CN111978242A - 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用 - Google Patents
一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用，包括以下步骤：(S)‑环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁反应，得到(S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇；在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷；使其与苄胺反应生成(S)‑1‑苄胺基‑5‑氯‑2‑戊醇；而后(S)‑1‑苄胺基‑5‑氯‑2‑戊醇发生分子内关环反应，得到(S)‑1‑苄基‑3‑羟基哌啶；继续与磺酰氯类化合物反应得到(R)‑1‑苄基‑3‑磺酰氧基哌啶；再与苄胺反应得到(R)‑1‑苄基‑3‑苄胺基哌啶；最后在钯催化剂作用下，加氢脱去苄基得到产物(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐。本发明制备方法合成工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，涉及一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用，尤其涉及一种简单实用的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用。
背景技术
(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐作为一手性化合物，在化工及医药界有着重要的应用，是新型精细化工、低毒农药、高附加值医药以及化学助剂的重要中间体。医药界主要用来合成二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病药物，市场需求量大。但是目前(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成方法收率低，成本高，不适用于工业生产。
目前(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐主要有以下几种合成方法：
1、以3-氨基吡啶为起始原料，经催化氢化还原得到外消旋的3-氨基哌啶。然后用手性试剂拆分，得到(R)-3-氨基哌啶。此方法收率较低,且在催化还原3-氨基吡啶时需要高压釜和价格昂贵的催化剂。拆分至少要丢弃50％以上的对映异构体，原子经济效益差，实际操作中比较困难。合成路线参见PCT专利WO2007075630A1和WO2008028654A1，反应式如下：
2、以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，在-78～-45℃之间与二氯亚砜反应，再通过强碱性阴离子交换树脂得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品。纯化后通过LiAlH4还原成(R)-3-氨基哌啶，最后成盐酸盐。此方法以手性原料鸟氨酸为起始原料，合成过程中会出现外消旋现象。同时鸟氨酸的价格昂贵,反应在深低温(-78℃)条件下进行，操作性较差，同时用到了容易爆炸的四氢铝锂，增加了操作成本，因此不具备工业化应用前景。合成路线参见文献Bioorg.Med.Chem.,2006(12)，4158-81。反应式如下：
3、以烟酰胺为原料通过催化氢化还原，Boc保护，Hofman降解，手性拆分，脱保护成盐酸盐。此步反应条件较前几个路线较为温和。虽然在烟酰胺的催化氢化时条件较为苛刻，拆分至少要丢弃50％以上的对映异构体，原子经济效益差。合成路线参见文献Matthias
et al.Adv.Synth.Catal.,2008,350(6),807-12。
4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺为原料，通过酶将(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的Boc保护，Hofman降解，脱保护成盐酸盐。此方法较为新颖，通过酶将S构型的异构体作为碳源分解而得到相反构型的R型异构体。但是酶分解的分离工艺要求很高，操作成本高，目前暂时难以实现工业大规模生产；合成路线参见专利US20130079525A1，反应式如下：
5、采用D-扁桃酸拆分外消旋的3-哌啶甲酰胺，降低了成本，同时S-3-哌啶甲酰胺可以回收。但是3-哌啶甲酰胺和D-扁桃酸的价格还是相对较为昂贵。同时由于没有实现工业化生产，很难实现市场稳定的供应。
现有技术中，(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成方法收率低，成本高，不适用于工业生产，因此，如何提供一种生产成本低，更适合于工业生产的制备(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用，尤其提供一种简单实用的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用。本发明提供的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法合成工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺反应，生成(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇在碱性条件下发生分子内关环反应，得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶；
(5)步骤(4)得到的(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与磺酰氯类化合物反应，得到产物(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶；
(6)步骤(5)得到的(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺反应，得到(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶；
(7)步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应，得到(R)-3-氨基哌啶，继续与氯化氢气体反应得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
所述制备方法反应式如下：
其中R为磺酰类基团。
本发明的合成路线中，利用(S)-环氧氯丙烷为原料，经过与格式试剂反应，进而发生分子内关环，之后与苄胺反应开环，之后再发生分子内关环，进而与磺酰氯类化合物反应，之后与苄胺反应取代磺酰氧基，最后脱苄基得到所述产物(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。所述反应路线合成收率高，产品质量好，原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
优选地，步骤(1)中所述(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁的摩尔比为1:0.5～1:3.0，优选1:1.0～1:1.5，例如1:0.5、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5或1:3.0等，但并不仅限于所列举的比例，上述各比例范围内其他未列举的比例同样适用。
