CN111896658B - 一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法 - Google Patents

一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物质量测定方法技术领域，尤其涉及一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法。针对现有技术中对非那雄胺中异构体杂质的检测方法存在的缺陷，本发明的技术方案为：分别通过高效液相色谱法对混合对照品溶液和供试品溶液进行测试，通过混合对照品溶液和供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积计算供试品溶液中各杂质的含量。所述稀释剂为甲醇‑水混合溶液；所述流动相包括流动相A及流动相B，所述流动相A为磷酸盐缓冲液，所述流动相B为甲醇。本发明中的检测方法能够在反相色谱条件下，检测非那雄胺中的异构体杂质，且不被其余已知杂质干扰，保障产品的品质，操作简单，时间快，精确度高，数据稳定。

Description

一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法
技术领域
本发明属于药物质量测定方法技术领域，尤其涉及一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法。
背景技术
非那雄胺(Finasteride)作为竞争性Ⅱ型5α还原酶抑制剂，对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好；在减少前列腺手术出血和预防前列腺癌方面有良好的应用前景，对前列腺微血管和细胞凋亡的作用研究，为其应用提供了重要理论依据，非那雄胺不仅能有效地治疗BPH，而且能减低前列腺癌的发病率，减少发生前列癌的风险；还能治疗男性雄激素性脱发(AGA)。其化学名称为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；化学式结构如下：
Figure BDA0002625946500000011
与本品结构相似的化合物度他雄胺、黄体酮在碱性条件下不稳定，可生成17位差向异构体杂质，现有EP方法能控制已知杂质，即下表所示的杂质A、杂质B和杂质C。
Figure BDA0002625946500000012
Figure BDA0002625946500000021
但是，现有EP方法无法控制异构体杂质。在本化合物的产品中，主要包含的异构体杂质为：17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和5β杂质A异构体。
若不在生产和质量控制过程中对异构体杂质进行检测，可能会导致异构体杂质不受控，或给疗效上带来新的问题。这些异构体杂质影响产品总杂质量，影响临床运用，给临床带来安全隐患。因此，需要一种能够准确监控异构体杂质含量的方法，保障非那雄胺产品的品质。
目前有人用高效液相色谱法监控非那雄胺杂质A、B、C，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
传统标准中的方法没有提供控制非那雄胺异构体杂质的色谱监控方法，而其他文献报道的也有缺陷，无法满足对产品的高品质要求。
发明内容
针对现有技术中对非那雄胺产品中的异构体杂质的检测存在缺陷的技术问题，本发明提供一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，以保障非那雄胺产品的品质。该方法操作简单，时间快，精确度高，数据稳定。
一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法,其特征在于,包括如下步骤：
(1)配制混合对照品溶液：取非那雄胺及杂质对照品，用稀释剂配制成包含非那雄胺及杂质的混合对照品溶液；所述杂质包括17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体或5β杂质A异构体中的至少一种；所述稀释剂为甲醇-水混合溶液；
(2)配制供试品溶液：取供试品，用稀释剂配制成供试品溶液；
(3)分别通过高效液相色谱法对混合对照品溶液和供试品溶液进行测试，通过混合对照品溶液和供试品溶液的色谱图中各杂质峰检测杂质的存在；
所述高效液相色谱的色谱条件为：流动相包括流动相A及流动相B，所述流动相A为磷酸盐缓冲液，所述流动相B为甲醇；色谱柱的填料为十八烷基硅烷键合硅胶填料。
优选的，步骤(3)中，通过混合对照品溶液和供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积计算供试品溶液中各杂质的含量。
优选的，步骤(3)中，高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为C18柱，柱温29-31℃，流速为0.55-0.65ml/min，检测波长为208-212nm，流动相pH值为2.8-3.2，进样量为30-50μl；
