BR112016028967B1

BR112016028967B1 - Método para a detecção de câncer de próstata

Info

Publication number: BR112016028967B1
Application number: BR112016028967-6A
Authority: BR
Inventors: Satoshi Kondou; Hitoshi Nobumasa; Satoko Kozono; Hiroko SUDO; Junpei KAWAUCHI; Takahiro Ochiya; Nobuyoshi Kosaka
Original assignee: National Cancer Center; Toray Industries, Inc.
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2015-06-12
Publication date: 2023-06-06

Abstract

KIT, DISPOSITIVO E MÉTODO PARA A DETECÇÃO DE CÂNCER DE PRÓSTATA. Um objeto da presente invenção é o de proporcionar um kit ou dispositivo para a detecção do câncer de próstata e um método para a detecção do câncer de próstata. A presente invenção provê um kit ou dispositivo para a detecção do câncer de próstata, compreendendo um ácido nucleico capaz de ligar especificamente a um miRNA em uma amostra de um sujeito, e um método para a detecção do câncer de próstata compreendendo a medição do miRNA in vitro.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a um kit ou dispositivo para a detecção do câncer de próstata, que compreende um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um determinado miRNA, que é usado para a análise da presença ou ausência do câncer de próstata em um sujeito, e um método para a detecção do câncer de próstata, compreendendo a medição de um nível de expressão de miRNA usando o ácido nucleico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A próstata é um órgão que produz um componente do sêmen em homens, e está posicionado por baixo da bexiga urinária e na frente do reto. O câncer de próstata é uma doença causada pela proliferação desorganizada e repetida de células da próstata. De acordo com as estatísticas de 2011 de mortalidade específica por tipo de câncer no Japão divulgadas pelo Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center (Tóquio, Japão), o número de indivíduos afetados pelo câncer de próstata foi 51.534 pessoas. Ou seja, calcula-se que um em cada 14 homens Japoneses sofrerá de câncer de próstata. O número de casos deste tipo de câncer em homens leva o 4° lugar por tipo de câncer. Além disso, o número de mortes por câncer de próstata subiu para 10.823 pessoas e leva o 6° lugar por tipo de câncer em homens. Estima-se que uma em cada 7 americanos do sexo masculino sofrerá de câncer de próstata. O câncer de próstata é particularmente comum em pessoas idosas, e 6 em cada 10 homens com idades entre 65 anos ou mais são diagnosticados com câncer de próstata (Literatura não patentária 1). O número estimado de indivíduos americanos afetados pelo câncer de próstata subiu para 233.000 pessoas em 2014, entre os quais cerca de 29.480 pessoas supostamente morreram (literatura não patentária 1).

[0003] As fases de progressão do câncer de próstata são especificados na literatura não patentária 2 e classificados em estádio I (T1 a T2a/N0/M0), estádio II (T2b até T2c/N0/M0), estádio III (T3/N0/M0) e estádio IV (T4/N0/M0 e N1 e cM1) de acordo com a disseminação do tumor (T1a a T1c, T2a a T2c, T3a a T3b e T4), metástase ganglionar (N0 e N1), metástases à distância (M0 e M1a até M1c), etc.

[0004] Uma vez que o câncer de próstata progride de maneira relativamente lenta na maioria dos casos, a sua taxa de sobrevida relativa em 5 anos é de quase 100%, indicando um dos cânceres com melhor prognóstico (literatura não patentária 1). Entretanto, em alguns casos de câncer de próstata a progressão ocorre de modo relativamente rápido e provoca vários distúrbios ou sintomas. O câncer de próstata com metástases à distância em estádio 4 apresenta uma taxa de sobrevida relativa em 5 anos significativamente baixa, tal como 28% (literatura não patentária 1).

[0005] O tratamento do câncer de próstata em protocolos regulares inclui o tratamento cirúrgico, radioterapia, terapia endócrina (terapia hormonal), e tratamento paliativo que continua com seguimento sob monitoramento de um marcador tumoral PSA sem tratamento especial. Particularmente, o tratamento do câncer de próstata mais precoce tem algumas opções, tais como radioterapia de feixe externo, radioterapia interna (braquiterapia), prostatectomia radical, criocirurgia, além do tratamento paliativo (literatura não patentária 1).

[0006] Conforme descrito na literatura não patentária 1, um teste de PSA, um marcador tumoral no sangue, é amplamente usado como ensaio primário para o câncer de próstata. O exame retal ou a ultrassonografia transretal da próstata é realizado quando o valor da medição de PSA é alto. A biópsia é adicionalmente realizada como diagnóstico definitivo quando um sujeito é suspeito de ter câncer de próstata. Um exame de imagem, como tomografia computadorizada, ressonância magnética ou cintilografia óssea também é realizado quando um sujeito é suspeito de ter metástases à distância.

[0007] O antígeno específico da próstata (PSA) é produzido pela próstata e contido no sêmen, mas também está presente no sangue, embora em concentrações mais baixas. A concentração de PSA no sangue de homens normais é geralmente de 4 ng/mL ou menos, e em um sujeito com suspeita de ter câncer de próstata o valor de medição excede esse valor de referência (literatura não patentária 1). A concentração de PSA no sangue é supostamente útil e amplamente implementada, por exemplo, pois esta concentração se apresenta eleva mesmo no câncer de próstata mais precoce e assintomático e ela se correlaciona com as fases da progressão deste câncer. A American Cancer Society promove a detecção precoce do câncer de próstata e recomenda que sujeitos aos quais se desejem submeter ao rastreamento do câncer de próstata devem se submeter ao teste de PSA (literatura não patentária 1).

[0008] Conforme mostrado nas Literaturas Patentárias de 1 a 3, existem relatos, embora em fase de investigação, da detecção do câncer de próstata utilizando níveis de expressão de microRNAs (miRNAs), ou combinações dos níveis de expressão de miRNAs e níveis de expressão de marcadores adicionais em amostras biológicas, incluindo o sangue.

[0009] A Literatura patentária 1 revela um método para a detecção do câncer de próstata, bem como do tumor de Wilms e DPOC utilizando hsa- miR-760, hsa-miR-920, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-663b, hsa- miR-187-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR- 1225-5p, hsa-miR-1915-5p e similares no sangue.

[0010] A literatura patentária 2 revela um método para a detecção do câncer de próstata, etc., compreendendo o isolamento de uma vesícula a partir do sangue usando EpCam e usando um miRNA, tal como hsa-miR-92b- 5p contido na vesícula, para a detecção.

[0011] A literatura patentária 3 divulga que o câncer de próstata é determinado pela combinação do nível de expressão do gene PCA3 com o nível de expressão de miR-141. LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA PATENTÁRIA - Literatura patentária 1: Publicação do pedido de patente europeia n° 2341145; - Literatura patentária 2: Publicação Internacional WO 2013/022995; - Literatura patentária 3: Publicação Internacional WO 2010/062706. LITERATURA NÃO PATENTÁRIA - Literatura não patentária 1: American Cancer Society “Prostate Cancer”, 2013, p. 5, 14 a 26, 32 a 54, e 68 a 70; - Literatura não patentária 2: Sobin, L. et al., “TNM Classification of Malignant Tumours, 7a edição”, 2010, p. 230 a 234; - Literatura não patentária 3: Wolf, AM. et al., 2010, A Cancer Journal for Clinicians, Vol. 60 (2), p. 70-98; - 129Literatura não patentária 4: Mitchell PS. et al., 2008, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 105 (30), p. 10513-10518.

PROBLEMA TÉCNICO

[0012] Um objeto da presente invenção é o de encontrar um novo marcador tumoral para o câncer de próstata e proporcionar um método que pode detectar eficazmente o câncer de próstata utilizando um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente ao marcador. O teste de PSA é amplamente usado como teste de marcador tumoral para o câncer de próstata. Contudo, sabe-se que no teste de PSA, 15% dos homens com uma concentração de PSA no sangue correspondente ao valor de referência de 4 ng/mL ou inferior são confirmados como pacientes com câncer de próstata positivo após resultado da biópsia. Por outro lado, sabe-se também que a concentração de PSA no sangue eleva-se em homens que possuem hiperplasia prostática benigna ou prostatite e em homens idosos normais, levando a uma alta probabilidade de falsos positivos, mesmo na ausência de câncer (literatura não patentária 1). Além disso, a falsa detecção de um câncer que não seja o câncer de próstata também leva a falsos positivos. Tal alta probabilidade de falsos positivos pelo teste de PSA leva ao excesso de diagnóstico e tratamento excessivo, e vários efeitos adversos atribuíveis ao tratamento desnecessário do câncer de próstata têm sido observados como problemas nos últimos anos (literatura não patentária 3). De acordo com a investigação em grande escala utilizando 5000 ou mais sujeitos recrutados (literatura não patentária 3), o desempenho específico do teste de PSA mostrou uma sensibilidade tão baixa quanto 20,5% para os casos gerais de câncer de próstata e sensibilidade de apenas 51%, mesmo limitada para os casos de câncer de próstata altamente malignos, o que sugere que a medição do marcador tumoral é menos significativa como um teste de pré-operatório.

[0013] Tal como descrito abaixo, há relatos, embora em fase de investigação, de determinação do câncer de próstata utilizando níveis de microRNAs (miRNAs) em amostras biológicas, incluindo sangue, nenhum dos quais, no entanto, foi posto em uso prático.

[0014] A Literatura patentária 1 revela um método para a detecção do câncer de próstata, bem como do tumor de Wilms e DPOC utilizando hsa- miR-760, hsa-miR-920, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-663b, hsa- miR-187-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR- 1225-5p, hsa-miR-1915-5p e similares no sangue. A literatura patentária 1 descreve muitos miRNAs, porém esta literatura carece de uma declaração direta mostrando que estes miRNA marcadores são marcadores para o câncer de próstata, e de incluir provas suficientes para a utilidade dos miRNA marcadores como marcadores do câncer de próstata.

[0015] A literatura patentária 2 revela um método para a detecção do câncer de próstata, etc., compreendendo o isolamento de uma vesícula a partir do sangue usando EpCam e usando um miRNA, tal como hsa-miR-92b- 5p contido na vesícula, para a detecção. Essa literatura, no entanto, é menos confiável, pois o marcador miRNA não foi reproduzivelmente validado em um grupo de amostra independente e a literatura não faz menção sobre um limiar para a detecção do câncer de próstata.

[0016] A literatura patentária 3 afirma especificamente que o câncer de próstata pode ser determinado com 100% de sensibilidade e especificidade pela combinação dos níveis de miR-141 e expressão de PCA3. Esta literatura, no entanto, não indica que o câncer de próstata pode ser determinado de forma conveniente e altamente exata utilizando um único marcador. Na verdade, a literatura não patentária 4 é citada na literatura patentária 3. A literatura não patentária 4 relata a determinação do câncer de próstata usando o miR-141 no soro e afirma que a acurácia da determinação é de 60% de sensibilidade, enquanto a especificidade é de 100%. Além disso, uma amostra que é submetida ao teste de PCA3 atualmente utilizada geralmente é a urina, em particular, a urina após exame de toque retal. Por outro lado, a amostra que é submetida à determinação do câncer de próstata usando o miR-141 é o sangue (soro) conforme mencionado acima. Assim, para a obtenção de resultados altamente sensíveis e específicos pela combinação dos mesmos, é necessária a coleta de duas amostras.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA

[0017] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e, consequentemente, concluíram a presente invenção, encontrando diversos genes utilizáveis como marcadores para a detecção do câncer de próstata a partir do sangue, que pode ser coletado com invasividade limitada, e encontraram que o câncer de próstata pode ser significativamente detectado usando ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a qualquer um desses marcadores.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0018] Especificamente, a presente invenção tem as seguintes características: (1) Um kit para a detecção de câncer de próstata que compreende um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos marcadores de câncer de próstata; miR-4443, miR-1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR- 3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR-6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR-6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826-5p, miR-3663-3p, miR-3131, miR-92a-2- 5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880-5p, miR-6132, miR-4467, miR- 6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746-3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR-4651, miR-6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619-3p, miR-6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-744-5p, miR-3135b, miR-4648, miR- 6816-5p, miR-4741, miR-7150, miR-6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR- 4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR-6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR- 7847-3p, miR-6825-5p, miR-4674, miR-3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR- 6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR-6840-3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR-6727-5p, miR-6126, miR-6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-711, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR- 4508, miR-128-1-5p, miR-4513, miR-6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR- 8072, miR-6765-5p, miR-4419b, miR-7641, miR-3928-3p, miR-1227-5p, miR- 4492, miR-296-3p, miR-6769a-5p, miR-6889-5p, miR-4632-5p, miR-4505, miR- 3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a- 3p, miR-762, miR-1202, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR-4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR-5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR- 6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR-6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845-5p e miR-6893-5p; (2) O kit de acordo com (1), em que miR-4443 é hsa-miR-4443, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR-3197 é hsa- miR-3197, miR-3188 é hsa-miR-3188, miR-4649-5p é hsa-miR-4649-5p, miR- 1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR-6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-642b-3p é hsa-miR-642b-3p, miR-6741-5p é hsa-miR- 6741-5p, miR-4745-5p é hsa-miR-4745-5p, miR-6826-5p é hsa-miR-6826-5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-92a-2-5p é hsa-miR-92a-2-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-4448 é hsa-miR-4448, miR- 6125 é hsa-miR-6125, miR-6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-6132 é hsa-miR- 6132, miR-4467 é hsa-miR-4467, miR-6749-5p é hsa-miR-6749-5p, miR-2392 é hsa-miR-2392, miR-1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4746-3p é hsa-miR- 4746-3p, miR-1914-3p é hsa-miR-1914-3p, miR-7845-5p é hsa-miR-7845-5p, miR-6726-5p é hsa-miR-6726-5p, miR-128-2-5p é hsa-miR-128-2-5p, miR-4651 é hsa-miR-4651, miR-6765-3p é hsa-miR-6765-3p, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4792 é hsa-miR-4792, miR-6887-5p é hsa-miR-6887-5p, miR-5572 é hsa- miR-5572, miR-3619-3p é hsa-miR-3619-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b- 5p, miR-4707-5p é hsa-miR-4707-5p, miR-8063 é hsa-miR-8063, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR-4525 é hsa-miR-4525, miR-7975 é hsa-miR-7975, miR- 744-5p é hsa-miR-744-5p, miR-3135b é hsa-miR-3135b, miR-4648 é hsa-miR- 4648, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR-4741 é hsa-miR-4741, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR-6791-5p é hsa-miR-6791-5p, miR-1247-3p é hsa-miR- 1247-3p, miR-7977 é hsa-miR-7977, miR-4497 é hsa-miR-4497, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR-6781-5p é hsa-miR-6781-5p, miR-6870-5p é hsa-miR- 6870-5p, miR-6729-5p é hsa-miR-6729-5p, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR- 7847-3p é hsa-miR-7847-3p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-3917 é hsa-miR-3917, miR-4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6885-5p é hsa-miR-6885-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722-3p, miR-4516 é hsa-miR-4516, miR-6757-5p é hsa-miR-6757-5p, miR-6840-3p é hsa-miR- 6840-3p, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR-6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-6800-5p é hsa-miR-6800-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR-6872-3p é hsa-miR-6872-3p, miR-4446-3p é hsa-miR- 4446-3p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-1908-3p é hsa-miR-1908-3p, miR- 3679-5p é hsa-miR-3679-5p, miR-4534 é hsa-miR-4534, miR-4675 é hsa-miR- 4675, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-6799-5p é hsa-miR-6799-5p, miR- 4695-5p é hsa-miR-4695-5p, miR-3178 é hsa-miR-3178, miR-5090 é hsa-miR- 5090, miR-3180 é hsa-miR-3180, miR-1237-5p é hsa-miR-1237-5p, miR-4758- 5p é hsa-miR-4758-5p, miR-3184-5p é hsa-miR-3184-5p, miR-4286 é hsa-miR- 4286, miR-6784-5p é hsa-miR-6784-5p, miR-6768-5p é hsa-miR-6768-5p, miR- 6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-711 é hsa-miR- 711, miR-1260a é hsa-miR-1260a, miR-6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-6089 é hsa-miR-6089, miR-6821-5p é hsa-miR-6821-5p, miR-4667-5p é hsa-miR- 4667-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR- 6124 é hsa-miR-6124, miR-4532 é hsa-miR-4532, miR-4486 é hsa-miR-4486, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR-4508 é hsa-miR-4508, miR-128-1-5p é hsa-miR-128-1-5p, miR-4513 é hsa-miR-4513, miR-6795-5p é hsa-miR-6795- 5p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR-6763-5p é hsa-miR-6763-5p, miR-8072 é hsa-miR-8072, miR-6765-5p é hsa-miR-6765-5p, miR-4419b é hsa-miR-4419b, miR-7641 é hsa-miR-7641, miR-3928-3p é hsa-miR-3928-3p, miR-1227-5p é hsa-miR-1227-5p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR-6769a-5p é hsa-miR-6769a-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889-5p, miR- 4632-5p é hsa-miR-4632-5p, miR-4505 é hsa-miR-4505, miR-3154 é hsa-miR- 3154, miR-3648 é hsa-miR-3648, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-3141 é hsa- miR-3141, miR-7113-3p é hsa-miR-7113-3p, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR-3195 é hsa-miR-3195, miR-1199-5p é hsa-miR-1199-5p, miR-6738-5p é hsa-miR-6738-5p, miR-4656 é hsa-miR-4656, miR-6820-5p é hsa-miR-6820- 5p, miR-204-3p é hsa-miR-204-3p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR-1202 é hsa-miR-1202, miR-3162-5p é hsa-miR-3162-5p, miR-3196 é hsa-miR-3196, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR-3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4294 é hsa-miR-4294, miR-4466 é hsa-miR-4466, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-4723-5p é hsa- miR-4723-5p, miR-4725-3p é hsa-miR-4725-3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-4739 é hsa-miR-4739, miR-4787-5p é hsa-miR-4787-5p, miR-5787 é hsa- miR-5787, miR-6085 é hsa-miR-6085, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR- 6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6778-5p é hsa-miR-6778-5p, miR-6787-5p é hsa-miR-6787-5p, miR-6789-5p é hsa-miR- 6789-5p, miR-6845-5p é hsa-miR-6845-5p e miR-6893-5p é hsa-miR-6893-5p; (3) O kit de acordo com (1) ou (2), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d); (4) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (3), em que o dispositivo compreende ainda um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste de outros marcadores do câncer de próstata; miR- 615-5p, miR-486-3p, miR-1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR- 7110-5p, miR-371a-5p, miR-939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR- 920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR-1225-5p, miR-16-5p, miR-423-5p, miR-451a, miR-564 e miR-671-5p; (5) O kit de acordo com (4), em que miR-615-5p é hsa-miR-615- 5p, miR-486-3p é hsa-miR-486-3p, miR-1225-3p é hsa-miR-1225-3p, miR-760 é hsa-miR-760, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-1203 é hsa-miR-1203, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-371a-5p é hsa-miR-371a-5p, miR-939- 5p é hsa-miR-939-5p, miR-575 é hsa-miR-575, miR-92b-5p é hsa-miR-92b-5p, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-920 é hsa-miR-920, miR-1915-5p é hsa- miR-1915-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-663b é hsa-miR-663b, miR- 1225-5p é hsa-miR-1225-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-423-5p é hsa- miR-423-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-564 é hsa-miR-564, e miR-671-5p é hsa-miR-671-5p; (6) O kit de acordo com (4) ou (5), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, qualquer variante da mesma, qualquer derivado da mesma, ou qualquer fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i). (7) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que o dispositivo compreende ainda um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste de outros marcadores do câncer de próstata; miR- 4763-3p, miR-3656, miR-4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR- 6798-5p, miR-1268b, miR-6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR-6879-5p, miR-4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR-6782-5p, miR-665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR- 6806-5p, miR-614, miR-3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211- 3p, miR-663a, miR-6842-5p, miR-7114-5p e miR-6779-5p; (8) O kit de acordo com (7), em que miR-4763-3p é hsa-miR- 4763-3p, miR-3656 é hsa-miR-3656, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR-125a-3p é hsa-miR-125a-3p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-1228-5p é hsa-miR-1228- 5p, miR-6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-6732- 5p é hsa-miR-6732-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR-4433b-3p é hsa- miR-4433b-3p, miR-1207-5p é hsa-miR-1207-5p, miR-4433-3p é hsa-miR- 4433-3p, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-4417 é hsa-miR-4417, miR- 30c-1-3p é hsa-miR-30c-1-3p, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR-6088 é hsa-miR-6088, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6782-5p é hsa-miR-6782-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR-4655-5p é hsa- miR-4655-5p, miR-1275 é hsa-miR-1275, miR-6806-5p é hsa-miR-6806-5p, miR-614 é hsa-miR-614, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-6752-5p é hsa-miR- 6752-5p, miR-6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-4450 é hsa-miR-4450, miR- 211-3p é hsa-miR-211-3p, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-6842-5p é hsa-miR- 6842-5p, miR-7114-5p é hsa-miR-7114-5p, e miR-6779-5p é hsa-miR-6779-5p; (9) O kit de acordo com (7) ou (8), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 153 a 187; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n); (10) O kit de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o kit compreende pelo menos dois ou mais ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a pelo menos dois ou mais polinucleotídeos, respectivamente, selecionados a partir de todos os marcadores de câncer de próstata de acordo com (1) ou (2); (11) Um dispositivo para a detecção de câncer de próstata que compreende um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos marcadores de câncer de próstata; miR-4443, miR-1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR-3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR-6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR-6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826-5p, miR- 3663-3p, miR-3131, miR-92a-2-5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880- 5p, miR-6132, miR-4467, miR-6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746- 3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR-4651, miR- 6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619-3p, miR- 6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-744- 5p, miR-3135b, miR-4648, miR-6816-5p, miR-4741, miR-7150, miR-6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR-4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR-6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR-7847-3p, miR-6825-5p, miR-4674, miR-3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR-6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR-6840- 3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR-6727-5p, miR-6126, miR- 6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-711, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR-4508, miR-128-1-5p, miR-4513, miR- 6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR-8072, miR-6765-5p, miR-4419b, miR- 7641, miR-3928-3p, miR-1227-5p, miR-4492, miR-296-3p, miR-6769a-5p, miR- 6889-5p, miR-4632-5p, miR-4505, miR-3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a-3p, miR-762, miR-1202, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR- 4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR- 5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR-6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR- 6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845-5p e miR-6893-5p; (12) O dispositivo de acordo com (11), em que miR-4443 é hsa- miR-4443, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR- 3197 é hsa-miR-3197, miR-3188 é hsa-miR-3188, miR-4649-5p é hsa-miR- 4649-5p, miR-1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR-6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-642b-3p é hsa-miR-642b-3p, miR-6741- 5p é hsa-miR-6741-5p, miR-4745-5p é hsa-miR-4745-5p, miR-6826-5p é hsa- miR-6826-5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-92a-2-5p é hsa-miR-92a-2-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-4448 é hsa-miR-4448, miR-6125 é hsa-miR-6125, miR-6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-6132 é hsa-miR-6132, miR-4467 é hsa-miR-4467, miR-6749-5p é hsa- miR-6749-5p, miR-2392 é hsa-miR-2392, miR-1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4746-3p é hsa-miR-4746-3p, miR-1914-3p é hsa-miR-1914-3p, miR-7845- 5p é hsa-miR-7845-5p, miR-6726-5p é hsa-miR-6726-5p, miR-128-2-5p é hsa- miR-128-2-5p, miR-4651 é hsa-miR-4651, miR-6765-3p é hsa-miR-6765-3p, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4792 é hsa-miR-4792, miR-6887-5p é hsa- miR-6887-5p, miR-5572 é hsa-miR-5572, miR-3619-3p é hsa-miR-3619-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b-5p, miR-4707-5p é hsa-miR-4707-5p, miR- 8063 é hsa-miR-8063, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR-4525 é hsa-miR-4525, miR-7975 é hsa-miR-7975, miR-744-5p é hsa-miR-744-5p, miR-3135b é hsa- miR-3135b, miR-4648 é hsa-miR-4648, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR- 4741 é hsa-miR-4741, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR-6791-5p é hsa-miR- 6791-5p, miR-1247-3p é hsa-miR-1247-3p, miR-7977 é hsa-miR-7977, miR- 4497 é hsa-miR-4497, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR-6781-5p é hsa-miR- 6781-5p, miR-6870-5p é hsa-miR-6870-5p, miR-6729-5p é hsa-miR-6729-5p, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR-7847-3p é hsa-miR-7847-3p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-3917 é hsa-miR-3917, miR- 4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6885-5p é hsa-miR-6885-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722-3p, miR-4516 é hsa-miR-4516, miR-6757-5p é hsa-miR-6757- 5p, miR-6840-3p é hsa-miR-6840-3p, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR- 6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-6800-5p é hsa-miR-6800-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR-6872-3p é hsa-miR-6872- 3p, miR-4446-3p é hsa-miR-4446-3p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-1908- 3p é hsa-miR-1908-3p, miR-3679-5p é hsa-miR-3679-5p, miR-4534 é hsa-miR- 4534, miR-4675 é hsa-miR-4675, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-6799- 5p é hsa-miR-6799-5p, miR-4695-5p é hsa-miR-4695-5p, miR-3178 é hsa-miR- 3178, miR-5090 é hsa-miR-5090, miR-3180 é hsa-miR-3180, miR-1237-5p é hsa-miR-1237-5p, miR-4758-5p é hsa-miR-4758-5p, miR-3184-5p é hsa-miR- 3184-5p, miR-4286 é hsa-miR-4286, miR-6784-5p é hsa-miR-6784-5p, miR- 6768-5p é hsa-miR-6768-5p, miR-6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-711 é hsa-miR-711, miR-1260a é hsa-miR-1260a, miR- 6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-6089 é hsa-miR-6089, miR-6821-5p é hsa- miR-6821-5p, miR-4667-5p é hsa-miR-4667-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR-6124 é hsa-miR-6124, miR-4532 é hsa- miR-4532, miR-4486 é hsa-miR-4486, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR- 4508 é hsa-miR-4508, miR-128-1-5p é hsa-miR-128-1-5p, miR-4513 é hsa- miR-4513, miR-6795-5p é hsa-miR-6795-5p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR- 6763-5p é hsa-miR-6763-5p, miR-8072 é hsa-miR-8072, miR-6765-5p é hsa- miR-6765-5p, miR-4419b é hsa-miR-4419b, miR-7641 é hsa-miR-7641, miR- 3928-3p é hsa-miR-3928-3p, miR-1227-5p é hsa-miR-1227-5p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR-6769a-5p é hsa-miR- 6769a-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889-5p, miR-4632-5p é hsa-miR-4632-5p, miR-4505 é hsa-miR-4505, miR-3154 é hsa-miR-3154, miR-3648 é hsa-miR- 3648, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-3141 é hsa-miR-3141, miR-7113-3p é hsa-miR-7113-3p, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR-3195 é hsa-miR- 3195, miR-1199-5p é hsa-miR-1199-5p, miR-6738-5p é hsa-miR-6738-5p, miR- 4656 é hsa-miR-4656, miR-6820-5p é hsa-miR-6820-5p, miR-204-3p é hsa- miR-204-3p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR- 1202 é hsa-miR-1202, miR-3162-5p é hsa-miR-3162-5p, miR-3196 é hsa-miR- 3196, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR- 3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4294 é hsa-miR-4294, miR-4466 é hsa-miR- 4466, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-4723-5p é hsa-miR-4723-5p, miR-4725- 3p é hsa-miR-4725-3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-4739 é hsa-miR-4739, miR-4787-5p é hsa-miR-4787-5p, miR-5787 é hsa-miR-5787, miR-6085 é hsa- miR-6085, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR-6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6778-5p é hsa-miR-6778-5p, miR-6787- 5p é hsa-miR-6787-5p, miR-6789-5p é hsa-miR-6789-5p, miR-6845-5p é hsa- miR-6845-5p, e miR-6893-5p é hsa-miR-6893-5p; (13) O dispositivo de acordo com (11) ou (12), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d); (14) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (13), em que o dispositivo compreende ainda um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de próstata; miR- 615-5p, miR-486-3p, miR-1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR- 7110-5p, miR-371a-5p, miR-939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR- 920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR-1225-5p, miR-16-5p, miR-423-5p, miR-451a, miR-564, e miR-671-5p; (15) O dispositivo de acordo com (14), em que miR-615-5p é hsa- miR-615-5p, miR-486-3p é hsa-miR-486-3p, miR-1225-3p é hsa-miR-1225-3p, miR-760 é hsa-miR-760, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-1203 é hsa-miR- 1203, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-371a-5p é hsa-miR-371a-5p, miR- 939-5p é hsa-miR-939-5p, miR-575 é hsa-miR-575, miR-92b-5p é hsa-miR- 92b-5p, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-920 é hsa-miR-920, miR-1915-5p é hsa-miR-1915-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-663b é hsa-miR-663b, miR-1225-5p é hsa-miR-1225-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-423-5p é hsa-miR-423-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-564 é hsa-miR-564, e miR- 671-5p é hsa-miR-671-5p; (16) O dispositivo de acordo com (14) ou (15), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i). (17) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (16), em que o dispositivo compreende ainda um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo de outros marcadores do câncer de próstata; miR- 4763-3p, miR-3656, miR-4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR- 6798-5p, miR-1268b, miR-6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR-6879-5p, miR-4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR-6782-5p, miR-665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR- 6806-5p, miR-614, miR-3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211- 3p, miR-663a, miR-6842-5p, miR-7114-5p e miR-6779-5p; (18) O dispositivo de acordo com (17), em que miR-4763-3p é hsa-miR-4763-3p, miR-3656 é hsa-miR-3656, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR- 125a-3p é hsa-miR-125a-3p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-1228-5p é hsa- miR-1228-5p, miR-6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-6732-5p é hsa-miR-6732-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR- 4433b-3p é hsa-miR-4433b-3p, miR-1207-5p é hsa-miR-1207-5p, miR-4433-3p é hsa-miR-4433-3p, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-4417 é hsa-miR- 4417, miR-30c-1-3p é hsa-miR-30c-1-3p, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR-6088 é hsa-miR-6088, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6782-5p é hsa- miR-6782-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR- 4655-5p é hsa-miR-4655-5p, miR-1275 é hsa-miR-1275, miR-6806-5p é hsa- miR-6806-5p, miR-614 é hsa-miR-614, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-6752- 5p é hsa-miR-6752-5p, miR-6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-4450 é hsa-miR- 4450, miR-211-3p é hsa-miR-211-3p, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-6842-5p é hsa-miR-6842-5p, miR-7114-5p é hsa-miR-7114-5p, e miR-6779-5p é hsa- miR-6779-5p; (19) O dispositivo de acordo com (17) ou (18), em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 153 a 187; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n). (20) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (19), em que o dispositivo é um dispositivo para a medição baseada por uma técnica de hibridização; (21) O dispositivo de acordo com (20), em que a técnica de hibridização é uma técnica de matriz de ácido nucleico; (22) O dispositivo de acordo com qualquer um de (11) a (21), em que o dispositivo compreende pelo menos dois ou mais ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente a pelo menos dois ou mais polinucleotídeos, respectivamente, selecionados a partir de todos os marcadores de câncer de próstata de acordo com (11) ou (12); (23) Um método para a detecção do câncer de próstata, compreendendo a medição de um nível de expressão de um ácido nucleico alvo em uma amostra de um sujeito utilizando um kit de acordo com qualquer exemplo dentre (1) a (10) ou um dispositivo de acordo com qualquer exemplo dentre (11) a (22), e a avaliação in vitro para determinar se o sujeito possui ou não o câncer de próstata utilizando tanto o nível de expressão mensurado quanto um nível de expressão de controle a partir de uma amostra obtida de um sujeito saudável mensurado da mesma maneira; (24) O método de acordo com (23), em que o sujeito é um ser humano; e (25) O método de acordo com (23) ou (24), em que a amostra é sangue, soro ou plasma.

DEFINIÇÃO DOS TERMOS

[0019] Os termos utilizados no presente relatório descritivo são definidos a seguir.

[0020] As abreviaturas ou termos como “nucleotídeo”, “polinucleotídeo”, “DNA”, e “RNA” respeitam as “Diretrizes para a elaboração de relatório descritivo contendo sequências de nucleotídeos e/ou aminoácidos (Guidelines for the preparation of specification which contain nucleotide and/or amino acid sequences)” (editado pelo Japan Patent Office) e o uso comum no estado da técnica.

[0021] No presente relatório descritivo, o termo “polinucleotídeo”, é utilizado para um a um ácido nucleico incluindo RNA, DNA e RNA/DNA (quimera). O DNA inclui todos os DNA como cDNA, DNA genômico, e DNA sintético. O RNA inclui todos RNAs, como RNA total, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, RNA não-codificante e RNA sintético. No presente relatório descritivo, “DNA sintético” e “RNA sintético” referem-se a um DNA e RNA artificialmente preparados utilizando, por exemplo, um sintetizador automático de ácidos nucleicos, com base em sequências nucleotídicas pré- determinadas (que podem ser qualquer sequências naturais e não naturais). No presente relatório descritivo, a expressão “sequência não natural” destina- se a ser utilizada em um sentido amplo e inclui, por exemplo, uma sequência que contém substituição, deleção, inserção e/ou adição de um ou mais nucleotídeos (ou seja, uma sequência variante) e uma sequência que contém um ou mais nucleotídeo(s) modificado(s) (ou seja, uma sequência modificada), que são diferentes da sequência natural. No presente relatório descritivo, o polinucleotídeo é utilizado de forma alternada com ácido nucleico.

