−5pであり、miR−6774−5pがhsa−miR−6774−5pであり、miR−6777−5pがhsa−miR−6777−5pであり、miR−6778−5pがhsa−miR−6778−5pであり、miR−6780b−5pがhsa−miR−6780b−5pであり、miR−6781−5pがhsa−miR−6781−5pであり、miR−6782−5pがhsa−miR−6782−5pであり、miR−6784−5pがhsa−miR−6784−5pであり、miR−6785−5pがhsa−miR−6785−5pであり、miR−6787−5pがhsa−miR−6787−5pであり、miR−6789−5pがhsa−miR−6789−5pであり、miR−6791−5pがhsa−miR−6791−5pであり、miR−6794−5pがhsa−miR−6794−5pであり、miR−6800−5pがhsa−miR−6800−5pであり、miR−6802−5pがhsa−miR−6802−5pであり、miR−6803−5pがhsa−miR−6803−5pであり、miR−6812−5pがhsa−miR−6812−5pであり、miR−6816−5pがhsa−miR−6816−5pであり、miR−6819−5pがhsa−miR−6819−5pであり、miR−6821−5pがhsa−miR−6821−5pであり、miR−6826−5pがhsa−miR−6826−5pであり、miR−6831−5pがhsa−miR−6831−5pであり、miR−6836−3pがhsa−miR−6836−3pであり、miR−6840−3pがhsa−miR−6840−3pであり、miR−6842−5pがhsa−miR−6842−5pであり、miR−6850−5pがhsa−miR−6850−5pであり、miR−6861−5pがhsa−miR−6861−5pであり、miR−6869−5pがhsa−miR−6869−5pであり、miR−6870−5pがhsa−miR−6870−5pであり、miR−6877−5pがhsa−miR−6877−5pであり、miR−6879−5pがhsa−miR−6879−5pであり、miR−6880−3p がhsa−miR−6880−3p であり、miR−6880−5pがhsa−miR−6880−5pであり、miR−6885−5pがhsa−miR−6885−5pであり、miR−6887−5pがhsa−miR−6887−5pであり、miR−7107−5pがhsa−miR−7107−5pであり、miR−7108−3pがhsa−miR−7108−3pであり、miR−7109−5pがhsa−miR−7109−5pであり、miR−711がhsa−miR−711であり、miR−7113−3pがhsa−miR−7113−3pであり、miR−7150がhsa−miR−7150であり、miR−744−5pがhsa−miR−744−5pであり、miR−7975がhsa−miR−7975であり、miR−7977がhsa−miR−7977であり、miR−8052がhsa−miR−8052であり、miR−8069がhsa−miR−8069であり、miR−8073がhsa−miR−8073であり、miR−887−3pがhsa−miR−887−3pであり、miR−937−5pがhsa−miR−937−5pである。
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(a)被験体の検体から調製されたRNA(ここで、ステップ(b)の定量RT−PCRのために、例えばRNAの3’末端はポリアデニル化されていてもよい、又はいずれか若しくは両方の末端に任意の配列がライゲーション法などで付加されていてもよい)又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキットのポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT−PCRによって測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、膀胱がん(又は膀胱がん由来の遺伝子)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
(a)膀胱がん患者由来であること及び膀胱がんを含まない被験体であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1〜3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はDNAチップを用いて測定し、(b)で作成した判別式にそれらを代入して、得られた結果に基づいて被験体が膀胱がんを含むこと又は膀胱がんを含まないことを決定又は評価する、或いは膀胱がん患者由来発現量を膀胱がんに罹患していない被験者由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。ここで、式1〜3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)又は(2)より選択される遺伝子発現量である:
(1)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される膀胱がん患者及び膀胱がんに罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量;又は
(2)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される膀胱がん患者及び膀胱がんに罹患していない被験者の血清における遺伝子発現量。
<検体の採取>
インフォームドコンセントを得た膀胱がん患者392人、肺がん患者50人、大腸がん患者50人、食道がん患者50人、胃がん患者50人、肝臓がん患者50人、胆道がん患者50人、膵臓がん患者50人、前立腺がん患者50人、乳がん患者50人、卵巣がん患者50人、子宮肉腫患者11人、悪性脳腫瘍患者50人、悪性骨軟部腫患者50人、良性骨軟部腫患者50人、乳良性疾患患者28人、良性卵巣腫瘍患者28人、前立腺良性疾患患者50人、子宮筋腫患者18人、良性脳腫瘍患者26人、健常者100人の合計1303人(表2)からベノジェクトII真空採血管VP−AS109K63(テルモ株式会社(日本))を用いてそれぞれ血清を採取した。
検体として上記の合計1303人からそれぞれ得られた血清300μLから、3D−Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社(日本))中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