进一步优选的，所述步骤(3)中，高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为AgilentInfinityLabPoroshell 120EC-C18，柱温30℃，流速为0.6ml/min，检测波长为210nm，流动相pH值为3.0，进样量为40μl。
优选的，步骤(3)中，高效液相色谱法中，流动相洗脱比例为磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为44:56-46:54。
优选的，步骤(3)中，磷酸盐缓冲液的配制方法为，将磷酸二氢钾配制成0.01mol/L的溶液，然后用磷酸调节pH值至3.0。
优选的，步骤(1)中，混合对照品溶液中各组分的浓度为：非那雄胺0.8-1.5mg/ml，17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和/或5β杂质A异构体各0.8-1.5μg/ml。
优选的，杂质还包括已知杂质，所述已知杂质包括杂质A、杂质B和杂质C；
所述杂质A如结构式Ⅰ所示：
Figure BDA0002625946500000041
所述杂质B如结构式Ⅱ所示：
Figure BDA0002625946500000042
所述杂质C如结构式Ⅲ所示：
Figure BDA0002625946500000043
进一步优选的，步骤(1)中，混合对照品溶液中已知杂质的浓度为：杂质A、杂质B和杂质C各2-4μg/ml。
优选的，步骤(2)中，稀释剂由甲醇与水按体积比60:40混合而成。
优选的，步骤(3)中对混合对照品溶液和供试品溶液进行测试前，先用系统适用性溶液进行预检测，以确定合格的色谱条件，所述系统适用性溶液由非那雄胺及各杂质对照品配制而成，所述合格的色谱条件满足：杂质与杂质之间分离度大于1.5，以及杂质与主成分之间分离度大于1.5；且连续测定5次混合对照品溶液，各异构体杂质峰峰面积RSD值≤2.0％。
在非那雄胺产品中，可能的异构体杂质主要是17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和5β杂质A异构体，这些异构体杂质之间以及它们与产品主要成分非那雄胺之间的结构差异和极性差异小，难以分离。因而，如何在不被其他已知杂质干扰的情况下分别检测这几种杂质存在一定的技术困难。
本申请的技术方案及优化方案中所采用的色谱条件根据非那雄胺主成分性质及各异构体杂质性质、分离情况来确定。最终确定的色谱条件能够达到很好的分离效果，使得杂质与杂质之间分离度大于1.5，以及杂质与主成分之间分离度大于1.5；且连续测定5次混合对照品溶液，各异构体杂质峰峰面积RSD值≤2.0％。
从而能够监控非那雄胺中的异构体杂质，为非那雄胺原料质量控制提供可行的检测方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为发明中较优条件下对各杂质进行定位的图谱。
具体实施方式
以下通过实例对本发明作进一步的说明：
本申请所适用产品为非那雄胺，化学名称为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。主要的检测对象为17α非那雄胺异构体(17αFTD)、5β非那雄胺异构体(5βFTD)和5β杂质A异构体(5β杂质A)。
实施例所用仪器、设备和试剂：
高效液相色谱仪：Aglient 1260。
色谱柱：Agilent InfinityLabPoroshell 120 EC-C18，4.6mm×150mm，4μm。
试剂：甲醇(Fisher；批号178513；色谱纯)；磷酸二氢钾(CNW；批号33420100；色谱纯)；超纯水。
电子天平：METTLER TOLEDO XP205
杂质产品：
表1实施例采用的杂质产品
Figure BDA0002625946500000061
实施例1本发明检测方法
本实施例包括以下步骤：
(1)试样溶液准备：
流动相A：磷酸盐缓冲液；
流动相B：甲醇；
稀释剂：甲醇-水(体积比60:40)；
(2)配制混合对照品溶液
混合对照品溶液：取非那雄胺的各杂质对照品，精密称定。分别用稀释剂定量配制成各杂质对照品的贮备液；取各杂质对照品的贮备液及非那雄胺对照品混合并用稀释剂定量稀释配制成混合对照品溶液。
本实施例中，混合对照品溶液中各组分的浓度为：非那雄胺0.8-1.5mg/ml，17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体或5β杂质A异构体各0.8-1.5μg/ml。杂质A、杂质B和杂质C各2-4μg/ml。
(3)配制供试品溶液
取供试品，精密称定，加稀释剂溶剂并稀释制成每1ml中含0.8-1.5mg的溶液，作为供试品溶液。
(4)根据杂质色谱系统要求试验调试色谱条件
先用系统适用性溶液进行预检测，针对异构体杂质能够在同一种色谱条件下被筛选且不被主要成分和其余杂质干扰，以确定合格的色谱条件。所述系统适用性溶液由非那雄胺及各杂质对照品配制而成，所述合格的色谱条件满足：杂质与杂质之间分离度大于1.5，以及杂质与主成分之间分离度大于1.5；且连续测定5次混合对照品溶液，各异构体杂质峰峰面积RSD值≤2.0％。