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中任意一种或至少两种的组合，例如四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的组合、2-甲基四氢呋喃和乙醚或甲基叔丁基醚的组合或四氢呋喃和甲基叔丁基醚的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为-78～-10℃，优选-65～-25℃；
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为3～12h。
其中，反应的温度可以是-78℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃或-10℃等，反应的时间可以是3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(1)中所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(1)中所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇的收率。
优选地，步骤(2)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合，例如碳酸钾和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸铯的组合或氢氧化钾和氢氧化锂的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇钠和乙醇钠的组合、甲醇钠和叔丁醇钾的组合或乙醇钠和叔丁醇镁的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(2)中所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:3.0，优选1:1.05～1:1.6，例如1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合，例如二氯甲烷和甲醇的组合、二氯甲烷和异丙醇的组合或甲苯和乙腈的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为0～50℃，优选5～25℃。
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为1～8h。
其中，反应的温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，反应的时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h或8h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(2)中所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(2)中所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷的收率。
优选地，步骤(3)中所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:1.0～1:3.0，例如1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5或1:5.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈或甲苯中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇和乙醇的组合、甲醇和乙腈的组合或甲醇和甲苯的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(3)中所述反应的温度为0～100℃，优选30～60℃。
优选地，步骤(3)中所述反应的时间为10-30h。
其中，反应的温度可以是0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，反应的时间可以是10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h或30h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(3)中所述(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(3)中所述(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇的收率。
优选地，步骤(4)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合，例如碳酸钾和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸铯的组合或氢氧化钾和氢氧化锂的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇钠和乙醇钠的组合、甲醇钠和叔丁醇钾的组合或乙醇钠和叔丁醇镁的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(4)中所述(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:5.0，优选1:1.2～1:2.5，例如1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5或1:5.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇和乙醇的组合、甲醇和异丙醇的组合或甲醇和甲苯的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为30～100℃，优选50～80℃。
优选地，步骤(4)中所述反应的时间为3～30h，优选10～20h。
其中，反应的温度可以是30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，反应的时间可以是3h、5h、10h、15h、20h、25h或30h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(4)中所述(S)-1-苄基-3-羟基哌啶的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(4)中所述(S)-1-苄基-3-羟基哌啶的收率。
优选地，步骤(5)中所述磺酰氯类化合物包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯中任意一种。
优选地，步骤(5)中所述(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与磺酰氯类化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5，例如1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4或1.0:1.5等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(5)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、水、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中任意一种或至少两种的组合，例如二氯甲烷和DMF的组合、二氯甲烷和乙腈的组合或DMF和乙腈的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(5)中所述反应的温度为-5～10℃。
优选地，步骤(5)中所述反应的时间为6～10h。
