CN111936059A - 稳定血红蛋白的方法和实施该方法的试剂 - Google Patents

稳定血红蛋白的方法和实施该方法的试剂 Download PDF

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Abstract

提供了包含血红蛋白稳定试剂的粪便重悬浮的溶液。在一些实施方案中，血红蛋白稳定试剂可以是渗透剂、多价阳离子、糖或多糖，和任选的多价阳离子、原卟啉、或HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子。还提供了稳定溶液中粪便样品中血红蛋白的方法，以及包含该溶液的样品收集装置。

Description

稳定血红蛋白的方法和实施该方法的试剂
交叉引用
本申请要求于2018年3月27日提交的美国临时申请序列号No.62/648,874以及于2018年6月14日提交的美国临时申请序列号62/685,248的权益，这些申请通过引用合并于本文。
背景
检测粪便样本中的血红蛋白(Hb)的测试通常用于结肠直肠癌的筛查。通常的程序是利用样品收集装置，该装置含有缓冲液，其从收集之时起直到实验室中进行检测测定之前来稳定血红蛋白。缓冲液合适地稳定血红蛋白的能力对于准确的测试结果至关重要，并且在运输过程中必须在一定范围的环境条件下稳定血红蛋白。例如，提高缓冲液稳定血红蛋白的能力将允许更长的运输时间，并为患者和测试实验室提供更大的灵活性以进行样品处理。
发明概述
本文中特别提供包含血红蛋白稳定试剂的粪便重悬浮的溶液。在一些实施方案中，溶液中的血红蛋白稳定试剂可以是渗透液，多价阳离子，糖或多糖，以及任选地，多价阳离子，原卟啉或HRP稳定化组分，以及任选的多价阳离子。
该解决方案可用于可能从稳定血红蛋白中受益的方法中。在一些实施方案中，该方法可包括将粪便样品与粪便重悬浮的溶液合并以产生悬浮液，并将该悬浮液保持一段时间。在一些实施例中，该方法可以包括将悬浮液运送到远程位置。溶液中的血红蛋白稳定试剂可稳定血红蛋白，从而使样品在运输几天后可以更准确地测量血红蛋白。
提供了使用粪便重悬浮的溶液的组合物、方法和装置。
具体实施方式
在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为它们当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，介于该范围的上限和下限之间每个中间值，除非上下文另有明确规定，为下限单位的十分之一，以及所述范围中任何其他所述的或中间值均包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，但要遵守所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但现在描述优选的方法和材料。
在本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利均被具体地和单独地表示为通过引用并入本文，并且通过引用并入本文以公开和描述与出版物所引用的相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是其在申请日之前的公开内容，不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于该出版物。此外，提供的发布日期可能与实际发布日期有所不同，实际发布日期可能需要独立确认。
必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。还应注意，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙述相关联地使用诸如“唯一”，“仅仅”等排他性术语，或使用“否定(negative)”限制的先行基础。
对于本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，本文描述和示例的每个单独的实施方案具有离散的组分和特征，在不脱离从本发明的范围或精神时，这些组件和特征可以容易地与其他几个实施方式中的任何一个的特征分离或组合在一起。任何列举的方法都可以按照描述的事件的顺序或在逻辑上可能的任何其他顺序进行。