[0022] No presente relatório descritivo, o termo “fragmento” utilizado na presente invenção é um polinucleotídeo possuindo uma sequência nucleotídica que possui de uma porção consecutiva de um polinucleotídeo e, desejavelmente, tem um comprimento de 15 ou mais nucleotídeos, de preferência 17 ou mais nucleotídeos, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos.

[0023] No presente relatório descritivo, o termo “gene” utilizado na presente invenção destina-se a incluir não apenas RNA e DNA de fita dupla, como também cada DNA de fita simples, tal como uma fita positiva (ou uma fita sense) ou uma fita complementar (ou uma fita antisense) constituindo o duplexo. O gene não é particularmente limitado pelo seu comprimento.

[0024] Assim, no presente relatório descritivo, o termo “gene” utilizado na presente invenção inclui qualquer DNA de fita dupla incluindo o DNA genômico humano, DNA de fita simples (fita positiva), DNA de fita simples possuindo uma sequência complementar da fita positiva (fita complementar), incluindo cDNA, microRNA (miRNA), e fragmentos dos mesmos, e transcritos dos mesmos, salvo quando indicação de outra forma. O “gene” inclui não apenas um “gene” representado por uma sequência nucleotídica específica (ou SEQ ID NO), mas também “ácidos nucleicos” que codificam RNA possuindo funções biológicas equivalentes a um RNA codificado pelo gene, por exemplo, um congênere (ou seja, um homólogo ou ortólogo), uma forma variante (por exemplo, polimorfo genético), e um derivado do mesmo. Exemplos específicos de tal “ácido nucleico” que codifica um congênere, um variante, ou derivado pode incluir um “ácido nucleico” que possui uma sequência de nucleotídeos que hibridiza sob condições estringentes descritas mais adiante com uma sequência complementar à sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pela substituição de U por T. O “gene” não é particularmente limitado pela sua região funcional e pode conter, por exemplo, uma região controle da expressão, uma região codificante, um éxon ou um íntron. O “gene” pode estar contido em uma célula, ou pode existir sozinho após ser libertado para o exterior de uma célula. Alternativamente, o “gene” pode estar em um estado fechado em uma vesícula denominada exossomo.

[0025] No presente relatório descritivo, o termo “exossomo” é uma vesícula que é encapsulada com uma dupla camada lipídica e secretado a partir de uma célula. O exossomo é derivado a partir de um endossomo multivesicular e pode incorporar biomateriais, tal como um “gene” (por exemplo, RNA ou DNA) ou uma proteína quando liberado em um ambiente extracelular. O exossomo é conhecido por estar contido em um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma ou linfa.

[0026] No presente relatório descritivo, o termo “transcrito” utilizado na presente invenção refere-se a um RNA sintetizado com a sequência de DNA de um gene como um molde. A RNA polimerase se liga a um local denominado promotor localizado a montante do gene e adiciona ribonucleotídeos complementares na sequência de nucleotídeos do DNA na extremidade 3' para sintetizar um RNA. Este RNA contém não apenas o próprio gene, com também toda a sequência de um sítio de iniciação da transcrição até o fim de uma sequência poliA, incluindo uma região de controle da expressão, uma região codificante, um éxon ou um íntron.

[0027] No presente relatório descritivo, o termo o termo “microRNA (miRNA)” pretende designar um RNA não codificante de 15 a 25 nucleotídeos que é transcrito como um RNA precursor que tem uma estrutura similar a um grampo de cabelo (hairpin-like), clivado por uma enzima de clivagem de dsRNA que tem atividade de clivagem de RNAase III, e integrado em um complexo de proteínas denominado RISC, e que está envolvido na supressão da tradução do mRNA, salvo se indicado de outra forma. O termo “miRNA” utilizado no presente relatório descritivo, inclui não apenas um “miRNA” representado por uma sequência nucleotídica específica (ou SEQ ID NO), como também um “miRNA” precursor (pré-miRNA ou pri-miRNA), e miRNAs possuindo funções biológicas equivalentes ao mesmo, por exemplo, um congênere (ou seja, um homólogo ou ortólogo), uma forma variante (por exemplo, um polimorfo genético), e um derivado do mesmo. Tal precursor, congênere, variante ou derivado pode ser especificamente identificado utilizando miRBase Release 20 (http://www.mirbase.org/), e os seus exemplos podem incluir um “miRNA” com uma sequência de nucleotídeos que hibridiza sob condições estringentes descritas mais adiante a uma sequência complementar de qualquer sequência de nucleotídeos particular, representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684. O termo “miRNA” utilizado no presente relatório descritivo pode ser um produto gênico de um gene miR. Tal produto gênico inclui um miRNA maduro (por exemplo, de 15 a 25- nucleotídeos ou 19 a 25 nucleotídeos de RNA não codificante envolvidos na supressão da tradução de mRNA, tal como descrito acima) ou um miRNA precursor (por exemplo, pré- miRNA ou pri-miRNA conforme descrito acima).

[0028] No presente relatório descritivo, o termo “sonda” inclui um polinucleotídeo que é usado para detectar especificamente um RNA resultante da expressão de um gene ou polinucleotídeo derivado do RNA, e/ou um polinucleotídeo complementar aos mesmos.

[0029] No presente relatório descritivo, o termo “primer” inclui um polinucleotídeo que reconhece especificamente e amplifica um RNA resultante da expressão de um gene ou polinucleotídeo derivado do RNA, e/ou um polinucleotídeo complementar a este.

[0030] Neste contexto, o polinucleotídeo complementar (fita complementar ou fita reversa) significa um polinucleotídeo em uma relação de base complementar baseada nos pares de bases A:T (U) e G:C, com a sequência de comprimento total de um polinucleotídeo consistindo de uma sequência de nucleotídeos definida por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, ou uma sequência parcial da mesma (aqui, esta sequência de comprimento total ou parcial é referida como uma fita positiva por uma questão de conveniência). No entanto, tal cadeia complementar não está limitada a uma sequência totalmente complementar da sequência de nucleotídeos alvo de fita positiva e pode ter uma relação de complementaridade de uma forma que permite a hibridização sob condições estringentes com o alvo de fita positiva.

[0031] No presente relatório descritivo, o termo “condições estringentes” refere-se às condições sob as quais uma sonda de ácido nucleico hibridiza à sua sequência alvo para uma extensão maior (por exemplo, valores de medição iguais ou maiores do que “(uma média dos valores de medição de fundo) + (um desvio padrão dos valores de medição do fundo) x 2”) do que para outras sequências. As condições estringentes são dependentes de uma sequência e diferem dependendo de um ambiente em que a hibridização é realizada. Uma sequência alvo 100% complementar à sonda de ácido nucleico pode ser identificada pelo controle da estringência das condições de hibridização e/ou lavagem. Os exemplos específicos de “condições estringentes” serão mencionados mais adiante.

[0032] No presente relatório descritivo, o termo “valor Tm” significa uma temperatura na qual a porção de fita dupla de um polinucleotídeo é desnaturada em fitas simples de modo a existir fitas duplas e fitas simples na proporção de 1:1.

[0033] No presente relatório descritivo, o termo “variante” significa, no caso de um ácido nucleico, uma forma variante natural atribuída a polimorfismo, mutação, ou semelhantes; uma variante contendo a deleção, substituição, adição ou inserção de um, dois, três ou mais nucleotídeos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, ou uma sequência parcial da mesma; uma variante contendo a deleção, substituição, adição ou inserção de 1 ou 2 ou mais nucleotídeos de uma sequência de nucleotídeos de um miRNA prematuro de uma sequência representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, ou uma sequência parcial da mesma; uma variante que exibe uma % de identidade de aproximadamente 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, cerca de 99% ou mais para cada uma destas sequências nucleotídicas ou sequências parciais das mesmas; ou um ácido nucleico que hibridiza sob condições estringentes definidas acima a um polinucleotídeo ou oligonucleotídeo compreendendo cada uma destas sequências nucleotídicas ou sequências parciais das mesmas.

[0034] No presente relatório descritivo, os termos “vários” ou “diversos” indicam um número inteiro de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2.

[0035] No presente relatório descritivo, a variante pode ser preparada pelo uso de uma técnica bem conhecida, tal como a mutagênese sítio-dirigida ou mutagênese baseada em PCR.

[0036] No presente relatório descritivo, o termo “percentagem (%) de identidade” pode ser determinado com ou sem a introdução de lacunas (gaps), utilizando um sistema de pesquisa de proteína ou gene baseado no BLAST ou FASTA descrito acima (Zheng Zhang et al., 2000, J. Comput. Biol., Vol. 7, p. 203-214; Altschul, S.F. et al., 1990, Journal of Molecular Biology, Vol. 215, p. 403-410; e Pearson, W.R. et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 85, p. 2444-2448).

[0037] No presente relatório descritivo, o termo “derivado” pretende abranger um ácido nucleico modificado, por exemplo, um derivado marcado com um fluoróforo ou similar, um derivado contendo um nucleotídeo modificado (por exemplo, um nucleotídeo contendo um grupo como halogêneo, alquila, tais como metila, alcóxi tal como metóxi, tio, ou carboximetilcelulose, e um nucleotídeo que foi submetido ao rearranjo de bases, saturação de dupla ligação, desaminação, substituição de uma molécula de oxigênio por um átomo de enxofre, etc.), PNA (ácido nucleico peptídico; Nielsen, P.E. et al, 1991, Science, Vol 254, p 1497-500), e LNA (ácido nucleico bloqueado (LNA - Locked Nucleic Acid); Obika, S. et al, 1998, Tetrahedron Lett., Vol 39, p 5401-5404) sem qualquer limitação.

[0038] No presente relatório descritivo, o “ácido nucleico” capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo selecionado a partir dos miRNAs marcadores de câncer de próstata descritos acima é um ácido nucleico sintetizado ou preparado e inclui especificamente uma “sonda de ácido nucleico” ou “primer”. O “ácido nucleico” é utilizado diretamente ou indiretamente para a detecção da presença ou ausência de câncer de próstata em um indivíduo, para o diagnóstico da gravidade, grau de melhora, ou sensibilidade terapêutica do câncer de próstata, ou para a triagem de uma substância candidata útil na prevenção, melhora ou tratamento do câncer de próstata. O “ácido nucleico” inclui um nucleotídeo, um oligonucleotídeo, e um polinucleotídeo capaz de reconhecer especificamente e de se ligar a um transcrito representado por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou um ácido nucleico de cDNA in vivo sintético das mesmas, particularmente, em uma amostra tal como um fluido corporal (por exemplo, sangue ou urina), em relação ao desenvolvimento do câncer de próstata. O nucleotídeo, oligonucleotídeo, e polinucleotídeo podem ser eficazmente usados como sondas para detectar o gene supramencionado expresso in vivo em tecidos, células, ou similar, com base nas propriedades descritas acima, ou como primers para amplificar o gene supramencionado expresso in vivo.

[0039] O termo “detecção” utilizado no presente relatório descritivo é empregado de maneira alternada com os termos “exame”, “medição”, “detecção”, ou “apoio à decisão”. No presente relatório descritivo, o termo “avaliação” é utilizado para designar o diagnóstico ou apoio à avaliação com base nos resultados do exame ou resultados de medição.

[0040] O termo “sujeito” no presente relatório descritivo indica um mamífero, tal como um primata, incluindo humano e chimpanzé, um animal de estimação, incluindo o cão e gato, um animal de rebanho incluindo gado, cavalo, ovelha, cabra e um roedor, incluindo um rato e camundongo. O termo “sujeito saudável” também significa tal mamífero sem o câncer a ser detectado.

[0041] O termo “P” ou “valor de P” no presente relatório descritivo refere-se a uma probabilidade em que uma estatística mais extrema quanto àquela efetivamente calculada a partir de dados sob a hipótese nula é observada em um teste estatístico. Assim, um “P” menor ou “valor de P” menor indica uma diferença mais significativa entre os sujeitos sendo comparados.

[0042] No presente relatório descritivo, o termo “sensibilidade” significa um valor de (o número de verdadeiros positivos)/(número de verdadeiros positivos + o número de falsos negativos). Alta sensibilidade permite que o câncer de próstata seja detectado precocemente, levando à ressecção completa dos locais com câncer e redução da taxa de recorrência.

[0043] No presente relatório descritivo, o termo “especificidade” significa um valor de (o número de verdadeiros negativos) / (número de verdadeiros negativos + o número de falsos positivos). Uma alta especificidade impede a realização de exame adicional desnecessários para os indivíduos saudáveis mal interpretados como pacientes com câncer de próstata, levando à redução da carga sobre os pacientes e redução de despesas médicas.

[0044] No presente relatório descritivo, o termo “acurácia” significa um valor de (o número de verdadeiros positivos + o número de verdadeiros negativos) / (o número total de casos). A acurácia indica a proporção de amostras que foram identificadas corretamente em todas as amostras, e serve como um indicador primário para avaliar o desempenho de detecção.

[0045] No presente relatório descritivo, “amostra” que é submetida a determinação, detecção ou diagnóstico refere-se a um tecido e material biológico, na qual expressão do gene da presente invenção varia quando o câncer de próstata se desenvolve, quando o câncer de próstata progride, ou quando efeitos terapêuticos sobre o câncer de próstata são exercidos. Especificamente, a “amostra” refere-se a um tecido prostático, um canal vascular periprostático, um linfonodo, e órgão, um órgão com suspeita de ter metástase, pele, fluido corporal, tal como o sangue, urina, saliva, suor, ou exsudados teciduais, soro ou plasma a partir do sangue, fezes, cabelo, e similares. A “amostra” refere-se ainda a uma amostra biológica extraída dela, especificamente, um gene, tal como RNA ou miRNA.

[0046] O termo “gene hsa-miR-4443” ou “hsa-miR-4443” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4443 (No. de acesso miRBase: MIMAT0018961) descrito na SEQ ID NO: 1, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4443 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4443” (No. de Acesso miRBase: MI0016786, SEQ ID NO: 188) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4443”.

[0047] O termo “gene hsa-miR-1908-5p” ou “hsa-miR-1908-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1908-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0007881) descrito na SEQ ID NO: 2, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1908-5p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells., Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1908” (No. de Acesso miRBase: MI0008329, SEQ ID NO: 189) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1908- 5p”.

[0048] O termo “gene hsa-miR-4257” ou “hsa-miR-4257” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4257 (No. de acesso miRBase: MIMAT0016878) descrito na SEQ ID NO: 3, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4257 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One., Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4257” (No. de Acesso miRBase: MI0015856, SEQ ID NO: 190) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4257”.

[0049] O termo “gene hsa-miR-3197” ou “hsa-miR-3197” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3197 (No. de acesso miRBase: MIMAT0015082) descrito na SEQ ID NO: 4, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3197 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One., Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3197” (No. de Acesso miRBase: MI0014245, SEQ ID NO: 191) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3197”.

[0050] O termo “gene hsa-miR-3188” ou “hsa-miR-3188” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3188 (No. de acesso miRBase: MIMAT0015070) descrito na SEQ ID NO: 5, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3188 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One., Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3188” (No. de Acesso miRBase: MI0014232, SEQ ID NO: 192) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3188”.

[0051] O termo “gene hsa-miR-4649-5p” ou “hsa-miR-4649-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4649-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019711) descrito na SEQ ID NO: 6, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4649-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4649” (No. de Acesso miRBase: MI0017276, SEQ ID NO: 193) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-4649- 5p”.

[0052] O termo “gene hsa-miR-1343-3p” ou “hsa-miR-1343-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1343-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019776) descrito na SEQ ID NO: 7, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1343-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-1343” (No. de Acesso miRBase: MI0017320, SEQ ID NO: 194) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1343- 3p”.

[0053] O termo “gene hsa-miR-6861-5p” ou “hsa-miR-6861-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6861-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027623) descrito na SEQ ID NO: 8, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6861-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6861” (No. de Acesso miRBase: MI0022708, SEQ ID NO: 195) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6861-5p”.

[0054] O termo “gene hsa-miR-1343-5p” ou “hsa-miR-1343-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1343-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027038) descrito na SEQ ID NO: 9, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1343-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-1343” (No. de Acesso miRBase: MI0017320, SEQ ID NO: 194) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1343- 5p”.

[0055] O termo “gene hsa-miR-642b-3p” ou “hsa-miR-642b-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-642b-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0018444) descrito na SEQ ID NO: 10, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-642b-3p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol., Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-642b” (No. de Acesso miRBase: MI0016685, SEQ ID NO: 196) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-642b-3p”.

[0056] O termo “gene hsa-miR-6741-5p” ou “hsa-miR-6741-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6741-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027383) descrito na SEQ ID NO: 11, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6741-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6741” (No. de Acesso miRBase: MI0022586, SEQ ID NO: 197) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6741-5p”.

[0057] O termo “gene hsa-miR-4745-5p” ou “hsa-miR-4745-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4745-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019878) descrito na SEQ ID NO: 12, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4745-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4745” (No. de Acesso miRBase: MI0017384, SEQ ID NO: 198) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-4745-5p”.

[0058] O termo “gene hsa-miR-6826-5p” ou “hsa-miR-6826-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6826-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027552) descrito na SEQ ID NO: 13, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6826-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6826” (No. de Acesso miRBase: MI0022671, SEQ ID NO: 199) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6826-5p”.

[0059] O termo “gene hsa-miR-3663-3p” ou “hsa-miR-3663-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3663-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0018085) descrito na SEQ ID NO: 14, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3663-3p pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3663” (No. de Acesso miRBase: MI0016064, SEQ ID NO: 200) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-3663- 3p”.

[0060] O termo “gene hsa-miR-3131” ou “hsa-miR-3131” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3131 (No. de acesso miRBase: MIMAT0014996) descrito na SEQ ID NO: 15, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3131 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One., Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3131” (No. de Acesso miRBase: MI0014151, SEQ ID NO: 201) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3131”.

[0061] O termo “gene hsa-miR-92a-2-5p” ou “hsa-miR-92a-2-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-92a-2-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0004508) descrito na SEQ ID NO: 16, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-92a-5p pode ser obtido por um método descrito em Mourelatos Z et al., 2002, Genes Dev, Vol. 16, p. 720-728. Além disso, “hsa-mir-92a-2” (No. de Acesso miRBase: MI0000094, SEQ ID NO: 202) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-92a-2-5p”.

[0062] O termo “gene hsa-miR-4258” ou “hsa-miR-4258” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4258 (No. de acesso miRBase: MIMAT0016879) descrito na SEQ ID NO: 17, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4258 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One., Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4258” (No. de Acesso miRBase: MI0015857, SEQ ID NO: 203) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4258”.

[0063] O termo “gene hsa-miR-4448” ou “hsa-miR-4448” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4448 (No. de acesso miRBase: MIMAT0018967) descrito na SEQ ID NO: 18, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4448 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4448” (No. de Acesso miRBase: MI0016791, SEQ ID NO: 204) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4448”.

[0064] O termo “gene hsa-miR-6125” ou “hsa-miR-6125” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6125 (No. de acesso miRBase: MIMAT0024598) descrito na SEQ ID NO: 19, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6125 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol., Vol. 86, p. 5278-5287. Além disso, “hsa-mir-6125” (No. de Acesso miRBase: MI0021259, SEQ ID NO: 205) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6125”.

[0065] O termo “gene hsa-miR-6880-5p” ou “hsa-miR-6880-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6880-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027660) descrito na SEQ ID NO: 20, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6880-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6880” (No. de Acesso miRBase: MI0022727, SEQ ID NO: 206) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6880-5p”.

[0066] O termo “gene hsa-miR-6132” ou “hsa-miR-6132” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6132 (No. de acesso miRBase: MIMAT0024616) descrito na SEQ ID NO: 21, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6132 pode ser obtido por um método descrito em Dannemann M et al., 2012, Genome Biol Evol, Vol. 4, p. 552-564. Além disso, “hsa-mir-6132” (No. de Acesso miRBase: MI0021277, SEQ ID NO: 207) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6132”.

[0067] O termo “gene hsa-miR-4467” ou “hsa-miR-4467” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4467 (No. de acesso miRBase: MIMAT0018994) descrito na SEQ ID NO: 22, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4467 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4467” (No. de Acesso miRBase: MI0016818, SEQ ID NO: 208) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4467”.

[0068] O termo “gene hsa-miR-6749-5p” ou “hsa-miR-6749-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6749-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027398) descrito na SEQ ID NO: 23, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6749-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6749” (No. de Acesso miRBase: MI0022594, SEQ ID NO: 209) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6749-5p”.

[0069] O termo “gene hsa-miR-2392” ou “hsa-miR-2392” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-2392 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019043) descrito na SEQ ID NO: 24, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 2392 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-2392” (No. de Acesso miRBase: MI0016870, SEQ ID NO: 210) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-2392”.

[0070] O termo “gene hsa-miR-1273g-3p” ou “hsa-miR-1273g-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1273g-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0022742) descrito na SEQ ID NO: 25, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-1273g-3p pode ser obtido por um método descrito em Reshmi G et al., 2011, Genomics., Vol. 97, p. 333-340. Além disso, “hsa-mir-1273g” (No. de Acesso miRBase: MI0018003, SEQ ID NO: 211) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1273g-3p”.

[0071] O termo “gene hsa-miR-4746-3p” ou “hsa-miR-4746-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4746-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019881) descrito na SEQ ID NO: 26, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4746-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4746” (No. de Acesso miRBase: MI0017385, SEQ ID NO: 212) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-4746-3p”.

[0072] O termo “gene hsa-miR-1914-3p” ou “hsa-miR-1914-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1914-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0007890) descrito na SEQ ID NO: 27, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1914-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells., Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1914” (No. de Acesso miRBase: MI0008335, SEQ ID NO: 213) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1914- 3p”.

[0073] O termo “gene hsa-miR-7845-5p” ou “hsa-miR-7845-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7845-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0030420) descrito na SEQ ID NO: 28, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7845-5p pode ser obtido por um método descrito em Ple H et al., 2012, PLoS One., Vol. 7, e50746. Além disso, “hsa-mir-7845” (No. de Acesso miRBase: MI0025515, SEQ ID NO: 214) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-7845- 5p”.

[0074] O termo “gene hsa-miR-6726-5p” ou “hsa-miR-6726-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6726-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027353) descrito na SEQ ID NO: 29, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6726-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6726” (No. de Acesso miRBase: MI0022571, SEQ ID NO: 215) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6726-5p”.

[0075] O termo “gene hsa-miR-128-2-5p” ou “hsa-miR-128-2-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-128-2-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0031095) descrito na SEQ ID NO: 30, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-128-2-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol., Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-128-2” (No. de Acesso miRBase: MI0000727, SEQ ID NO: 216) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-128-2-5p”.

[0076] O termo “gene hsa-miR-4651” ou “hsa-miR-4651” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4651 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019715) descrito na SEQ ID NO: 31, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4651 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4651” (No. de Acesso miRBase: MI0017279, SEQ ID NO: 217) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4651”.

[077] O termo “gene hsa-miR-6765-3p” ou “hsa-miR-6765-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6765-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027431) descrito na SEQ ID NO: 32, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6765-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6765” (No. de Acesso miRBase: MI0022610, SEQ ID NO: 218) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6765-3p”.

[078] O termo “gene hsa-miR-3185” ou “hsa-miR-3185” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3185 (No. de acesso miRBase: MIMAT0015065) descrito na SEQ ID NO: 33, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3185 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One., Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3185” (No. de Acesso miRBase: MI0014227, SEQ ID NO: 219) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3185”.

[079] O termo “gene hsa-miR-4792” ou “hsa-miR-4792” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4792 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019964) descrito na SEQ ID NO: 34, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4792 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4792” (No. de Acesso miRBase: MI0017439, SEQ ID NO: 220) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4792”.

[080] O termo “gene hsa-miR-6887-5p” ou “hsa-miR-6887-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6887-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027674) descrito na SEQ ID NO: 35, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6887-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6887” (No. de Acesso miRBase: MI0022734, SEQ ID NO: 221) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6887-5p”.

[081] O termo “gene hsa-miR-5572” ou “hsa-miR-5572” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-5572 (No. de acesso miRBase: MIMAT0022260) descrito na SEQ ID NO: 36, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 5572 pode ser obtido por um método descrito em Tandon M et al., 2012, Oral Dis., Vol. 18, p. 127-131. Além disso, “hsa-mir-5572” (No. de Acesso miRBase: MI0019117, SEQ ID NO: 222) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5572”.

[082] O termo “gene hsa-miR-3619-3p” ou “hsa-miR-3619-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3619-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019219) descrito na SEQ ID NO: 37, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3619-3p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol., Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-3619” (No. de Acesso miRBase: MI0016009, SEQ ID NO: 223) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-3619-3p”.

[083] O termo “gene hsa-miR-6780b-5p” ou “hsa-miR-6780b-5p” utilizado no No presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6780b-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027572) descrito na SEQ ID NO: 38, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR-6780b-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir- 6780b” (No. de Acesso miRBase: MI0022681, SEQ ID NO: 224) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6780b-5p”.

[084] O termo “gene hsa-miR-4707-5p” ou “hsa-miR-4707-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4707-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0019807) descrito na SEQ ID NO: 39, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4707-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4707” (No. de Acesso miRBase: MI0017340, SEQ ID NO: 225) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-4707-5p”.

[085] O termo “gene hsa-miR-8063” ou “hsa-miR-8063” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-8063 (No. de acesso miRBase: MIMAT0030990) descrito na SEQ ID NO: 40, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 8063 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock., Vol. 39, p. 480-487. Além disso, “hsa-mir-8063” (No. de Acesso miRBase: MI0025899, SEQ ID NO: 226) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8063”.

[086] O termo “gene hsa-miR-4454” ou “hsa-miR-4454” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4454 (No. de acesso miRBase: MIMAT0018976) descrito na SEQ ID NO: 41, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4454 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4454” (No. de Acesso miRBase: MI0016800, SEQ ID NO: 227) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4454”.

[087] O termo “gene hsa-miR-4525” ou “hsa-miR-4525” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4525 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019064) descrito na SEQ ID NO: 42, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4525 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4525” (No. de Acesso miRBase: MI0016892, SEQ ID NO: 228) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4525”.

[088] O termo “gene hsa-miR-7975” ou “hsa-miR-7975” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7975 (No. de acesso miRBase: MIMAT0031178) descrito na SEQ ID NO: 43, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7975 pode ser obtido por um método descrito em Velthut-Meikas A et al., 2013, Mol Endocrinol. [online]. Além disso, “hsa-mir-7975” (No. de Acesso miRBase: MI0025751, SEQ ID NO: 229) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7975”.

[089] O termo “gene hsa-miR-744-5p” ou “hsa-miR-744-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-744-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0004945) descrito na SEQ ID NO: 44, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-744-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res., Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-744” (No. de Acesso miRBase: MI0005559, SEQ ID NO: 230) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-744-5p”.

[090] O termo “gene hsa-miR-3135b” ou “hsa-miR-3135b” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3135b (No. de acesso miRBase: MIMAT0018985) descrito na SEQ ID NO: 45, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3135b pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-3135b” (No. de Acesso miRBase: MI0016809, SEQ ID NO: 231) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR- 3135b”.

[091] O termo “gene hsa-miR-4648” ou “hsa-miR-4648” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4648 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019710) descrito na SEQ ID NO: 46, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4648 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4648” (No. de Acesso miRBase: MI0017275, SEQ ID NO: 232) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4648”.

[092] O termo “gene hsa-miR-6816-5p” ou “hsa-miR-6816-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6816-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027532) descrito na SEQ ID NO: 47, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6816-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6816” (No. de Acesso miRBase: MI0022661, SEQ ID NO: 233) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6816-5p”.

[093] O termo “gene hsa-miR-4741” ou “hsa-miR-4741” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4741 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019871) descrito na SEQ ID NO: 48, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4741 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4741” (No. de Acesso miRBase: MI0017379, SEQ ID NO: 234) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4741”.

[094] O termo “gene hsa-miR-7150” ou “hsa-miR-7150” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7150 (No. de acesso miRBase: MIMAT0028211) descrito na SEQ ID NO: 49, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7150 pode ser obtido por um método descrito em Oulas A et al., 2009, Nucleic Acids Res, Vol. 37, p. 3276-3287. Além disso, “hsa-mir-7150” (No. de Acesso miRBase: MI0023610, SEQ ID NO: 235) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7150”.

[095] O termo “gene hsa-miR-6791-5p” ou “hsa-miR-6791-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6791-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027482) descrito na SEQ ID NO: 50, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6791-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6791” (No. de Acesso miRBase: MI0022636, SEQ ID NO: 236) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6791-5p”.

[096] O termo “gene hsa-miR-1247-3p” ou “hsa-miR-1247-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1247-3p (No. de acesso miRBase: MIMAT0022721) descrito na SEQ ID NO: 51, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1247-3p pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res., Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1247” (No. de Acesso miRBase: MI0006382, SEQ ID NO: 237) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-1247- 3p”.

[097] O termo “gene hsa-miR-7977” ou “hsa-miR-7977” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7977 (No. de acesso miRBase: MIMAT0031180) descrito na SEQ ID NO: 52, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7977 pode ser obtido por um método descrito em Velthut-Meikas A et al., 2013, Mol Endocrinol. [online]. Além disso, “hsa-mir-7977” (No. de Acesso miRBase: MI0025753, SEQ ID NO: 238) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7977”.

[098] O termo “gene hsa-miR-4497” ou “hsa-miR-4497” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4497 (No. de acesso miRBase: MIMAT0019032) descrito na SEQ ID NO: 53, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4497 pode ser obtido por um método descrito em Jima D.D. et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4497” (No. de Acesso miRBase: MI0016859, SEQ ID NO: 239) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4497”.

[099] O termo “gene hsa-miR-6090” ou “hsa-miR-6090” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6090 (No. de acesso miRBase: MIMAT0023715) descrito na SEQ ID NO: 54, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6090 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6090” (No. de Acesso miRBase: MI0020367, SEQ ID NO: 240) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6090”.

[0100] O termo “gene hsa-miR-6781-5p” ou “hsa-miR-6781-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6781-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027462) descrito na SEQ ID NO: 55, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6781-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6781” (No. de Acesso miRBase: MI0022626, SEQ ID NO: 241) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6781-5p”.

[0101] O termo “gene hsa-miR-6870-5p” ou “hsa-miR-6870-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6870-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027640) descrito na SEQ ID NO: 56, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6870-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6870” (No. de Acesso miRBase: MI0022717, SEQ ID NO: 242) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6870-5p”.

[0102] O termo “gene hsa-miR-6729-5p” ou “hsa-miR-6729-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6729-5p (No. de acesso miRBase: MIMAT0027359) descrito na SEQ ID NO: 57, um homólogo ou ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6729-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E. et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6729” (No. de Acesso miRBase: MI0022574, SEQ ID NO: 243) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor do “hsa-miR-6729-5p”.

[0103] O termo “gene hsa-miR-4530” ou “hsa-miR-4530” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4530 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019069) descrito na SEQ ID NO: 58, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4530 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4530” (n° de acesso miRBase: MI0016897, SEQ ID NO: 244) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4530”.

[0104] O termo “gene hsa-miR-7847-3p” ou “hsa-miR-7847-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7847-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0030422) descrito na SEQ ID NO: 59, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7847-3p pode ser obtido por um método descrito em Ple H et al., 2012, PLoS One, Vol. 7, e50746. Além disso, “hsa-mir-7847” (n° de acesso miRBase: MI0025517, SEQ ID NO: 245) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7847-3p”.

[0105] O termo “gene hsa-miR-6825-5p” ou “hsa-miR-6825-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6825-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027550) descrito na SEQ ID NO: 60, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6825-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6825” (n° de acesso miRBase: MI0022670, SEQ ID NO: 246) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6825-5p”.

[0106] O termo “gene hsa-miR-4674” ou “hsa-miR-4674” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4674 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019756) descrito na SEQ ID NO: 61, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4674 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4674” (n° de acesso miRBase: MI0017305, SEQ ID NO: 247) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4674”.

[0107] O termo “gene hsa-miR-3917” ou “hsa-miR-3917” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3917 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018191) descrito na SEQ ID NO: 62, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3917 pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3917” (n° de acesso miRBase: MI0016423, SEQ ID NO: 248) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3917”.

[0108] O termo “gene hsa-miR-4707-3p” ou “hsa-miR-4707-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4707-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019808) descrito na SEQ ID NO: 63, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4707-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4707” (n° de acesso miRBase: MI0017340, SEQ ID NO: 225) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4707- 3p”.

[0109] O termo “gene hsa-miR-6885-5p” ou “hsa-miR-6885-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6885-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027670) descrito na SEQ ID NO: 64, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6885-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6885” (n° de acesso miRBase: MI0022732, SEQ ID NO: 249) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6885-5p”.