其中，反应的温度可以是-5℃、-3℃、-1℃、1℃、3℃、5℃、7℃、9℃或10℃等，反应的时间可以是6h、7h、8h、9h或10h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(5)中所述(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶的收率。
优选地，步骤(6)中所述(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺的摩尔比为1.0:1.0～1.0:5.0，例如1.0:1.0、1.0:1.5、1.0:2.0、1.0:2.5、1.0:3.0、1.0:3.5、1.0:4.0、1.0:4.5或1.0:5.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(6)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇和乙醇的组合。甲醇和异丙醇的组合或甲醇和甲苯的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(6)中所述反应的温度为50～80℃。
优选地，步骤(6)中所述反应的时间为10-30h。
其中，反应的温度可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，反应的时间可以是10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h或30h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(6)中所述(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶的收率。
优选地，步骤(7)中所述(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应在溶剂中进行，所述溶剂为氯化氢的醇溶液。
优选地，所述氯化氢的醇溶液包括甲醇氯化氢溶液、乙醇氯化氢溶液或异丙醇氯化氢溶液中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇氯化氢溶液和乙醇氯化氢溶液的组合、乙醇氯化氢溶液和异丙醇氯化氢溶液的组合或甲醇氯化氢溶液和1-丙醇氯化氢溶液的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
作为优选的技术方案，所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁以摩尔比1:0.5～1:3.0在-78～-10℃下反应3～12h，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:3.0在0～50℃下发生分子内关环反应，反应1～3h，得到(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺以摩尔比1:1.0～1:5.0在0～100℃下反应10-30h，得到(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:5.0在30～100℃下发生分子内关环反应，反应3～30h，得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶；
(5)步骤(4)得到的(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯中任意一种。以摩尔比1.0:1.0～1.0:1.5在-5～10℃下反应6～10h，得到产物(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶；
(6)步骤(5)得到的(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺以摩尔比1.0:1.0～1.0:5.0在50～80℃下反应10-30h，得到(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶；
(7)步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应20～60h，得到产物(R)-3-氨基哌啶，继续与氯化氢气体反应得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
另一方面，本发明还提供了如上所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法在合成二肽基肽酶抑制剂中的应用。
本发明提供的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法原料简单易得，成本低，反应条件温和，收率高，适用于工业生产。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的制备方法合成路线反应条件温和，合成收率达到85-90％，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应安全性高，制备方法环保，简单实用，克服了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，适用于工业化批量生产。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
在本实施例中，提供一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)首先制备2-氯乙基溴化镁。将1-溴-2-氯乙烷(177.5g，1.25mol)与四氢呋喃500mL的混合，得到1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液，备用。氮气保护下依次加入镁条29.16g(1.2mol)，四氢呋喃300mL，0.2g碘，滴加20mL上述配制好的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。缓慢加热至回流。当反应夜色变浅褪去，滴加剩余的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。滴毕，继续保温回流反应2h。冷却至25℃，得到2-氯乙基溴化镁，氮气保护备用。
将(S)-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-50℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于-40℃。滴毕，保温反应2h。关闭冷冻，自然升温至25℃。然后滴加400g的饱和氯化铵水溶液。25℃搅拌1h，反应液用二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体116.66g(S)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.33％，收率74.33％。
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却至15℃，分批加入氢氧化钠(44g，1.1mol)，控制温度不高于25℃。加毕，控制温度在15～25℃范围内搅拌反应1h，过滤，滤液用300mL纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体110.38g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.32％，收率91.6％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与500mL甲醇混合，搅拌加热至60℃，滴加苄胺118g(1.10mol)。滴毕，60℃持续反应10h。气相检测检测5-氯-1,2-环氧戊烷反应完全。此时生成(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品。不纯化，直接用于下步反应。