提供了包含一种或多种血红蛋白稳定试剂的粪便重悬浮的溶液。在一些实施方案中，一种或多种血红蛋白稳定试剂可以选自例如渗透剂，多价阳离子，糖或多糖，和任选的多价阳离子，原卟啉和HRP稳定化组分和任选的多价阳离子。溶液中此类试剂的实例和浓度在下表和附录中列出。
在一些实施方案中，溶液可包含渗透剂，例如甜菜碱。在这些实施方案中，渗透剂(例如甜菜碱)的浓度可以在2M至5M的范围内。
在一些实施方案中，溶液可包含糖，例如蔗糖或海藻糖。在这些实施方案中，糖(例如蔗糖或海藻糖)的浓度可以在0.1M至0.5M的范围内。在任何一种情况下，溶液可以任选地包含多价阳离子，Mg2+或Ca2+。在这些实施方案中，多价阳离子(例如钙或镁离子)的浓度可以在5mM至25mM的范围内。
在一些实施方案中，溶液可包含多糖，例如取代或未取代的聚半乳糖醛酸，例如α-(1–4)-连接的D-半乳糖醛酸。在这些实施方案中，多糖(例如，取代或未取代的聚半乳糖醛酸)的浓度可以在0.005％至0.5％(例如0.01％至0.125％)的范围内。在这些实施方案中，溶液可任选地包含多价阳离子。在溶液包含多价阳离子的实施方案中，多价阳离子的浓度可以为5mM至25mM的范围。在一些实施方案中，溶液可包含取代或未取代的聚半乳糖醛酸和浓度为5mM至25mM的多价阳离子(例如钙盐或镁盐)。
在一些实施方案中，溶液可包含原卟啉，例如原卟啉IX或其类似物，例如八乙基卟啉(H2OEP)或四苯基卟啉(H2TPP)，与金属离子络合。在这些实施方案中，原卟啉可以是血红素(含有具有配位氯化物配体的三价铁离子(Fe3+)的原卟啉IX)或血色素。在其他实施方案中，原卟啉可以是与二价或三价阳离子(例如，Zn2+,Cr3+或Co3+)络合的原卟啉IX。在这些实施方案中，原卟啉在溶液中的浓度可以在0.1μM至100μM(例如1μM至10μM)的范围内。在一些实施方案中，溶液可包含选自HRP共轭稳定剂(PN 85R-102；Fitzgerald Industries)、HRP共轭稳定剂(PN SZ02；Surmodics)和HRP共轭稳定剂(PN abl7l537；Abcam)的HRP稳定化组分。可以使用其他HRP稳定化组分，例如,AbGuard(BioRad PN:BUF052；BioRadLaboratories Inc.2000Alfred Nobel Dr,Hercules,CA 94547)。如果溶液包含HRP稳定化组分，则该组分的浓度可以为1％至20％，例如5％到15％或5％到20％的范围。
在任何实施方案中，溶液可包含多价阳离子，例如钙或镁离子。在这些实施方案中，多价阳离子的浓度可以在5mM至25mM的范围内。
在任何实施方案中，溶液还包含Tris缓冲剂(例如，10mM至50mM Tris，pH 7.5)，牛血清蛋白(例如，5％至20％BSA)，聚山梨酯20(例如，0.05％至0.2％聚山梨酯20)，防腐剂比如叠氮化钠(例如，0.05％至0.2％叠氮化钠)，盐比如氯化钠(例如，50mM至250mM氯化钠)，螯合剂比如乙二胺四乙酸(例如，5mM至20mM乙二胺四乙酸)和抗生素比如庆大霉素(例如5ug/mL至50ug/mL)。
还提供了一种组合物，其包含：(a)粪便样品和(b)如上所述的粪便重悬浮的溶液。粪便样品可以悬浮在溶液中。粪便的某些成分可能溶解在溶液中，而其他不溶成分可能会悬浮但不溶解在溶液中。在一些实施方案中，粪便样品可以包含可以溶解在溶液中的血红蛋白。在这些实施方案中，与未经处理的其他相同的对照样品(例如“T0”样本)相比，样品经受了如下所述的真实或模拟的运送压力应力之后，血红蛋白稳定试剂的存在可以增加样品中血红蛋白的量。在一些实施方案中，相对于已经悬浮在不含血红蛋白稳定试剂的其他相同溶液中的对照粪便样品，使用血红蛋白稳定试剂可以使样品中的血红蛋白量增加至少10％，至少20或至少30％。样品中血红蛋白的量可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)确定，尽管已知其他几种方法(通常参见Haug等人,Am J.Gastroenterology 105:682–690；Ahlquist等人,Ann Intern Med1984；101:297-302；Ahlquist等人,JAMA 1993 269:1262-1267；Young等人Dig Dis Sci.2015 60:609–622；and Harewood等人Mayo Clin.Proc.200277:23-28)。