[0110] O termo “gene hsa-miR-6722-3p” ou “hsa-miR-6722-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6722-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025854) descrito na SEQ ID NO: 65, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6722-3p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6722” (n° de acesso miRBase: MI0022557, SEQ ID NO: 250) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6722- 3p”.

[0111] O termo “gene hsa-miR-4516” ou “hsa-miR-4516” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4516 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019053) descrito na SEQ ID NO: 66, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4516 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4516” (n° de acesso miRBase: MI0016882, SEQ ID NO: 251) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4516”.

[0112] O termo “gene hsa-miR-6757-5p” ou “hsa-miR-6757-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6757-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027414) descrito na SEQ ID NO: 67, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6757-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6757” (n° de acesso miRBase: MI0022602, SEQ ID NO: 252) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6757-5p”.

[0113] O termo “gene hsa-miR-6840-3p” ou “hsa-miR-6840-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6840-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027583) descrito na SEQ ID NO: 68, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6840-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6840” (n° de acesso miRBase: MI0022686, SEQ ID NO: 253) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6840-3p”.

[0114] O termo “gene hsa-miR-5195-3p” ou “hsa-miR-5195-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-5195-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0021127) descrito na SEQ ID NO: 69, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-5195-3p pode ser obtido por um método descrito em Schotte D et al., 2011, Leukemia, Vol. 25, p. 1389-1399. Além disso, “hsa-mir-5195” (n° de acesso miRBase: MI0018174, SEQ ID NO: 254) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5195-3p”.

[0115] O termo “gene hsa-miR-6756-5p” ou “hsa-miR-6756-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6756-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027412) descrito na SEQ ID NO: 70, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6756-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6756” (n° de acesso miRBase: MI0022601, SEQ ID NO: 255) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6756-5p”.

[0116] O termo “gene hsa-miR-6800-5p” ou “hsa-miR-6800-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6800-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027500) descrito na SEQ ID NO: 71, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6800-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6800” (n° de acesso miRBase: MI0022645, SEQ ID NO: 256) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6800-5p”.

[0117] O termo “gene hsa-miR-6727-5p” ou “hsa-miR-6727-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6727-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027355) descrito na SEQ ID NO: 72, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6727-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6727” (n° de acesso miRBase: MI0022572, SEQ ID NO: 257) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6727-5p”.

[0118] O termo “gene hsa-miR-6126” ou “hsa-miR-6126” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6126 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024599) descrito na SEQ ID NO: 73, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6126 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol, Vol. 86, p. 5278-5287. Além disso, “hsa-mir-6126” (n° de acesso miRBase: MI0021260, SEQ ID NO: 258) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6126”.

[0119] O termo “gene hsa-miR-6872-3p” ou “hsa-miR-6872-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6872-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027645) descrito na SEQ ID NO: 74, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6872-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6872” (n° de acesso miRBase: MI0022719, SEQ ID NO: 259) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6872-3p”.

[0120] O termo “gene hsa-miR-4446-3p” ou “hsa-miR-4446-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4446-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018965) descrito na SEQ ID NO: 75, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4446-3p pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4446” (n° de acesso miRBase: MI0016789, SEQ ID NO: 260) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4446- 3p”.

[0121] O termo “gene hsa-miR-1268a” ou “hsa-miR-1268a” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1268a (n° de acesso miRBase: MIMAT0005922) descrito na SEQ ID NO: 76, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 1268a pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1268a” (n° de acesso miRBase: MI0006405, SEQ ID NO: 261) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR- 1268a”.

[0122] O termo “gene hsa-miR-1908-3p” ou “hsa-miR-1908-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1908-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026916) descrito na SEQ ID NO: 77, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1908-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1908” (n° de acesso miRBase: MI0008329, SEQ ID NO: 189) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1908- 3p”.

[0123] O termo “gene hsa-miR-3679-5p” ou “hsa-miR-3679-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3679-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018104) descrito na SEQ ID NO: 78, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3679-5p pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3679” (n° de acesso miRBase: MI0016080, SEQ ID NO: 262) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3679- 5p”.

[0124] O termo “gene hsa-miR-4534” ou “hsa-miR-4534” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4534 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019073) descrito na SEQ ID NO: 79, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4534 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4534” (n° de acesso miRBase: MI0016901, SEQ ID NO: 263) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4534”.

[0125] O termo “gene hsa-miR-4675” ou “hsa-miR-4675” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4675 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019757) descrito na SEQ ID NO: 80, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4675 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4675” (n° de acesso miRBase: MI0017306, SEQ ID NO: 264) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4675”.

[0126] O termo “gene hsa-miR-7108-5p” ou “hsa-miR-7108-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7108-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028113) descrito na SEQ ID NO: 81, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7108-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7108” (n° de acesso miRBase: MI0022959, SEQ ID NO: 265) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7108-5p”.

[0127] O termo “gene hsa-miR-6799-5p” ou “hsa-miR-6799-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6799-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027498) descrito na SEQ ID NO: 82, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6799-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6799” (n° de acesso miRBase: MI0022644, SEQ ID NO: 266) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6799-5p”.

[0128] O termo “gene hsa-miR-4695-5p” ou “hsa-miR-4695-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4695-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019788) descrito na SEQ ID NO: 83, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4695-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4695” (n° de acesso miRBase: MI0017328, SEQ ID NO: 267) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4695- 5p”.

[0129] O termo “gene hsa-miR-3178” ou “hsa-miR-3178” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3178 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015055) descrito na SEQ ID NO: 84, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3178 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3178” (n° de acesso miRBase: MI0014212, SEQ ID NO: 268) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3178”.

[0130] O termo “gene hsa-miR-5090” ou “hsa-miR-5090” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-5090 (n° de acesso miRBase: MIMAT0021082) descrito na SEQ ID NO: 85, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 5090 pode ser obtido por um método descrito em Ding N et al., 2011, J Radiat Res, Vol. 52, p. 425-432. Além disso, “hsa-mir-5090” (n° de acesso miRBase: MI0017979, SEQ ID NO: 269) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5090”.

[0131] O termo “gene hsa-miR-3180” ou “hsa-miR-3180” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3180 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018178) descrito na SEQ ID NO: 86, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3180 pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3180-4 e hsa-mir-3180-5” (números de acesso miRBase: MI0016408 e MI0016409, SEQ ID NOs: 270 e 271) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-3180”.

[0132] O termo “gene hsa-miR-1237-5p” ou “hsa-miR-1237-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1237-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022946) descrito na SEQ ID NO: 87, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1237-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1237” (n° de acesso miRBase: MI0006327, SEQ ID NO: 272) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1237- 5p”.

[0133] O termo “gene hsa-miR-4758-5p” ou “hsa-miR-4758-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4758-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019903) descrito na SEQ ID NO: 88, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4758-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4758” (n° de acesso miRBase: MI0017399, SEQ ID NO: 273) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4758- 5p”.

[0134] O termo “gene hsa-miR-3184-5p” ou “hsa-miR-3184-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3184-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0015064) descrito na SEQ ID NO: 89, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3184-5p pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3184” (n° de acesso miRBase: MI0014226, SEQ ID NO: 274) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3184-5p”.

[0135] O termo “gene hsa-miR-4286” ou “hsa-miR-4286” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4286 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016916) descrito na SEQ ID NO: 90, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4286 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4286” (n° de acesso miRBase: MI0015894, SEQ ID NO: 275) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4286”.

[0136] O termo “gene hsa-miR-6784-5p” ou “hsa-miR-6784-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6784-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027468) descrito na SEQ ID NO: 91, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6784-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6784” (n° de acesso miRBase: MI0022629, SEQ ID NO: 276) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6784-5p”.

[0137] O termo “gene hsa-miR-6768-5p” ou “hsa-miR-6768-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6768-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027436) descrito na SEQ ID NO: 92, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6768-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6768” (n° de acesso miRBase: MI0022613, SEQ ID NO: 277) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6768-5p”.

[0138] O termo “gene hsa-miR-6785-5p” ou “hsa-miR-6785-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6785-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027470) descrito na SEQ ID NO: 93, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6785-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6785” (n° de acesso miRBase: MI0022630, SEQ ID NO: 278) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6785-5p”.

[0139] O termo “gene hsa-miR-4706” ou “hsa-miR-4706” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4706 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019806) descrito na SEQ ID NO: 94, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4706 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4706” (n° de acesso miRBase: MI0017339, SEQ ID NO: 279) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4706”.

[0140] O termo “gene hsa-miR-711” ou “hsa-miR-711” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-711 (n° de acesso miRBase: MIMAT0012734) descrito na SEQ ID NO: 95, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-711 pode ser obtido por um método descrito em Artzi S et al., 2008, BMC Bioinformatics, Vol. 9, p. 39. Além disso, “hsa-mir-711” (n° de acesso miRBase: MI0012488, SEQ ID NO: 280) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-711”.

[0141] O termo “gene hsa-miR-1260a” ou “hsa-miR-1260a” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1260a (n° de acesso miRBase: MIMAT0005911) descrito na SEQ ID NO: 96, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 1260a pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1260a” (n° de acesso miRBase: MI0006394, SEQ ID NO: 281) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR- 1260a”.

[0142] O termo “gene hsa-miR-6746-5p” ou “hsa-miR-6746-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6746-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027392) descrito na SEQ ID NO: 97, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6746-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6746” (n° de acesso miRBase: MI0022591, SEQ ID NO: 282) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6746-5p”.

[0143] O termo “gene hsa-miR-6089” ou “hsa-miR-6089” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6089 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023714) descrito na SEQ ID NO: 98, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6089 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6089-1 e hsa-mir-6089- 2” (números de acesso miRBase: MI0020366 e MI0023563, SEQ ID NOs: 283 e 284) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-6089”.

[0144] O termo “gene hsa-miR-6821-5p” ou “hsa-miR-6821-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6821-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027542) descrito na SEQ ID NO: 99, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6821-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6821” (n° de acesso miRBase: MI0022666, SEQ ID NO: 285) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6821-5p”.

[0145] O termo “gene hsa-miR-4667-5p” ou “hsa-miR-4667-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4667-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019743) descrito na SEQ ID NO: 100, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4667-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4667” (n° de acesso miRBase: MI0017297, SEQ ID NO: 286) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4667- 5p”.

[0146] O termo “gene hsa-miR-8069” ou “hsa-miR-8069” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-8069 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030996) descrito na SEQ ID NO: 101, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 8069 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480-487. Além disso, “hsa-mir-8069” (n° de acesso miRBase: MI0025905, SEQ ID NO: 287) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8069”.

[0147] O termo “gene hsa-miR-4726-5p” ou “hsa-miR-4726-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4726-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019845) descrito na SEQ ID NO: 102, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4726-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4726” (n° de acesso miRBase: MI0017363, SEQ ID NO: 288) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4726- 5p”.

[0148] O termo “gene hsa-miR-6124” ou “hsa-miR-6124” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6124 (n° de acesso miRBase: MIMAT0024597) descrito na SEQ ID NO: 103, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6124 pode ser obtido por um método descrito em Smith JL et al., 2012, J Virol, Vol. 86, p. 5278-5287. Além disso, “hsa-mir-6124” (n° de acesso miRBase: MI0021258, SEQ ID NO: 289) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6124”.

[0149] O termo “gene hsa-miR-4532” ou “hsa-miR-4532” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4532 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019071) descrito na SEQ ID NO: 104, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4532 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4532” (n° de acesso miRBase: MI0016899, SEQ ID NO: 290) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4532”.

[0150] O termo “gene hsa-miR-4486” ou “hsa-miR-4486” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4486 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019020) descrito na SEQ ID NO: 105, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4486 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4486” (n° de acesso miRBase: MI0016847, SEQ ID NO: 291) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4486”.

[0151] O termo “gene hsa-miR-4728-5p” ou “hsa-miR-4728-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4728-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019849) descrito na SEQ ID NO: 106, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4728-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4728” (n° de acesso miRBase: MI0017365, SEQ ID NO: 292) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4728- 5p”.

[0152] O termo “gene hsa-miR-4508” ou “hsa-miR-4508” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4508 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019045) descrito na SEQ ID NO: 107, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4508 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4508” (n° de acesso miRBase: MI0016872, SEQ ID NO: 293) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4508”.

[0153] O termo “gene hsa-miR-128-1-5p” ou “hsa-miR-128-1-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-128-1-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0026477) descrito na SEQ ID NO: 108, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 128-1-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-128-1” (n° de acesso miRBase: MI0000447, SEQ ID NO: 294) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-128-1- 5p”.

[0154] O termo “gene hsa-miR-4513” ou “hsa-miR-4513” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4513 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019050) descrito na SEQ ID NO: 109, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4513 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4513” (n° de acesso miRBase: MI0016879, SEQ ID NO: 295) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4513”.

[0155] O termo “gene hsa-miR-6795-5p” ou “hsa-miR-6795-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6795-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027490) descrito na SEQ ID NO: 110, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6795-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6795” (n° de acesso miRBase: MI0022640, SEQ ID NO: 296) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6795-5p”.

[0156] O termo “gene hsa-miR-4689” ou “hsa-miR-4689” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4689 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019778) descrito na SEQ ID NO: 111, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4689 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4689” (n° de acesso miRBase: MI0017322, SEQ ID NO: 297) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4689”.

[0157] O termo “gene hsa-miR-6763-5p” ou “hsa-miR-6763-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6763-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027426) descrito na SEQ ID NO: 112, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6763-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6763” (n° de acesso miRBase: MI0022608, SEQ ID NO: 298) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6763-5p”.

[0158] O termo “gene hsa-miR-8072” ou “hsa-miR-8072” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-8072 (n° de acesso miRBase: MIMAT0030999) descrito na SEQ ID NO: 113, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 8072 pode ser obtido por um método descrito em Wang HJ et al., 2013, Shock, Vol. 39, p. 480-487. Além disso, “hsa-mir-8072” (n° de acesso miRBase: MI0025908, SEQ ID NO: 299) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-8072”.

[0159] O termo “gene hsa-miR-6765-5p” ou “hsa-miR-6765-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6765-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027430) descrito na SEQ ID NO: 114, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6765-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6765” (n° de acesso miRBase: MI0022610, SEQ ID NO: 218) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6765-5p”.

[0160] O termo “gene hsa-miR-4419b” ou “hsa-miR-4419b” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4419b (n° de acesso miRBase: MIMAT0019034) descrito na SEQ ID NO: 115, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 4419b pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4419b” (n° de acesso miRBase: MI0016861, SEQ ID NO: 300) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4419b”.

[0161] O termo “gene hsa-miR-7641” ou “hsa-miR-7641” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7641 (n° de acesso miRBase: MIMAT0029782) descrito na SEQ ID NO: 116, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 7641 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2013, Arch Pharm Res, Vol. 36, p. 353-358. Além disso, “hsa-mir-7641-1 e hsa-mir-7641-2” (números de acesso miRBase: MI0024975 e MI0024976, SEQ ID NOs: 301 e 302) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-7641”.

[0162] O termo “gene hsa-miR-3928-3p” ou “hsa-miR-3928-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3928-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018205) descrito na SEQ ID NO: 117, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3928-3p pode ser obtido por um método descrito em Creighton CJ et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9637. Além disso, “hsa-mir-3928” (n° de acesso miRBase: MI0016438, SEQ ID NO: 303) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3928- 3p”.

[0163] O termo “gene hsa-miR-1227-5p” ou “hsa-miR-1227-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1227-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022941) descrito na SEQ ID NO: 118, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1227-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1227” (n° de acesso miRBase: MI0006316, SEQ ID NO: 304) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1227- 5p”.

[0164] O termo “gene hsa-miR-4492” ou “hsa-miR-4492” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4492 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019027) descrito na SEQ ID NO: 119, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4492 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4492” (n° de acesso miRBase: MI0016854, SEQ ID NO: 305) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4492”.

[0165] O termo “gene hsa-miR-296-3p” ou “hsa-miR-296-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-296-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004679) descrito na SEQ ID NO: 120, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 296-3p pode ser obtido por um método descrito em Houbaviy HB et al., 2003, Dev Cell, Vol. 5, p. 351-358. Além disso, “hsa-mir-296” (n° de acesso miRBase: MI0000747, SEQ ID NO: 306) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-296-3p”.

[0166] O termo “gene hsa-miR-6769a-5p” ou “hsa-miR-6769a-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6769a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027438) descrito na SEQ ID NO: 121, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 6769a-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6769a” (n° de acesso miRBase: MI0022614, SEQ ID NO: 307) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6769a-5p”.

[0167] O termo “gene hsa-miR-6889-5p” ou “hsa-miR-6889-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6889-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027678) descrito na SEQ ID NO: 122, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6889-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6889” (n° de acesso miRBase: MI0022736, SEQ ID NO: 308) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6889-5p”.

[0168] O termo “gene hsa-miR-4632-5p” ou “hsa-miR-4632-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4632-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022977) descrito na SEQ ID NO: 123, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4632-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4632” (n° de acesso miRBase: MI0017259, SEQ ID NO: 309) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4632- 5p”.

[0169] O termo “gene hsa-miR-4505” ou “hsa-miR-4505” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4505 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019041) descrito na SEQ ID NO: 124, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4505 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4505” (n° de acesso miRBase: MI0016868, SEQ ID NO: 310) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4505”.

[0170] O termo “gene hsa-miR-3154” ou “hsa-miR-3154” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3154 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015028) descrito na SEQ ID NO: 125, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3154 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-3154” (n° de acesso miRBase: MI0014182, SEQ ID NO: 311) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3154”.

[0171] O termo “gene hsa-miR-3648” ou “hsa-miR-3648” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3648 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018068) descrito na SEQ ID NO: 126, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3648 pode ser obtido por um método descrito em Meiri E et al., 2010, Nucleic Acids Res, Vol. 38, p. 6234-6246. Além disso, “hsa-mir-3648” (n° de acesso miRBase: MI0016048, SEQ ID NO: 312) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3648”.

[0172] O termo “gene hsa-miR-4442” ou “hsa-miR-4442” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4442 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018960) descrito na SEQ ID NO: 127, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4442 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4442” (n° de acesso miRBase: MI0016785, SEQ ID NO: 313) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4442”.

[0173] O termo “gene hsa-miR-3141” ou “hsa-miR-3141” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3141 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015010) descrito na SEQ ID NO: 128, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3141 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3141” (n° de acesso miRBase: MI0014165, SEQ ID NO: 314) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3141”.

[0174] O termo “gene hsa-miR-7113-3p” ou “hsa-miR-7113-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7113-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028124) descrito na SEQ ID NO: 129, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7113-3p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7113” (n° de acesso miRBase: MI0022964, SEQ ID NO: 315) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7113-3p”.

[0175] O termo “gene hsa-miR-6819-5p” ou “hsa-miR-6819-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6819-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027538) descrito na SEQ ID NO: 130, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6819-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6819” (n° de acesso miRBase: MI0022664, SEQ ID NO: 316) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6819-5p”.

[0176] O termo “gene hsa-miR-3195” ou “hsa-miR-3195” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3195 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015079) descrito na SEQ ID NO: 131, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3195 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3195” (n° de acesso miRBase: MI0014240, SEQ ID NO: 317) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3195”.

[0177] O termo “gene hsa-miR-1199-5p” ou “hsa-miR-1199-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1199-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0031119) descrito na SEQ ID NO: 132, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1199-5p pode ser obtido por um método descrito em Salvi A et al., 2013, Int J Oncol, Vol. 42, p. 391-402. Além disso, “hsa-mir-1199” (n° de acesso miRBase: MI0020340, SEQ ID NO: 318) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1199- 5p”.

[0178] O termo “gene hsa-miR-6738-5p” ou “hsa-miR-6738-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6738-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027377) descrito na SEQ ID NO: 133, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6738-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6738” (n° de acesso miRBase: MI0022583, SEQ ID NO: 319) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6738-5p”.

[0179] O termo “gene hsa-miR-4656” ou “hsa-miR-4656” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4656 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019723) descrito na SEQ ID NO: 134, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4656 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4656” (n° de acesso miRBase: MI0017284, SEQ ID NO: 320) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4656”.

[0180] O termo “gene hsa-miR-6820-5p” ou “hsa-miR-6820-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6820-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027540) descrito na SEQ ID NO: 135, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6820-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6820” (n° de acesso miRBase: MI0022665, SEQ ID NO: 321) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6820-5p”.

[0181] O termo “gene hsa-miR-615-5p” ou “hsa-miR-615-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-615-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004804) descrito na SEQ ID NO: 136, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 615-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-615” (n° de acesso miRBase: MI0003628, SEQ ID NO: 322) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-615-5p”.

[0182] O termo “gene hsa-miR-486-3p” ou “hsa-miR-486-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-486-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004762) descrito na SEQ ID NO: 137, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 486-3p pode ser obtido por um método descrito em Fu H et al., 2005, FEBS Lett, Vol. 579, p. 3849-3854. Além disso, “hsa-mir-486 e hsa-mir-486-2” (números de acesso miRBase: MI0002470 e MI0023622, SEQ ID NO: 323 e 324) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-486-3p”.

[0183] O termo “gene hsa-miR-1225-3p” ou “hsa-miR-1225-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1225-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005573) descrito na SEQ ID NO: 138, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1225-3p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1225” (n° de acesso miRBase: MI0006311, SEQ ID NO: 325) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1225- 3p”.

[0184] O termo “gene hsa-miR-760” ou “hsa-miR-760” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-760 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004957) descrito na SEQ ID NO: 139, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-760 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-760” (n° de acesso miRBase: MI0005567, SEQ ID NO: 326) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-760”.

[0185] O termo “gene hsa-miR-187-5p” ou “hsa-miR-187-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-187-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004561) descrito na SEQ ID NO: 140, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 187-5p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science, Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-187” (n° de acesso miRBase: MI0000274, SEQ ID NO: 327) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-187-5p”.

[0186] O termo “gene hsa-miR-1203” ou “hsa-miR-1203” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1203 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005866) descrito na SEQ ID NO: 141, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1203 pode ser obtido por um método descrito em Marton S et al., 2008, Leukemia, Vol. 22, p. 330-338. Além disso, “hsa-mir-1203” (n° de acesso miRBase: MI0006335, SEQ ID NO: 328) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1203”.

[0187] O termo “gene hsa-miR-7110-5p” ou “hsa-miR-7110-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7110-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028117) descrito na SEQ ID NO: 142, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7110-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7110” (n° de acesso miRBase: MI0022961, SEQ ID NO: 329) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7110-5p”.

[0188] O termo “gene hsa-miR-371a-5p” ou “hsa-miR-371a-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-371a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004687) descrito na SEQ ID NO: 143, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 371a-5p pode ser obtido por um método descrito em Suh MR et al., 2004, Dev Biol, Vol. 270, p. 488-498. Além disso, “hsa-mir-371a” (n° de acesso miRBase: MI0000779, SEQ ID NO: 330) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-371a-5p”.

[0189] O termo “gene hsa-miR-939-5p” ou “hsa-miR-939-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-939-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004982) descrito na SEQ ID NO: 144, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 939-5p pode ser obtido por um método descrito em Lui WO et al., 2007, Cancer Res, Vol. 67, p. 6031-6043. Além disso, “hsa-mir-939” (n° de acesso miRBase: MI0005761, SEQ ID NO: 331) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-939-5p”.

[0190] O termo “gene hsa-miR-575” ou “hsa-miR-575” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-575 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003240) descrito na SEQ ID NO: 145, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-575 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-575” (n° de acesso miRBase: MI0003582, SEQ ID NO: 332) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-575”.

[0191] O termo “gene hsa-miR-92b-5p” ou “hsa-miR-92b-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-92b-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004792) descrito na SEQ ID NO: 146, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 92b-5p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-92b” (n° de acesso miRBase: MI0003560, SEQ ID NO: 333) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-92b-5p”.

[0192] O termo “gene hsa-miR-887-3p” ou “hsa-miR-887-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-887-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004951) descrito na SEQ ID NO: 147, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 887-3p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-887” (n° de acesso miRBase: MI0005562, SEQ ID NO: 334) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-887- 3p”.

[0193] O termo “gene hsa-miR-920” ou “hsa-miR-920” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-920 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004970) descrito na SEQ ID NO: 148, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-920 pode ser obtido por um método descrito em Novotny GW et al., 2007, Int J Androl, Vol. 30, p. 316-326. Além disso, “hsa-mir-920” (n° de acesso miRBase: MI0005712, SEQ ID NO: 335) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpinlike) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-920”.

[0194] O termo “gene hsa-miR-1915-5p” ou “hsa-miR-1915-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1915-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007891) descrito na SEQ ID NO: 149, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1915-5p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1915” (n° de acesso miRBase: MI0008336, SEQ ID NO: 336) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1915- 5p”.

[0195] O termo “gene hsa-miR-1231” ou “hsa-miR-1231” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1231 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005586) descrito na SEQ ID NO: 150, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1231 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1231” (n° de acesso miRBase: MI0006321, SEQ ID NO: 337) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1231”.

[0196] O termo “gene hsa-miR-663b” ou “hsa-miR-663b” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-663b (n° de acesso miRBase: MIMAT0005867) descrito na SEQ ID NO: 151, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-663b pode ser obtido por um método descrito em Takada S et al., 2008, Leukemia, Vol. 22, p. 1274-1278. Além disso, “hsa-mir-663b” (n° de acesso miRBase: MI0006336, SEQ ID NO: 338) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-663b”.

[0197] O termo “gene hsa-miR-1225-5p” ou “hsa-miR-1225-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1225-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005572) descrito na SEQ ID NO: 152, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1225-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1225” (n° de acesso miRBase: MI0006311, SEQ ID NO: 325) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1225- 5p”.

[0198] O termo “gene hsa-miR-4763-3p” ou “hsa-miR-4763-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4763-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019913) descrito na SEQ ID NO: 153, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4763-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4763” (n° de acesso miRBase: MI0017404, SEQ ID NO: 339) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4763- 3p”.

[0199] O termo “gene hsa-miR-3656” ou “hsa-miR-3656” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3656 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018076) descrito na SEQ ID NO: 154, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3656 pode ser obtido por um método descrito em Meiri E et al., 2010, Nucleic Acids Res, Vol. 38, p. 6234-6246. Além disso, “hsa-mir-3656” (n° de acesso miRBase: MI0016056, SEQ ID NO: 340) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3656”.

[0200] O termo “gene hsa-miR-4488” ou “hsa-miR-4488” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4488 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019022) descrito na SEQ ID NO: 155, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4488 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4488” (n° de acesso miRBase: MI0016849, SEQ ID NO: 341) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4488”.

[0201] O termo “gene hsa-miR-125a-3p” ou “hsa-miR-125a-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-125a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004602) descrito na SEQ ID NO: 156, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 125a-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-125a” (n° de acesso miRBase: MI0000469, SEQ ID NO: 342) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-125a- 3p”.

[0202] O termo “gene hsa-miR-1469” ou “hsa-miR-1469” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1469 (n° de acesso miRBase: MIMAT0007347) descrito na SEQ ID NO: 157, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1469 pode ser obtido por um método descrito em Kawaji H et al., 2008, BMC Genomics, Vol. 9, p. 157. Além disso, “hsa-mir-1469” (n° de acesso miRBase: MI0007074, SEQ ID NO: 343) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1469”.

[0203] O termo “gene hsa-miR-1228-5p” ou “hsa-miR-1228-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1228-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005582) descrito na SEQ ID NO: 158, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1228-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2007, Mol Cell, Vol. 28, p. 328-336. Além disso, “hsa-mir-1228” (n° de acesso miRBase: MI0006318, SEQ ID NO: 344) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1228- 5p”.

[0204] O termo “gene hsa-miR-6798-5p” ou “hsa-miR-6798-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6798-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027496) descrito na SEQ ID NO: 159, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6798-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6798” (n° de acesso miRBase: MI0022643, SEQ ID NO: 345) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6798-5p”.

[0205] O termo “gene hsa-miR-1268b” ou “hsa-miR-1268b” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1268b (n° de acesso miRBase: MIMAT0018925) descrito na SEQ ID NO: 160, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 1268b pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-1268b” (n° de acesso miRBase: MI0016748, SEQ ID NO: 346) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1268b”.

[0206] O termo “gene hsa-miR-6732-5p” ou “hsa-miR-6732-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6732-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027365) descrito na SEQ ID NO: 161, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6732-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6732” (n° de acesso miRBase: MI0022577, SEQ ID NO: 347) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6732-5p”.

[0207] O termo “gene hsa-miR-1915-3p” ou “hsa-miR-1915-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1915-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0007892) descrito na SEQ ID NO: 162, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1915-3p pode ser obtido por um método descrito em Bar M et al., 2008, Stem Cells, Vol. 26, p. 2496-2505. Além disso, “hsa-mir-1915” (n° de acesso miRBase: MI0008336, SEQ ID NO: 336) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1915- 3p”.

[0208] O termo “gene hsa-miR-4433b-3p” ou “hsa-miR-4433b-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4433b-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0030414) descrito na SEQ ID NO: 163, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 4433b-3p pode ser obtido por um método descrito em Ple H et al., 2012, PLoS One, Vol. 7, e50746. Além disso, “hsa-mir-4433b” (n° de acesso miRBase: MI0025511, SEQ ID NO: 348) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4433b-3p”.

[0209] O termo “gene hsa-miR-1207-5p” ou “hsa-miR-1207-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1207-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0005871) descrito na SEQ ID NO: 164, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-1207-5p pode ser obtido por um método descrito em Huppi K et al., 2008, Mol Cancer Res, Vol. 6, p. 212-221. Além disso, “hsa-mir-1207” (n° de acesso miRBase: MI0006340, SEQ ID NO: 349) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1207- 5p”.

[0210] O termo “gene hsa-miR-4433-3p” ou “hsa-miR-4433-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4433-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018949) descrito na SEQ ID NO: 165, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4433-3p pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4433” (n° de acesso miRBase: MI0016773, SEQ ID NO: 350) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4433- 3p”.

[0211] O termo “gene hsa-miR-6879-5p” ou “hsa-miR-6879-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6879-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027658) descrito na SEQ ID NO: 166, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6879-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6879” (n° de acesso miRBase: MI0022726, SEQ ID NO: 351) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6879-5p”.

[0212] O termo “gene hsa-miR-4417” ou “hsa-miR-4417” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4417 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018929) descrito na SEQ ID NO: 167, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4417 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4417” (n° de acesso miRBase: MI0016753, SEQ ID NO: 352) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4417”.

[0213] O termo “gene hsa-miR-30c-1-3p” ou “hsa-miR-30c-1-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-30c-1-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004674) descrito na SEQ ID NO: 168, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 30c-1-3p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-30c-1” (n° de acesso miRBase: MI0000736, SEQ ID NO: 353) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-30c-1- 3p”.

[0214] O termo “gene hsa-miR-4638-5p” ou “hsa-miR-4638-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4638-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019695) descrito na SEQ ID NO: 169, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4638-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4638” (n° de acesso miRBase: MI0017265, SEQ ID NO: 354) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4638- 5p”.

[0215] O termo “gene hsa-miR-6088” ou “hsa-miR-6088” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6088 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023713) descrito na SEQ ID NO: 170, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6088 pode ser obtido por um método descrito em Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, Vol. 21, p. 2049-2057. Além disso, “hsa-mir-6088” (n° de acesso miRBase: MI0020365, SEQ ID NO: 355) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6088”.

[0216] O termo “gene hsa-miR-4270” ou “hsa-miR-4270” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4270 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016900) descrito na SEQ ID NO: 171, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4270 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One, Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4270” (n° de acesso miRBase: MI0015878, SEQ ID NO: 356) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4270”.

[0217] O termo “gene hsa-miR-6782-5p” ou “hsa-miR-6782-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6782-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027464) descrito na SEQ ID NO: 172, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6782-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6782” (n° de acesso miRBase: MI0022627, SEQ ID NO: 357) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6782-5p”.

[0218] O termo “gene hsa-miR-665” ou “hsa-miR-665” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-665 (n° de acesso miRBase: MIMAT0004952) descrito na SEQ ID NO: 173, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-665 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-665” (n° de acesso miRBase: MI0005563, SEQ ID NO: 358) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-665”.

[0219] O termo “gene hsa-miR-486-5p” ou “hsa-miR-486-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-486-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0002177) descrito na SEQ ID NO: 174, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 486-5p pode ser obtido por um método descrito em Fu H et al., 2005, FEBS Lett, Vol. 579, p. 3849-3854. Além disso, “hsa-mir-486 e hsa-mir-486-2” (números de acesso miRBase: MI0002470 e MI0023622, SEQ ID NOs: 323 e 324) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-486-5p”.

[0220] O termo “gene hsa-miR-4655-5p” ou “hsa-miR-4655-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4655-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019721) descrito na SEQ ID NO: 175, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4655-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4655” (n° de acesso miRBase: MI0017283, SEQ ID NO: 359) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4655- 5p”.

[0221] O termo “gene hsa-miR-1275” ou “hsa-miR-1275” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1275 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005929) descrito na SEQ ID NO: 176, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1275 pode ser obtido por um método descrito em Morin RD et al., 2008, Genome Res, Vol. 18, p. 610-621. Além disso, “hsa-mir-1275” (n° de acesso miRBase: MI0006415, SEQ ID NO: 360) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1275”.