検体として上記の合計1303人の血清から得たtotal RNAに対して、3D−Gene(登録商標)miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコールに基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 21に登録されているmiRNAの中で、2,565種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D−Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件でハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D−Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D−Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値はシグナル値0.1で置換した。その結果、上記の1303人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。
<miRNA1個又は2〜5個の組合せによる膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を含む学習検体群(表4)を用いて、1個〜5個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表4)において判別性能を評価し、1〜5個で判別性能上位の各50式、合計250式の判別式に用いられる遺伝子を抽出することで、膀胱がんを検出できる遺伝子マーカー149個を取得した(表6)。
上記の結果、遺伝子数1個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群及び検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表7−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数2個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表8−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。精度は84%〜89%、膀胱がんを判別する感度は86%〜96%と非常に高い判別性能を示した(表8−2)。遺伝子の組み合わせ数2個で判別を行うための判別式及び閾値を表8−3に表す。
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数3個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表9−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数4個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表10−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
上記の結果、遺伝子の組み合わせ数5個で判別性能上位の各50式が得られた。この判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表11−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
<miRNA1個又は2個〜104個の組合せによる膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者を膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者を含む学習検体群(表4)を用いて、1個〜104個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表4)において判別性能を評価し、高い判別精度を示した104個までの遺伝子を組み合わせた判別式に用いられる遺伝子を抽出することで、膀胱がんを検出できる遺伝子マーカーを取得した(表12)。
上記の結果、遺伝子3個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表13−1〜2に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
上記の結果、遺伝子10個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表14−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。表14−2の判別式で表される判別式に測定値を入力してyを得、式9にyを代入して得た値を判別得点として検証検体群における病型別にプロットし、病型によらず膀胱がんと優位に分離することを図16に示した。図の縦軸は判別得点を示し、閾値0.5より大きい得点を膀胱がんに罹患している、小さい得点を膀胱がんに罹患していないと判別している。
上記の結果、遺伝子104個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表15−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。
上記の結果、遺伝子1個又は2個から103個の組合せによる判別式とその閾値(陽陰性を判別する。閾値以上が陽性。)学習検体群、検証検体群における感度、特異度、精度、AUC及び判別式に使用した遺伝子を表16−1に示す。これらの判別式に含まれる遺伝子を、膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別可能な診断マーカーとして選択した。遺伝子1個又は2個から104個の組合せによる判別を行うための判別式及び閾値を表16−2に表す(遺伝子104個の組合せは、上記の通り表15−1に示されている)。
<膀胱がん患者と膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者における血清中miRNA発現量の比較>