还提供了稳定粪便血红蛋白的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括将粪便样品与如上所述的粪便重悬浮的溶液合并，所述粪便重悬浮的溶液即一种溶液,其包含一种或多种血红蛋白稳定试剂，所述血红蛋白稳定试剂选自：渗透剂，多价阳离子，糖或多糖，以及任选地，多价阳离子；原卟啉；以及HRP稳定化组分和任选的多价阳离子，以产生悬浮液；并保持所述悬浮液一段时间。溶液中可能存在的试剂的特性及其浓度的详细信息描述在上文、下文和所附附录中。在一些实施方案中，该方法可以包括例如通过使用粪便采样工具通过从较大团的粪便中刮取或挖出获得粪便样品。
在一些实施方案中，该方法可以包括将样品运送到远程位置，例如运送到另一个城镇，城市，州或国家，以进行测试。在这些实施方案中，样品可能要等待几天，例如3、4、5、6或7天，以便在途中运送，或等待在远程位置测试，从而使样品承受可能减少样品中的血红蛋白量的压力。
还提供了一种方法，其包括接收组合物，所述组合物包含：(a)粪便样品和(b)粪便重悬浮的溶液，其包含一种或多种血红蛋白稳定试剂，其选自例如渗透压，多价阳离子，糖或多糖，和任选的多价阳离子，原卟啉和HRP稳定化组分河任选的多价阳离子。溶液中此类试剂的实例和浓度在上文，下文和所附附录中列出。在某些实施方案中，该方法可以进一步包括在已经接收到样品之后对样品进行测定。例如，可以测量溶液中血红蛋白的浓度，其实施方法如上所述。另外，样品中一种或多种结肠直肠癌肿瘤标志物的量可以在接收后进行测试(通常参见Lech等人，World J Gastroenterol.2016 22:1745–1755and Scheruderset al,Curr.Treat.Options Gastroenterol.2016 14:152–162)。这些实施方案可以进一步包括通过例如传真或电子邮件等，或者经由门户网站通过互联网将测试结果转发到远程位置，从而对从其获得粪便样品的患者提供诊断之前，该结果可以由执业者(例如，医学博士或护士等)获得。
还提供了一种样品收集装置，其包括：(a)具有开口端的样品收集容器；以及(b)位于容器内的粪便重悬浮的溶液，其中该溶液包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂：渗透剂，多价阳离子，糖或多糖，和任选的多价阳离子，原卟啉，和HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子，如本文所述那样；(c)粪便采样杆，其包括一个远端的斜面尖端，用于挖出和/或刮擦粪便样品。在该装置中，采样杆的远端的尺寸被确定为可插入样品收集容器中，并且采样杆的近端适合于与样品收集容器的开口端连接，从而密封采样杆的远端在该装置内。在一些实施方案中，样品收集容器和采样杆可以通过螺纹配合连接。除了血红蛋白稳定试剂以外，这种样品收集装置的一例的细节、选择和设计可以在例如US9211112中找到。在一些实施方案中，该装置可以包括：a)包括样本收集室的主体，该样本收集室在远端由可穿透的密封件限制，该穿透的密封件固定在主体的远端的凹入的密封表面上，并且在近端由包含孔的隔板限制，所述可穿透的密封件可被移液器尖端或针穿透；b)包括近侧部分和远侧部分的挠性采样杆，当所述远侧部分在所述样品收集室中时，所述采样杆适合于穿过并密封所述孔，其中所述远侧部分包括：i)在远端的不对称斜面尖端，所述斜面尖端在柔性采样杆的周围处具有顶点，并且构造成使柔性采样杆弯曲远离碰撞和/或使与插入的移液管尖端或针头的碰撞偏转；ii)多个堆叠的椎体的同轴截锥体，以形成多个计量脊；c)如US9211112中所述，在样品收集室中的如上所述的粪便重悬浮的溶液。
实施方案
实施方案1.组合物，其包含：(a)粪便样品；和(b)粪便重悬浮的溶液，其包含一种或多种选自以下的血红蛋白稳定试剂：原卟啉；多价阳离子；糖或多糖，和任选的多价阳离子；渗透液；HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子。
实施方案2.实施方案1的组合物，其中所述粪便样品包含血红蛋白。
实施方案3.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含甜菜碱。
实施方案4.实施方案2的组合物，其中所述甜菜碱的浓度为2M-5M的范围.