[0222] O termo “gene hsa-miR-6806-5p” ou “hsa-miR-6806-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6806-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027512) descrito na SEQ ID NO: 177, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6806-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6806” (n° de acesso miRBase: MI0022651, SEQ ID NO: 361) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6806-5p”.

[0223] O termo “gene hsa-miR-614” ou “hsa-miR-614” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-614 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003282) descrito na SEQ ID NO: 178, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-614 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-614” (n° de acesso miRBase: MI0003627, SEQ ID NO: 362) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-614”.

[0224] O termo “gene hsa-miR-3937” ou “hsa-miR-3937” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3937 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018352) descrito na SEQ ID NO: 179, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3937 pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3937” (n° de acesso miRBase: MI0016593, SEQ ID NO: 363) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3937”.

[0225] O termo “gene hsa-miR-6752-5p” ou “hsa-miR-6752-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6752-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027404) descrito na SEQ ID NO: 180, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6752-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6752” (n° de acesso miRBase: MI0022597, SEQ ID NO: 364) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6752-5p”.

[0226] O termo “gene hsa-miR-6771-5p” ou “hsa-miR-6771-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6771-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027442) descrito na SEQ ID NO: 181, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6771-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6771” (n° de acesso miRBase: MI0022616, SEQ ID NO: 365) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6771-5p”.

[0227] O termo “gene hsa-miR-4450” ou “hsa-miR-4450” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4450 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018971) descrito na SEQ ID NO: 182, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4450 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4450” (n° de acesso miRBase: MI0016795, SEQ ID NO: 366) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4450”.

[0228] O termo “gene hsa-miR-211-3p” ou “hsa-miR-211-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-211-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022694) descrito na SEQ ID NO: 183, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 211-3p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science, Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-211” (n° de acesso miRBase: MI0000287, SEQ ID NO: 367) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-211-3p”.

[0229] O termo “gene hsa-miR-663a” ou “hsa-miR-663a” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-663a (n° de acesso miRBase: MIMAT0003326) descrito na SEQ ID NO: 184, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-663a pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-663a” (n° de acesso miRBase: MI0003672, SEQ ID NO: 368) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-663a”.

[0230] O termo “gene hsa-miR-6842-5p” ou “hsa-miR-6842-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6842-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027586) descrito na SEQ ID NO: 185, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6842-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6842” (n° de acesso miRBase: MI0022688, SEQ ID NO: 369) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6842-5p”.

[0231] O termo “gene hsa-miR-7114-5p” ou “hsa-miR-7114-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-7114-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0028125) descrito na SEQ ID NO: 186, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-7114-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-7114” (n° de acesso miRBase: MI0022965, SEQ ID NO: 370) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-7114-5p”.

[0232] O termo “gene hsa-miR-6779-5p” ou “hsa-miR-6779-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6779-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027458) descrito na SEQ ID NO: 187, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6779-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6779” (n° de acesso miRBase: MI0022624, SEQ ID NO: 371) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6779-5p”.

[0233] O termo “gene hsa-miR-204-3p” ou “hsa-miR-204-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-204-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0022693) descrito na SEQ ID NO: 580, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 204-3p pode ser obtido por um método descrito em Lim LP et al., 2003, Science., Vol. 299, p. 1540. Além disso, “hsa-mir-204” (n° de acesso miRBase: MI0000284, SEQ ID NO: 612) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-204-3p”.

[0234] O termo “gene hsa-miR-642a-3p” ou “hsa-miR-642a-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-642a-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0020924) descrito na SEQ ID NO: 581, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 642a-3p pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-642a” (n° de acesso miRBase: MI0003657, SEQ ID NO: 613) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-642a-3p”.

[0235] O termo “gene hsa-miR-762” ou “hsa-miR-762” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-762 (n° de acesso miRBase: MIMAT0010313) descrito na SEQ ID NO: 582, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-762 pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-762” (n° de acesso miRBase: MI0003892, SEQ ID NO: 614) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-762”.

[0236] O termo “gene hsa-miR-1202” ou “hsa-miR-1202” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-1202 (n° de acesso miRBase: MIMAT0005865) descrito na SEQ ID NO: 583, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 1202 pode ser obtido por um método descrito em Marton S et al., 2008, Leukemia., Vol. 22, p. 330-338. Além disso, “hsa-mir-1202” (n° de acesso miRBase: MI0006334, SEQ ID NO: 615) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-1202”.

[0237] O termo “gene hsa-miR-3162-5p” ou “hsa-miR-3162-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3162-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0015036) descrito na SEQ ID NO: 584, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3162-5p pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One., Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3162” (n° de acesso miRBase: MI0014192, SEQ ID NO: 616) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3162-5p”.

[0238] O termo “gene hsa-miR-3196” ou “hsa-miR-3196” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3196 (n° de acesso miRBase: MIMAT0015080) descrito na SEQ ID NO: 585, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3196 pode ser obtido por um método descrito em Stark MS et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e9685. Além disso, “hsa-mir-3196” (n° de acesso miRBase: MI0014241, SEQ ID NO: 617) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3196”.

[0239] O termo “gene hsa-miR-3622a-5p” ou “hsa-miR-3622a-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3622a-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0018003) descrito na SEQ ID NO: 586, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 3622a-5p pode ser obtido por um método descrito em Witten D et al., 2010, BMC Biol., Vol. 8, p. 58. Além disso, “hsa-mir-3622a” (n° de acesso miRBase: MI0016013, SEQ ID NO: 618) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3622a-5p”.

[0240] O termo “gene hsa-miR-3665” ou “hsa-miR-3665” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3665 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018087) descrito na SEQ ID NO: 587, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 3665 pode ser obtido por um método descrito em Xie X et al., 2005, Nature, Vol. 434, p. 338-345. Além disso, “hsa-mir-3665” (n° de acesso miRBase: MI0016066, SEQ ID NO: 619) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3665”.

[0241] O termo “gene hsa-miR-3940-5p” ou “hsa-miR-3940-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-3940-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019229) descrito na SEQ ID NO: 588, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-3940-5p pode ser obtido por um método descrito em Liao JY et al., 2010, PLoS One, Vol. 5, e10563. Além disso, “hsa-mir-3940” (n° de acesso miRBase: MI0016597, SEQ ID NO: 620) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-3940-5p”.

[0242] O termo “gene hsa-miR-4294” ou “hsa-miR-4294” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4294 (n° de acesso miRBase: MIMAT0016849) descrito na SEQ ID NO: 589, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4294 pode ser obtido por um método descrito em Goff LA et al., 2009, PLoS One., Vol. 4, e7192. Além disso, “hsa-mir-4294” (n° de acesso miRBase: MI0015827, SEQ ID NO: 621) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4294”.

[0243] O termo “gene hsa-miR-4466” ou “hsa-miR-4466” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4466 (n° de acesso miRBase: MIMAT0018993) descrito na SEQ ID NO: 590, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4466 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood, Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4466” (n° de acesso miRBase: MI0016817, SEQ ID NO: 622) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4466”.

[0244] O termo “gene hsa-miR-4476” ou “hsa-miR-4476” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4476 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019003) descrito na SEQ ID NO: 591, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4476 pode ser obtido por um método descrito em Jima DD et al., 2010, Blood., Vol. 116, e118-e127. Além disso, “hsa-mir-4476” (n° de acesso miRBase: MI0016828, SEQ ID NO: 623) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4476”.

[0245] O termo “gene hsa-miR-4723-5p” ou “hsa-miR-4723-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4723-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019838) descrito na SEQ ID NO: 592, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4723-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res., Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4723” (n° de acesso miRBase: MI0017359, SEQ ID NO: 624) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4723- 5p”.

[0246] O termo “gene hsa-miR-4725-3p” ou “hsa-miR-4725-3p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4725-3p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019844) descrito na SEQ ID NO: 593, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4725-3p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4725” (n° de acesso miRBase: MI0017362, SEQ ID NO: 625) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4725- 3p”.

[0247] O termo “gene hsa-miR-4730” ou “hsa-miR-4730” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4730 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019852) descrito na SEQ ID NO: 594, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4730 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4730” (n° de acesso miRBase: MI0017367, SEQ ID NO: 626) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4730”.

[0248] O termo “gene hsa-miR-4739” ou “hsa-miR-4739” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4739 (n° de acesso miRBase: MIMAT0019868) descrito na SEQ ID NO: 595, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 4739 pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4739” (n° de acesso miRBase: MI0017377, SEQ ID NO: 627) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4739”.

[0249] O termo “gene hsa-miR-4787-5p” ou “hsa-miR-4787-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-4787-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0019956) descrito na SEQ ID NO: 596, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-4787-5p pode ser obtido por um método descrito em Persson H et al., 2011, Cancer Res, Vol. 71, p. 78-86. Além disso, “hsa-mir-4787” (n° de acesso miRBase: MI0017434, SEQ ID NO: 628) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-4787- 5p”.

[0250] O termo “gene hsa-miR-5787” ou “hsa-miR-5787” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-5787 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023252) descrito na SEQ ID NO: 597, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 5787 pode ser obtido por um método descrito em Yoo H et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun, Vol. 415, p. 567-572. Além disso, “hsa-mir-5787” (n° de acesso miRBase: MI0019797, SEQ ID NO: 629) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-5787”.

[0251] O termo “gene hsa-miR-6085” ou “hsa-miR-6085” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6085 (n° de acesso miRBase: MIMAT0023710) descrito na SEQ ID NO: 598, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa-miR- 6085 pode ser obtido por um método descrito em Voellenkle C et al., 2012, RNA., Vol. 18, p. 472-484. Além disso, “hsa-mir-6085” (n° de acesso miRBase: MI0020362, SEQ ID NO: 630) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6085”.

[0252] O termo “gene hsa-miR-6717-5p” ou “hsa-miR-6717-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6717-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025846) descrito na SEQ ID NO: 599, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6717-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene, Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6717” (n° de acesso miRBase: MI0022551, SEQ ID NO: 631) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6717- 5p”.

[0253] O termo “gene hsa-miR-6724-5p” ou “hsa-miR-6724-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6724-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0025856) descrito na SEQ ID NO: 600, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6724-5p pode ser obtido por um método descrito em Li Y et al., 2012, Gene., Vol. 497, p. 330-335. Além disso, “hsa-mir-6724” (n° de acesso miRBase: MI0022559, SEQ ID NO: 632) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6724- 5p”.

[0254] O termo “gene hsa-miR-6777-5p” ou “hsa-miR-6777-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6777-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027454) descrito na SEQ ID NO: 601, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6777-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6777” (n° de acesso miRBase: MI0022622, SEQ ID NO: 633) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6777-5p”.

[0255] O termo “gene hsa-miR-6778-5p” ou “hsa-miR-6778-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6778-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027456) descrito na SEQ ID NO: 602, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6778-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6778” (n° de acesso miRBase: MI0022623, SEQ ID NO: 634) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6778-5p”.

[0256] O termo “gene hsa-miR-6787-5p” ou “hsa-miR-6787-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6787-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027474) descrito na SEQ ID NO: 603, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6787-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res, Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6787” (n° de acesso miRBase: MI0022632, SEQ ID NO: 635) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6787-5p”.

[0257] O termo “gene hsa-miR-6789-5p” ou “hsa-miR-6789-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6789-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027478) descrito na SEQ ID NO: 604, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6789-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6789” (n° de acesso miRBase: MI0022634, SEQ ID NO: 636) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6789-5p”.

[0258] O termo “gene hsa-miR-6845-5p” ou “hsa-miR-6845-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6845-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027590) descrito na SEQ ID NO: 605, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6845-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6845” (n° de acesso miRBase: MI0022691, SEQ ID NO: 637) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6845-5p”.

[0259] O termo “gene hsa-miR-6893-5p” ou “hsa-miR-6893-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-6893-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0027686) descrito na SEQ ID NO: 606, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O gene hsa- miR-6893-5p pode ser obtido por um método descrito em Ladewig E et al., 2012, Genome Res., Vol. 22, p. 1634-1645. Além disso, “hsa-mir-6893” (n° de acesso miRBase: MI0022740, SEQ ID NO: 638) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-6893-5p”.

[0260] O termo “gene hsa-miR-16-5p” ou “hsa-miR-16-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-16-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0000069) descrito na SEQ ID NO: 607, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-16-5p pode ser obtido por um método descrito em Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol., Vol. 12, p. 735-739. Além disso, “hsa-mir-16-1 e hsa-mir-16-2 “(números de acesso miRBase: MI0000070 e MI0000115, SEQ ID NOs: 639 e 640) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) são conhecidos como precursores de “hsa-miR-16-5p”.

[0261] O termo “gene hsa-miR-423-5p” ou “hsa-miR-423-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-423-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0004748) descrito na SEQ ID NO: 608, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 423-5p pode ser obtido por um método descrito em Kasashima K et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun., Vol. 322, p. 403-410. Além disso, “hsa-mir- 423” (n° de acesso miRBase: MI0001445, SEQ ID NO: 641) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-423-5p”.

[0262] O termo “gene hsa-miR-451a” ou “hsa-miR-451a” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-451a (n° de acesso miRBase: MIMAT0001631) descrito na SEQ ID NO: 609, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-451a pode ser obtido por um método descrito em Altuvia Y et al., 2005, Nucleic Acids Res., Vol. 33, p. 2697-2706. Além disso, “hsa-mir-451a” (n° de acesso miRBase: MI0001729, SEQ ID NO: 642) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-451a”.

[0263] O termo “gene hsa-miR-564” ou “hsa-miR-564” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-564 (n° de acesso miRBase: MIMAT0003228) descrito na SEQ ID NO: 610, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR-564 pode ser obtido por um método descrito em Cummins JM, 2006, Proc Natl Acad Sci, Vol. 103, p. 3687-3692. Além disso, “hsa-mir-564” (n° de acesso miRBase: MI0003570, SEQ ID NO: 643) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-564”.

[0264] O termo “gene hsa-miR-671-5p” ou “hsa-miR-671-5p” utilizado no presente relatório descritivo inclui o gene hsa-miR-671-5p (n° de acesso miRBase: MIMAT0003880) descrito na SEQ ID NO: 611, um homólogo ou um ortólogo de um organismo de espécie diferente, e similares. O hsa-miR- 671-5p pode ser obtido por um método descrito em Berezikov E et al., 2006, Genome Res, Vol. 16, p. 1289-1298. Além disso, “hsa-mir-671” (n° de acesso miRBase: MI0003760, SEQ ID NO: 644) possuindo uma estrutura semelhante a um grampo (hairpin-like) é conhecido como um precursor de “hsa-miR-671- 5p”.

[0265] Um miRNA maduro pode tornar-se uma variante devido à sequência clivada de maneira mais curta ou mais longa por uma a várias bases a montante ou a jusante ou pela substituição de bases quando clivadas como o miRNA maduro a partir de seu RNA precursor que tem uma estrutura similar um grampo (hairpin-like). Esta variante é denominado isomiR (Morin RD. et al., 2008, Genome Res., Vol. 18, p. 610-621). O miRBase Release 20 mostra as sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611, bem como um grande número das sequências nucleotídicas variantes e fragmentos representados pelas SEQ ID NOs: 137 a 579 e 645 a 684, denominados isomiRs. Estas variantes podem também ser obtidas como miRNAs possuindo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 e 187 e 580 a 611. Especificamente, entre as variantes de polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 36, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 51, 53, 58, 61, 62, 63, 66, 69, 73, 75, 76, 77, 78, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 98, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 115, 117, 119, 120, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131, 136, 137, 139, 140, 143, 144, 147, 149, 151, 153, 154, 155, 156, 158, 160, 162, 165, 167, 168, 169, 170, 173, 174, 175, 176, 178, 182, 183, 184, 580, 581, 584, 585, 587, 588, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 597, 599, 600, 607, 608, 609 e 611 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pela substituição de U por T, de acordo com a presente invenção, exemplos das variantes mais longas registradas na miRBase Release 20 incluem os polinucleotídeos representados pelas SEQ ID NOs: 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 645, 647, 650, 652, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681 e 683, respectivamente. Além disso, entre as variantes de polinucleotídeos que consistem de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 36, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 51, 53, 58, 61, 62, 63, 66, 69, 73, 75, 76, 77, 78, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 98, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 115, 117, 119, 120, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131, 136, 137, 139, 140, 143, 144, 147, 149, 151, 153, 154, 155, 156, 158, 160, 162, 165, 167, 168, 169, 170, 173, 174, 175, 176, 178, 182, 183, 184, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 597, 599, 600, 607, 608, 609 e 611 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pela substituição de U por T, de acordo com a presente invenção, exemplos de variantes mais curtas registradas na miRBase Release 20 incluem polinucleotídeos que possuem as sequências representadas pelas SEQ ID NOs: 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 646, 648, 649, 651, 653, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682 e 684, respectivamente. Além destas variantes e fragmentos, os exemplos incluem um grande número de polinucleotídeos isomiR de SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611 registrados na base de dados miRBase. Exemplos de polinucleotídeos compreendendo uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611 incluem um polinucleotídeo representado por qualquer uma das SEQ ID NOs: 188 a 371, e 612 a 644, que são os seus respectivos precursores.

[0266] Os nomes e números de acesso miRBase (números de registro) dos genes representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 684 estão apresentados na Tabela 1.

[0267] No presente relatório descritivo o termo “capaz de se ligar especificamente” significa que a sonda de ácido nucleico ou primer utilizado na presente invenção se liga a um ácido nucleico alvo específico e pode não se ligar substancialmente a outros ácidos nucleicos.

[0268] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Japonesa 2014-121377 depositado em 12 de Junho de 2014 e Pedido de Patente Japonesa 2015-71756 depositada em 31 de Março de 2015, e abrange os conteúdos descritos nos relatórios descritivos destes pedidos de patente.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0269] De acordo com a presente invenção, o câncer de próstata pode ser facilmente detectado e de maneira altamente acurada. Por exemplo, a presença ou ausência do câncer de próstata em um paciente pode ser facilmente detectada utilizando, como um índice, os valores de medição de diversos miRNAs no sangue, soro e/ou plasma do paciente, que pode ser coletado a partir do paciente com invasividade limitada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0270] Figura 1 - Esta figura mostra a relação entre as sequências nucleotídicas de hsa-miR-1343-3p representada pela SEQ ID NO: 7 e hsa-miR-1343-5p representada pela SEQ ID NO: 9, que são formadas a partir de um precursor hsa-mir-1343 representado pela SEQ ID NO: 194.

[0271] Figura 2 - Diagrama da esquerda: os valores de medição de hsa-miR-4443 (SEQ ID NO: 1) em sujeitos saudáveis (100 pessoas) e pacientes com câncer de próstata (35 pessoas) selecionados como uma coorte de desenvolvimento foram plotados nas ordenadas. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (6,84) que foi otimizado por meio de análise discriminante linear de Fisher e discriminado entre os dois grupos. Diagrama da direita: os valores de medição de hsa-miR-4443 (SEQ ID NO: 1) em sujeitos saudáveis (50 pessoas) e pacientes com câncer de próstata (17 pessoas) selecionados como uma coorte de validação foram plotados nas ordenadas. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (6,84) que foi ajustado na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos.

[0272] Figura 3 - Diagrama da esquerda: os valores de medição de hsa-miR-4443 (SEQ ID NO: 1) em sujeitos saudáveis (100 pessoas, círculos) e pacientes com câncer de próstata (35 pessoas, triângulos) selecionados como uma coorte de desenvolvimento foram plotados na abscissa contra os seus valores de medição de hsa-miR-1908-5p (SEQ ID NO: 2) na ordenada. A linha horizontal no diagrama representa uma função discriminante (0 = 1,15x + y + 19,53) que foi otimizada por meio de análise discriminante linear de Fisher e uma discriminação entre os dois grupos. Diagrama da direita: os valores de medição de hsa-miR-4443 (SEQ ID NO: 1) em sujeitos saudáveis (50 pessoas, círculos) e pacientes com câncer de próstata (17 pessoas, triângulos) selecionados como uma coorte de validação foram plotados na abscissa contra os valores de medição de hsa-miR-1908-5p (SEQ ID NO: 2) na ordenada. A linha horizontal no diagrama representa um limiar (0 = 1,15x + y + 19,53) que foi ajustado na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos.

[0273] Figura 4 - Diagrama superior: discriminante (1,34 x miR- 92a-2-5p + 1,56 x miR-6820-5p - 1,29 x miR-4745-5p - 0,76 x miR-125a-3p - 4,31) foi preparado pelo uso da análise discriminante linear de Fisher a partir dos valores de medição de hsa-miR-4745-5p (SEQ ID NO: 12), hsa-miR-2-5p- 92a (SEQ ID NO: 16), hsa-miR-6820-5p ( SEQ ID nO: 135), e hsa-miR-125a-3P (SEQ ID nO: 156) em 35 pacientes com câncer de próstata, 99 sujeitos saudáveis, e 63 pacientes com câncer da mama selecionados como a coorte de desenvolvimento, e os escores discriminantes obtidos a partir da discriminante foram representados graficamente nas ordenadas contra os grupos de amostra na abscissa. A linha pontilhada no diagrama representa um limite discriminatório que oferecia um escore discriminante de 0 e discrimina entre os grupos. Diagrama inferior: escores discriminantes obtidos a partir da discriminante preparada na coorte de desenvolvimento para os valores de medição de hsa-miR-4745-5p (SEQ ID NO: 12), hsa-miR-92a-2-5p (SEQ ID NO: 16 ), hsa-miR-6820-5p (SEQ ID nO: 135), e hsa-miR-125a-3P (SEQ ID nO: 156) em 17 pacientes com câncer de próstata, 51 sujeitos saudáveis, e 30 pacientes de câncer de mama selecionados como a coorte de validação foram representados graficamente nas ordenadas contra os grupos de amostra na abscissa. A linha pontilhada no diagrama representa o limite discriminatório que oferecia um escore discriminante de 0 e discrimina entre os dois grupos.

DESCRIÇÃO DE EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO

[0274] Daqui em diante, a presente invenção será descrita de maneira mais específica.

1. ÁCIDO NUCLEICO ALVO PARA O CÂNCER DE PRÓSTATA

[0275] Um ácido nucleico alvo primário como marcadores do câncer de próstata, para detectar a presença e/ou ausência do câncer de próstata ou de células de câncer de próstata, utilizando a sonda de ácido nucleico ou o primer para a detecção do câncer de próstata definido acima de acordo com a presente invenção compreende, pelo menos, um ou mais miRNA(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo de: hsa-miR-4443, hsa- miR-1908-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-3197, hsa-miR-3188, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6861-5p, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-642b-3p, hsa- miR-6741-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR- 3131, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4448, hsa-miR-6125, hsa- miR-6880-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-4467, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6765-3p, hsa- miR-3185, hsa-miR-4792, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-4454, hsa-miR- 4525, hsa-miR-7975, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4648, hsa- miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-7150, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1247- 3p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4497, hsa-miR-6090, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR- 6870-5p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6825- 5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-3917, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6885-5p, hsa- miR-6722-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR- 5195-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR- 6126, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4675, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR- 6799-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-5090, hsa-miR-3180, hsa- miR-1237-5p, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR- 6784-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-711, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-6089, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR- 4667-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4532, hsa- miR-4486, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR- 6765-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-7641, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4492, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa- miR-4632-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-3154, hsa-miR-3648, hsa-miR-4442, hsa-miR-3141, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR- 1199-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-1202, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR- 3196, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-4466, hsa-miR-4476, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR- 4730, hsa-miR-4739, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6085, hsa- miR-6717-5p, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR- 6787-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6845-5p e hsa-miR-6893-5p. Além disso, pelo menos um ou mais miRNA(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo de outros marcadores de câncer de próstata podem ser combinados com estes miRNAs, ou seja, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa- miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR- 920, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-663b, hsa-miR-1225-5p, hsa- miR-16-5p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-564 e hsa-miR-671-5p também podem ser preferencialmente utilizados como ácido(s) nucleico(s) alvo. Além disso, pelo menos um ou mais miRNA(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo de outros marcadores de câncer de próstata podem ser combinados com estes miRNAs, ou seja, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR- 6798-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4433b- 3p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-4417, hsa- miR-30c-1-3p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4270, hsa-miR-6782- 5p, hsa-miR-665, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR- 6806-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-3937, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR- 7114-5p e hsa-miR-6779-5p também podem ser preferencialmente utilizados como ácido(s) nucleico(s) alvo.

[0276] Estes miRNAs incluem, por exemplo, um gene humano, compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611 (ou seja; hsa-miR-4443, hsa-miR- 1908-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-3197, hsa-miR-3188, hsa-miR-4649-5p, hsa- miR-1343-3p, hsa-miR-6861-5p, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR- 6741-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR- 3131, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4448, hsa-miR-6125, hsa- miR-6880-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-4467, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6765-3p, hsa- miR-3185, hsa-miR-4792, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-4454, hsa-miR- 4525, hsa-miR-7975, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4648, hsa- miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-7150, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1247- 3p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4497, hsa-miR-6090, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR- 6870-5p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6825- 5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-3917, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6885-5p, hsa- miR-6722-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR- 5195-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR- 6126, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4675, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR- 6799-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-5090, hsa-miR-3180, hsa- miR-1237-5p, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR- 6784-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-711, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-6089, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR- 4667-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4532, hsa- miR-4486, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR- 6765-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-7641, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4492, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa- miR-4632-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-3154, hsa-miR-3648, hsa-miR-4442, hsa-miR-3141, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR- 1199-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-1202, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR- 3196, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-4466, hsa-miR-4476, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR- 4730, hsa-miR-4739, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6085, hsa- miR-6717-5p, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR- 6787-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6845-5p e hsa-miR-6893-5p, hsa-miR- 615-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR- 575, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-920, hsa-miR-1915-5p, hsa- miR-1231, hsa-miR-663b, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-564 e hsa-miR-671-5p, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR- 3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-1228-5p, hsa- miR-6798-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR- 4433b-3p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR- 4417, hsa-miR-30c-1-3p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4270, hsa- miR-6782-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-3937, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR- 6771-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-7114-5p e hsa-miR-6779-5p, respectivamente), qualquer congênere dos mesmos, qualquer transcrição dos mesmos, bem como qualquer variante ou derivado dos mesmos. Neste contexto, o gene, congênere, transcrito, variante, e derivado são conforme definidos anteriormente.

[0277] O ácido nucleico alvo é de um modo preferido um gene humano, compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou um transcrito do mesmo, mais preferencialmente, o transcrito, ou seja, um miRNA ou seu RNA precursor (pri- miRNA ou pré-miRNA).

[0278] O primeiro gene alvo é o gene hsa-miR-4443, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0279] O segundo gene alvo é o gene hsa-miR-1908-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0280] O terceiro gene alvo é o gene hsa-miR-4257, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0281] O quarto gene alvo é o gene hsa-miR-3197, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0282] O quinto gene alvo é o gene hsa-miR-3188, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0283] O sexto gene alvo é o gene hsa-miR-4649-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0284] O sétimo gene alvo é o gene hsa-miR-1343-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0285] O oitavo gene alvo é o gene hsa-miR-6861-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0286] O nono gene alvo é o gene hsa-miR-1343-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0287] O 10° gene alvo é o gene hsa-miR-642b-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0288] O 11° gene alvo é o gene hsa-miR-6741-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0289] O 12° gene alvo é o gene hsa-miR-4745-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0290] O 13° gene alvo é o gene hsa-miR-6826-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0291] O 14° gene alvo é o gene hsa-miR-3663-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0292] O 15° gene alvo é o gene hsa-miR-3131, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0293] O 16° gene alvo é o gene hsa-miR-92a-2-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0294] O 17° gene alvo é o gene hsa-miR-4258, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0295] O 18° gene alvo é o gene hsa-miR-4448, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0296] O 19° gene alvo é o gene hsa-miR-6125, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0297] O 20° gene alvo é o gene hsa-miR-6880-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0298] O 21° gene alvo é o gene hsa-miR-6132, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0299] O 22° gene alvo é o gene hsa-miR-4467, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0300] O 23° gene alvo é o gene hsa-miR-6749-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0301] O 24° gene alvo é o gene hsa-miR-2392, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0302] O 25° gene alvo é o gene hsa-miR-1273g-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0303] O 26° gene alvo é o gene hsa-miR-4746-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0304] O 27° gene alvo é o gene hsa-miR-1914-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0305] O 28° gene alvo é o gene hsa-miR-7845-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0306] O 29° gene alvo é o gene hsa-miR-6726-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0307] O 30° gene alvo é o gene hsa-miR-128-2-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0308] O 31° gene alvo é o gene hsa-miR-4651, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0309] O 32° gene alvo é o gene hsa-miR-6765-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0310] O 33° gene alvo é o gene hsa-miR-3185, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0311] O 34° gene alvo é o gene hsa-miR-4792, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0312] O 35° gene alvo é o gene hsa-miR-6887-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0313] O 36° gene alvo é o gene hsa-miR-5572, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0314] O 37° gene alvo é o gene hsa-miR-3619-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0315] O 38° gene alvo é o gene hsa-miR-6780b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0316] O 39° gene alvo é o gene hsa-miR-4707-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0317] O 40° gene alvo é o gene hsa-miR-8063, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0318] O 41° gene alvo é o gene hsa-miR-4454, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0319] O 42° gene alvo é o gene hsa-miR-4525, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0320] O 43° gene alvo é o gene hsa-miR-7975, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0321] O 44° gene alvo é o gene hsa-miR-744-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0322] O 45° gene alvo é o gene hsa-miR-3135b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0323] O 46° gene alvo é o gene hsa-miR-4648, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0324] O 47° gene alvo é o gene hsa-miR-6816-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0325] O 48° gene alvo é o gene hsa-miR-4741, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0326] O 49° gene alvo é o gene hsa-miR-7150, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0327] O 50° gene alvo é o gene hsa-miR-6791-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0328] O 51° gene alvo é o gene hsa-miR-1247-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0329] O 52° gene alvo é o gene hsa-miR-7977, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0330] O 53° gene alvo é o gene hsa-miR-4497, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0331] O 54° gene alvo é o gene hsa-miR-6090, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0332] O 55° gene alvo é o gene hsa-miR-6781-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0333] O 56° gene alvo é o gene hsa-miR-6870-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0334] O 57° gene alvo é o gene hsa-miR-6729-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0335] O 58° gene alvo é o gene hsa-miR-4530, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0336] O 59° gene alvo é o gene hsa-miR-7847-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0337] O 60° gene alvo é o gene hsa-miR-6825-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0338] O 61° gene alvo é o gene hsa-miR-4674, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0339] O 62° gene alvo é o gene hsa-miR-3917, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0340] O 63° gene alvo é o gene hsa-miR-4707-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0341] O 64° gene alvo é o gene hsa-miR-6885-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0342] O 65° gene alvo é o gene hsa-miR-6722-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0343] O 66° gene alvo é o gene hsa-miR-4516, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0344] O 67° gene alvo é o gene hsa-miR-6757-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0345] O 68° gene alvo é o gene hsa-miR-6840-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0346] O 69° gene alvo é o gene hsa-miR-5195-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0347] O 70° gene alvo é o gene hsa-miR-6756-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0348] O 71° gene alvo é o gene hsa-miR-6800-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0349] O 72° gene alvo é o gene hsa-miR-6727-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0350] O 73° gene alvo é o gene hsa-miR-6126, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0351] O 74° gene alvo é o gene hsa-miR-6872-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0352] O 75° gene alvo é o gene hsa-miR-4446-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0353] O 76° gene alvo é o gene hsa-miR-1268a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0354] O 77° gene alvo é o gene hsa-miR-1908-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0355] O 78° gene alvo é o gene hsa-miR-3679-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0356] O 79° gene alvo é o gene hsa-miR-4534, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0357] O 80° gene alvo é o gene hsa-miR-4675, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0358] O 81° gene alvo é o gene hsa-miR-7108-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0359] O 82° gene alvo é o gene hsa-miR-6799-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0360] O 83° gene alvo é o gene hsa-miR-4695-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0361] O 84° gene alvo é o gene hsa-miR-3178, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0362] O 85° gene alvo é o gene hsa-miR-5090, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0363] O 86° gene alvo é o gene hsa-miR-3180, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0364] O 87° gene alvo é o gene hsa-miR-1237-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0365] O 88° gene alvo é o gene hsa-miR-4758-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0366] O 89° gene alvo é o gene hsa-miR-3184-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0367] O 90° gene alvo é o gene hsa-miR-4286, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0368] O 91° gene alvo é o gene hsa-miR-6784-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0369] O 92° gene alvo é o gene hsa-miR-6768-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0370] O 93° gene alvo é o gene hsa-miR-6785-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0371] O 94° gene alvo é o gene hsa-miR-4706, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0372] O 95° gene alvo é o gene hsa-miR-711, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0373] O 96° gene alvo é o gene hsa-miR-1260a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0374] O 97° gene alvo é o gene hsa-miR-6746-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0375] O 98° gene alvo é o gene hsa-miR-6089, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0376] O 99° gene alvo é o gene hsa-miR-6821-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0377] O 100° gene alvo é o gene hsa-miR-4667-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0378] O 101° gene alvo é o gene hsa-miR-8069, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0379] O 102° gene alvo é o gene hsa-miR-4726-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0380] O 103° gene alvo é o gene hsa-miR-6124, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0381] O 104° gene alvo é o gene hsa-miR-4532, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0382] O 105° gene alvo é o gene hsa-miR-4486, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0383] O 106° gene alvo é o gene hsa-miR-4728-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0384] O 107° gene alvo é o gene hsa-miR-4508, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0385] O 108° gene alvo é o gene hsa-miR-128-1-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0386] O 109° gene alvo é o gene hsa-miR-4513, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0387] O 110° gene alvo é o gene hsa-miR-6795-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0388] O 111° gene alvo é o gene hsa-miR-4689, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0389] O 112° gene alvo é o gene hsa-miR-6763-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0390] O 113° gene alvo é o gene hsa-miR-8072, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0391] O 114° gene alvo é o gene hsa-miR-6765-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0392] O 115° gene alvo é o gene hsa-miR-4419b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0393] O 116° gene alvo é o gene hsa-miR-7641, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0394] O 117° gene alvo é o gene hsa-miR-3928-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0395] O 118° gene alvo é o gene hsa-miR-1227-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0396] O 119° gene alvo é o gene hsa-miR-4492, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0397] O 120° gene alvo é o gene hsa-miR-296-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0398] O 121° gene alvo é o gene hsa-miR-6769a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0399] O 122° gene alvo é o gene hsa-miR-6889-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0400] O 123° gene alvo é o gene hsa-miR-4632-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0401] O 124° gene alvo é o gene hsa-miR-4505, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0402] O 125° gene alvo é o gene hsa-miR-3154, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0403] O 126° gene alvo é o gene hsa-miR-3648, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0404] O 127° gene alvo é o gene hsa-miR-4442, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0405] O 128° gene alvo é o gene hsa-miR-3141, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0406] O 129° gene alvo é o gene hsa-miR-7113-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0407] O 130° gene alvo é o gene hsa-miR-6819-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0408] O 131° gene alvo é o gene hsa-miR-3195, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0409] O 132° gene alvo é o gene hsa-miR-1199-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0410] O 133° gene alvo é o gene hsa-miR-6738-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0411] O 134° gene alvo é o gene hsa-miR-4656, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0412] O 135° gene alvo é o gene hsa-miR-6820-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0413] O 136° gene alvo é o gene hsa-miR-615-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0414] O 137° gene alvo é o gene hsa-miR-486-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0415] O 138° gene alvo é o gene hsa-miR-1225-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0416] O 139° gene alvo é o gene hsa-miR-760, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0417] O 140° gene alvo é o gene hsa-miR-187-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0418] O 141° gene alvo é o gene hsa-miR-1203, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0419] O 142° gene alvo é o gene hsa-miR-7110-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0420] O 143° gene alvo é o gene hsa-miR-371a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0421] O 144° gene alvo é o gene hsa-miR-939-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0422] O 145° gene alvo é o gene hsa-miR-575, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0423] O 146° gene alvo é o gene hsa-miR-92b-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