本実施例では、膀胱がん患者を膀胱がん以外のがん患者、良性疾患患者、健常者における血清中miRNA発現量の比較を上記の参考例で遺伝子発現量を測定した学習検体群(表4)を用いて行った。具体的には、まず上記の参考例に示したとおり、陽性検体群として膀胱がん患者261人、陰性検体群として膀胱がん以外のがん患者408人、良性疾患患者133人及び健常者67人の学習検体群のmiRNA発現量を合わせてglobal normalizationで正規化した。次に、より信頼性の高い診断マーカーを評価するため、陽性検体群又は陰性検体群のいずれかの群において、50%以上の検体で2の6乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。さらに、陽性検体群又は陰性検体群での遺伝子発現量について統計的有意差がある遺伝子を評価するため、等分散を仮定した両側t検定を行い、ボンフェローニ補正したP値を算出した。さらに、測定時のノイズの影響を受けやすさを評価するため、陽性検体群又は陰性検体群の対数変換した遺伝子発現量の差分(Fold change)の絶対値を算出した。補正後のP値が0.01以下かつFold changeの絶対値が0.5以上の遺伝子を発現変動遺伝子として抽出することで、膀胱がんを検出可能な診断マーカー89個を取得した(表17)。選択された遺伝子の陽性検体群と陰性検体群の発現量の平均値とSD、ボンフェローニ補正したP値とFold changeの絶対値を表17に示す。このうち、膀胱がんの有無を検査するマーカーとして新規に見出された遺伝子は、配列番号1、2、3、4、5、11、12、15、17、19、20、21、26、27、28、31、35、36、41、44、45、47、48、49、50、53、59、65、67、72、73、74、76、80、82、83、85、88、89、95、96、98、99、104、107、108、119、120、121、125、126、128、130、132、133、135、136、137、138、142、146、148、149、150、152、154、155、156、161、164、169、172、174、176、179、182、198、201、204、209、219、222、223、224、226に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドである。
<TNM分類でT2以上の膀胱がん患者とT2未満の膀胱がん患者の判別分析>
本実施例では、TNM分類で原発腫瘍の壁内深達度を示すT分類で、治療法が膀胱全摘対象となるT2以上の患者と内視鏡やBCG注入療法などの治療対象となるT2未満患者を含む学習検体群(表5)を用いて、1個の遺伝子マーカーによる判別式を作成した上で、検証検体群(表5)において判別性能を評価し、下記の398個の遺伝子群から精度の高い上位14個に含まれる遺伝子を抽出し、T2以上の膀胱がんを検出できる遺伝子マーカーを取得した(表18)。
本実施例では、実施例1〜3にそれぞれ示される膀胱がん患者と膀胱がんに罹患していない被験者を判別する遺伝子のうち、実施例1と2に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー43個を取得した(表20)。また、実施例1と3に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー62個を取得した(表21)。また、実施例2と3に共通する遺伝子を抽出し膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー30個を取得した(表22)。また実施例1〜3全てに共通する遺伝子を抽出し、膀胱がんを検出できるより汎用性の高い遺伝子マーカー23個を取得した(表23)。
表20〜23に示される遺伝子は、様々な解析手法においても共通して使用できる汎用性の高い膀胱がんを検出できるマーカーであるといえる。
<他がんとの判別を目的とした膀胱がん判別分析>
本実施例では、膀胱がん患者392人、膀胱がん以外の各がん患者は、参考例に示したうち40人ずつとし、子宮肉腫患者群は0人、健常人は100人、計972人の血清に対する解析を行った。各検体群の1/2の検体を学習検体群に、残り1/2の検体を検証検体群に振り分けた(表24)。
Claims (18)
- 膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用キット。
- 前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1に記載のキット。 - 前記キットが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項1又は2に記載のキット。
- 前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項3に記載のキット。 - 膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、膀胱がんの検出用デバイス。
- 前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項5に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項5又は6に記載のデバイス。
- 前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項5〜8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項9に記載のデバイス。
- 被験体の検体において、膀胱がんマーカーである、miR−6087、miR−1185−1−3p、miR−1185−2−3p、miR−1193、miR−1199−5p、miR−1225−5p、miR−1227−5p、miR−1228−3p、miR−1228−5p、miR−1237−5p、miR−1238−5p、miR−1247−3p、miR−1268a、miR−1268b、miR−1273g−3p、miR−128−2−5p、miR−1343−3p、miR−1343−5p、miR−1470、miR−17−3p、miR−187−5p、miR−1908−3p、miR−1908−5p、miR−1909−3p、miR−1915−3p、miR−210−5p、miR−24−3p、miR−2467−3p、miR−2861、miR−296−3p、miR−29b−3p、miR−3131、miR−3154、miR−3158−5p、miR−3160−5p、miR−3162−5p、miR−3178、miR−3180−3p、miR−3184−5p、miR−3185、miR−3194−3p、miR−3195、miR−3197、miR−320a、miR−320b、miR−328−5p、miR−342−5p、miR−345−3p、miR−3616−3p、miR−3619−3p、miR−3620−5p、miR−3621、miR−3622a−5p、miR−3648、miR−3652、miR−3656、miR−3663−3p、miR−3679−5p、miR−371b−5p、miR−373−5p、miR−3917、miR−3940−5p、miR−3960、miR−4258、miR−4259、miR−4270、miR−4286、miR−4298、miR−4322、miR−4327、miR−4417、miR−4419b、miR−4429、miR−4430、miR−4433a−3p、miR−4436b−5p、miR−4443、miR−4446−3p、miR−4447、miR−4448、miR−4449、miR−4454、