实施方案5.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含蔗糖或海藻糖，以及任选的多价阳离子。
实施方案6.实施方案5的组合物,其中所述蔗糖或海藻糖的浓度在0.1M至0.5M的范围内，并且所述溶液任选地包含多价阳离子。
实施方案7.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含取代或未取代的聚半乳糖醛酸和任选的多价阳离子。
实施方案8.实施方案1或7的组合物,其中所述溶液包含α-(1–4)-连接的D-半乳糖醛酸和任选的多价阳离子。
实施方案9.实施方案7的组合物,其中所述取代的或未取代的聚半乳糖醛酸的浓度为0.005％至0.5％的范围。
实施方案10.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含取代或未取代的聚半乳糖醛酸和浓度为5mM至25mM范围的多价阳离子(例如钙盐或镁盐)。
实施方案11.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含原卟啉。
实施方案12.实施方案11的组合物，其中原卟啉是血红素或血色素。
实施方案13.实施方案11的组合物,其中原卟啉包含与二价或三价阳离子(例如，Zn2+,Cr3+或Co3+)络合的原卟啉IX。
实施方案14.实施方案11-13任一项的组合物,其中原卟啉的浓度为0.1μM-100μM(e.g.,1μM-10μM)的范围。
实施方案15.实施方案1的组合物，其中所述溶液包含选自以下的HRP稳定化组分：HRP共轭稳定剂(PN 85R-102；Fitzgerald Industries)，HRP共轭稳定剂(PN SZ02；Surmodics)和HRP共轭稳定剂(PN abl7l537；Abcam)。
实施方案16.实施方案15的组合物,其中所述HRP稳定化组分的浓度为1％至20％的范围。
实施方案17.前述任一实施方案的组合物,其中所述溶液包含一种或多种选自铁，钴，铬，锌，钙或镁离子的阳离子。
实施方案18.实施方案17的组合物,其中所述阳离子的浓度为5mM至25mM的范围。
实施方案19.前述任一实施方案的组合物,其中所述粪便样品悬浮在所述溶液中。
实施方案20.前述任一实施方案的组合物,其中溶液进一步包含Tris缓冲剂，牛血清蛋白，聚山梨酯20，叠氮化钠，氯化钠，乙二胺四乙酸和庆大霉素。
实施方案21.一种稳定粪便样品中血红蛋白的方法，其包括：将粪便样品与粪便重悬浮的溶液合并，所述粪便重悬浮的溶液包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂：原卟啉；多价阳离子；糖或多糖，以及任选的多价阳离子；渗透剂；和HRP稳定化组分和任选的多价阳离子；以产生悬浮液；并保持所述悬浮液一段时间。
实施方案22.实施方案17的方法,其中该方法包括将悬浮液运送到远程位置。
实施方案23.分析粪便样品的方法，该方法包括：(a)从远程位置接收组合物，所述组合物包含：(i)粪便样品；和(ii)粪便重悬浮的溶液，其包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂:原卟啉；多价阳离子；糖或多糖，和任选的多价阳离子；渗透剂；和HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子，其中所述粪便样品悬浮于所述溶液中，以及(b)测量所述组合物中的血红蛋白的量。
实施方案24.实施方案19的方法,进一步包括测量样品中一种或多种结肠直肠癌肿瘤标志物的量。
实施方案25.样品收集装置，包括：具有开口端的样品收集容器；位于容器内的粪便重悬浮的溶液，所述粪便重悬浮的溶液包含一种或多种血红蛋白稳定试剂，其选自原卟啉；多价阳离子；糖或多糖和任选的多价阳离子；渗透剂；HRP稳定化组分和任选的多价阳离子；以及粪便采样杆，其包括用于挖出和/或刮取粪便样品的远端斜面尖端，其中所述采样杆的远端的尺寸设计成插入所述样品收集容器中，并且所述采样杆的近端适应于与所述样品收集容器的开口端连接，从而将所述采样杆的远端密封在所述装置内。
实施方案26.实施方案25的样品收集装置,其中所述样品收集容器和采样杆通过螺纹配合连接。
实施方案27.稳定粪便样品中的血红蛋白的方法，包括：将所述粪便样品与粪便重悬浮的溶液合并，其中所述粪便重悬浮的溶液包含与多价阳离子络合的原卟啉IX，以产生悬浮液；并保持所述悬浮液一段时间。
实施方案28.实施方案27的方法,其中所述方法包括将所述悬浮液运送到远程位置。
实施方案29.分析粪便样品的方法，包括：(a)从远程位置接收组合物，所述组合物包含：(i.)粪便样品；(ii.)粪便重悬浮的溶液，其包含与多价阳离子络合的原卟啉IX，其中所述粪便样品悬浮在所述溶液中；和(b)测量所述组合物中血红蛋白的量。
实施方案30.实施方案27-29任一项的方法,其进一步包括测量所述样品中一种或多种结肠直肠癌肿瘤标志物的量。
实施方案31.实施方案27-30任一项的方法,其中所述多价阳离子是Cr3+或Co3+。
实施方案32.实施方案27-31任一项的方法,其中所述溶液具有pH为pH 6.5-pH7.4的范围。
实施方案33.实施方案27-32任一项的方法,其中所述多价阳离子是Cr3+，并且所述溶液的pH为pH 6.9-pH 7.4的范围。
实施方案34.实施方案27-32任一项的方法,其中所述多价阳离子是Co3+，并且所述溶液的pH为pH 6.5-pH 7.0的范围。