[0424] O 147° gene alvo é o gene hsa-miR-887-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0425] O 148° gene alvo é o gene hsa-miR-920, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0426] O 149° gene alvo é o gene hsa-miR-1915-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0427] O 150° gene alvo é o gene hsa-miR-1231, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0428] O 151° gene alvo é o gene hsa-miR-663b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0429] O 152° gene alvo é o gene hsa-miR-1225-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0430] O 153° gene alvo é o gene hsa-miR-4763-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0431] O 154° gene alvo é o gene hsa-miR-3656, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0432] O 155° gene alvo é o gene hsa-miR-4488, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0433] O 156° gene alvo é o gene hsa-miR-125a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0434] O 157° gene alvo é o gene hsa-miR-1469, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0435] O 158° gene alvo é o gene hsa-miR-1228-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0436] O 159° gene alvo é o gene hsa-miR-6798-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0437] O 160° gene alvo é o gene hsa-miR-1268b, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0438] O 161° gene alvo é o gene hsa-miR-6732-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0439] O 162° gene alvo é o gene hsa-miR-1915-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0440] O 163° gene alvo é o gene hsa-miR-4433b-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0441] O 164° gene alvo é o gene hsa-miR-1207-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0442] O 165° gene alvo é o gene hsa-miR-4433-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0443] O 166° gene alvo é o gene hsa-miR-6879-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0444] O 167° gene alvo é o gene hsa-miR-4417, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0445] O 168° gene alvo é o gene hsa-miR-30c-1-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0446] O 169° gene alvo é o gene hsa-miR-4638-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0447] O 170° gene alvo é o gene hsa-miR-6088, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0448] O 171° gene alvo é o gene hsa-miR-4270, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0449] O 172° gene alvo é o gene hsa-miR-6782-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0450] O 173° gene alvo é o gene hsa-miR-665, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0451] O 174° gene alvo é o gene hsa-miR-486-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0452] O 175° gene alvo é o gene hsa-miR-4655-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0453] O 176° gene alvo é o gene hsa-miR-1275, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0454] O 177° gene alvo é o gene hsa-miR-6806-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0455] O 178° gene alvo é o gene hsa-miR-614, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0456] O 179° gene alvo é o gene hsa-miR-3937, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0457] O 180° gene alvo é o gene hsa-miR-6752-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0458] O 181° gene alvo é o gene hsa-miR-6771-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0459] O 182° gene alvo é o gene hsa-miR-4450, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0460] O 183° gene alvo é o gene hsa-miR-211-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0461] O 184° gene alvo é o gene hsa-miR-663a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 1).

[0462] O 185° gene alvo é o gene hsa-miR-6842-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0463] O 186° gene alvo é o gene hsa-miR-7114-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0464] O 187° gene alvo é o gene hsa-miR-6779-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0465] O 580° gene alvo é o gene hsa-miR-204-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0466] O 581° gene alvo é o gene hsa-miR-642a-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0467] O 582° gene alvo é o gene hsa-miR-762, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0468] O 583° gene alvo é o gene hsa-miR-1202, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0469] O 584° gene alvo é o gene hsa-miR-3162-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0470] O 585° gene alvo é o gene hsa-miR-3196, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0471] O 586° gene alvo é o gene hsa-miR-3622a-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0472] O 587° gene alvo é o gene hsa-miR-3665, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0473] O 588° gene alvo é o gene hsa-miR-3940-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0474] O 589° gene alvo é o gene hsa-miR-4294, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0475] O 590° gene alvo é o gene hsa-miR-4466, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0476] O 591° gene alvo é o gene hsa-miR-4476, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0477] O 592° gene alvo é o gene hsa-miR-4723-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0478] O 593° gene alvo é o gene hsa-miR-4725-3p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0479] O 594° gene alvo é o gene hsa-miR-4730, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0480] O 595° gene alvo é o gene hsa-miR-4739, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0481] O 596° gene alvo é o gene hsa-miR-4787-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0482] O 597° gene alvo é o gene hsa-miR-5787, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0483] O 598° gene alvo é o gene hsa-miR-6085, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0484] O 599° gene alvo é o gene hsa-miR-6717-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0485] O 600° gene alvo é o gene hsa-miR-6724-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0486] O 601° gene alvo é o gene hsa-miR-6777-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0487] O 602° gene alvo é o gene hsa-miR-6778-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0488] O 603° gene alvo é o gene hsa-miR-6787-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0489] O 604° gene alvo é o gene hsa-miR-6789-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0490] O 605° gene alvo é o gene hsa-miR-6845-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0491] O 606° gene alvo é o gene hsa-miR-6893-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. Nenhum dos relatórios anteriormente conhecidos mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene podem servir como um marcador para o câncer de próstata.

[0492] O 607° gene alvo é o gene hsa-miR-16-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

[0493] O 608° gene alvo é o gene hsa-miR-423-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

[0494] O 609° gene alvo é o gene hsa-miR-451a, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

[0495] O 610° gene alvo é o gene hsa-miR-564, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

[0496] O 611° gene alvo é o gene hsa-miR-671-5p, um congênere do mesmo, um transcrito do mesmo, ou uma variante ou derivado do mesmo. O relatório conhecido anteriormente mostra que alterações na expressão do gene ou transcrito desse gene pode servir como um marcador para o câncer de próstata (Literatura patentária 2).

2. SONDA DE ÁCIDO NUCLEICO OU PRIMER PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA

[0497] Na presente invenção, um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a qualquer um dos ácidos nucleicos alvo como os marcadores de câncer de próstata descritos acima pode ser usado como um ácido nucleico, por exemplo, uma sonda de ácido nucleico ou um primer, para a detecção ou diagnóstico do câncer de próstata.

[0498] Na presente invenção, a sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser usado para a detecção do câncer de próstata ou para o diagnóstico do câncer de próstata permite a medição qualitativa e/ou quantitativa da presença, o nível de expressão, ou abundância de qualquer um dos ácidos nucleicos alvo, como os marcadores do câncer de próstata descritos acima, por exemplo, hsa-miR-4443, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-3197, hsa-miR-3188, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR- 6861-5p, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR- 4745-5p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-92a-2- 5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4448, hsa-miR-6125, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR- 6132, hsa-miR-4467, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa- miR-128-2-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4792, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa- miR-4707-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-4454, hsa-miR-4525, hsa-miR-7975, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4648, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR- 4741, hsa-miR-7150, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-7977, hsa- miR-4497, hsa-miR-6090, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6729- 5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-4674, hsa- miR-3917, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR- 4516, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6756- 5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-6872-3p, hsa- miR-4446-3p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR- 4534, hsa-miR-4675, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-5090, hsa-miR-3180, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-4758- 5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa- miR-6785-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-711, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-6089, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-4667-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR- 4726-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4532, hsa-miR-4486, hsa-miR-4728-5p, hsa- miR-4508, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6763-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR- 7641, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4492, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-6769a-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-4505, hsa- miR-3154, hsa-miR-3648, hsa-miR-4442, hsa-miR-3141, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa- miR-4656, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-1202, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR- 3665, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-4466, hsa-miR-4476, hsa- miR-4723-5p, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-4739, hsa-miR-4787- 5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6085, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6724-5p, hsa- miR-6777-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR- 6845-5p, ou hsa-miR-6893-5p derivados de humano, ou quaisquer combinações dos mesmos, congênere dos mesmos, transcritos dos mesmos, bem como qualquer variante ou derivado dos mesmos.

[0499] O nível de expressão do ácido nucleico alvo descrito acima está aumentado ou diminuído (daqui em diante referido como “aumentado/diminuído”), de acordo com o tipo de ácido nucleico alvo em um sujeito com câncer de próstata quando comparado com um sujeito saudável. Assim, o ácido nucleico da presente invenção pode ser eficazmente utilizado para medir o nível de expressão do(s) ácido(s) nucleico(s) alvo em um fluido corporal derivado de um sujeito (por exemplo, um ser humano) com suspeita de ter câncer de próstata e um fluido corporal derivado de um sujeito saudável e detectando o câncer de próstata pela da comparação dos mesmos.

[0500] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser utilizado na presente invenção é uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606.

[0501] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser adicionalmente utilizado na presente invenção é uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611.

[0502] A sonda de ácido nucleico ou o primer que pode ser adicionalmente utilizado na presente invenção pode compreender adicionalmente uma sonda de ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou um primer para a amplificação de um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por, pelo menos, uma das SEQ ID NOs: 153 a 187.

[0503] Especificamente, estas sondas de ácidos nucleicos ou primers compreendem uma combinação de um ou mais polinucleotídeos selecionados dentre um grupo de polinucleotídeos compreendendo as sequências nucleotídicas representadas por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 684 ou sequências de nucleotídicas derivadas dessas sequências nucleotídicas pela substituição de U por T, e um grupo de polinucleotídeos complementares, um grupo polinucleotídeos que hibridizam sob condições estringentes (mencionado mais adiante) aos DNAs que consistem das sequências nucleotídicas complementares a estas sequências, e um grupo de polinucleotídeos complementares às mesmas, e um grupo polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais nucleotídeos consecutivos das sequências nucleotídicas destes grupos de polinucleotídeos. Estes polinucleotídeos podem ser utilizados como sondas de ácidos nucleicos e primers para a detecção dos marcadores de câncer de próstata como ácidos nucleicos-alvo.

[0504] Mais especificamente, exemplos de sonda de ácidos nucleicos ou primer que podem ser utilizados na presente invenção incluem um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste dos polinucleotídeo(s) (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

[0505] Além do pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir de qualquer um dos polinucleotídeo(s) de (a) a (e), a sonda de ácidos nucleicos ou primer que podem ser utilizados na presente invenção podem compreender ainda qualquer um dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i).

[0506] Além do pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir de qualquer um dos polinucleotídeo(s) de (a) a (j), a sonda de ácidos nucleicos ou primer que podem ser utilizados na presente invenção podem compreender ainda qualquer um dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 153 a 187; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n).

[0507] Para estes polinucleotídeos o “fragmento compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos” pode conter, mas não está limitado a, o número de nucleotídeos no intervalo de, por exemplo, a partir de 15 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, a partir de 17 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, a partir de 19 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de nucleotídeos da sequência, na sequência nucleotídica de cada polinucleotídeo, de modo que o fragmento não está limitado aos mesmos.

[0508] Estes polinucleotídeos ou os seus fragmentos utilizados na presente invenção podem ser DNA ou RNA.

[0509] Cada um dos polinucleotídeos que pode ser utilizado na presente invenção pode ser preparado pelo uso de uma técnica geral, tal como uma técnica de recombinação de DNA, um método de PCR, ou um método que utiliza um sintetizador de DNA/RNA automático.

[0510] A técnica de recombinação de DNA e o método de PCR podem empregar uma técnica descrita, por exemplo, em Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, EUA (1993); e Sambrook et al, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, EUA (1989).

[0511] O hsa-miR-4443, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4257, hsa- miR-3197, hsa-miR-3188, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-1343-3p, hsa-miR-6861- 5p, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-3131, hsa-miR-92a-2-5p, hsa- miR-4258, hsa-miR-4448, hsa-miR-6125, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-4467, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-2392, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR- 4746-3p, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-128- 2-5p, hsa-miR-4651, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4792, hsa-miR- 6887-5p, hsa-miR-5572, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4707- 5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-4454, hsa-miR-4525, hsa-miR-7975, hsa-miR-744- 5p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4648, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR- 7150, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4497, hsa- miR-6090, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR- 4530, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-3917, hsa- miR-4707-3p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR- 6757-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR- 6800-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4446- 3p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-4534, hsa- miR-4675, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR- 3178, hsa-miR-5090, hsa-miR-3180, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-4758-5p, hsa- miR-3184-5p, hsa-miR-4286, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR- 6785-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-711, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6746-5p, hsa- miR-6089, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-4667-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4726- 5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4532, hsa-miR-4486, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR- 4508, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4689, hsa- miR-6763-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-7641, hsa-miR-3928-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4492, hsa-miR-296-3p, hsa-miR- 6769a-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-3154, hsa-miR-3648, hsa-miR-4442, hsa-miR-3141, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-6819- 5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa-miR-4656, hsa- miR-6820-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-762, hsa-miR-1202, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3196, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR- 3940-5p, hsa-miR-4294, hsa-miR-4466, hsa-miR-4476, hsa-miR-4723-5p, hsa- miR-4725-3p, hsa-miR-4730, hsa-miR-4739, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6085, hsa-miR-6717-5p, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6777-5p, hsa- miR-6778-5p, hsa-miR-6787-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR- 6893-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR- 939-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-920, hsa- miR-1915-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-663b, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-564, hsa-miR-671-5p, hsa-miR-4763- 3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR- 1228-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-1915- 3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-30c-1-3p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR- 4270, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-4655-5p, hsa- miR-1275, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-3937, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-663a, hsa-miR- 6842-5p, hsa-miR-7114-5p e hsa-miR-6779-5p derivados de humano, representados pelas SEQ ID NOs: 1 a 187, e 580 a 611 são conhecidos no estado da técnica, e os seus métodos de captação são também conhecidos conforme mencionado anteriormente. Portanto, cada polinucleotídeo que pode ser utilizado como sonda de ácido nucleico ou primer na presente invenção pode ser preparado pela clonagem do gene.

[0512] Tais sondas de ácidos nucleicos ou primers podem ser sintetizados quimicamente utilizando um aparato de síntese de DNA automático. Em geral, nesta síntese é utilizado um método de fosforamidita, e um DNA de fita simples de até cerca de 100 bases pode ser sintetizado automaticamente por este método. O aparato de síntese de DNA automático está comercialmente disponível a partir, por exemplo, Polygen GmbH, ABI, ou Applied Biosystems, Inc.

[0513] Alternativamente, o polinucleotídeo da presente invenção também pode ser preparado por métodos de clonagem de cDNA. A técnica de clonagem de cDNA pode empregar, por exemplo, o Kit de Clonagem de microRNA da Wako.

[0514] Neste contexto, as sequências das sondas de ácido nucleico e dos primers para a detecção dos polinucleotídeos consistindo de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611 não existem como miRNAs ou seus precursores in vivo. Por exemplo, as sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 7 e SEQ ID NO: 9 são formadas a partir do precursor representado pela SEQ ID NO: 194. Este precursor tem uma estrutura similar a um grampo (hairpin-like) tal como é ilustrado na Figura 1, e as sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 7 e SEQ ID NO: 9 têm sequências com pareamento incorreto (mismatch) entre si. Dessa forma, uma sequência nucleotídica totalmente complementar com a sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 7 ou SEQ ID NO: 9 não ocorre naturalmente in vivo. Da mesma forma, a sonda de ácido nucleico e o primer para detectar a sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 187, e 580 a 611 tem uma sequência de nucleotídeo artificial que não existe in vivo.

3. KIT OU DISPOSITIVO PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA

[0515] A presente invenção também proporciona um kit ou um dispositivo para a detecção do câncer de próstata, que compreende um ou mais de polinucleotídeo(s) (que pode incluir uma variante, um fragmento, e um derivado, a seguir, também referido como polinucleotídeo para a detecção) que pode ser utilizado como sonda de ácido nucleico ou primer na presente invenção para a medição de um ácido nucleico alvo como um marcador do câncer de próstata.

[0516] O ácido nucleico alvo como um marcador do câncer de próstata de acordo com a presente invenção é selecionado a partir do grupo 1.

[0517] miR-4443, miR-1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR-3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR-6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR- 6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826-5p, miR-3663-3p, miR-3131, miR-92a-2-5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880-5p, miR-6132, miR-4467, miR- 6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746-3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR-4651, miR-6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619-3p, miR-6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-744-5p, miR-3135b, miR-4648, miR- 6816-5p, miR-4741, miR-7150, miR-6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR- 4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR-6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR- 7847-3p, miR-6825-5p, miR-4674, miR-3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR- 6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR-6840-3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR-6727-5p, miR-6126, miR-6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-711, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR- 4508, miR-128-1-5p, miR-4513, miR-6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR- 8072, miR-6765-5p, miR-4419b, miR-7641, miR-3928-3p, miR-1227-5p, miR- 4492, miR-296-3p, miR-6769a-5p, miR-6889-5p, miR-4632-5p, miR-4505, miR- 3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a- 3p, miR-762, miR-1202, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR-4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR-5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR- 6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR-6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845-5p e miR-6893-5p.

[0518] Um ácido nucleico alvo adicional que pode ser opcionalmente utilizado na medição é selecionado a partir do grupo 2: miR- 615-5p, miR-486-3p, miR-1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR- 7110-5p, miR-371a-5p, miR-939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR- 920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR-1225-5p, miR-16-5p, miR-423-5p, miR-451a, miR-564 e miR-671-5p.

[0519] Um ácido nucleico alvo adicional que pode ser opcionalmente utilizado na medição é selecionado a partir do grupo 3: miR- 4763-3p, miR-3656, miR-4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR- 6798-5p, miR-1268b, miR-6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR-6879-5p, miR-4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR-6782-5p, miR-665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR- 6806-5p, miR-614, miR-3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211- 3p, miR-663a, miR-6842-5p, miR-7114-5p e miR-6779-5p.

[0520] O kit ou o dispositivo da presente invenção compreende ácido(s) nucleico(s) capaz(s) de ligar especificamente a qualquer ácido nucleico alvo, tal como os marcadores de câncer de próstata descritos acima, de um modo preferido um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) dentre as sondas de ácido nucleico ou primers descritos na Seção 2 anterior, especificamente, os polinucleotídeos descritos na Seção 2 anterior, ou variante(s) do(s) mesmo(s), etc.

[0521] Especificamente, o kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135, 580 a 606 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sua sequência complementar, polinucleotídeo(s) que hidridiza(m) sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0522] O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender adicionalmente pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152, 607 a 611 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sua sequência complementar, polinucleotídeo(s) que hidridiza(m) sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0523] O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender adicionalmente pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 187 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, polinucleotídeo(s) compreendendo (ou consistindo de) uma sua sequência complementar, polinucleotídeo(s) que hidridiza(m) sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante(s) ou fragmento(s) compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de qualquer uma destas sequências de polinucleotídeos.

[0524] O fragmento que pode estar compreendido no kit ou dispositivo da presente invenção é, por exemplo, um ou mais, de preferência dois ou mais, polinucleotídeos selecionados a partir do grupo que consiste dos seguintes polinucleotídeos de (1) a (3): (1) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica derivada de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas. (2) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica derivada de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 311 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas; e (3) um polinucleotídeo compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos em uma sequência nucleotídica derivada de uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187 pela substituição de U por T, ou uma sequência complementar às mesmas.

[0525] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 153 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0526] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152, 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0527] Em um exemplo de realização preferido, o polinucleotídeo é um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, um polinucleotídeo que consiste de uma sequência complementar às mesmas, um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um destes polinucleotídeos, ou variante dessas sequências compreendendo 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0528] Em um exemplo de realização preferido, o fragmento pode ser um polinucleotídeo que compreende 15 ou mais, de preferência 17 ou mais, mais preferencialmente 19 ou mais nucleotídeos consecutivos.

[0529] Na presente invenção, o tamanho do fragmento de polinucleotídeo é o número de bases no intervalo de, por exemplo, 15 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de bases da sequência, a partir de 17 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de bases da sequência, ou a partir de 19 nucleotídeos consecutivos, até menos do que o número total de bases da sequência, na sequência de nucleotídeos de cada polinucleotídeo.

[0530] Os exemplos específicos de combinação de polinucleotídeos mencionados acima constituindo o kit ou o dispositivo da presente invenção podem incluir combinações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs mostradas na Tabela 1 (SEQ ID NOs: 1 a 187 e 580 a 611 que correspondem aos marcadores miRNA na tabela). Entretanto, estes são dados meramente para fins ilustrativos, e várias outras combinações possíveis estão incluídas na presente invenção.

[0531] A combinação mencionada acima constituindo o kit ou o dispositivo para discriminar um paciente com câncer de próstata a partir de um sujeito saudável de acordo com a presente invenção é desejavelmente, por exemplo, uma combinação de dois ou mais dos polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs mostradas na Tabela 1. Normalmente, uma combinação de dois destes polinucleotídeos pode produzir um desempenho adequado.

[0532] A combinação de dois polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos ou sequências complementares das mesmas, para discriminar especificamente um paciente com câncer de próstata a partir de um sujeito saudável é de preferência uma combinação que compreende pelo menos um ou mais dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs : 1 a 135, entre as combinações constituídas por dois dos polinucleotídeos que consistem das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 187, e 580 a 611.

[0533] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de próstata não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes com outras tipos de cânceres é preferencialmente, por exemplo, uma combinação de vários polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos polinucleotídeos de SEQ ID NOs: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 24, 29, 35, 37, 42, 51, 55, 58, 61, 63, 64, 67, 70, 72, 79, 82, 89, 91, 97, 98, 101, 103, 104, 112, 113, 114, 116, 119, 126, 135, 136, 139, 140, 141, 145, 147, 154, 155, 156, 158, 169, 173, 175, 178, 182, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610 e 611 (daqui em diante, este grupo é referido como “grupo 1 de polinucleotídeo tipo de câncer específico”), com qualquer um dos polinucleotídeos das outras SEQ ID NOs.

[0534] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de próstata não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes é mais preferencialmente uma combinação de vários polinucleotídeos selecionados a partir do grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico.

[0535] A combinação de polinucleotídeos com especificidade para o tipo de câncer capaz de discriminar um paciente com câncer de próstata não apenas de um sujeito saudável, como também a partir de outros pacientes com outros tipos de cânceres é mais preferencialmente uma combinação compreendendo pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos polinucleotídeos de SEQ ID NOs: 1, 12, 16, 37, 42, 63, 119, 126, 139 173, 178, 599. (daqui em diante, este grupo é referido como “grupo 2 de polinucleotídeos tipo de câncer específico”) incluídos no grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer específico, entre as várias combinações de polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer específico.

[0536] O número dos polinucleotídeos mencionados acima com especificidade para o tipo de câncer utilizado na combinação pode ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais para a combinação e é preferencialmente uma combinação de 4 ou mais. Normalmente, a combinação de 4 destes polinucleotídeos pode produzir um desempenho adequado.

[0537] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão listadas abaixo: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 63, 139 e 600 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760 e hsa-miR-6724- 5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 12, 63 e 599 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 6717-5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 141, 173 e 599 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-1203, hsa-miR-665, e hsa-miR-6717-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 16, 139 e 178 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-760, e hsa-miR-614); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 63, 173 e 599 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-665, e hsa-miR-6717- 5p).

[0538] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 42, 63 e 609 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 451a); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 135 e 156 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6820-5p, e hsa- miR-125a-3p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 169 e 178 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4638-5p, e hsa- miR-614); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 139 e 601 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 6777-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 42 e 607 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4525, e hsa-miR- 16-5p);

[0539] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 18, 139 e 178 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4448, hsa-miR-760, e hsa-miR-614); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37 e 178 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-614); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37 e 599 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-6717-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37 e 97 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-6746-5p); (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 14, 16 e 599 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-92a-2-5p, e hsa- miR-6717-5p).

[0540] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 63, 139 e 611 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 671-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 42, 63 e 178 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 614); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 42, 63 e 599 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 6717-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 42, 63 e 139 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 760); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37 e 603 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-6787-5p).

[0541] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 607, e 611 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-16-5p, e hsa-miR-671- 5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 609, e 611 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-451a, e hsa-miR-671- 5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 173, e 599 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-665, e hsa-miR-6717- 5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 42, e 609 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4525, e hsa-miR- 451a); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 91, e 609 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6784-5p, e hsa-miR- 451a).

[0542] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 10, 42, 63, e 599 (marcadores: hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 6717-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 599, e 609 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6717-5p, e hsa-miR- 451a); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 583, e 609 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-1202, e hsa-miR- 451a); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 42, 63, e 611 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 671-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 63, 70, e 599 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6756-5p, e hsa- miR-6717-5p).

[0543] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37, e 119 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-4492); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 63, 119, e 584 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, e hsa-miR- 3162-5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 119, 173, e 178 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-665, e hsa-miR-614); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 119, 158, e 173 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-1228-5p, e hsa-miR- 665); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 119, 173, e 605 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-665, e hsa-miR-6845- 5p).

[0544] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 126, 597, e 599 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-5787, e hsa-miR- 6717-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 42, 126, e 599 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-3648, e hsa-miR- 6717-5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 126, 139, e 601 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-760, e hsa-miR-6777- 5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 126, 593, e 599 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-4725-3p, e hsa-miR- 6717-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 15, 16, 126, e 599 (marcadores: hsa-miR-3131, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3648, e hsa-miR- 6717-5p).

[0545] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 63, 139, e 584 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 3162-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 139, 173, e 178 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-665, e hsa-miR-614); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 63, 139, e 601 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 6777-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 37, 63, 139, e 600 (marcadores: hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 6724-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 139, 178, e 586 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-614, e hsa-miR-3622a- 5p).

[0546] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 139, 173, e 599 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-665, e hsa-miR-6717- 5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 119, 173, e 581 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-665, e hsa-miR-642a- 3p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 173, 582, e 599 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-665, hsa-miR-762, e hsa-miR-6717- 5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 136, 173, e 599 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-665, e hsa-miR- 6717-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 29, 63, 173, e 178 (marcadores: hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-665, e hsa-miR- 614).

[0547] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 139, 178, e 601 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-614, e hsa-miR-6777- 5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 37, 139, e 178 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 614); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 12, 16, e 178 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, e hsa-miR- 614); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 63, 173, e 178 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-665, e hsa-miR-614); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 139, 178, e 597 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-614, e hsa-miR-5787).

[0548] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 37, 63, e 599 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4707-3p, e hsa- miR-6717-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 58, 63, e 599 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4530, hsa-miR-4707-3p, e hsa-miR- 6717-5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 12, 16, e 599 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, e hsa-miR- 6717-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 119, 173, e 599 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4492, hsa-miR-665, e hsa-miR-6717- 5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 18, 139, e 599 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4448, hsa-miR-760, e hsa-miR-6717- 5p).

[0549] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 585, e 609 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-3196, e hsa-miR- 451a); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 42, 63, 592, e 609 (marcadores: hsa-miR-4525, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-4723-5p, e hsa-miR- 451a); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 18, 42, 581, e 609 (marcadores: hsa-miR-4448, hsa-miR-4525, hsa-miR-642a-3p, e hsa-miR- 451a); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 599, e 609 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6717-5p, e hsa- miR-451a); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 126, 599, e 609 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-6717-5p, e hsa-miR- 451a).

[0550] Exemplos não limitantes da combinação do polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta, com os polinucleotídeos consistindo de sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs de três polinucleotídeos selecionados dentre o grupo 1 de polinucleotídeos tipo de câncer-específico ou sequências complementares a estas sequências serão adicionalmente listadas: (1) uma combinação das SEQ ID NOs: 12, 16, 37, e 611 (marcadores: hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, e hsa- miR-671-5p); (2) uma combinação das SEQ ID NOs: 1, 63, 139, e 611 (marcadores: hsa-miR-4443, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR-671- 5p); (3) uma combinação das SEQ ID NOs: 63, 158, 173, e 611 (marcadores: hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-665, e hsa-miR- 671-5p); (4) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 37, 139, e 611 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-760, e hsa-miR- 671-5p); e (5) uma combinação das SEQ ID NOs: 16, 37, 595, e 611 (marcadores: hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4739, e hsa-miR- 671-5p).

[0551] O kit ou o dispositivo da presente invenção também pode conter um polinucleotídeo que já é conhecido ou que será descoberto no futuro, para permitir a detecção do câncer de próstata, além do(s) polinucleotídeo(s) (que pode incluir um variante, fragmento, e um derivado) de acordo com a presente invenção descrita acima.

[0552] O kit da presente invenção também pode conter um anticorpo para medir um marcador para exame do câncer de próstata conhecido no estado da técnica, tal como PSA, além do(s) polinucleotídeo(s) de acordo com a presente invenção, e uma variante ou fragmento dos mesmos.

[0553] Estes polinucleotídeos e seus variantes ou fragmentos contidos no kit da presente invenção podem ser embalados em recipientes diferentes, individualmente ou em qualquer combinação.

[0554] O kit da presente invenção pode conter um kit para a extração de ácidos nucleicos (por exemplo, RNA, total) a partir de fluidos corporais, células, ou tecidos, um material fluorescente para a marcação, uma enzima e um meio para a amplificação do ácido nucleico, um manual de instruções, etc.

[0555] O dispositivo da presente invenção é um dispositivo para a medição do marcador de câncer, em que os ácidos nucleicos, tais como os polinucleotídeos de acordo com a presente invenção descritos acima, suas variantes, derivados, ou fragmentos são ligados ou anexados a, por exemplo, uma fase sólida. Exemplos do material para a fase sólida incluem plástico, papel, vidro e silício. O material para a fase sólida é preferencialmente um material plástico a partir do ponto de vista de fácil processabilidade. A fase sólida tem qualquer forma e é, por exemplo, quadrada, redonda, em forma de palheta, ou forma de película. O dispositivo da presente invenção inclui, por exemplo, um dispositivo para a medição por uma técnica de hibridização. Exemplos específicos dos mesmos incluem dispositivos de blotting e matrizes de ácidos nucleicos (por exemplo, microarrays, chips de DNA e chips de RNA).

[0556] A técnica de matriz de ácido nucleico é uma técnica que envolve a ligação ou fixação dos ácidos nucleicos, um a um, pela utilização de um método [por exemplo, um método para detectar ácidos nucleicos utilizando um dispensador de alta densidade denominado spotter ou arrayer sobre a superfície da fase sólida com superfície tratada, se necessário, por revestimento com L-lisina ou introdução de um grupo funcional, tal como um grupo amino ou grupo carboxila, um método de pulverização dos ácidos nucleicos na fase sólida utilizando um jato que injeta gotículas muito pequenas de líquido por um elemento piezoelétrico ou semelhante a partir de um bocal injetor, ou um método de síntese sequencial de nucleotídeos na fase sólida] para preparar uma matriz tal como um chip e a medição do(s) ácido(s) nucleico(s)-alvo pelo uso da hibridização usando essa matriz.