(4)将步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品反应液冷却至25℃，分四次加入氢氧化钠60g(1.5mol),每次15g。反应放热。控制反应温度不高于40℃。加毕，缓慢加热至60℃，反应8h。TLC检测(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇反应完全。冷却至25℃，过滤。滤饼用20mL甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂，加入500mL水和500mL二氯甲烷。搅拌20分钟，静止分层。保留有机相，再用200mL水洗涤一次。无水硫酸镁干燥。过滤。收集滤液，减压蒸馏除去溶剂。高真空蒸馏产品得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶。淡黄色油状物158.56g，含量98.62％，两步合并收率82.90％。
(5)(S)-1-苄基-3-羟基哌啶191.3g(1.0mol)与800mL二氯甲烷、122g三乙胺(1.2mol)混合，冷却至-5℃，滴加190g对甲苯磺酰氯(1.0mol)与300mL二氯甲烷的混合液。控制温度不高于0℃。约1.5h滴毕。控制温度在-5～0℃范围内反应1h。自然升温至25℃搅拌反应1h。加入600mL水，搅拌30min。静止分层。保留有机相，200mL水洗涤一次。无水硫酸钠干燥。过滤，常压蒸馏回收二氯甲烷溶剂至干。残余加入500mL乙酸乙酯，加热至50℃，维持50℃30min至全部溶解。降温至25℃，加入350mL石油醚。搅拌冷却至0℃，搅拌8h。有大量固体析出。过滤。滤饼用少量石油醚洗涤。真空40℃下干燥12h，得(R)-1-苄基-3-对甲苯磺酰氧基哌啶，淡黄色结晶粉末318.83g，含量99.61％，收率92.29％。
(6)(R)-1-苄基-3-对甲苯磺酰氧基哌啶345.5g(1.0mol)与1000mL乙醇混合，搅拌溶解。加入166g无水碳酸钾(1.2mol)，214g苄胺(2.0mol)。加热至60℃。反应12h。TLC检测反应完全。冷却至25℃，过滤。滤液减压蒸馏除去溶剂，高真空蒸馏过量的苄胺至干。得(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶粗品。不纯化直接投入下步反应。
(7)在步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶粗品中，加入甲醇溶液1000mL，10％钯碳50g。常温常压下通入氢气，搅拌反应30h。TLC检测反应完全。过滤除去钯碳催化剂。收集滤液，冷却至5-10℃，通入干燥的氯化氢气体至pH为2。有大量固体析出。之后搅拌10h。过滤。滤饼用20mL冰甲醇洗涤。收集滤饼，50-60℃下真空干燥，得白色结晶粉末(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐154.85g。含量99.67％，两步合并收率：89.51％。核磁表征数据如下：
H-NMR(400MHz,D2O),δ:3.70(d,1H,-NH-CH2-CH),3.64(tt,1H,-CH2-CH-NH2),3.46(d,1H,-NH-CH2-CH),3.11-2.95(m,2H,-NH-CH2-CH2-),2.26(brd,1H,-CH-CH2-CH2-),2.13(brd,1H,-CH-CH2-CH2-),1.90-1.64(m,2H,-CH2-CH 2-)
实施例2
(1)2-氯乙基溴化镁的制备同实施例1。
将(S)-环氧氯丙烷(100.9g，1.09mol)与乙醚500mL搅拌混合，冷却至-60℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于-40℃。滴毕，保温反应5h。关闭冷冻，自然升温至25℃。然后滴加400g的饱和氯化铵水溶液。25℃搅拌1h，反应液用二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体119.23g(S)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.42％，收率75.95％。
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与甲苯600mL搅拌混合，冷却至5℃，分批加入氢氧化钾(56.1g，1mol)，控制温度不高于20℃。加毕，控制温度在5～20℃范围内搅拌反应2h，过滤，滤液用300mL纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体108.58g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.17％，收率90.12％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与500mL乙醇混合，搅拌加热至50℃，滴加苄胺128.7g(1.20mol)。滴毕，50℃持续反应15h。气相检测检测5-氯-1,2-环氧戊烷反应完全。此时生成(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品。不纯化，直接用于下步反应。
(4)将步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品反应液冷却至25℃，分四次加入氢氧化钾67.30g(1.2mol),每次16.82g。反应放热。控制反应温度不高于40℃。加毕，缓慢加热至50℃，50℃反应10h。TLC检测(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇反应完全。冷却至25℃，过滤。滤饼用30mL乙醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂，加入500mL水和500mL乙酸乙酯。搅拌20min，静止分层。保留有机相，再用200mL水洗涤一次。无水硫酸镁干燥。过滤。收集滤液，减压蒸馏除去溶剂。高真空蒸馏产品得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶。淡黄色油状物163.32g，含量98.47％，两步合并收率85.39％。
(5)(S)-1-苄基-3-羟基哌啶191.3g(1.0mol)与800mL二氯甲烷、152g三乙胺(1.5mol)混合，冷却-5℃，滴加137.5g甲磺酰氯(1.2mol)与100mL二氯甲烷的混合液。控制温度不高于0℃。约2h滴毕。控制温度在-5～0℃范围内反应1h。自然升温至25℃搅拌反应1h。加入500mL水，搅拌30min。静止分层。保留有机相，200mL水洗涤一次。无水硫酸钠干燥。过滤，常压蒸馏回收二氯甲烷溶剂至干。残余加入400mL乙酸乙酯，加热至50℃，维持50℃30min至全部溶解。降温至25℃，加入300mL石油醚。搅拌冷却至0℃。搅拌10h。有大量固体析出。过滤。滤饼用30mL石油醚洗涤。真空35℃下干燥12h，得(R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基哌啶，淡黄色结晶粉末253.13bg，含量99.42％，收率94.0％。
(6)(R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基哌啶369.4g(1.0mol)与1000mL乙腈混合，搅拌溶解。加入159g无水碳酸钠(1.5摩尔)，160.5g苄胺(1.5mol)。加热至70℃。反应10h。TLC检测反应完全。冷却至25℃，过滤。滤液减压蒸馏除去溶剂，高真空蒸馏过量的苄胺至干。得(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶粗品。不纯化直接投入下步反应。