实施方案35.实施方案27-34任一项的方法,其中所述原卟啉IX的浓度为0.5uM–10uM的范围。
实施方案36.样品收集装置，包括：具有开口端的样品收集容器；粪便重悬浮的溶液，其包含于多价阳离子络合的原卟啉IX；以及粪便采样杆，其包括用于挖出和/或刮取粪便样品的远端斜面尖端，其中所述采样杆的远端的尺寸设计成插入所述样品收集容器中，并且所述采样杆的近端适应于与所述样品收集容器的开口端连接，从而将所述采样杆的远端密封在所述装置内。
实施方案37.实施方案36的样品收集装置，其中所述样品收集容器和采样杆通过螺纹配合连接。
实施方案38.实施方案36或37的样品收集装置，其中所述多价阳离子是Cr3+或Co3 +。
实施方案39.实施方案36-38任一项的样品收集装置，其中所述溶液具有pH为pH6.5-pH 7.4的范围。
实施方案40.实施方案36-39任一项的样品收集装置，其中所述多价阳离子是Cr3+，并且所述溶液的pH为pH 6.9-pH 7.4的范围。
实施方案41.实施方案36-39任一项的样品收集装置，其中所述多价阳离子是Co3+，并且所述溶液的pH为pH 6.5-pH 7.0的范围。
实施方案42.实施方案16-21任一项的样品收集装置，其中所述原卟啉IX的浓度为0.5uM–10uM的范围。
尽管出于清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了稍详细地描述，但是根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员而言容易地显而易见的是，在不背离所附权利要求书的精神或范围下，其中可以进行某些改变和修改。
实施例1
模拟的运送压力
为了评估粪便样品中血红蛋白的稳定性，使用热循环仪将样品置于模拟运送压力条件下。表1显示了3天(72小时)运送模拟的时间和温度曲线。基于ELISA的检测方法用于确定暴露于运送模拟之前和之后样品的血红蛋白浓度。血红蛋白的稳定性计算为样品暴露于运送模拟后血红蛋白的回收百分比。
Figure BDA0002704630940000111
创建了一个加速的运送模拟概况来模拟3天运送模拟，但是在缩短时间中。表2显示了用于加速运送模拟的时间和温度概况。暴露于加速运送模拟中的样品显示出与暴露于3天运送模拟中相似的Hb稳定性水平。
Figure BDA0002704630940000121
为了评估超过3天的粪便样本中血红蛋白的稳定性，创建了7天的运送模拟。表3显示了7天运送模拟的时间和温度概况。
Figure BDA0002704630940000122
作为另一个挑战，使用极端温度创建了表示“最坏情况”场景的运送模拟。表4显示了3天极端温度输送模拟的时间和温度概况。
Figure BDA0002704630940000131
测定结果
测试了现有缓冲液制剂(如下所示)的性能。在7天运送模拟的第3、5和7天，确定所有样品的血红蛋白回收率的平均百分数。这些结果如下所示。
终浓度 组分
N/A 水
20mM 1M Tris pH 7.5
10％ BSA
0.10％ 20％吐温20
0.095％ 5％叠氮化钠
140mM 氯化钠
10mM 0.5M EDTA
15μg/mL 50mg/mL庆大霉素
结果列于下表。
时点 ％Hb回收
第3天 71
第5天 68
第7天 63
7天所期望的％Hb回收最少为70％。这样，现有的缓冲液制剂在超过3天(72小时)后未达到所期望的稳定性水平。
为了改善血红蛋白的稳定性，评价了几类化合物(参见附录A)作为对上述基础缓冲液制剂(在本文中也称为现有缓冲液制剂)的添加剂。
这些化合物在各种浓度和组合下进行了测试。使用加速运送模拟测试的化合物的列表以及这些测定的结果创建在附录B中。使用3天运送模拟测试的化合物的列表及其结果创建在附录C中。附录D中显示了所测试化合物的组合。
在所评估的化合物中，作为现有缓冲液制剂的添加剂，已鉴定出几种具有增强血红蛋白稳定性的潜力。下表列出了这些化合物：
Figure BDA0002704630940000151
在几个不同的运送模拟中，由加速运送和其他模拟显示出最有可能增强Hb稳定性的化合物对三个粪便样品测试。这些结果如下所示。
在3天(72小时)的运送模拟中，潜在的添加剂证明比现有制剂(Hb CollectionBuffer)具有改善的稳定性。请参见下表：
Figure BDA0002704630940000161
表中测试和显示的HRP(辣根过氧化物酶)稳定剂为：
HRP共轭稳定剂(PN 85R-102),Fitzgerald Industries International,30Sudbury Road,Suite 1A North,Acton,MA,01720USA
HRP共轭稳定剂(PN SZ02),Surmodics,Inc.,9924 West 74th Street,EdenPrairie,MN 55344 USA
HRP共轭稳定剂(PN ab171537),Abcam,1 Kendall Square,Cambridge,MA 02139USA
在7天的运送模拟中，潜在的添加剂表现出比现有制剂(Hb Collection Buffer)改善的稳定性。请参见下表：
Figure BDA0002704630940000171
在3天极端温度运送模拟中，潜在的添加剂表现出比现有制剂(Hb CollectionBuffer)改善的稳定性。与Polymedco缓冲液相比，含有HRP稳定化缓冲剂和氯化钙或硫酸镁的添加剂还显示出改善的Hb稳定性。见下表：
Figure BDA0002704630940000181