[0557] O kit ou o dispositivo da presente invenção compreende os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de, pelo menos, um ou mais, de um modo preferido, pelo menos, dois ou mais, mais preferencialmente, pelo menos, três ou mais, mais preferivelmente pelo menos cinco ou mais até todos miRNAs marcadores do câncer de próstata, respectivamente, do grupo 1 descrito acima. O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender adicionalmente os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de, pelo menos, um ou mais, de um modo preferido, pelo menos, dois ou mais, mais preferencialmente, pelo menos, três ou mais, mais preferivelmente pelo menos cinco ou mais até todos miRNAs marcadores do câncer próstata, respectivamente, do grupo 2 descrito acima. O kit ou o dispositivo da presente invenção pode compreender adicionalmente os ácidos nucleicos capazes de se ligar especificamente aos polinucleotídeos de, pelo menos, um ou mais, de um modo preferido, pelo menos, dois ou mais, mais preferencialmente, pelo menos, três ou mais, mais preferivelmente pelo menos cinco ou mais até todos miRNAs marcadores do câncer próstata, respectivamente, do grupo 3 descrito acima.

[0558] O kit ou o dispositivo da presente invenção pode ser utilizado para a detecção do câncer de próstata, tal como descrito na Seção 4 abaixo.

4. MÉTODO PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA

[0559] A presente invenção provê ainda um método para a detecção do câncer de próstata, compreendendo o uso do kit ou do dispositivo da presente invenção (incluindo o(s) ácido(s) nucleico(s) que pode(m) ser utilizado(s) na presente invenção) descrito na seção 3 acima para mensurar o(s) nível(eis) de expressão de um(alguns) gene(s) derivado(s) do câncer de próstata representado por um nível de expressão do(s) gene(s) derivado(s) do câncer de próstata selecionado(s) a partir do seguinte grupo: miR-4443, miR- 1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR-3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR- 6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR-6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826- 5p, miR-3663-3p, miR-3131, miR-92a-2-5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880-5p, miR-6132, miR-4467, miR-6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746-3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR- 4651, miR-6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619- 3p, miR-6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-744-5p, miR-3135b, miR-4648, miR-6816-5p, miR-4741, miR-7150, miR- 6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR-4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR- 6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR-7847-3p, miR-6825-5p, miR-4674, miR- 3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR-6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR- 6840-3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR-6727-5p, miR-6126, miR-6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-711, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR-4508, miR-128-1-5p, miR-4513, miR- 6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR-8072, miR-6765-5p, miR-4419b, miR- 7641, miR-3928-3p, miR-1227-5p, miR-4492, miR-296-3p, miR-6769a-5p, miR- 6889-5p, miR-4632-5p, miR-4505, miR-3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a-3p, miR-762, miR-1202, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR- 4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR- 5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR-6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR- 6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845-5p e miR-6893-5p, opcionalmente, um nível de expressão de gene(s) derivado(s) do câncer de próstata selecionado(s) a partir do seguinte grupo: miR-615-5p, miR-486-3p, miR-1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR-7110-5p, miR-371a-5p, miR-939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR-920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR- 1225-5p, miR-16-5p, miR-423-5p, miR-451a, miR-564 e miR-671-5p, e opcionalmente, um nível de expressão de gene(s) derivado(s) do câncer de próstata selecionado(s) a partir do seguinte grupo: miR-4763-3p, miR-3656, miR-4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR-6798-5p, miR-1268b, miR-6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR- 6879-5p, miR-4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR- 6782-5p, miR-665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR-6806-5p, miR- 614, miR-3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211-3p, miR-663a, miR-6842-5p, miR-7114-5p e miR-6779-5p em uma amostra in vitro, comparando adicionalmente, por exemplo, o nível de expressão do(s) gene(s) na amostra (por exemplo, sangue, soro, ou plasma) coletada a partir de um sujeito com suspeita de ter câncer de próstata com um nível de expressão de controle de uma amostra coletada de um sujeito saudável (incluindo um paciente sem câncer de próstata), e avaliar o sujeito como tendo câncer de próstata quando o nível de expressão do ácido nucleico alvo é estatisticamente diferente de maneira significante entre as amostras.

[0560] Este método da presente invenção permite um diagnóstico limitadamente invasivo, no início do câncer com elevada sensibilidade e especificidade e, desse modo, promove o tratamento precoce e um melhor prognóstico. Além disso, a exacerbação da doença ou a eficácia cirúrgica, radioterapêutica, e quimioterápica podem ser monitoradas.

[0561] O método de extração do gene derivado do câncer de próstata a partir da amostra, tal como sangue, soro, ou plasma de acordo com a presente invenção é preferencialmente preparado pela adição de um reagente para a extração de RNA pelo kit de extração de RNA em amostras líquidas “3D-Gene™ RNA extraction reagent from liquid sample kit” (Toray Industries, Inc.). Um método de fenol ácido geral (ácido guanidínio-fenol- clorofórmio (AGPC)) pode ser usado, ou pode ser usado Trizol™ (Life Technologies Corp.). Os genes derivados do câncer de próstata podem ser preparados pela adição de um reagente para a extração de RNA contendo fenol acídico, tal como Trizol (Life Technologies Corp.) ou Isogen (Nippon Gene Co., Ltd). Alternativamente, pode ser usado um kit tal como miRNeasy™ Mini Kit (Qiagen NV), embora o método não seja limitado a apenas estes.

[0562] A presente invenção também proporciona a utilização do kit ou dispositivo da presente invenção para a detecção in vitro de um produto da expressão de gene(s) miRNA(s) derivado(s) do câncer de próstata em uma amostra derivada de um sujeito.

[0563] No método da presente invenção, um kit ou dispositivo compreendendo, cada um isoladamente ou em cada composição possível, os polinucleotídeos que podem ser utilizados na presente invenção conforme descrito acima é utilizado como o kit ou dispositivo.

[0564] Na detecção ou diagnóstico (genético) do câncer de próstata de acordo com a presente invenção, cada polinucleotídeo contido no kit ou no dispositivo da presente invenção pode ser utilizado como uma sonda ou primer. No caso de se utilizar o polinucleotídeo como um primer, ensaios TaqMan™ microRNA da Life Technologies Corp., sistema de PCR miScript PCR System da Qiagen N.V., ou métodos similares, podem ser utilizados, embora o método da presente invenção não seja limitado a apenas estes.

[0565] O polinucleotídeo contido no kit ou no dispositivo da presente invenção pode ser usado como um primer ou sonda de acordo com um método rotineiro em um método conhecido no estado da técnica para detectar especificamente o gene específico, por exemplo, uma técnica de hibridização como o Northern blot, Southern blot, hibridização in situ, hibridização Northern, hibridização Southern ou uma técnica de amplificação quantitativa, tal como a RT-PCR quantitativa. Um fluido corporal, tal como sangue, soro, plasma ou urina do sujeito é coletado como uma amostra a ser analisada de acordo com o tipo de método de detecção utilizado. Alternativamente, pode ser utilizado o RNA total preparado a partir de tal fluido corporal através do método descrito acima, e podem ser usados vários polinucleotídeos incluindo cDNA preparado a partir do RNA.

[0566] O kit ou o dispositivo da presente invenção é útil para o diagnóstico do câncer de próstata ou para a detecção da presença ou ausência do câncer de próstata. Especificamente, a detecção do câncer de próstata utilizando o kit ou o dispositivo pode ser realizada pela detecção in vitro do nível de expressão de gene(s) usando a(s) sonda(s) de ácido(s) nucleico(s) ou o(s) primer(s) contido(s) no kit ou dispositivo, em uma amostra, tal como sangue, soro, plasma ou urina a partir de um sujeito com suspeita de ter câncer de próstata. O sujeito com suspeita de ter câncer de próstata pode ser avaliado como tendo câncer de próstata quando o(s) nível(eis) de expressão de marcador(es) miRNA(s)-alvo mensurado(s) utilizando polinucleotídeo(s) (incluindo qualquer variante, qualquer fragmento, e qualquer derivado destes) que consiste(m) de sequência(s) nucleotídica(s) representada(s) por, pelo menos, uma ou mais das SEQ ID NOs: 1 a 135, 580 a 606, ou sequência(s) complementar(es) a estas, e, opcionalmente, sequência(s) de nucleotídeos representada(s) por uma ou mais das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou sequência(s) complementar(es) a estas, e opcionalmente sequência(s) de nucleotídeo representada(s) por uma ou mais das SEQ ID NOs: 153 a 187 ou sequência(s) complementar(es) a estas, na amostra, tal como no sangue, soro, plasma ou urina do sujeito, é(são) estatisticamente diferente(s) de maneira significante quando comparado(s) com nível(eis) de expressão do(s) mesmo(s) na amostra, tal como sangue, soro, plasma ou urina, de um sujeito saudável.

[0567] O método da presente invenção pode ser combinado com o exame de toque retal, ultrassonografia transretal da próstata, ou um método de imagiologia de diagnóstico, tal como a tomografia computadorizada, ressonância magnética, ou cintilografia óssea. O método da presente invenção é capaz de detectar especificamente o câncer de próstata e pode discriminar substancialmente o câncer de próstata de outros cânceres.

[0568] O método para detectar a ausência de um produto da expressão de gene(s) derivado(s) de câncer de próstata, ou a presença do produto da expressão de gene(s) derivado(s) de câncer de próstata em uma amostra utilizando o kit ou o dispositivo da presente invenção compreende a coleta de um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma ou urina do sujeito, e a medição do nível de expressão do(s) gene(s) -alvo contido(s) na amostra utilizando um ou mais polinucleotídeo(s) (incluindo um variante, fragmento, ou derivado) selecionado(s) a partir dos grupos de polinucleotídeos da presente invenção, para avaliar a presença ou ausência do câncer de próstata ou detectar o câncer de próstata. O método para detectar o câncer de próstata de acordo com a presente invenção também pode avaliar ou diagnosticar, por exemplo, a presença ou ausência de melhora da doença ou grau de melhora da doença em um paciente com câncer de próstata recebendo uma droga terapêutica para melhorar a doença.

[0569] O método da presente invenção pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) o contato in vitro de uma amostra derivada do sujeito com o(s) polinucleotídeo(s) no kit ou dispositivo da presente invenção; (b) medição do(s) nível(eis) de expressão do(s) ácido(s) nucleico(s) -alvo na amostra usando o(s) polinucleotídeo(s) como sonda(s) de ácidos nucleicos ou primer(s); e (c) avaliação da presença ou ausência do câncer de próstata (células) no sujeito com base na etapa (b).

[0570] Especificamente, a presente invenção provê um método para detectar o câncer de próstata, compreendendo a medição de nível(eis) de expressão de ácidos nucleicos alvo em uma amostra de um sujeito utilizando ácidos nucleicos capazes de ligar especificamente a pelo menos um ou mais (de um modo preferido, pelo menos dois ou mais) polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir de; miR-4443, miR-1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR- 3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR-6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR-6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826-5p, miR-3663-3p, miR-3131, miR-92a-2- 5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880-5p, miR-6132, miR-4467, miR- 6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746-3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR-4651, miR-6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619-3p, miR-6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-744-5p, miR-3135b, miR-4648, miR- 6816-5p, miR-4741, miR-7150, miR-6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR- 4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR-6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR- 7847-3p, miR-6825-5p, miR-4674, miR-3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR- 6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR-6840-3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR-6727-5p, miR-6126, miR-6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-711, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR- 4508, miR-128-1-5p, miR-4513, miR-6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR- 8072, miR-6765-5p, miR-4419b, miR-7641, miR-3928-3p, miR-1227-5p, miR- 4492, miR-296-3p, miR-6769a-5p, miR-6889-5p, miR-4632-5p, miR-4505, miR- 3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a- 3p, miR-762, miR-1202, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR-4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR-5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR- 6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR-6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845-5p e miR-6893-5p e avaliar in vitro a presença ou ausência do câncer de próstata no sujeito utilizando o(s) nível(eis) de expressão mensurado(s) e o(s) nível(eis) de controle da expressão de um sujeito saudável mensurado(s) da mesma maneira descrita acima.

[0571] No presente relatório descritivo, o termo “avaliação” é o suporte de avaliação baseado nos resultados do exame in vitro, e não no julgamento do médico.

[0572] Conforme descrito acima, no método da presente invenção, especificamente, miR-4443 é hsa-miR-4443, miR-1908-5p é hsa-miR-1908-5p, miR-4257 é hsa-miR-4257, miR-3197 é hsa-miR-3197, miR-3188 é hsa-miR- 3188, miR-4649-5p é hsa-miR-4649-5p, miR-1343-3p é hsa-miR-1343-3p, miR- 6861-5p é hsa-miR-6861-5p, miR-1343-5p é hsa-miR-1343-5p, miR-642b-3p é hsa-miR-642b-3p, miR-6741-5p é hsa-miR-6741-5p, miR-4745-5p é hsa-miR- 4745-5p, miR-6826-5p é hsa-miR-6826-5p, miR-3663-3p é hsa-miR-3663-3p, miR-3131 é hsa-miR-3131, miR-92a-2-5p é hsa-miR-92a-2-5p, miR-4258 é hsa-miR-4258, miR-4448 é hsa-miR-4448, miR-6125 é hsa-miR-6125, miR- 6880-5p é hsa-miR-6880-5p, miR-6132 é hsa-miR-6132, miR-4467 é hsa-miR- 4467, miR-6749-5p é hsa-miR-6749-5p, miR-2392 é hsa-miR-2392, miR- 1273g-3p é hsa-miR-1273g-3p, miR-4746-3p é hsa-miR-4746-3p, miR-1914-3p é hsa-miR-1914-3p, miR-7845-5p é hsa-miR-7845-5p, miR-6726-5p é hsa-miR- 6726-5p, miR-128-2-5p é hsa-miR-128-2-5p, miR-4651 é hsa-miR-4651, miR- 6765-3p é hsa-miR-6765-3p, miR-3185 é hsa-miR-3185, miR-4792 é hsa-miR- 4792, miR-6887-5p é hsa-miR-6887-5p, miR-5572 é hsa-miR-5572, miR-3619- 3p é hsa-miR-3619-3p, miR-6780b-5p é hsa-miR-6780b-5p, miR-4707-5p é hsa-miR-4707-5p, miR-8063 é hsa-miR-8063, miR-4454 é hsa-miR-4454, miR- 4525 é hsa-miR-4525, miR-7975 é hsa-miR-7975, miR-744-5p é hsa-miR-744- 5p, miR-3135b é hsa-miR-3135b, miR-4648 é hsa-miR-4648, miR-6816-5p é hsa-miR-6816-5p, miR-4741 é hsa-miR-4741, miR-7150 é hsa-miR-7150, miR- 6791-5p é hsa-miR-6791-5p, miR-1247-3p é hsa-miR-1247-3p, miR-7977 é hsa-miR-7977, miR-4497 é hsa-miR-4497, miR-6090 é hsa-miR-6090, miR- 6781-5p é hsa-miR-6781-5p, miR-6870-5p é hsa-miR-6870-5p, miR-6729-5p é hsa-miR-6729-5p, miR-4530 é hsa-miR-4530, miR-7847-3p é hsa-miR-7847- 3p, miR-6825-5p é hsa-miR-6825-5p, miR-4674 é hsa-miR-4674, miR-3917 é hsa-miR-3917, miR-4707-3p é hsa-miR-4707-3p, miR-6885-5p é hsa-miR- 6885-5p, miR-6722-3p é hsa-miR-6722-3p, miR-4516 é hsa-miR-4516, miR- 6757-5p é hsa-miR-6757-5p, miR-6840-3p é hsa-miR-6840-3p, miR-5195-3p é hsa-miR-5195-3p, miR-6756-5p é hsa-miR-6756-5p, miR-6800-5p é hsa-miR- 6800-5p, miR-6727-5p é hsa-miR-6727-5p, miR-6126 é hsa-miR-6126, miR- 6872-3p é hsa-miR-6872-3p, miR-4446-3p é hsa-miR-4446-3p, miR-1268a é hsa-miR-1268a, miR-1908-3p é hsa-miR-1908-3p, miR-3679-5p é hsa-miR- 3679-5p, miR-4534 é hsa-miR-4534, miR-4675 é hsa-miR-4675, miR-7108-5p é hsa-miR-7108-5p, miR-6799-5p é hsa-miR-6799-5p, miR-4695-5p é hsa-miR- 4695-5p, miR-3178 é hsa-miR-3178, miR-5090 é hsa-miR-5090, miR-3180 é hsa-miR-3180, miR-1237-5p é hsa-miR-1237-5p, miR-4758-5p é hsa-miR- 4758-5p, miR-3184-5p é hsa-miR-3184-5p, miR-4286 é hsa-miR-4286, miR- 6784-5p é hsa-miR-6784-5p, miR-6768-5p é hsa-miR-6768-5p, miR-6785-5p é hsa-miR-6785-5p, miR-4706 é hsa-miR-4706, miR-711 é hsa-miR-711, miR- 1260a é hsa-miR-1260a, miR-6746-5p é hsa-miR-6746-5p, miR-6089 é hsa- miR-6089, miR-6821-5p é hsa-miR-6821-5p, miR-4667-5p é hsa-miR-4667-5p, miR-8069 é hsa-miR-8069, miR-4726-5p é hsa-miR-4726-5p, miR-6124 é hsa- miR-6124, miR-4532 é hsa-miR-4532, miR-4486 é hsa-miR-4486, miR-4728-5p é hsa-miR-4728-5p, miR-4508 é hsa-miR-4508, miR-128-1-5p é hsa-miR-128- 1-5p, miR-4513 é hsa-miR-4513, miR-6795-5p é hsa-miR-6795-5p, miR-4689 é hsa-miR-4689, miR-6763-5p é hsa-miR-6763-5p, miR-8072 é hsa-miR-8072, miR-6765-5p é hsa-miR-6765-5p, miR-4419b é hsa-miR-4419b, miR-7641 é hsa-miR-7641, miR-3928-3p é hsa-miR-3928-3p, miR-1227-5p é hsa-miR- 1227-5p, miR-4492 é hsa-miR-4492, miR-296-3p é hsa-miR-296-3p, miR- 6769a-5p é hsa-miR-6769a-5p, miR-6889-5p é hsa-miR-6889-5p, miR-4632-5p é hsa-miR-4632-5p, miR-4505 é hsa-miR-4505, miR-3154 é hsa-miR-3154, miR-3648 é hsa-miR-3648, miR-4442 é hsa-miR-4442, miR-3141 é hsa-miR- 3141, miR-7113-3p é hsa-miR-7113-3p, miR-6819-5p é hsa-miR-6819-5p, miR- 3195 é hsa-miR-3195, miR-1199-5p é hsa-miR-1199-5p, miR-6738-5p é hsa- miR-6738-5p, miR-4656 é hsa-miR-4656, miR-6820-5p é hsa-miR-6820-5p, miR-204-3p é hsa-miR-204-3p, miR-642a-3p é hsa-miR-642a-3p, miR-762 é hsa-miR-762, miR-1202 é hsa-miR-1202, miR-3162-5p é hsa-miR-3162-5p, miR-3196 é hsa-miR-3196, miR-3622a-5p é hsa-miR-3622a-5p, miR-3665 é hsa-miR-3665, miR-3940-5p é hsa-miR-3940-5p, miR-4294 é hsa-miR-4294, miR-4466 é hsa-miR-4466, miR-4476 é hsa-miR-4476, miR-4723-5p é hsa- miR-4723-5p, miR-4725-3p é hsa-miR-4725-3p, miR-4730 é hsa-miR-4730, miR-4739 é hsa-miR-4739, miR-4787-5p é hsa-miR-4787-5p, miR-5787 é hsa- miR-5787, miR-6085 é hsa-miR-6085, miR-6717-5p é hsa-miR-6717-5p, miR- 6724-5p é hsa-miR-6724-5p, miR-6777-5p é hsa-miR-6777-5p, miR-6778-5p é hsa-miR-6778-5p, miR-6787-5p é hsa-miR-6787-5p, miR-6789-5p é hsa-miR- 6789-5p, miR-6845-5p é hsa-miR-6845-5p, e miR-6893-5p é hsa-miR-6893-5p.

[0573] No método da presente invenção, especificamente, o(s) ácido(s) nucleico(s) (especificamente, sonda(s) ou primer(s)) é(são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135 e 580 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

[0574] O método da presente invenção pode utilizar ainda um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir de; miR-615-5p, miR-486-3p, miR- 1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR-7110-5p, miR-371a-5p, miR- 939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR-920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR-1225-5p, miR-16-5p, miR-423-5p, miR-451a, miR-564 e miR- 671-5p.

[0575] Especificamente, miR-615-5p é hsa-miR-615-5p, miR-486- 3p é hsa-miR-486-3p, miR-1225-3p é hsa-miR-1225-3p, miR-760 é hsa-miR- 760, miR-187-5p é hsa-miR-187-5p, miR-1203 é hsa-miR-1203, miR-7110-5p é hsa-miR-7110-5p, miR-371a-5p é hsa-miR-371a-5p, miR-939-5p é hsa-miR- 939-5p, miR-575 é hsa-miR-575, miR-92b-5p é hsa-miR-92b-5p, miR-887-3p é hsa-miR-887-3p, miR-920 é hsa-miR-920, miR-1915-5p é hsa-miR-1915-5p, miR-1231 é hsa-miR-1231, miR-663b é hsa-miR-663b, miR-1225-5p é hsa- miR-1225-5p, miR-16-5p é hsa-miR-16-5p, miR-423-5p é hsa-miR-423-5p, miR-451a é hsa-miR-451a, miR-564 é hsa-miR-564, e miR-671-5p é hsa-miR- 671-5p.

[0576] Especificamente, o(s) ácido(s) nucleico(s) é(são) adicionalmente selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (f) a (j): (f) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611; (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152 e 607 a 611, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i).

[0577] O método da presente invenção pode utilizar ainda ácido(s) nucleico(s) capaz(es) de ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir de; miR-4763-3p, miR-3656, miR- 4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR-6798-5p, miR-1268b, miR- 6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR-6879- 5p, miR-4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR-6782-5p, miR-665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR-6806-5p, miR-614, miR- 3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211-3p, miR-663a, miR- 6842-5p, miR-7114-5p e miR-6779-5p.

[0578] Especificamente, miR-4763-3p é hsa-miR-4763-3p, miR- 3656 é hsa-miR-3656, miR-4488 é hsa-miR-4488, miR-125a-3p é hsa-miR- 125a-3p, miR-1469 é hsa-miR-1469, miR-1228-5p é hsa-miR-1228-5p, miR- 6798-5p é hsa-miR-6798-5p, miR-1268b é hsa-miR-1268b, miR-6732-5p é hsa- miR-6732-5p, miR-1915-3p é hsa-miR-1915-3p, miR-4433b-3p é hsa-miR- 4433b-3p, miR-1207-5p é hsa-miR-1207-5p, miR-4433-3p é hsa-miR-4433-3p, miR-6879-5p é hsa-miR-6879-5p, miR-4417 é hsa-miR-4417, miR-30c-1-3p é hsa-miR-30c-1-3p, miR-4638-5p é hsa-miR-4638-5p, miR-6088 é hsa-miR- 6088, miR-4270 é hsa-miR-4270, miR-6782-5p é hsa-miR-6782-5p, miR-665 é hsa-miR-665, miR-486-5p é hsa-miR-486-5p, miR-4655-5p é hsa-miR-4655-5p, miR-1275 é hsa-miR-1275, miR-6806-5p é hsa-miR-6806-5p, miR-614 é hsa- miR-614, miR-3937 é hsa-miR-3937, miR-6752-5p é hsa-miR-6752-5p, miR- 6771-5p é hsa-miR-6771-5p, miR-4450 é hsa-miR-4450, miR-211-3p é hsa- miR-211-3p, miR-663a é hsa-miR-663a, miR-6842-5p é hsa-miR-6842-5p, miR- 7114-5p é hsa-miR-7114-5p, e miR-6779-5p é hsa-miR-6779-5p.

[0579] Especificamente, o ácido nucleico utilizado é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (k) a (o): (k) um polinucleotídeo que consiste de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOS: 153 a 187; (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de U por T; e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (k) a (n).

[0580] Exemplos das amostras utilizadas no método da presente invenção podem incluir amostras preparadas a partir de tecidos vivos (preferencialmente tecido da próstata) ou fluido corporal, tal como sangue, soro, plasma ou urina do sujeito. A amostra inclui, especificamente, por exemplo, uma amostra contendo RNA preparado a partir do tecido, uma amostra contendo o polinucleotídeo adicionalmente preparado a partir deste, um fluido corporal tal como sangue, soro, plasma ou urina, uma porção ou a totalidade de um tecido vivo coletado a partir do sujeito por biópsia ou método de coleta similar, ou um tecido excisado por cirurgia pode ser utilizado, e a amostra para medição pode ser preparada a partir dele.

[0581] No presente relatório descritivo, o sujeito refere-se a um mamífero, por exemplo, um ser humano, um macaco, um camundongo ou rato, sem qualquer limitação, e é preferencialmente um ser humano.

[0582] As etapas do método da presente invenção podem ser alteradas de acordo com o tipo de amostra a ser ensaiada.

[0583] No caso de se utilizar RNA como um analito, a detecção do câncer de próstata (células) pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) ligação do RNA preparado a partir da amostra do sujeito ou um polinucleotídeo (cDNA) complementar transcrito dele a um polinucleotídeo no kit ou dispositivo da presente invenção; (b) a medição do RNA derivado da amostra ou do cDNA sintetizado a partir do RNA, ligado ao polinucleotídeo por hibridização usando o polinucleotídeo como sonda de ácido nucleico ou por RT-PCR quantitativa utilizando o polinucleotídeo como primer; e (c) uma etapa de avaliação da presença ou ausência do câncer de próstata (ou expressão do gene derivado do câncer de próstata) com base nos resultados de medição da etapa (b).

[0584] Por exemplo, diversos métodos de hibridização podem ser utilizados para detectar, examinar, avaliar, ou diagnosticar o câncer de próstata (ou expressão do gene derivado do câncer de próstata) de modo in vitro de acordo com a presente invenção. Por exemplo, Northern blot, Southern blot, RT-PCR, análise usando chip de DNA, hibridização in situ, hibridização Northern ou hibridização Southern podem ser utilizados como tal método de hibridização.

[0585] No caso de se utilizar o Northern blot, a presença ou ausência da expressão de cada gene ou o nível de expressão deste em RNA pode ser detectada ou mensurada pelo uso da sonda de ácido nucleico que pode ser utilizada na presente invenção. Os exemplos específicos dos mesmos podem incluir um método que envolve a marcação da sonda de ácido nucleico (ou de sua cadeia complementar) com um radioisótopo (P32, P33, S35, etc.), um material fluorescente, ou similar, e a hibridização do produto marcado com o RNA derivado do tecido vivo do sujeito transferido para uma membrana de nylon ou semelhante, de acordo com um método de rotina, e, em seguida, é feita a detecção e a medição de um sinal obtido a partir do marcador (radioisótopo ou material fluorescente) no duplexo de DNA/RNA formado usando um detector de radiação (exemplos podem incluir BAS-1800 II (Fujifilm Corp., Japão)) ou um detector de fluorescência (exemplos podem incluir STORM 865 (GE Healthcare Japan Corp.)).

[0586] No caso de se utilizar a RT-PCR quantitativa, a presença ou ausência da expressão de cada gene ou o nível de expressão deste em RNA pode ser detectada ou mensurada pelo uso do primer que pode ser utilizado na presente invenção. Os exemplos específicos dos mesmos podem incluir um método que envolve a preparação do cDNA a partir do RNA derivado do tecido vivo do sujeito de acordo com um método rotineiro, a hibridização de um par de primers (consistindo de uma fita positiva e ligação à cadeia de cDNA reverso) preparado a partir do polinucleotídeo para a detecção da presente invenção com o cDNA de tal modo que a região de cada um dos genes alvo pode ser amplificada com o cDNA como um molde, e realizando a PCR de acordo com um método rotineiro para detectar o DNA de fita dupla obtido. O método para detectar o DNA de fita dupla pode incluir um processo de realizar a PCR utilizando os primers marcados com antecedência, com um radioisótopo ou material fluorescente, um método de eletroforese do produto da PCR em gel de agarose e coloração do DNA de fita dupla com brometo de etídio, ou métodos semelhantes, para a detecção, e um método de transferência do DNA de fita dupla produzido para uma membrana de nylon ou similar, de acordo com um método rotineiro e hibridizar o DNA de fita dupla com uma sonda de ácido nucleico marcada para a detecção.

[0587] No caso de se utilizar a análise de ácido nucleico em matriz, é usado um chip de RNA ou chip de DNA na qual as sondas de ácido nucleico (fita dupla ou fita simples) da presente invenção são ligadas a um substrato (fase sólida). As regiões com as sondas de ácidos nucleicos ligadas são referidas como spots de sonda, e as regiões que não possuem a sonda de ácido nucleico ligada são referidas spots em branco. A matriz na qual um grupo de genes é imobilizado em um substrato de fase sólida é geralmente denominada de chip de ácido nucleico, uma matriz de ácido nucleico, microarray ou termos similares. A matriz de DNA ou RNA inclui um macroarranjo (macroarray) de DNA ou RNA e um microarranjo (microarray) de DNA ou RNA. Na presente especificação, o termo “chip” inclui todas estas matrizes. O chip “3D-Gene™ Human miRNA Oligo chip” (Toray Industries, Inc.) pode ser utilizado como o chip de DNA, embora o chip de DNA não se limita apenas a estes.

[0588] Exemplos de medição usando o chip de DNA podem incluir, mas não estão limitados a, um método de detecção e medição de um sinal obtido a partir do marcador na sonda de ácido nucleico utilizando um detector de imagem (exemplos podem incluir Typhoon 9410 (GE Healthcare Japan) e 3D-Gene™ scanner (Toray Industries, Inc.)).

[0589] A expressão “condições estringentes” utilizada no presente relatório descritivo, conforme mencionado acima, sob as quais uma sonda de ácido nucleico hibridiza com a sua sequência alvo em uma extensão maior (por exemplo, valores de medição iguais ou maiores do que “(uma média dos valores de medição de fundo) + (um desvio padrão dos valores de medição do fundo) x 2”) do que com outras sequências.

[0590] As condições estringentes são definidas pela hibridização e subsequente condições de lavagem. As condições de hibridização envolvem, mas não se limitam a, por exemplo, 30 °C a 60 °C durante 1 a 24 horas em uma solução contendo SSC, um agente tensoativo, formamida, sulfato de dextrano, agente de bloqueio, etc. Neste contexto, SSC 1x é uma solução aquosa (pH 7,0) contendo 150 mM de cloreto de sódio e 15 mM de citrato de sódio. O tensoativo inclui, por exemplo, SDS (dodecilsulfato de sódio), Triton, ou Tween. As condições de hibridização envolvem mais preferivelmente 3 a 10 x SSC e 0,1 a 1% de SDS. Exemplos das condições de lavagem, após a hibridação, que é uma outra condição para definir as condições estringentes, podem incluir condições que envolvem a lavagem contínua a 30 °C em uma solução contendo SSC 0,5x e 0,1% de SDS, a 30 °C em uma solução contendo SSC 0,2x e 0,1% de SDS, e a 30 °C em uma solução de SSC 0,05x. É desejável que a cadeia complementar mantenha o seu estado hibridizado com uma fita positiva alvo mesmo pela lavagem sob tais condições. Especificamente, exemplos de tal cadeia complementar podem incluir uma cadeia constituída por uma sequência nucleotídica em uma relação completamente complementar com a sequência nucleotídica da fita positiva alvo e uma fita constituída por uma sequência nucleotídica possuindo pelo menos 80%, de preferência pelo menos 85%, mais preferencialmente pelo menos 90% ou pelo menos 95%, por exemplo, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade com a fita.

[0591] Outros exemplos de “condições estringentes” para hibridização estão descritos em, por exemplo, Sambrook, J. e Russel, D., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, publicado em 15 de Janeiro de 2001, Vol. 1, 7,42-7,45 e Vol. 2, 8,9-8,17, e podem ser utilizado na presente invenção.

[0592] Exemplos das condições para a realização da PCR utilizando um fragmento de polinucleotídeo no kit da presente invenção como primer incluem o tratamento durante aproximadamente 15 segundos a 1 minuto, a 5 a 10 °C mais um valor Tm calculado a partir da sequência do primer, utilizando um tampão de PCR possuindo uma composição como 10 mM de Tris-HCl (pH 8,3), 50 mM de KCl, e 1 a 2 mM de MgCl2. Os exemplos do método para calcular tal valor Tm incluem valor Tm = 2 x (o número de resíduos de adenina + o número de resíduos de timina) + 4 x (o número de resíduos de guanina + o número de resíduos de citosina).

[0593] No caso de se utilizar a RT-PCR quantitativa, pode ser utilizado um kit comercialmente disponível para a medição especialmente concebido para a medição quantitativa de miRNA, tal como TaqMan™ MicroRNA Assay (Life Technologies Corp.), PCR de microRNA baseado em LNA (LNA™-based MicroRNA PCR) (Exiqon), ou o kit Ncode™ miRNA qRT- PCT (Invitrogen Corp.).