miR−4455、miR−4459、miR−4462、miR−4466、miR−4467、miR−4480、miR−4483、miR−4484、miR−4485−5p、miR−4488、miR−4492、miR−4505、miR−4515、miR−4525、miR−4534、miR−4535、miR−4633−3p、miR−4634、miR−4640−5p、miR−4649−5p、miR−4651、miR−4652−5p、miR−4655−5p、miR−4656、miR−4658、miR−4663、miR−4673、miR−4675、miR−4687−3p、miR−4687−5p、miR−4690−5p、miR−4695−5p、miR−4697−5p、miR−4706、miR−4707−3p、miR−4707−5p、miR−4708−3p、miR−4710、miR−4718、miR−4722−5p、miR−4725−3p、miR−4726−5p、miR−4727−3p、miR−4728−5p、miR−4731−5p、miR−4736、miR−4739、miR−4740−5p、miR−4741、miR−4750−5p、miR−4755−3p、miR−4763−3p、miR−4771、miR−4783−3p、miR−4783−5p、miR−4787−3p、miR−4792、miR−498、miR−5008−5p、miR−5010−5p、miR−504−3p、miR−5195−3p、miR−550a−5p、miR−5572、miR−5739、miR−6075、miR−6076、miR−6088、miR−6124、miR−6131、miR−6132、miR−614、miR−615−5p、miR−619−5p、miR−642b−3p、miR−6510−5p、miR−6511a−5p、miR−6515−3p、miR−6515−5p、miR−663b、miR−6716−5p、miR−6717−5p、miR−6722−3p、miR−6724−5p、miR−6726−5p、miR−6737−5p、miR−6741−5p、miR−6742−5p、miR−6743−5p、miR−6746−5p、miR−6749−5p、miR−6760−5p、miR−6762−5p、miR−6765−3p、miR−6765−5p、miR−6766−3p、miR−6766−5p、miR−6771−5p、miR−6774−5p、miR−6777−5p、miR−6778−5p、miR−6780b−5p、miR−6781−5p、miR−6782−5p、miR−6784−5p、miR−6785−5p、miR−6787−5p、miR−6789−5p、miR−6791−5p、miR−6794−5p、miR−6800−5p、miR−6802−5p、miR−6803−5p、miR−6812−5p、miR−6816−5p、miR−6819−5p、miR−6821−5p、miR−6826−5p、miR−6831−5p、miR−6836−3p、miR−6840−3p、miR−6842−5p、miR−6850−5p、miR−6861−5p、miR−6869−5p、miR−6870−5p、miR−6877−5p、miR−6879−5p、miR−6880−3p、miR−6880−5p、miR−6885−5p、miR−6887−5p、miR−7107−5p、miR−7108−3p、miR−7109−5p、miR−711、miR−7113−3p、miR−7150、miR−744−5p、miR−7975、miR−7977、miR−8052、miR−8069、miR−8073、miR−887−3p、miR−937−5pから選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定し、該測定された発現量を用いて被験体が膀胱がんに罹患しているか否かをin vitroで評価することを含む、膀胱がんの検出方法。
- 膀胱がんを有することが既知である被験体由来の検体の遺伝子発現量と膀胱がんに罹患していない被験体由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ膀胱がんの存在又は不存在を区別的に判別することが可能である判別式に、上記被験体由来の検体中の前記少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を代入し、それによって、膀胱がんの存在又は不存在を評価することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(a)〜(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1〜228のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項11又は12に記載の方法。 - 別の膀胱がんマーカーである、miR−1202、miR−1207−5p、miR−1246、miR−1254、miR−135a−3p、miR−1469、miR−149−3p、miR−150−3p、miR−1914−3p、miR−191−5p、miR−423−5p、miR−663a、miR−92a−2−5p、miR−92a−3p、miR−940から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの発現量を測定することをさらに含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を用いて前記ポリヌクレオチドの発現量の測定を行い、前記核酸が、下記の(f)〜(j)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(f)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号229〜243のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)〜(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項14に記載の方法。 - 前記ポリヌクレオチド又は該ポリヌクレオチドの相補鎖と特異的に結合可能な核酸を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5〜10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的遺伝子の発現量を測定する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項11〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法。
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