在加速运送模拟中，添加剂聚半乳糖醛酸(含氯化钙)在不同浓度下显示出优于现有制剂(Hb Collection Buffer)的改善的Hb稳定性。
见下表：
Figure BDA0002704630940000191
测试了另一类称为原卟啉的化合物，当将其添加到现有缓冲液制剂中时，可以增强血红蛋白的稳定性。下表中显示了测试的原卟啉。请注意，在某些测试情况下，由于已知原卟啉的溶解度对pH敏感，因此pH发生了变化。
Figure BDA0002704630940000201
在3天(72小时)的运送模拟中，添加了原卟啉的现有制剂比没有任何原卟啉的现有制剂具有改善的稳定性。这些结果显示在下表中。
Figure BDA0002704630940000202
在7天的运送模拟中，添加了原卟啉的现有制剂比没有任何原卟啉的现有制剂具有改善的稳定性。这些结果显示在下表中。
Figure BDA0002704630940000211
在现有制剂(Hb Collection Buffer)中添加原卟啉还可以改善3天极端温度运送模拟中的Hb稳定性。此外，与Polymedco缓冲液相比，含有原卟啉钴(Co)或原卟啉铬(Cr)的添加剂证明了改善的Hb稳定性。请参见下表：
Figure BDA0002704630940000221
原卟啉的进一步测试
使用以下列出的7天改变的运送模拟条件以及其他条件，对原卟啉IX在各种浓度和pH值下进行测试。
Figure BDA0002704630940000231
下表显示了在7天改变的运送模拟中，含有浓度为3-6μM的钴(III)PPIX(原卟啉IX)的缓冲液在调整后的pH范围6.4-7.0时提供了提高的Hb稳定性。
Figure BDA0002704630940000241
下表显示，在3天和7天的运送模拟中，在含有浓度为2.5-10μM的钴(III)PPIX(原卟啉IX)的缓冲液在调整后的pH值6.8时提供了提高的Hb稳定性。
下表显示，在3天和7天的运送模拟中，含有浓度为0.5-10μM的铬(III)PPIX(原卟啉IX)的缓冲液在调整后的pH值为7.1时提供了提高的Hb稳定性。
Figure BDA0002704630940000251
下表显示，在35C 16小时挑战中，含有浓度为2.5-10μM的钴(III)PPIX(原卟啉IX)的缓冲液在调整后的6.2-7.4的pH范围内提供了增加的Hb稳定性。
下表显示，在35C 16小时挑战中，含有浓度为1.25-5μM的铬(III)PPIX(原卟啉IX)的缓冲液，在调整后的6.2-7.4的pH范围内提供了增加的Hb稳定性。
Figure BDA0002704630940000261
因此，前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种安排，尽管这里没有明确描述或示出，但是它们体现了本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域做出贡献的构思，并且应解释为不限于这种具体列举的实施例和条件。此外，本文中描述的本发明的原理，方面和实施方案及其特定实施例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能上的等同物。另外，意图是这样的等同物包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，开发的实施相同功能的任何要素，而与结构无关。因此，本发明的范围不旨在限于本文中示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。
附录A
Figure BDA0002704630940000281
Figure BDA0002704630940000291
Figure BDA0002704630940000301
Figure BDA0002704630940000311
Figure BDA0002704630940000321
Figure BDA0002704630940000331
Figure BDA0002704630940000341
附录B
Figure BDA0002704630940000351
Figure BDA0002704630940000361
Figure BDA0002704630940000371
Figure BDA0002704630940000381
Figure BDA0002704630940000391
Figure BDA0002704630940000401
Figure BDA0002704630940000411
Figure BDA0002704630940000421
Figure BDA0002704630940000431
Figure BDA0002704630940000441
Figure BDA0002704630940000451
Figure BDA0002704630940000461
Figure BDA0002704630940000471
Figure BDA0002704630940000481
Figure BDA0002704630940000491
Figure BDA0002704630940000501
Figure BDA0002704630940000511
Figure BDA0002704630940000521
Figure BDA0002704630940000531
Figure BDA0002704630940000541