[0594] Para o cálculo dos níveis de expressão gênica, a análise estatística descrita, por exemplo, em Statistical analysis of gene expression microarray data (Speed T., Chapman e Hall/CRC), e A beginner's guide Microarray gene expression data analysis (Causton H.C. et al. , Blackwell) pode ser utilizada na presente invenção, embora o método de cálculo não seja limitado a estas. Por exemplo, duas vezes, de preferência 3 vezes, mais preferivelmente 6 vezes o desvio padrão dos valores de medição dos spots em branco é adicionado ao valor de medição médio dos spots brancos no chip de DNA, e spots de sonda com valor de sinal igual ou maior do que o valor resultante podem ser considerados como spots de detecção. Alternativamente, o valor médio da medição dos spots em brancos é considerado como fundo e pode ser subtraído dos valores de medição dos spots de sonda para determinar os níveis de expressão gênica. Um valor ausente para um nível de expressão do gene pode ser excluído do analito, de preferência substituído pelo menor valor do nível de expressão do gene em cada chip de DNA, ou mais preferencialmente substituído por um valor obtido pela subtração de 0,1 a partir de um valor logarítmico do menor valor do nível de expressão do gene. A fim de eliminar genes de baixo sinal, apenas um gene possuindo um nível de expressão de 26, de preferência 28, mais preferencialmente 210 ou mais em 20% ou mais, de preferência 50% ou mais, mais preferivelmente 80% ou mais do número de amostras mensuradas pode ser selecionado como analito. Exemplos da normalização do nível de expressão de genes incluem, mas não estão limitados a, normalização global e normalização por quantil (Bolstad, B.M. et al., 2003, Bioinformatics, Vol. 19, p. 185-193).

[0595] A presente invenção também provê um método que compreende a medição de gene alvo ou do nível de expressão do gene em uma amostra de um sujeito utilizando o polinucleotídeo, kit ou dispositivo (por exemplo, chip) para a detecção da presente invenção, ou uma combinação dos mesmos, a preparação de uma discriminante (função discriminante) com níveis de expressão gênica em uma amostra derivada de um paciente com câncer de próstata e uma amostra de um sujeito saudável como amostras de supervisão, e a determinação ou a avaliação da presença e/ou ausência do gene derivado do câncer de próstata na amostra.

[0596] Especificamente, a presente invenção provê ainda o método compreendendo: uma primeira etapa de medição in vitro de um nível de expressão de um gene alvo em diversas amostras conhecidas capaz de a presença e/ou ausência do gene derivado do câncer de próstata nas amostras utilizando o polinucleotídeo, o kit, ou o dispositivo (por exemplo, chip) para a detecção da presente invenção, ou uma combinação destes; uma segunda etapa de preparação de uma discriminante com os valores de medição do nível de expressão do gene alvo (ácido nucleico alvo) obtido na primeira etapa como amostras de supervisão; uma terceira etapa de medição in vitro de um nível de expressão do gene alvo em uma amostra derivada de um sujeito, da mesma forma como na primeira etapa; e uma quarta etapa de substituir o valor de medição do nível de expressão do gene alvo obtido na terceira etapa para a discriminante obtida na segunda etapa, e a determinação ou avaliação da presença e/ou ausência do gene derivado do câncer de próstata na amostra com base nos resultados obtidos a partir da discriminante, em que o gene alvo pode ser detectado utilizando o polinucleotídeo para a detecção, um variante do mesmo, ou fragmento do mesmo, contido no kit ou dispositivo (por exemplo, chip). Neste contexto, a discriminante pode ser preparada pelo uso da análise discriminante linear de Fisher, análise discriminante linear com base na distância de Mahalanobis, rede neural, máquina de vetores de suporte (SVM, do inglês: Support Vector Machine), ou semelhantes, embora o método não esteja limitado a estes.

[0597] Quando um limite de agrupamento (clustering) é uma linha reta ou um hiperplano, a análise discriminante linear é um método para determinar a associação de um grupo (cluster) usando a Fórmula 1 como discriminante. Neste contexto, x representa uma variável explicativa, w representa um coeficiente da variável explicativa, e w0 representa um termo constante.

[0598] Os valores obtidos a partir da função discriminante são referidos com escores discriminantes. Os valores de medição de um conjunto de dados recém oferecido podem ser substituídos como variáveis explicativas na discriminante para determinar conjuntos ou agrupamentos (clusters) com base nos sinais dos escores discriminantes.

[0599] A análise discriminante linear de Fisher, um tipo de análise discriminante linear, é um método de redução de dimensão para a seleção de uma dimensão adequada para discriminar classificações, e construir uma variável sintética com desempenho altamente discriminante concentrando-se na variância das variáveis sintéticas e minimizando a variância de dados possuindo o mesmo rótulo (Venables, W.N. et al., Modern Applied Statistics with S. quarta edição. Springer, 2002). Na análise discriminante linear de Fisher, a direção w de projeção é determinada a fim de maximizar a Fórmula 2. Neste contexto, μ representa uma entrada média, ng representa o número de dados associados à classe g, e μg representa uma entrada média dos dados associados à classe g. O numerador e denominador são a variância intraclasses e variância interclasse, respectivamente, quando cada dado é projetado na direção do vetor w. O coeficiente discriminante wi é determinado pela maximização desta relação (Takafumi Kanamori et al., “Pattern Recognition”, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd. (2009); e Richard O. et al., Pattern Classification Segunda Edição., Wiley-Interscience, 2000).

[0600] A distância de Mahalanobis é calculada de acordo com a Fórmula 3 na consideração de correlação de dados e pode ser usada como análise discriminante não linear para a determinação de um grupamento (cluster) associado que tem uma distância de Mahalanobis mais próxima a partir de cada grupamento. Neste contexto, μ representa um vetor central de cada cluster, e S-1 representa uma matriz inversa da matriz de covariância do grupamento (cluster). O vetor central é calculado a partir de variáveis explicativas X, e um vetor médio, um vetor de valor mediano, ou similares pode ser utilizado.

[0601] SVM é um método de análise discriminante concebido por V. Vapnik (The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995). Pontos de dados específicos de um conjunto de dados que possui classes conhecidas são definidos como variáveis explicativas, e as classes são definidas como variáveis objetivas. Um plano limite denominado hiperplano para classificar corretamente os dados estabelecidos para as classes conhecidas é determinado, e uma discriminante para a classificação de dados é determinada usando o plano limite. Em seguida, os valores de medição de um conjunto de dados recém oferecido podem ser substituídos como variáveis explicativas na discriminante para determinar classes. A este respeito, os resultados da análise discriminante podem ser classes, podem ser uma probabilidade de serem classificados em classes corretas, ou podem ser a distância a partir do hiperplano. No SVM, um método de conversão não linear de um vetor característico de alta dimensão e execução da análise discriminante linear no espaço é conhecido como método para abordar problemas não lineares. Uma expressão na qual um produto interno de dois fatores em um espaço não linearmente mapeado é expresso apenas pelas entradas em seus espaços originais é denominada kernel (núcleo). Exemplos do kernel (núcleo) podem incluir um kernel linear, um kernel RBF (Função de Base Radial (do inglês ”Radial Basis Function”)), e um kernel gaussiano. Embora o mapeamento altamente dimensional seja realizado de acordo com o kernel, a discriminante ótima, ou seja, uma discriminante, pode ser realmente construído por mero cálculo de acordo com o kernel, o que evita o cálculo característicos no espaço mapeado (por exemplo, Hideki Aso et al., Frontier of Statistical Science 6 “Statistics of pattern recognition and learning - New concepts and approaches”, Iwanami Shoten, Publishers, (2004); Nello Cristianini et al., Introduction to SVM, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., (2008)).

[0602] A classificação por vetor suporte - C (C-SVC), um tipo de SVM, envolve a preparação de um hiperplano pela supervisão com as variáveis explicativas de dois grupos e classificação de um conjunto de dados desconhecidos em qualquer um dos grupos (C. Cortes et al. de 1995, Machine Learning, Vol. 20, p. 273-297).

[0603] Exemplos de cálculo de uma C-SVC discriminante que podem ser utilizados no método da presente invenção serão fornecidos a seguir. Em primeiro lugar, todos os indivíduos são divididos em dois grupos, ou seja, um grupo de pacientes com câncer de próstata e um grupo de sujeitos saudáveis. Por exemplo, o exame do tecido da próstata pode ser utilizado para obter uma referência sob o qual cada sujeito é confirmado como um doente com câncer de próstata ou como um sujeito saudável.

[0604] Em seguida, é preparado um conjunto de dados consistindo de níveis de expressão de genes completos de amostras derivadas de soro dos dois grupos divididos (daqui em diante este conjunto de dados é referido como coorte de desenvolvimento), e uma C-SVC discriminante é determinada usando genes encontrados por diferem claramente em seus níveis de expressão entre os dois grupos como variáveis explicativas e este agrupamento como variáveis objetivas (por exemplo, -1 e +1). Uma função objetiva de otimização é representada pela Fórmula 4, em que e representa todos os vetores de entrada, y representa uma variável objetiva, a representa um vetor multiplicador de Lagrange indeterminado, Q representa uma matriz definida positiva, e C representa um parâmetro para ajustar as condições restritas.

[0605] A fórmula 5 é uma discriminante finalmente obtida, e um grupo associado pode ser determinado com base no sinal de um valor obtido de acordo com a discriminante. Neste contexto, x representa um vetor de suporte, y representa um marcador que indica a associação com um grupo, a representa o coeficiente correspondente, b representa um termo constante, e K representa uma função do núcleo (kernel).

[0606] Por exemplo, um kernel RBF definido pela Fórmula 6 pode ser usado como a função de kernel. Netse contexto, X representa um vetor de suporte, e Y representa um parâmetro de kernel para ajustar a complexidade do hiperplano.

[0607] Além disso, abordagens como rede neural, algoritmos k- vizinhos mais próximos, árvores de decisões, ou análise de regressão logística podem ser selecionadas como um método para a determinação ou avaliação da presença e/ou ausência de expressão de gene(s) alvo derivado(s) do câncer de próstata em uma amostra derivada de um sujeito, ou para avaliar o nível de expressão do mesmo pela comparação com um controle derivado de um sujeito saudável.

[0608] O método da presente invenção pode compreender, por exemplo, as seguintes etapas (a), (b), e (c): (a) medição de um nível de expressão de gene(s)-alvo em tecidos contendo genes derivados do câncer de próstata derivados de pacientes com câncer de próstata e/ou amostras já conhecidas de tecidos não contendo genes derivados do câncer de próstata a partir de sujeitos saudáveis, utilizando o polinucleotídeo, kit ou dispositivo (por exemplo, chip de DNA) para a detecção de acordo com a presente invenção; (b) preparação das discriminantes de Fórmulas 1 a 3, 5, 6 e descritas acima a partir dos valores de medição do nível de expressão mensurados na etapa (a); e (c) medição de um nível de expressão do(s) gene(s)-alvo em uma amostra derivada de um sujeito utilizando o polinucleotídeo, kit, ou dispositivo (por exemplo, chip de DNA) para o detecção de acordo com a presente invenção, substituindo o valor de medição obtido nas discriminantes preparadas na etapa (b), e determinando ou avaliando a presença e/ou ausência do gene-alvo derivado do câncer de próstata na amostra, ou avaliando os níveis de expressão do gene pela comparação com um controle derivado de um sujeito saudável, com base nos resultados obtidos.

[0609] Neste contexto, nas discriminantes de Fórmulas 1 a 3, 5, e 6, x representa uma variável explicativa e inclui um valor obtido pela medição de polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir dos polinucleotídeos descritos acima na Seção 2, ou qualquer fragmento destes. Especificamente, a variável explicativa para discriminar um paciente com câncer de próstata a partir de um indivíduo saudável de acordo com a presente invenção é(são) nível(eis) da expressão gênica selecionado(s) a partir de, por exemplo, os seguintes níveis de expressão de (1) a (3): (1) um nível de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de próstata ou de um indivíduo saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135, 580 a 606 ou uma sequência complementar, (2) um nível de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de próstata ou de um indivíduo saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152, 607 a 611 ou uma sequência complementar, e (3) um nível de expressão gênica no soro de um paciente com câncer de próstata ou de um indivíduo saudável mensurado por qualquer DNA compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187 ou uma sequência complementar.

[0610] Tal como descrito acima, para o método de determinação ou avaliação da presença e/ou ausência do gene derivado do câncer de próstata em uma amostra derivada de um sujeito, é necessária uma discriminante preparada a partir de uma coorte de desenvolvimento. Para melhorar a acurácia da discriminante, é necessário que a discriminante utilize genes que exibam clara diferença entre dois grupos na coorte de desenvolvimento.

[0611] Cada gene que é utilizado para uma variável explicativa em uma discriminante é preferencialmente determinado da seguinte forma. Em primeiro lugar, os níveis de expressão de genes abrangentes de um grupo de pacientes com câncer de próstata e os níveis de expressão de genes abrangentes de um grupo de sujeitos saudáveis em uma coorte de desenvolvimento, são usados como conjunto de dados, o grau de diferença no nível de expressão de cada gene entre os dois grupos é determinado pelo uso, por exemplo, do valor P do teste t, que é a análise paramétrica, ou o valor P do teste U de Mann-Whitney ou teste de Wilcoxon, que são análises não paramétricas.

[0612] O gene pode ser considerado como sendo estatisticamente significativo quando a taxa crítica (nível de significância) do valor P obtido pelo teste é menor do que, por exemplo, 5%, 1%, ou 0,01%.

[0613] A fim de corrigir um aumento da probabilidade de erro tipo I atribuído à repetição de um teste analítico, um método conhecido no estado da técnica, por exemplo, método de Bonferroni ou de Holm, pode ser utilizado para a correção (por exemplo, Yasushi Nagata et al., “Basics of statistical multiple comparison methods”, Scientist Press Co., Ltd. (2007). Como um exemplo da correção de Bonferroni, por exemplo, o valor de P obtido por um teste é multiplicado pelo número de repetições do teste analítico, ou seja, o número de genes utilizados na análise, e valor obtido pode ser comparado com um nível desejado de significância para suprimir uma probabilidade de causar erros do tipo I em todo o teste.

[0614] Em vez do teste, o valor absoluto (mudança em vezes) de uma taxa de expressão de um valor mediano de cada nível de expressão do gene entre os níveis de expressão de um grupo de pacientes com câncer de próstata e os níveis de expressão de um grupo de sujeitos saudáveis pode ser calculado para selecionar um gene que é usado para uma variável explicativa para uma discriminante. Alternativamente, curvas ROC baseadas nos níveis de expressão gênica de um grupo de pacientes com câncer de próstata e um grupo de indivíduos saudáveis, e um gene que é utilizado para uma variável explicativa em uma discriminante podem ser selecionados com base em um valor AUROC.

[0615] Em seguida, uma discriminante que pode ser calculada por vários métodos descritos acima é preparada utilizando qualquer número de genes que possui grande diferença em seus níveis de expressão aqui determinado. Exemplo do método para a construção de uma discriminante que produz a maior acurácia discriminante inclui um método de construção de uma discriminante em cada combinação de genes que satisfaça o nível de significância de um valor P, e um método de construção de uma discriminante avaliando repetitivamente os genes para uso enquanto é feita a adição de genes, um por um em uma ordem descendente da diferença na expressão do gene (Furey T.S. et al., 2000, Bioinformatics., Vol. 16, p. 906-14). Um nível de expressão do gene de outro paciente com câncer de próstata independente ou sujeito saudável é substituído como variável explicativa nessa discriminante para calcular um resultado da análise discriminante que indica o grupo ao qual este paciente com câncer de próstata independente ou indivíduo saudável está associado. Especificamente, o conjunto de genes encontrados para o diagnóstico e a discriminante construída utilizando o gene definido para diagnóstico pode ser avaliado em um grupo de amostras independentes para encontrar um conjunto de genes mais universal para o diagnóstico capaz de detectar o câncer de próstata e um método mais universal para a discriminação do câncer de próstata.

[0616] O método split-sample (amostras divididas) é preferencialmente utilizado para avaliar o desempenho discriminante (generalidade) da discriminante. Especificamente, um conjunto de dados é dividido em uma coorte de desenvolvimento e uma coorte de validação, e a seleção do gene por um teste estatístico e construção de uma discriminante são realizados na coorte de desenvolvimento. A acurácia, sensibilidade e especificidade são calculadas utilizando resultados da análise discriminante em uma coorte de validação de acordo com a discriminante, e um grupo verdadeiro ao qual a coorte de validação está associada, para avaliar o desempenho da discriminante. Por outro lado, em vez de dividir um conjunto de dados, a seleção do gene por um teste estatístico e construção de uma discriminante podem ser realizadas utilizando todas as amostras, e a acurácia, sensibilidade e especificidade podem ser calculadas pela discriminante de amostras recém preparadas de acordo com a discriminante para avaliar o desempenho da discriminante.

[0617] A presente invenção provê polinucleotídeos para a detecção ou para o diagnóstico de doença úteis no diagnóstico e tratamento do câncer de próstata, um método para detectar o câncer de próstata utilizando o polinucleotídeo, e um kit e um dispositivo para a detecção do câncer de próstata, compreendendo o polinucleotídeo. Particularmente, a fim de selecionar um gene para o diagnóstico e preparar uma discriminante de modo a exibir acurácia além de um método diagnóstico do câncer de próstata usando o marcador tumoral PSA existente, um conjunto de genes para o diagnóstico e uma discriminante para o método da presente invenção podem ser construídos, exibindo acurácia superior ao do PSA, por exemplo, através da comparação genes expressos no soro derivado de um paciente que é confirmado como negativo utilizando PSA, mas que finalmente foi diagnosticado como câncer de próstata por análise mais detalhada, tal como por tomografia computadorizada utilizando um meio de contraste, com os genes expressos no soro derivados de um paciente que tem câncer de próstata.

[0618] Por exemplo, o conjunto de genes para o diagnóstico é definido como qualquer combinação selecionada a partir de um ou dois ou mais polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 135, 580 a 606, ou uma sequência complementar destas sequências conforme descrito acima, opcionalmente, um ou dois ou mais dos polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 136 a 152, 607 a 611, ou uma sequência complementar destas sequências, e, opcionalmente, um ou dois ou mais dos polinucleotídeos com base em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, ou uma sequência complementar destas sequências. Além disso, uma discriminante é construída utilizando os níveis de expressão do conjunto de genes para o diagnóstico em amostras derivadas de pacientes com câncer de próstata classe I e amostras derivadas de indivíduos saudáveis de classe II como um resultado de diagnóstico feito com o tecido. Como resultado, a presença ou ausência de genes derivados do câncer de próstata em uma amostra desconhecida pode ser determinada com uma acurácia de 100% no máximo pela medição dos níveis de expressão do conjunto de genes para o diagnóstico na amostra desconhecida.

EXEMPLOS

[0619] A seguir, a presente invenção será adicionalmente descrita de forma específica com referência aos exemplos. Entretanto, não é pretendido que o escopo da presente invenção se limite a estes Exemplos.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 “COLETA DE AMOSTRAS DE PACIENTE COM CÂNCER DE PRÓSTATA E SUJEITOS SAUDÁVEIS”

[0620] Os soros foram coletados após a obtenção do consentimento informado utilizando tubos de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp., Japão) a partir de cada um dos 94 sujeitos saudáveis do sexo masculino e 35 pacientes com câncer de próstata (30 caso com estádio II, 1 caso com estádio III, e 4 casos com estádio IV) (Tabelas 2-1) que foram confirmados por não terem outros cânceres em órgãos além da próstata, e usados como uma coorte de desenvolvimento. Da mesma forma, o soro foi coletado após a obtenção do consentimento informado utilizando tubos de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp., Japão) a partir de cada um dos 47 sujeitos saudáveis do sexo masculino e 17 pacientes com câncer de próstata (15 caso com estádio II, 2 caso com estádio III) (Tabelas 2-2) que foram confirmados por não terem outros cânceres em órgãos além da próstata, e usados como uma coorte de validação.

“EXTRAÇÃO DE RNA TOTAL”

[0621] O RNA total foi obtido a partir de 300 μL da amostra de soro obtida de cada uma dos 193 sujeitos no total de 141 sujeitos saudáveis do sexo masculino e 52 pacientes com câncer de próstata na coorte de desenvolvimento e coorte de validação, utilizando um reagente para a extração do kit de extração de RNA ‘3D-Gene RNA®’ a partir de amostras líquidas (Toray Industries, Inc.) seguindo o protocolo fornecido pelo fabricante.

“MEDIÇÃO DO NÍVEL DE EXPRESSÃO GÊNICA”

[0622] miRNAs no RNA total obtido a partir das amostras de soro de cada uma das 193 pessoas em um total de 141 sujeitos saudáveis e 52 pacientes com câncer de próstata mencionados acima incluídos na coorte de desenvolvimento e coorte de validação foram marcados com fluorescência utilizando o kit de marcação de miRNA “3D-Gene® miRNA Labeling kit” (Toray Industries, Inc.) de acordo com o protocolo (versão 2.20) fornecido pelo fabricante. O chip de oligo DNA utilizado foi o 3D-Gene® Human miRNA Oligo (Toray Industries, Inc.) com sondas montadas possuindo sequências complementares aos 2.555 miRNAs entre os miRNAs registrados na miRBase Release 20. A hibridação dos miRNAs no RNA total com as sondas sobre o chip de DNA sob condições estringentes e lavagem após a hibridação foram realizadas de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. O chip de DNA foi digitalizado usando um 3D-Gene® Sacnner (Toray Industries, Inc.) para obter as imagens. A intensidade de fluorescência foi digitalizada utilizando o 3D-Gene® Extraction (Toray Industries, Inc.). As intensidades de fluorescência digitalizadas foram convertidas para um valor logarítmico possuindo base 2 e usadas como nível de expressão gênica, a partir das quais o valor de branco foi subtraído. Valores ausentes foram substituídos por um valor obtido pela subtração de 0,1 a partir de um a valor logarítmico do menor valor do nível de expressão gênica em cada chip de DNA. Como resultado, os níveis de expressão compreensivos dos miRNAs no soro foram obtidos para os 52 pacientes com câncer de próstata e 141 sujeitos saudáveis do sexo masculino. O cálculo e análise estatística, utilizando os níveis de expressão gênica digitalizados a partir dos miRNAs foram realizados utilizando os programas R language 3.0.2 (R Development Core Team (2013) R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/.) e MASS package 7.3-30 (Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Quarta Edição. Springer, Nova Iorque. ISBN 0-387-95457-0).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 “COLETA DE AMOSTRAS DE PACIENTES COM CÂNCER QUE NÃO É O CÂNCER DE PRÓSTATA”

[0623] O soro foi coletado usando o tubo de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de cada um dos 63 pacientes com câncer de mama que foram confirmados como não possuindo câncer em outros órgãos após a obtenção do consentimento informado, e usado como uma coorte de desenvolvimento juntamente com amostras de 35 pacientes com câncer de próstata e 99 sujeitos saudáveis do sexo masculino a partir do Exemplo de Referência 1. Da mesma forma, o soro foi coletado usando o tubo de coleta de sangue a vácuo VENOJECT II VP-AS109K60 (Terumo Corp.) a partir de cada um dos 30 pacientes com câncer de mama que foram confirmados como não possuindo câncer em outros órgãos após a obtenção do consentimento informado, e usado como uma coorte de validação juntamente com amostras de 17 pacientes com câncer de próstata que foram confirmados com não possuindo câncer em outros órgãos e 51 sujeitos saudáveis do sexo masculino a partir do Exemplo de Referência 1. As operações subsequentes foram realizadas da mesma forma que no Exemplo de Referência 1.

EXEMPLO 1 “SELEÇÃO DE GENE MARCADOR UTILIZANDO AMOSTRAS NA COORTE DE DESENVOLVIMENTO E MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE DE CÂNCER DE PRÓSTATA DE MARCADOR GÊNICO ÚNICO USANDO A COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0624] Neste exemplo, um gene marcador para discriminar um paciente com câncer de próstata a partir de um indivíduo saudável foi selecionado a partir da coorte de desenvolvimento e estudado nas amostras da coorte de validação independente da coorte de desenvolvimento.

[0625] Especificamente, em primeiro lugar, os níveis de expressão de miRNA da coorte de desenvolvimento e coorte de validação obtidos no exemplo de referência 1 anterior foram combinados e normalizados por normalização quantil.

[0626] Em seguida, os genes para diagnóstico foram selecionados na coorte de desenvolvimento. Aqui, a fim de adquirir marcadores diagnósticos com maior fiabilidade, apenas os genes que exibiram níveis de expressão gênica de 26 ou mais em 50% ou mais das amostras no grupo de pacientes com câncer de próstata ou grupo de sujeitos saudáveis da coorte de desenvolvimento foram selecionados. A fim de adquirir mais genes estatisticamente significativos para discriminar um grupo de pacientes com câncer de próstata do grupo de sujeitos saudáveis, o valor P obtido pelo teste t bicaudal assumindo variâncias iguais como para cada nível de expressão gênica foi corrigido pelo método de Bonferroni, e os genes cujo p satisfez um valor < 0,01 foram adquiridos como genes marcadores para utilização em variáveis explicativas de uma discriminante. Os genes obtidos estão descritos na Tabela 2.

[0627] Desta forma, os genes hsa-miR-4443, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4257, hsa-miR-3197, hsa-miR-3188, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR- 1343-3p, hsa-miR-6861-5p, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR- 6741-5p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR- 3131, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4448, hsa-miR-6125, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-6132, hsa-miR-4467, hsa-miR-6749-5p, hsa- miR-2392, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-1914-3p, hsa- miR-7845-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-4651, hsa- miR-6765-3p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4792, hsa-miR-6887-5p, hsa-miR- 5572, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR- 8063, hsa-miR-4454, hsa-miR-4525, hsa-miR-7975, hsa-miR-744-5p, hsa- miR-3135b, hsa-miR-4648, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR- 7150, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1247-3p, hsa-miR-7977, hsa-miR-4497, hsa-miR-6090, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-6729-5p, hsa- miR-4530, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR- 3917, hsa-miR-4707-3p, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR- 4516, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR- 6756-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-6126, hsa-miR- 6872-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR- 3679-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4675, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-6799- 5p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-5090, hsa-miR-3180, hsa- miR-1237-5p, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-4286, hsa- miR-6784-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4706, hsa- miR-711, hsa-miR-1260a, hsa-miR-6746-5p, hsa-miR-6089, hsa-miR-6821- 5p, hsa-miR-4667-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-4726-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4532, hsa-miR-4486, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR- 128-1-5p, hsa-miR-4513, hsa-miR-6795-5p, hsa-miR-4689, hsa-miR-6763- 5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-4419b, hsa-miR-7641, hsa- miR-3928-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4492, hsa-miR-296-3p, hsa-miR- 6769a-5p, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR- 3154, hsa-miR-3648, hsa-miR-4442, hsa-miR-3141, hsa-miR-7113-3p, hsa- miR-6819-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-1199-5p, hsa-miR-6738-5p, hsa- miR-4656, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR- 1225-3p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-1203, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-92b-5p, hsa- miR-887-3p, hsa-miR-920, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-1231, hsa-miR-663 e hsa-miR-1225-5p, e as sequências de nucleotídeos de SEQ ID NOs: 1 a 152 relacionadas a estes genes foram encontrados.

[0628] Uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de próstata foi adicionalmente preparada pela análise discriminante linear de Fisher com os níveis de expressão destes genes como um índice. Especificamente, qualquer polinucleotídeo recém- descoberto consistindo de uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID Nos: 1 a 135 entre os 152 genes selecionados na coorte de desenvolvimento foi aplicado à Fórmula 2 para construir uma discriminante. A acurácia, sensibilidade e especificidade calculadas estão apresentadas na Tabela 4. A este respeito, um coeficiente discriminante e um termo constante são mostrados na Tabela 5.

[0629] Em seguida, a acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, e o desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando as amostras independentes (Tabela 4). Por exemplo, o valor de medição do nível de expressão da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 foi comparado entre os sujeitos saudáveis (47 pessoas) e os pacientes com câncer de próstata (17 pessoas) na coorte de validação. Os resultados demonstraram que os valores de medição do nível de expressão gênica na coorte de desenvolvimento foram significativamente menores no grupo de pacientes com câncer de próstata do que no grupo de sujeitos saudáveis (vide o diagrama da esquerda da Figura 2), e também foram reprodutíveis na coorte de validação (vide o diagrama da direita da Figura 2). Da mesma forma, os resultados obtidos sobre os outros polinucleotídeos mostrados nas SEQ ID NOs: 1 a 152 mostraram que os valores de medição do nível de expressão gênica foram significativamente menores (-) ou maiores (+) no grupo de pacientes com câncer de próstata do que no grupo de sujeitos saudáveis. Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. Por exemplo, como para esta sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1, o número de amostras que foi corretamente identificado na detecção do câncer de próstata foi calculado usando o limiar (6,84) que foi definido na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos. Como resultado, foram obtidos 15 verdadeiros positivos, 44 verdadeiros negativos, 3 falsos positivos e 2 falsos negativos. A partir destes valores, foram obtidos 92,2% de acurácia, 88,2% de sensibilidade, e 93,6% de especificidade de detecção. Desta forma, o desempenho da detecção foi calculado para todos os polinucleotídeos apresentados nas SEQ ID NOs: 1 a 152, e descritos na Tabela 4.

[0630] Entre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152 exibidas na Tabela 3, por exemplo, 141 polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116, 119, 120, 121, 123, 124, 126, 127, 128, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 e 152 exibiram sensibilidade de 88,2%, 94,1%, 76,5%, 88,2%, 88,2%, 94,1%, 76,5%, 64,7%, 88,2%, 76,5%, 64,7%, 82,4%, 70,6%, 88,2%, 52,9%, 47,1%, 70,6%, 94,1%, 70,6%, 76,5%, 76,5%, 70,6%, 70,6%, 29,4%, 58,8%, 88,2%, 58,8%, 76,5%, 64,7%, 76,5%, 64,7%, 47,1%, 76,5%, 82,4%, 70,6%, 47,1%, 64,7%, 58,8%, 52,9%, 82,4%, 64,7%, 70,6%, 64,7%, 70,6%, 70,6%, 76,5%, 58,8%, 58,8%, 52,9%, 64,7%, 47,1%, 41,2%, 70,6%, 52,9%, 29,4%, 35,3%, 41,2%, 58,8%, 52,9%, 41,2%, 70,6%, 52,9%, 35,3%, 64,7%, 29,4%, 70,6%, 70,6%, 76,5%, 58,8%, 70,6%, 35,3%, 58,8%, 58,8%, 47,1%, 70,6%, 76,5%, 58,8%, 82,4%, 23,5%, 52,9%, 41,2%, 47,1%, 64,7%, 41,2%, 41,2%, 35,3%, 47,1%, 47,1%, 41,2%, 29,4%, 41,2%, 64,7%, 35,3%, 70,6%, 29,4%, 47,1%, 29,4%, 52,9%, 64,7%, 47,1%, 23,5%, 35,3%, 47,1%, 35,3%, 35,3%, 52,9%, 23,5%, 35,3%, 47,1%, 52,9%, 23,5%, 23,5%, 29,4%, 52,9%, 41,2%, 23,5%, 23,5%, 41,2%, 47,1%, 29,4%, 58,8%, 29,4%, 23,5%, 29,4%, 58,8%, 88,2%, 76,5%, 58,8%, 52,9%, 47,1%, 35,3%, 52,9%, 29,4%, 47,1%, 76,5%, 58,8%, 29,4%, 29,4%, 29,4%, 41,2% e 23,5% respectivamente, na coorte de validação (Tabela 4). A literatura não patentária 3 informou que o marcador PSA de câncer de próstata existente tem sensibilidade geral de 20,5%. Estes resultados foram capazes de demonstrar que, por exemplo, os 141 polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 , 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 , 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 , 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 116 , 119, 120, 121, 123, 124, 126, 127, 128, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 , 150, 151 e 152 podem discriminar, sozinhos, o câncer de próstata na coorte de validação com uma sensibilidade superior ao do PSA.

EXEMPLO 2 “MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE DO CÂNCER DE PRÓSTATA COM A COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS GENES MARCADORES UTILIZANDO AMOSTRAS NA COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0631] Neste Exemplo, foi estudado um método para avaliar o desempenho discriminante do câncer de próstata com combinação dos genes marcadores selecionados no Exemplo 1.