本实施例中，系统适用性溶液各组分的浓度为：非那雄胺0.8-1.5mg/ml，17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体或5β杂质A异构体各0.8-1.5μg/ml。
用高效液相色谱仪对混合对照品溶液进行色谱定位，取含杂质对照品的贮备液进行色谱分离，单个杂质峰位置应与混合对照品溶液中的杂质峰位置一致，就可以确定杂质峰的位置。
本发明中用等度洗脱程序来设计色谱条件，从而在同一个色谱条件下分离各种杂质。
所述高效液相色谱仪的色谱条件为：色谱柱：C18柱，柱温29-31℃，流速0.55-0.65ml/min，208-212nm，流动相pH值2.8-3.2，进样量：40μl。
优化方案中所述高效液相色谱仪的色谱条件为色谱柱：C18柱，柱温30℃，流速0.6ml/min，210nm，流动相pH值3.0，进样量：40μl。
所述C18色谱柱为：Agilent InfinityLabPoroshell 120 EC-C18，4.6mm×150mm，4μm。
所述高效液相色谱仪洗脱比例为磷酸盐缓冲液-甲醇(体积比45:55)。
所述磷酸盐缓冲液的配制方法为，将磷酸二氢钾配制成0.01mol/L的溶液，然后用磷酸调节pH值至3.0。
以下为对色谱条件的优选过程。
试验例一
为确定色谱条件中异构体杂质的检测波长，将系统适用性溶液放入高效液相色谱仪检测，经二极管阵列扫描(DAD)，结果如下表：
表2：杂质二极管阵列扫描结果
杂质名称 保留时间(min) 最大吸收波长(nm)
17αFTD 22.497 210-220
非那雄胺 24.943 210-220
5βFTD 35.125 210-220
5β杂质A 41.913 210
由上述扫描结果可知：各异构体杂质在210nm～220nm均有最大吸收。综合选取各异构体最大吸收波长210nm进行异构体检测。
试验例二：色谱条件筛选试验
本试验进行了不同流动相、流速、柱温的筛选。
本试验例的混合对照品溶液配制过程为：精密称取非那雄胺20.29mg，置20ml量瓶中，再分别精密量取各杂质对照品贮备液(17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体、5β杂质A异构体、杂质A、杂质B和杂质C)各2ml，置上述同一20ml量瓶中，加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中含非那雄胺约1mg，17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和5β杂质A异构体各约1μg、杂质A、杂质B和杂质C各约3μg的溶液，作为混合对照品溶液。
各杂质贮备液作为定位溶液。各杂质的贮备液的配制如表3所示。
表3：杂质对照品贮备溶液
杂质名称 称样量(mg) 稀释体积
杂质A 15.01 500
杂质B 15.10 500
杂质C 15.20 500
17αFTD 10.50 1000
5βFTD 10.46 1000
5β杂质A 10.61 1000
取采用各杂质的贮备液进行色谱条件的优选试验，具体筛选结果如下表：
表4：色谱条件筛选结果列表
Figure BDA0002625946500000081
Figure BDA0002625946500000091
Figure BDA0002625946500000101
Figure BDA0002625946500000111
色谱条件16下对各杂质进行定位(图谱如图1所示)，各杂质及主成分保留时间、分离度统计如下表：
表5：非那雄胺色谱条件16杂质定位结果表
Figure BDA0002625946500000112
杂质A、B、C已有EP方法控制，因而不考虑其分离度是否合格，此方法主要针对异构体杂质。
经过多次色谱条件筛选实施案例，最终确定了三个异构体杂质的色谱分离条件。
实施例2对多批非那雄胺原料及参比制剂的检测结果
采用实施例1确定的优选的色谱条件对多批非那雄胺原料及参比制剂进行检测，非那雄胺原料中的异构体杂质检测结果如表6所示，默沙东参比制剂的异构体杂质检测结果如表7所示。表格中异构体杂质含量采用外标法计算，以百分比含量计。
表6：批原料异构体杂质汇总表
Figure BDA0002625946500000113
Figure BDA0002625946500000121
表7：默沙东参比制剂异构体杂质汇总表
杂质 相对保留时间 批次1中含量(％) 批次2中含量(％)
17αFTD 0.9 0.004 0.001
5βFTD 1.4 ND ND
5β杂质A 1.7 0.011 0.007
从结果可知，多批次原料和参比制剂中均检测出17α非那雄胺异构体和5β杂质A异构体，但均远低于0.1％，5β非那雄胺异构体均未检出，由此可知，本发明提供的检测方法能够稳定监控三种异构体杂质，从而保障产品的质量。
实施例3：耐用性考察
具体操作与实施例1中相同，对发明的色谱条件进行试验。
本实施例中加标的供试品溶液的配制过程具体为：精密称取非那雄胺10.01mg，置10ml量瓶中，再分别精密量取各异构体杂质对照品贮备液适量，置上述同一10ml量瓶中，加稀释剂溶解并定量稀释制成加标的供试品溶液。
在微调各色谱条件后进行测试的结果如下表：