Figure BDA0002704630940000551
Figure BDA0002704630940000561
Figure BDA0002704630940000571
Figure BDA0002704630940000581
Figure BDA0002704630940000591
Figure BDA0002704630940000601
Figure BDA0002704630940000611
Figure BDA0002704630940000621
Figure BDA0002704630940000631
Figure BDA0002704630940000641
Figure BDA0002704630940000651
Figure BDA0002704630940000661
Figure BDA0002704630940000671
Figure BDA0002704630940000681
Figure BDA0002704630940000691
Figure BDA0002704630940000701
Figure BDA0002704630940000711
Figure BDA0002704630940000721
Figure BDA0002704630940000731
Figure BDA0002704630940000741
Figure BDA0002704630940000751
Figure BDA0002704630940000761
Figure BDA0002704630940000771
Figure BDA0002704630940000781
Figure BDA0002704630940000791
Figure BDA0002704630940000801
Figure BDA0002704630940000811
Figure BDA0002704630940000821
Figure BDA0002704630940000831
Figure BDA0002704630940000841
Figure BDA0002704630940000851
Figure BDA0002704630940000861
Figure BDA0002704630940000871
Figure BDA0002704630940000881
Figure BDA0002704630940000891
Figure BDA0002704630940000901
Figure BDA0002704630940000911
Figure BDA0002704630940000921
Figure BDA0002704630940000931
Figure BDA0002704630940000941
Figure BDA0002704630940000951
Figure BDA0002704630940000961
Figure BDA0002704630940000971
Figure BDA0002704630940000981
Figure BDA0002704630940000991
Figure BDA0002704630940001001
Figure BDA0002704630940001011
Figure BDA0002704630940001021
Figure BDA0002704630940001031
Figure BDA0002704630940001041
Figure BDA0002704630940001051
Figure BDA0002704630940001061
Figure BDA0002704630940001071
Figure BDA0002704630940001081
Figure BDA0002704630940001091
Figure BDA0002704630940001101
Figure BDA0002704630940001111
Figure BDA0002704630940001121
Figure BDA0002704630940001131
Figure BDA0002704630940001141
Figure BDA0002704630940001151
Figure BDA0002704630940001161
Figure BDA0002704630940001171
Figure BDA0002704630940001181
Figure BDA0002704630940001191
Figure BDA0002704630940001201
Figure BDA0002704630940001211
Figure BDA0002704630940001221
Figure BDA0002704630940001231
Figure BDA0002704630940001241
Figure BDA0002704630940001251
Figure BDA0002704630940001261
Figure BDA0002704630940001271
Figure BDA0002704630940001281
Figure BDA0002704630940001291
Figure BDA0002704630940001301
Figure BDA0002704630940001311
Figure BDA0002704630940001321
Figure BDA0002704630940001331
Figure BDA0002704630940001341