[0632] Especificamente, a análise discriminante linear de Fisher foi realizada para 11.340 combinações de dois valores de medição do nível expressão compreendendo, pelo menos, um ou mais valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 135 entre o polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152 selecionadas no Exemplo 1, para construir uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de próstata. Em seguida, a acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, e o desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando as amostras independentes. Por exemplo, os valores de medição do nível de expressão da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 foram comparados entre os sujeitos saudáveis e os pacientes com câncer de próstata na coorte de validação. Como resultado, um diagrama de dispersão que se separou significativamente os valores de medição do nível de expressão gênica do grupo de pacientes com câncer de próstata a partir do grupo de sujeitos saudáveis foi obtido na coorte de desenvolvimento (veja o diagrama esquerdo da Figura 3). Estes resultados também foram reprodutíveis para a coorte de validação (vide o diagrama da direita na Figura 3). Do mesmo modo, um diagrama de dispersão que se separou significativamente os valores de medição do nível de expressão gênica do grupo de pacientes com câncer de próstata a partir do grupo de sujeitos saudáveis também foi obtido para as outras combinações de valores de medição do nível de expressão compreendendo, pelo menos, uma ou mais dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 e 135 entre os polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152. Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. Por exemplo, para estas sequências nucleotídicas representadas pela SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, o número de amostras corretamente identificadas na detecção do câncer de próstata foi calculado usando o limiar (0 = 1,74x + Y + 19,53) que foi estabelecido na coorte de desenvolvimento e discriminado entre os dois grupos. Como resultado, foram obtidos 16 verdadeiros positivos, 45 verdadeiros negativos, 2 falsos positivos e 1 falso negativo. A partir destes valores, foram obtidos 95,3% de acurácia, 94,1% de sensibilidade, e 95,7% de especificidade de detecção.

[0633] Desta forma, o desempenho da detecção foi calculado como a todas as combinações (11.340 combinações) de dois valores de medição de nível de expressão compreendendo, pelo menos, um ou mais dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 135 entre os polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152. Dentre estas, 151 combinações compreendendo o valor de medição do nível de expressão do polinucleotídeo que consiste da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 e a sua eficácia de detecção estão descritas na Tabela 6 como um exemplo. Por exemplo, as combinações dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 e 2, SEQ ID NOs: 1 e 3, SEQ ID NOs: 1 e 4, e SEQ ID NOs: 1 e 5 exibiram sensibilidade de 94,1%, 88,2% e 88,2%, e 94,1 respectivamente, na coorte de validação (Tabela 6). Desta forma, 11,326 combinações dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos possuindo sensibilidade além do marcador de câncer de próstata existente PSA (sensibilidade geral: 20,5%) foram obtidas na coorte de validação. Todos os polinucleotídeos representados pelas sequências nucleotídicas de 1 a 152 descritas na Tabela 3, obtidas no Exemplo 1 foram utilizados pelo menos uma vez nessas combinações. Estes resultados foram capazes de demonstrar que as combinações de dois valores de medição de nível de expressão compreendendo, pelo menos, um ou mais dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos recentemente encontrados consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 135 entre os polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152 tem desempenho de detecção do câncer de próstata com sensibilidade superior ao do PSA.

[0634]Assim, marcadores capazes de detectar o câncer de próstata com excelente sensibilidade são obtidos mesmo se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais dos valores de medição dos níveis de expressão dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1 e 152 são combinados. Por exemplo, os polinucleotídeos consistindo nas sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 135 recentemente encontrados no Exemplo 1 foram ordenados de maneira decrescente de acordo com seus valores P que indicam a significância estatística, e a sensibilidade de detecção do câncer de próstata foi avaliada utilizando combinações de um ou mais polinucleotídeos de modo que os polinucleotídeos (miRNAs) foram adicionados um a um a partir da parte superior para a parte inferior de acordo com a ordenação. Em resumo, a ordem para combinar os polinucleotídeos (miRNAs) nesta avaliação está no sentido inverso em termos das SEQ ID NOs, tais como SEQ ID NO: 135 a SEQ ID NOs: 134, 133, ..., mostradas na Tabela 3. Como resultado, a sensibilidade na coorte de validação foi de 29,4% para 1 polinucleotídeo, 47,1% para 2 polinucleotídeos, 76,5% para 3 polinucleotídeos, 82,4% para 5 polinucleotídeos, 82,4% para 10 polinucleotídeos, 88,2% para 20 polinucleotídeos, 100% para 50 polinucleotídeos e 100% para 100 polinucleotídeos. Estes valores de sensibilidade foram maiores do que a sensibilidade geral (20,5%) do marcador PSA para câncer de próstata já existente, demonstrando que mesmo combinações de múltiplos miRNAs (ou seja, dois ou mais) podem servir como excelentes marcadores para a detecção do câncer de próstata. Neste contexto, as combinações de vários miRNAs não estão limitadas às combinações de miRNAs adicionadas na ordem da diferença estatisticamente significativa, tal como descrito acima, e qualquer combinação de vários miRNAs pode ser usada na detecção do câncer de próstata.

[0635]A partir destes resultados, pode se concluir que todos os polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 152 servem como excelentes marcadores diagnósticos. TABELA 2-1 COORTE DE DESENVOLVIMENTO

EXEMPLO 3 “SELEÇÃO DE GENE MARCADOR UTILIZANDO TODAS AS AMOSTRAS E MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE DE CÂNCER DE PRÓSTATA COM O GENE MARCADOR ADQUIRIDO”

[0636] Neste Exemplo, as amostras na coorte de desenvolvimento e coorte de validação utilizadas nos Exemplos 1 e 2 foram integradas, e a seleção de um marcador e avaliação do seu desempenho discriminante para o câncer de próstata foram conduzidas utilizando todas as amostras.

[0637] Especificamente, os níveis de expressão de miRNA no soro de 52 pacientes com câncer de próstata e 141 sujeitos saudáveis do sexo masculino obtidos nos Exemplos de Referência acima foram normalizados pela normalização quantil. A fim de adquirir marcadores diagnósticos com maior fiabilidade, apenas os genes que exibiram níveis de expressão gênica de 26 ou mais em 50% ou mais das amostras no grupo de pacientes com câncer de próstata e grupo de sujeitos saudáveis foram selecionados na seleção de genes marcadores. A fim de adquirir mais significância estatística para discriminar o grupo de pacientes com câncer de próstata do grupo de sujeitos saudáveis, o valor P obtido pelo teste t bicaudal assumindo variâncias iguais como para cada nível de expressão gênica foi corrigido pelo método de Bonferroni, e os genes cujo p satisfaziam um valor P < 0,01 foram selecionados como genes marcadores para utilização em variáveis explicativas de uma discriminante. Os genes obtidos estão descritos na Tabela 7. Dessa forma, os genes hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-125a-3p, hsa- miR-1469, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-1268b, hsa-miR- 6732-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-1207-5p, hsa-miR- 4433-3p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-30c-1-3p, hsa-miR-4638- 5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4270, hsa-miR-6782-5p, hsa-miR-665, hsa-miR- 486-5p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-614, hsa- miR-3937, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-211- 3p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6842-5p, hsa-miR-7114-5p e hsa-miR-6779-5p e as sequências de nucleotídeos de SEQ ID NOs: 153 a 187 relacionadas com estes genes foram encontrados além dos genes descritos na Tabela 3. Tal como acontece com as sequências de nucleotídeos de SEQ ID NOs: 1 a 152, os resultados obtidos sobre os polinucleotídeos apresentados nas sequências nucleotídicas de SEQ ID NOs: 153 a 187, também mostraram que os valores de medição foram significativamente menores (-) ou maiores (+) no grupo de pacientes com câncer de próstata do que no grupo de sujeitos saudáveis (Tabela 7). Estes resultados puderam ser validados na coorte de validação. A presença ou ausência de câncer de próstata nas amostras recentemente obtidas pôde ser determinada pelos métodos descritos nos Exemplos 1 e 2, utilizando os valores de medição do nível de expressão dos genes descritos na Tabela 7 sozinhos ou em combinação com os valores de medição do nível de expressão dos genes descritos na tabela 3.

EXEMPLO 4 “MÉTODO PARA AVALIAR O DESEMPENHO DISCRIMINANTE ESPECÍFICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA COM A COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS GENES MARCADORES UTILIZANDO AMOSTRAS NA COORTE DE VALIDAÇÃO”

[0638] Neste exemplo, os níveis de expressão gênica de miRNAs no soro foram comparados entre pacientes com câncer de próstata e um grupo de controle consistindo em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer de mama, do mesmo modo como o método descrito no Exemplo 1 na coorte de desenvolvimento, obtida no Exemplo de Referência 2 para selecionar um gene significância estatística para o diagnóstico. Os polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas por SEQ ID NOs: 580 a 611, selecionados foram ainda combinados com os genes marcadores selecionados no Exemplo 1, para estudar um método para avaliar o desempenho discriminante específico no câncer de próstata.

[0639] Especificamente, em primeiro lugar, os níveis de expressão de miRNA na coorte de desenvolvimento e coorte de validação obtidos no exemplo de referência 2 mencionado acima foram combinados e normalizados por normalização quantil. Em seguida, foi efetuada a análise discriminante linear de Fisher de afim de que combinações de 1 a 4 valores de medição do nível de expressão compreendendo, pelo menos, um ou mais dos valores de medição do nível de expressão dos polinucleotídeos que consistem das sequências de nucleotídeos representadas pelas SEQ ID NOs: 1 a 187, 580 a 611, construíssem uma discriminante para a determinação da presença ou ausência do câncer de próstata. Em seguida, a acurácia, sensibilidade e especificidade na coorte de validação obtida no Exemplo de Referência 2 foram calculadas utilizando a discriminante assim preparada, com o grupo de pacientes com câncer de próstata usado como grupo de amostra positiva, e o grupo sujeitos saudáveis e grupo de pacientes com câncer da mama como um grupo de amostra negativa. O desempenho discriminante dos polinucleotídeos selecionados foi validado usando as amostras independentes.

[0640] A maioria dos polinucleotídeos consistindo das sequências de nucleotídeos representadas por estas SEQ ID NOs (SEQ ID NO: 1 a 187, 580 a 611 que correspondem aos miRNA marcadores da Tabela 1), ou sequências complementares das mesmas mencionadas acima, foram capazes de fornecer acurácia, sensibilidade e especificidade relativamente altas na determinação da presença ou ausência do câncer de próstata, e, além disso, foram capazes de discriminar especificamente o câncer de próstata de outros cânceres. Por exemplo, entre as combinações de múltiplos polinucleotídeos selecionados a partir do grupo que consiste dos polinucleotídeos consistindo das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 14, 15, 16 , 17, 18, 20, 24, 29, 35, 37, 42, 51, 55, 58, 61, 63, 64, 67, 70, 72, 79, 82, 89, 91, 97, 98, 101, 103 , 104, 112, 113, 114, 116, 119, 126, 135, 136, 139, 140, 141, 145, 147, 154, 155, 156, 158, 169, 173, 175, 178, 182, 580, 581 , 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606 , 607, 608, 609, 610 e 611, ou complementares a estas sequências (grupo 1 de polinucleotídeo tipo de câncer-específico) como polinucleotídeos capazes de se ligar especificamente aos marcadores alvo, combinações compreendendo pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste dos polinucleotídeos de SEQ ID NOs: 1, 12, 16, 37, 42, 63, 119, 126, 139, 173, 178, 599, 609 e 611 (grupo 2 de polinucleotídeo tipo de câncer- específico) que foram incluídos no grupo 1 de polinucleotídeo tipo de câncer- específico, foram capazes de discriminar especificamente o câncer de próstata a partir dos outros cânceres com alta acurácia.

[0641] O número dos polinucleotídeos mencionados acima com especificidade para o tipo de câncer na combinação pode ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais para a combinação. As combinações de quatro ou mais desses polinucleotídeos foram capazes de exibir uma acurácia discriminante de 85% ou mais.

[0642] Especificamente, acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-1. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 90,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 98,5% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 1 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação.

[0643] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-2. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 65,5% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 56,1% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 98,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 93,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 12 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 98,5% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação.

[0644] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-3. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 71,6% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 74,5% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 93,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,5% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 16 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 98,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 88,8% na coorte de validação.

[0645] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-4. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 73,6% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 72,4% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 37 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 89,8% na coorte de validação.

[0646] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-5. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 57,4% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 59,2% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 93,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,5% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 95,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 42 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação.

[0647] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-6. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 72,6% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 73,5% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 95,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 63 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 89,8% na coorte de validação.

[0648] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-7. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 46,9% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 48,0% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 119 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 89,8% na coorte de validação.

[0649] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-8. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 66,0% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 53,1% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 90,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 126 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 93,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação.

[0650] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8-9. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 43,7% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 40,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 139 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 92,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação.

[0651] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 8- 10. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 43,7% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 55,1% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 173 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 92,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 95,9% na coorte de validação.

[0652] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 811. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 68,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 72,4% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 178 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 93,9% na coorte de validação.

[0653] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 812. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 61,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 65,3% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 97,5% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 92,9% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 599 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de validação.

[0654] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 813. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 59,7% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 65,3% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 95,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 609 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 88,8% na coorte de validação.

[0655] A acurácia discriminante da medição usando o polinucleotídeo consistindo da sequência nucleotídica representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta é mostrada na Tabela 814. A medição usando a combinação de um polinucleotídeo compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta exibiu acurácia de 55,8% na coorte de desenvolvimento e acurácia de 62,2% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando a combinação de dois polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 94,9% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 91,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de três polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 98,0% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 90,8% na coorte de validação. Além disso, por exemplo, a medição utilizando as combinações de quatro polinucleotídeos compreendendo pelo menos um polinucleotídeo consistindo da sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 611 ou uma sequência complementar a esta, exibiu a mais alta acurácia de 96,4% na coorte de desenvolvimento e a mais alta acurácia de 90,8% na coorte de validação.

[0656] Os valores de medição do nível de expressão das sequências nucleotídicas representadas pelas SEQ ID NOs: 12, 16, 135, e 156 foram comparados entre os 35 pacientes com câncer de próstata, 99 sujeitos saudáveis, e 63 pacientes com câncer da mama na coorte de desenvolvimento. Como resultado, um diagrama de dispersão que separou significativamente o escore discriminante do grupo de pacientes com câncer de próstata a partir dos escores discriminantes de outros grupos foi obtido na coorte de desenvolvimento (veja o diagrama superior da Figura 4). Estes resultados também foram reprodutíveis na coorte de validação (vide o diagrama inferior da Figura 4).

[0657] Conforme mostrado nestes Exemplos o kit e o método da presente invenção podem detectar o câncer de próstata com uma sensibilidade mais elevada do que a dos marcadores tumorais existentes e, portanto, permitem uma tomada de decisão mais precoce para a realização da ressecção cirúrgica de um câncer localizado. Como resultado, pode ser alcançada uma melhora na taxa de sobrevida em 5 anos e redução da taxa de recorrência.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0658] De acordo com a presente invenção, o câncer de próstata pode ser eficazmente detectado por um método simples e barato. Isso permite uma detecção, diagnóstico e tratamento precoces do câncer de próstata. O método da presente invenção pode detectar o câncer de próstata com invasividade limitada usando o sangue de um paciente e, portanto, permite que o câncer de próstata seja detectado de maneira conveniente e rápida.

[0659] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente são integralmente incorporados ao presente pela referência.

Claims

1. MÉTODO PARA A DETECÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA, que compreende a medição de um nível de expressão de um ácido nucleico alvo em uma amostra de um sujeito utilizando um kit ou um dispositivo para detecção de câncer de próstata, caracterizado por compreender ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a um polinucleotídeo do marcador de câncer de próstata: miR-3928-3p, e a avaliação in vitro se o sujeito possui ou não o câncer de próstata utilizando o nível de expressão mensurado e um um nível de expressão de controle a partir de uma amostra de um sujeito saudável mensurado da mesma maneira como acima.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por miR-3928-3p ser hsa-miR-3928-3p.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo ácido nucleico ser um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a) a (e): (a) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 117, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 117; (c) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 117 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada pela SEQ ID NO: 117 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t; e (e) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a) a (d).

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo kit ou dispositivo ainda compreender um ácido nucleico capaz de se ligar especificamente a pelo menos um ou mais polinucleotídeo(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo dos marcadores de câncer de próstata: miR-4443, miR-1908-5p, miR-4257, miR-3197, miR- 3188, miR-4649-5p, miR-1343-3p, miR-6861-5p, miR-1343-5p, miR-642b-3p, miR-6741-5p, miR-4745-5p, miR-6826-5p, miR-3663-3p, miR-3131, miR-92a-2- 5p, miR-4258, miR-4448, miR-6125, miR-6880-5p, miR-6132, miR-4467, miR- 6749-5p, miR-2392, miR-1273g-3p, miR-4746-3p, miR-1914-3p, miR-7845-5p, miR-6726-5p, miR-128-2-5p, miR-4651, miR-6765-3p, miR-3185, miR-4792, miR-6887-5p, miR-5572, miR-3619-3p, miR-6780b-5p, miR-4707-5p, miR-8063, miR-4454, miR-4525, miR-7975, miR-3135b, miR-4648, miR-6816-5p, miR- 4741, miR-7150, miR-6791-5p, miR-1247-3p, miR-7977, miR-4497, miR-6090, miR-6781-5p, miR-6870-5p, miR-6729-5p, miR-4530, miR-7847-3p, miR-6825- 5p, miR-4674, miR-3917, miR-4707-3p, miR-6885-5p, miR-6722-3p, miR-4516, miR-6757-5p, miR-6840-3p, miR-5195-3p, miR-6756-5p, miR-6800-5p, miR- 6727-5p, miR-6126, miR-6872-3p, miR-4446-3p, miR-1268a, miR-1908-3p, miR-3679-5p, miR-4534, miR-4675, miR-7108-5p, miR-6799-5p, miR-4695-5p, miR-3178, miR-5090, miR-3180, miR-1237-5p, miR-4758-5p, miR-3184-5p, miR-4286, miR-6784-5p, miR-6768-5p, miR-6785-5p, miR-4706, miR-1260a, miR-6746-5p, miR-6089, miR-6821-5p, miR-4667-5p, miR-8069, miR-4726-5p, miR-6124, miR-4532, miR-4486, miR-4728-5p, miR-4508, miR-128-1-5p, miR- 4513, miR-6795-5p, miR-4689, miR-6763-5p, miR-8072, miR-6765-5p, miR- 4419b, miR-7641, miR-1227-5p, miR-4492, miR-6769a-5p, miR-6889-5p, miR- 4632-5p, miR-4505, miR-3154, miR-3648, miR-4442, miR-3141, miR-7113-3p, miR-6819-5p, miR-3195, miR-1199-5p, miR-6738-5p, miR-4656, miR-6820-5p, miR-204-3p, miR-642a-3p, miR-3162-5p, miR-3196, miR-3622a-5p, miR-3665, miR-3940-5p, miR-4294, miR-4466, miR-4476, miR-4723-5p, miR-4725-3p, miR-4730, miR-4739, miR-4787-5p, miR-5787, miR-6085, miR-6717-5p, miR- 6724-5p, miR-6777-5p, miR-6778-5p, miR-6787-5p, miR-6789-5p, miR-6845- 5p, miR-6893-5p, and/or miR-744-5p, miR-711, miR-296-3p, miR-762, miR- 1202, miR-615-5p, miR-486-3p, miR-1225-3p, miR-760, miR-187-5p, miR-1203, miR-7110-5p, miR-371a-5p, miR-939-5p, miR-575, miR-92b-5p, miR-887-3p, miR-920, miR-1915-5p, miR-1231, miR-663b, miR-1225-5p, miR-16-5p, miR- 423-5p, miR-451a, miR-564, miR-671-5p, miR-4763-3p, miR-3656, miR-4488, miR-125a-3p, miR-1469, miR-1228-5p, miR-6798-5p, miR-1268b, miR-6732-5p, miR-1915-3p, miR-4433b-3p, miR-1207-5p, miR-4433-3p, miR-6879-5p, miR- 4417, miR-30c-1-3p, miR-4638-5p, miR-6088, miR-4270, miR-6782-5p, miR- 665, miR-486-5p, miR-4655-5p, miR-1275, miR-6806-5p, miR-614, miR-3937, miR-6752-5p, miR-6771-5p, miR-4450, miR-211-3p, miR-663a, miR-6842-5p, miR-7114-5p, e miR-6779-5p.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo miR-4443 ser hsa-miR-4443, miR-1908-5p ser hsa-miR-1908-5p, miR- 4257 ser hsa-miR-4257, miR-3197 ser hsa-miR-3197, miR-3188 ser hsa-miR- 3188, miR-4649-5p ser hsa-miR-4649-5p, miR-1343-3p ser hsa-miR-1343-3p, miR-6861-5p ser hsa-miR-6861-5p, miR-1343-5p ser hsa-miR-1343-5p, miR- 642b-3p ser hsa-miR-642b-3p, miR-6741-5p ser hsa-miR-6741-5p, miR-4745- 5p ser hsa-miR-4745-5p, miR-6826-5p ser hsa-miR-6826-5p, miR-3663-3p ser hsa-miR-3663-3p, miR-3131 ser hsa-miR-3131, miR-92a-2-5p ser hsa-miR- 92a-2-5p, miR-4258 ser hsa-miR-4258, miR-4448 ser hsa-miR-4448, miR-6125 ser hsa-miR-6125, miR-6880-5p ser hsa-miR-6880-5p, miR-6132 ser hsa-miR- 6132, miR-4467 ser hsa-miR-4467, miR-6749-5p ser hsa-miR-6749-5p, miR- 2392 ser hsa-miR-2392, miR-1273g-3p ser hsa-miR-1273g-3p, miR-4746-3p ser hsa-miR-4746-3p, miR-1914-3p ser hsa-miR-1914-3p, miR-7845-5p ser hsa-miR-7845-5p, miR-6726-5p ser hsa-miR-6726-5p, miR-128-2-5p ser hsa- miR-128-2-5p, miR-4651 ser hsa-miR-4651, miR-6765-3p ser hsa-miR-6765- 3p, miR-3185 ser hsa-miR-3185, miR-4792 ser hsa-miR-4792, miR-6887-5p ser hsa-miR-6887-5p, miR-5572 ser hsa-miR-5572, miR-3619-3p ser hsa-miR- 3619-3p, miR-6780b-5p ser hsa-miR-6780b-5p, miR-4707-5p ser hsa-miR- 4707-5p, miR-8063 ser hsa-miR-8063, miR-4454 ser hsa-miR-4454, miR-4525 ser hsa-miR-4525, miR-7975 ser hsa-miR-7975, miR-3135b ser hsa-miR- 3135b, miR-4648 ser hsa-miR-4648, miR-6816-5p ser hsa-miR-6816-5p, miR- 4741 ser hsa-miR-4741, miR-7150 ser hsa-miR-7150, miR-6791-5p ser hsa- miR-6791-5p, miR-1247-3p ser hsa-miR-1247-3p, miR-7977 ser hsa-miR-7977, miR-4497 ser hsa-miR-4497, miR-6090 ser hsa-miR-6090, miR-6781-5p ser hsa-miR-6781-5p, miR-6870-5p ser hsa-miR-6870-5p, miR-6729-5p ser hsa- miR-6729-5p, miR-4530 ser hsa-miR-4530, miR-7847-3p ser hsa-miR-7847-3p, miR-6825-5p ser hsa-miR-6825-5p, miR-4674 ser hsa-miR-4674, miR-3917 ser hsa-miR-3917, miR-4707-3p ser hsa-miR-4707-3p, miR-6885-5p ser hsa-miR- 6885-5p, miR-6722-3p ser hsa-miR-6722-3p, miR-4516 ser hsa-miR-4516, miR-6757-5p ser hsa-miR-6757-5p, miR-6840-3p ser hsa-miR-6840-3p, miR- 5195-3p ser hsa-miR-5195-3p, miR-6756-5p ser hsa-miR-6756-5p, miR-6800- 5p ser hsa-miR-6800-5p, miR-6727-5p ser hsa-miR-6727-5p, miR-6126 ser hsa-miR-6126, miR-6872-3p ser hsa-miR-6872-3p, miR-4446-3p ser hsa-miR- 4446-3p, miR-1268a ser hsa-miR-1268a, miR-1908-3p ser hsa-miR-1908-3p, miR-3679-5p ser hsa-miR-3679-5p, miR-4534 ser hsa-miR-4534, miR-4675 ser hsa-miR-4675, miR-7108-5p ser hsa-miR-7108-5p, miR-6799-5p ser hsa-miR- 6799-5p, miR-4695-5p ser hsa-miR-4695-5p, miR-3178 ser hsa-miR-3178, miR-5090 ser hsa-miR-5090, miR-3180 ser hsa-miR-3180, miR-1237-5p ser hsa-miR-1237-5p, miR-4758-5p ser hsa-miR-4758-5p, miR-3184-5p ser hsa- miR-3184-5p, miR-4286 ser hsa-miR-4286, miR-6784-5p ser hsa-miR-6784-5p, miR-6768-5p ser hsa-miR-6768-5p, miR-6785-5p ser hsa-miR-6785-5p, miR- 4706 ser hsa-miR-4706, miR-1260a ser hsa-miR-1260a, miR-6746-5p ser hsa- miR-6746-5p, miR-6089 ser hsa-miR-6089, miR-6821-5p ser hsa-miR-6821-5p, miR-4667-5p ser hsa-miR-4667-5p, miR-8069 ser hsa-miR-8069, miR-4726-5p ser hsa-miR-4726-5p, miR-6124 ser hsa-miR-6124, miR-4532 ser hsa-miR- 4532, miR-4486 ser hsa-miR-4486, miR-4728-5p ser hsa-miR-4728-5p, miR- 4508 ser hsa-miR-4508, miR-128-1-5p ser hsa-miR-128-1-5p, miR-4513 ser hsa-miR-4513, miR-6795-5p ser hsa-miR-6795-5p, miR-4689 ser hsa-miR- 4689, miR-6763-5p ser hsa-miR-6763-5p, miR-8072 ser hsa-miR-8072, miR- 6765-5p ser hsa-miR-6765-5p, miR-4419b ser hsa-miR-4419b, miR-7641 ser hsa-miR-7641, miR-1227-5p ser hsa-miR-1227-5p, miR-4492 ser hsa-miR- 4492, miR-6769a-5p ser hsa-miR-6769a-5p, miR-6889-5p ser hsa-miR-6889- 5p, miR-4632-5p ser hsa-miR-4632-5p, miR-4505 ser hsa-miR-4505, miR-3154 ser hsa-miR-3154, miR-3648 ser hsa-miR-3648, miR-4442 ser hsa-miR-4442, miR-3141 ser hsa-miR-3141, miR-7113-3p ser hsa-miR-7113-3p, miR-6819-5p ser hsa-miR-6819-5p, miR-3195 ser hsa-miR-3195, miR-1199-5p ser hsa-miR- 1199-5p, miR-6738-5p ser hsa-miR-6738-5p, miR-4656 ser hsa-miR-4656, miR-6820-5p ser hsa-miR-6820-5p, miR-204-3p ser hsa-miR-204-3p, miR- 642a-3p ser hsa-miR-642a-3p, miR-3162-5p ser hsa-miR-3162-5p, miR-3196 ser hsa-miR-3196, miR-3622a-5p ser hsa-miR-3622a-5p, miR-3665 ser hsa- miR-3665, miR-3940-5p ser hsa-miR-3940-5p, miR-4294 ser hsa-miR-4294, miR-4466 ser hsa-miR-4466, miR-4476 ser hsa-miR-4476, miR-4723-5p ser hsa-miR-4723-5p, miR-4725-3p ser hsa-miR-4725-3p, miR-4730 ser hsa-miR- 4730, miR-4739 ser hsa-miR-4739, miR-4787-5p ser hsa-miR-4787-5p, miR- 5787 ser hsa-miR-5787, miR-6085 ser hsa-miR-6085, miR-6717-5p ser hsa- miR-6717-5p, miR-6724-5p ser hsa-miR-6724-5p, miR-6777-5p ser hsa-miR- 6777-5p, miR-6778-5p ser hsa-miR-6778-5p, miR-6787-5p ser hsa-miR-6787- 5p, miR-6789-5p ser hsa-miR-6789-5p, miR-6845-5p ser hsa-miR-6845-5p, miR-6893-5p ser hsa-miR-6893-5p, e/ou miR-744-5p ser hsa-miR-744-5p, miR- 711 ser hsa- miR-711, miR-296-3p ser hsa-miR-296-3p, miR-762 ser hsa-miR- 762, miR-1202 ser hsa-miR-1202, miR-615-5p ser hsa-miR-615-5p, miR-486- 3p ser hsa-miR-486-3p, miR-1225-3p ser hsa-miR-1225-3p, miR-760 ser hsa- miR-760, miR-187-5p ser hsa-miR-187-5p, miR-1203 ser hsa-miR-1203, miR- 7110-5p ser hsa-miR-7110-5p, miR-371a-5p ser hsa-miR-371a-5p, miR-939-5p ser hsa-miR-939-5p, miR-575 ser hsa-miR-575, miR-92b-5p ser hsa-miR-92b- 5p, miR-887-3p ser hsa-miR-887-3p, miR-920 ser hsa-miR-920, miR-1915-5p ser hsa-miR-1915-5p, miR-1231 ser hsa-miR-1231, miR-663b ser hsa-miR- 663b, miR-1225-5p ser hsa-miR-1225-5p, miR-16-5p ser hsa-miR-16-5p, miR- 423-5p ser hsa-miR-423-5p, miR-451a ser hsa-miR-451a, miR-564 ser hsa- miR-564, miR-671-5p ser hsa-miR-671-5p, miR-4763-3p ser hsa-miR-4763-3p ser hsa-miR-4763-3p, miR-3656 ser hsa-miR-3656, miR-4488 ser hsa-miR- 4488, miR-125a-3p ser hsa-miR-125a-3p, miR-1469 ser hsa-miR-1469, miR- 1228-5p ser hsa-miR-1228-5p, miR-6798-5p ser hsa-miR-6798-5p, miR-1268b ser hsa-miR-1268b, miR-6732-5p ser hsa-miR-6732-5p, miR-1915-3p ser hsa- miR-1915-3p, miR-4433b-3p ser hsa-miR-4433b-3p, miR-1207-5p ser hsa-miR- 1207-5p, miR-4433-3p ser hsa-miR-4433-3p, miR-6879-5p ser hsa-miR-6879- 5p, miR-4417 ser hsa-miR-4417, miR-30c-1-3p ser hsa-miR-30c-1-3p, miR- 4638-5p ser hsa-miR-4638-5p, miR-6088 ser hsa-miR-6088, miR-4270 ser hsa- miR-4270, miR-6782-5p ser hsa-miR-6782-5p, miR-665 ser hsa-miR-665, miR- 486-5p ser hsa-miR-486-5p, miR-4655-5p ser hsa-miR-4655-5p, miR-1275 ser hsa-miR-1275, miR-6806-5p ser hsa-miR-6806-5p, miR-614 ser hsa-miR-614, miR-3937 ser hsa-miR-3937, miR-6752-5p ser hsa-miR-6752-5p, miR-6771-5p ser hsa-miR-6771-5p, miR-4450 ser hsa-miR-4450, miR-211-3p ser hsa-miR- 211-3p, miR-663a ser hsa-miR-663a, miR-6842-5p ser hsa-miR-6842-5p, miR- 7114-5p ser hsa-miR-7114-5p, e miR-6779-5p ser hsa-miR-6779-5p.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 5, caracterizado pelo ácido nucleico ser um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes polinucleotídeos de (a)’ a (e)’: (a)’ um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 43, 45 a 94, 96 a 116, 118, 119, 121 a 135 e 580, 581, 584 a 606, ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma variante da mesma, seu derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (b)’ um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 43, 45 a 94, 96 a 116, 118, 119, 121 a 135 e 580, 581, 584 a 606; (c)’ um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 43, 45 a 94, 96 a 116, 118, 119, 121 a 135 e 580, 581, 584 a 606 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma forma variante da mesma, derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos; (d)’ um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 43, 45 a 94, 96 a 116, 118, 119, 121 a 135 e 580, 581, 584 a 606 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t; e (e)’ um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (a)’ a (d)’, e/ou: em que o ácido nucleico é um polinucleotídeo selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes polinucleotídeos (f) a (o): (f) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 44, 95, 120, 582, 583, 136 a 152 e 607 a 611 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma variante da mesma, um derivado da mesma ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos, (g) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 44, 95, 120, 582, 583, 136 a 152 e 607 a 611, (h) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 44, 95, 120, 582, 583, 136 a 152 e 607 a 611 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica por a substituição de u por t, uma variante da mesma, um derivado da mesma ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos, (i) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 44, 95, 120, 582, 583, 136 a 152 e 607 a 611 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pelo substituição de u por t, (j) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos de (f) a (i), (k) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma variante da mesma, um derivado da mesma ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos, (l) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187, (m) um polinucleotídeo que consiste em uma sequência de nucleotídeos complementar a uma sequência de nucleotídeos representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187 ou uma sequência de nucleotídeos derivada da sequência de nucleotídeos pela substituição de u por t, uma variante da mesma, um derivado da mesma, ou um fragmento da mesma compreendendo 15 ou mais nucleotídeos consecutivos, (n) um polinucleotídeo compreendendo uma sequência nucleotídica complementar a uma sequência nucleotídica representada por qualquer uma das SEQ ID NOs: 153 a 187 ou uma sequência nucleotídica derivada da sequência nucleotídica pela substituição de u por t, e (o) um polinucleotídeo que hibridiza sob condições estringentes com qualquer um dos polinucleotídeos (k) a (n).

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo sujeito ser um humano.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pela amostra ser sangue, soro ou plasma.