(7)在步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶粗品中，加入乙醇溶液1000mL，5％钯碳80g。常温常压下通入氢气，搅拌反应20h。TLC检测反应完全。过滤除去钯碳催化剂。收集滤液，冷却至5℃，通入干燥的氯化氢气体至pH为3。有大量固体析出。之后搅拌8h。过滤。滤饼用30mL冰乙醇洗涤。收集滤饼，50℃下真空干燥，得白色结晶粉末(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐151.75154.85g。含量99.59％，两步合并收率：87.88％。核磁表征数据同实施例1。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺反应，生成(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇在碱性条件下发生分子内关环反应，得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶；
(5)步骤(4)得到的(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与磺酰氯类化合物反应，得到产物(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶；
(6)步骤(5)得到的(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺反应，得到(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶；
(7)步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应，得到(R)-3-氨基哌啶，继续与氯化氢气体反应得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
2.根据权利要求1中所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁的摩尔比为1:0.5～1:3.0，优选1:1.0～1:1.5；
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为-78～-10℃，优选-65～-25℃；
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为3～12h。
3.根据权利要求1或2中所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:3.0，优选1:1.05～1:1.6；
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为0～50℃，优选5～25℃；
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为1～8h。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:1.0～1:3.0；
优选地，步骤(3)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈或甲苯中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)中所述反应的温度为0～100℃，优选30～60℃；
优选地，步骤(3)中所述反应的时间为10-30h。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)中所述(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:5.0，优选1:1.2～1:2.5；
优选地，步骤(4)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为30～100℃，优选50～80℃；
优选地，步骤(4)中所述反应的时间为3～30h，优选10～20h。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述磺酰氯类化合物包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯中任意一种；
优选地，步骤(5)中所述(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与磺酰氯类化合物的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5；
优选地，步骤(5)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、水、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(5)中所述反应的温度为-5～10℃；
优选地，步骤(5)中所述反应的时间为6～10h。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺的摩尔比为1.0:1.0～1.0:5.0；
优选地，步骤(6)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(6)中所述反应的温度为50～80℃；
优选地，步骤(6)中所述反应的时间为10-30h。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应在溶剂中进行，所述溶剂为氯化氢的醇溶液；
优选地，所述氯化氢的醇溶液包括甲醇氯化氢溶液、乙醇氯化氢溶液或异丙醇氯化氢溶液中任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁以摩尔比1:0.5～1:3.0在-78～-10℃下反应3～12h，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:3.0在0～50℃下发生分子内关环反应，反应1～3h，得到(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与苄胺以摩尔比1:1.0～1:5.0在0～100℃下反应10-30h，得到(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)得到的(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:5.0在30～100℃下发生分子内关环反应，反应3～30h，得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶；
(5)步骤(4)得到的(S)-1-苄基-3-羟基哌啶与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯以摩尔比1.0:1.0～1.0:1.5在-5～10℃下反应6～10h，得到产物(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶；
(6)步骤(5)得到的(R)-1-苄基-3-磺酰氧哌啶与苄胺以摩尔比1.0:1.0～1.0:5.0在50～80℃下反应10-30h，得到(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶；
(7)步骤(6)得到的(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶在钯催化剂作用下加氢气反应20～60h，得到产物(R)-3-氨基哌啶，继续与氯化氢气体反应得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法在合成二肽基肽酶抑制剂中的应用。
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