表8：耐用性结果表
Figure BDA0002625946500000122
Figure BDA0002625946500000131
微调色谱系统各条件，三种异构体杂质的分离度无明显变化，均不低于1.5；各异构体杂质检出量也无明显变化，各条件下测得17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体、5β杂质A异构体的量的RSD值分别为4.4％、4.2％、4.6％。
由以上测试结果可以得知，本发明中的检测方法准确率高、重复性好。
综上，本发明检测方法可以有效分离非那雄胺中的异构体杂质，能够达到准确监控非那雄胺中的异构体杂质的目的，为非那雄胺原料质量控制提供保障，且方法的准确率高、重复性好，应用前景优良。

Claims (10)

1.一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法,其特征在于,包括如下步骤：
（1）配制混合对照品溶液：取非那雄胺及杂质对照品，用稀释剂配制成包含非那雄胺及杂质的混合对照品溶液；所述杂质包括17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和5β杂质A异构体；所述稀释剂为甲醇-水混合溶液；
（2）配制供试品溶液：取供试品，用稀释剂配制成供试品溶液；
（3）分别通过高效液相色谱法对混合对照品溶液和供试品溶液进行测试，通过比较混合对照品溶液和供试品溶液的色谱图判断供试品中是否存在杂质；
所述高效液相色谱的色谱条件为：流动相包括流动相A及流动相B，所述流动相A为磷酸盐缓冲液，所述流动相B为甲醇；色谱柱的填料为十八烷基硅烷键合硅胶填料；
所述步骤（3）中，高效液相色谱法中，流动相洗脱比例为磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为44:56-46:54。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，通过混合对照品溶液和供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积计算供试品溶液中各杂质的含量。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为C18柱，柱温29-31℃，流速为0.55-0.65ml/min，检测波长为208-212nm，流动相pH值为2.8-3.2，进样量为30-50µl。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为Agilent InfinityLabPoroshell 120 EC-C18，柱温30℃，流速为0.6ml/min，检测波长为210nm，流动相pH值为3.0，进样量为40µl。
5.按照权利要求1所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，磷酸盐缓冲液的配制方法为，将磷酸二氢钾配制成0.01mol/L的溶液，然后用磷酸调节pH值至3.0。
6.按照权利要求1所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，混合对照品溶液中各组分的浓度为：非那雄胺0.8-1.5mg/ml，17α非那雄胺异构体、5β非那雄胺异构体和/或5β杂质A异构体各0.8-1.5µg/ml。
7.按照权利要求1所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述杂质还包括已知杂质，所述已知杂质包括杂质A、杂质B和杂质C；
所述杂质A如结构式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅰ
所述杂质B如结构式Ⅱ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式Ⅱ
所述杂质C如结构式Ⅲ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式Ⅲ。
8.按照权利要求7所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，混合对照品溶液中已知杂质的浓度为：杂质A、杂质B和杂质C各2-4µg/ml。
9.按照权利要求1所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，稀释剂由甲醇与水按体积比60:40混合而成。
10.按照权利要求1所述的一种利用高效液相色谱仪检测非那雄胺中异构体杂质的方法，其特征在于：所述步骤（3）中对混合对照品溶液和供试品溶液进行测试前，先用系统适用性溶液进行预检测，以确定合格的色谱条件，所述系统适用性溶液由非那雄胺及各杂质对照品配制而成，所述合格的色谱条件满足：杂质与杂质之间分离度大于1.5，以及杂质与主成分之间分离度大于1.5；且连续测定5次混合对照品溶液，各异构体杂质峰峰面积RSD值≤2.0%。
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