附录C
Figure BDA0002704630940001351
Figure BDA0002704630940001361
Figure BDA0002704630940001371
Figure BDA0002704630940001381
Figure BDA0002704630940001391
Figure BDA0002704630940001401
Figure BDA0002704630940001411
Figure BDA0002704630940001421
Figure BDA0002704630940001431
Figure BDA0002704630940001441
Figure BDA0002704630940001451
Figure BDA0002704630940001461
Figure BDA0002704630940001471
Figure BDA0002704630940001481
附录D
Figure BDA0002704630940001491
Figure BDA0002704630940001501
Figure BDA0002704630940001511
Figure BDA0002704630940001521
Figure BDA0002704630940001531

Claims (21)

1.组合物，其包含:
(a)粪便样品；和
(b)粪便重悬浮的溶液，其包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂:
原卟啉；
多价阳离子；
糖或多糖，和任选的多价阳离子；
渗透剂；和
HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子。
2.权利要求1的组合物，其中所述粪便样品包含血红蛋白。
3.前述权利要求任一项的组合物，其中所述粪便重悬浮的溶液包含与多价阳离子络合的原卟啉IX。
4.权利要求3的组合物，其中所述多价阳离子为Cr3+或Co3+。
5.根据权利要求3或4的组合物，其中所述溶液具有pH为pH6.5-pH 7.4的范围。
6.根据权利要求3-5中任一项的组合物，其中所述多价阳离子为Cr3+，并且所述溶液的pH为pH 6.9-pH 7.4的范围。
7.根据权利要求3-5中任一项的组合物，其中所述多价阳离子为Co3+，并且所述溶液的pH为pH 6.5-pH 7.0的范围。
8.根据权利要求3-7中任一项的组合物，其中所述原卟啉IX的浓度为0.5uM-10uM的范围。
9.权利要求1的组合物，其中所述溶液包含取代或未取代的聚半乳糖醛酸和任选的多价阳离子。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述取代的或未取代的聚半乳糖醛酸的浓度在0.005％至0.5％的范围。
11.前述权利要求任一项的组合物，其中所述粪便样品悬浮在所述溶液中。
12.前述权利要求任一项的组合物，其中所述溶液还包含Tris缓冲剂，牛血清蛋白，聚山梨酯20，叠氮化钠，氯化钠，乙二胺四乙酸和庆大霉素。
13.稳定粪便样品中的血红蛋白的方法，包括：
将粪便样品与粪便重悬浮的溶液合并，所述粪便重悬浮的溶液包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂:
原卟啉；
多价阳离子；
糖或多糖，和任选的多价阳离子；
渗透剂；和
HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子；
以产生悬浮液；以及
保持所述悬浮液一段时间。
14.根据权利要求13的方法，其中所述方法包括将所述悬浮液运送到远程位置。
15.根据权利要求13-14中任一项的方法，其中所述粪便重悬浮的溶液包含与多价阳离子络合的原卟啉IX。
16.分析粪便样品的方法，该方法包括：
(a)从远程位置接收含有如下的组合物：
(i.)粪便样品；和
(ii.)粪便重悬浮的溶液，其包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂:
原卟啉；
多价阳离子；
糖或多糖，和任选的多价阳离子；
渗透剂；和
HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子,
其中所述粪便样品悬浮在所述溶液中；
(b)测量所述组合物中血红蛋白的量。
17.根据权利要求16的方法，其进一步包括测量所述样品中的一种或多种结肠直肠癌肿瘤标志物的量。
18.根据权利要求16-17中任一项的方法，其中所述粪便重悬浮的溶液包含与多价阳离子络合的原卟啉IX。
19.样品收集装置，包括：
具有开口端的样品收集容器；
位于容器内的粪便重悬浮的溶液，所述粪便重悬浮的溶液包含一种或多种选自如下的血红蛋白稳定试剂，
原卟啉；
多价阳离子；
糖或多糖，和任选的多价阳离子；
渗透剂；和
HRP稳定化组分，和任选的多价阳离子；和
粪便采样杆，其包括用于挖出和/或刮取粪便样品的远端斜面尖端，
其中所述采样杆的远端的尺寸设计成插入所述样品收集容器中，并且所述采样杆的近端适应于与所述样品收集容器的开口端连接，从而将所述采样杆的远端密封在所述装置内。
20.根据权利要求19的样品收集装置,其中所述样品收集容器和采样杆通过螺纹配合连接。
21.根据权利要求19的样品收集装置，其中所述粪便重悬浮的溶液包含与多价阳离子络合的原卟啉IX。
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