CN111821267A - 注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物 - Google Patents

注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，将丙泊酚溶解于有机溶剂中，再加入聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物溶解，去除有机溶剂后，再水化得丙泊酚聚合物胶束冻干制剂，解决了丙泊酚的溶解性和在贮存过程中的稳定性，保障了临床用药安全。

Description

注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物。
背景技术
丙泊酚(propofol,化学名：2,6-双异丙基苯酚)是一种低分子的苯酚衍生物，是目前临床普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善、术后恶心呕吐发生率低等优点。但它与已知的任何一种静脉全麻药均不同。它具有高脂溶性，室温下为油状，异丙基的位阻影响，导致丙泊酚的水溶性很差，故很难将其直接配制成溶液后供静脉注射。
目前上市产品主要为丙泊酚乳剂，所用辅料包括大豆油、中链甘油三脂、纯化卵磷脂、油酸、氢氧化钠和注射用水。即一种将丙泊酚溶解在植物油中，以磷脂为乳化剂，加入等渗剂和注射用水制备成水包油型乳剂，而乳剂具有以下不足：注射引起疼痛，长期放置过程中，乳滴粒子易于合并和出现粒径增大的现象，较大的油滴可能导致栓塞；难以在制剂中加入其它药物。另外普通乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学不稳定体系；在加工过程中的高温处理和长期贮存过程中，普通乳剂中药物、豆油和卵磷脂易产生降解和氧化；脂肪乳剂静脉给药容易引起高甘油三脂血症，尤其对长期接收输液的患者，脂肪乳剂更难与其他静脉输注药物共用；脂肪乳剂的任何物理变化(脂滴大小变化)都可导致药物药理学性质变化而引起副作用；脂肪乳需低温贮存，不能经受剧烈振摇，给产品生产、运输、贮存和使用带来不便。
因此，急需一种解决丙泊酚的溶解性和在贮存过程中的稳定性的问题，以保障临床用药安全。
发明内容
有鉴于此，为了解决丙泊酚的溶解性和在贮存过程中的稳定性，将丙泊酚做成聚合物胶束，选择聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)为载体制备成注射用注射液用丙泊酚胶束冻干制剂和专用溶剂的组合物。具体方法是先将丙泊酚溶解于有机溶剂中，再加入聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物溶解，旋转蒸干有机溶剂后，再水化得丙泊酚聚合物胶束，最后通过冷冻干燥制得注射用丙泊酚聚合物胶束冻干制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，所述注射液用丙泊酚胶束冻干制1 剂由丙泊酚和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物组成；所述专用溶剂为精氨酸水溶液。
优选的，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为40：60～60：40。
优选的，所述丙泊酚与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为1：4～1：10。
优选的，所述精氨酸水溶液浓度为0.1～500mg/ml。
优选的，所述精氨酸水溶液浓度为2mg/ml。
优选的，所述专用溶剂由以下方法制备：将精氨酸溶解于注射用水中，搅拌溶解后通过 0.45μm粗滤，再经0.22μm无菌过滤，收集滤液即得专有溶剂。
优选的，所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂由以下方法制备：将丙泊酚和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物用有机溶剂溶解，去除溶剂，得到聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物与丙泊酚形成的聚合物凝胶，加注射用水水化形成胶束溶液，过滤，装瓶，冻干，充氮气密封得到注射液用丙泊酚胶束冻干制剂。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的一种。
优选的，所述过滤为经0.22μm滤膜过滤。
本发明的有益效果在于：本发明公开了注射液用丙泊酚胶束冻干制剂和专用溶剂，注射用丙泊酚聚合物胶束冻干制剂与丙泊酚乳剂比较，具有以下优势：(1)胶束能溶解于注射用水，解决了丙泊酚不溶于水的问题；(2)注射用丙泊酚聚合物胶束不需要贮存在低温下，可以贮存在阴凉条件下，且丙泊酚质量稳定。因此，将丙泊酚做成胶束，可以保障临床用药安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1、注射用丙泊酚胶束冻干制剂配方
方案1、注射用丙泊酚胶束冻干制剂配方
a、甲醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比40:60、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比为1:3。
b、甲醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比40:60、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比为1:5。
c、甲醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比40:60、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比为1:7.5。
d、甲醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比40:60、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比为1:10。
方案2、注射用丙泊酚胶束冻干制剂配方
a.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比50:50、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比为1:4。
b.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比50:50、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比为1:6。
c.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比50:50、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比为1:8。
d.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比50:50、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比为1:10。
方案3、注射用丙泊酚胶束冻干制剂配方
a.丙酮、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比60:40、丙泊酚、精氨酸，丙泊酚与mPEG-PDLLA(60:40)的质量比为1:6。
b.丙酮、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比60:40、丙泊酚、精氨酸，丙泊酚与mPEG-PDLLA(60:40)的质量比为1:9。
方案4、注射用丙泊酚胶束冻干制剂配方
a.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比80:20、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(80:20)的质量比为1:5。
b.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比80:20、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(80:20)的质量比为1:8。
c.乙醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)质量比80:20、丙泊酚，丙泊酚与mPEG-PDLLA(80:20)的质量比为1:10。
实施例2、注射用丙泊酚胶束冻干制剂的制备工艺
方法1
a.称取6g聚合物(mPEG-PDLLA40/60)溶于适量甲醇中，称取1g丙泊酚溶于适量甲醇中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度45℃)去除甲醇溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml注射用水旋转水化(水化温度28℃)，在水化过程中由于丙泊酚没有被mPEG-PDLLA包裹完全，造成溶液浑浊，终止实验。
b.称取5g聚合物(mPEG-PDLLA 40/60)溶于适量甲醇中，称取1g丙泊酚溶于适量甲醇中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度45℃)去除甲醇溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml注射用水旋转水化(水化温度28℃)，形成胶束溶液，胶束溶液经0.22μm滤膜过滤，将滤液装入西林瓶中，冻干(冷冻温度-40，干燥温度25℃，干燥时间42小时)，充氮气轧盖得到丙泊酚聚合物胶束。同法制备丙泊酚与聚合物质量比为1:3，1:7.5和1:10的聚合物胶束冻干制剂。
方法2
称取4g聚合物(mPEG-PDLLA50/50)溶于适量乙醇中，称取1g丙泊酚溶于适量乙醇中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度36℃)去除乙醇溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml注射用水旋转水化(水化温度25℃)，形成的胶束溶液经0.22μm滤膜过滤，将滤液装入西林瓶中，冻干(冷冻温度-40，干燥温度25℃，干燥时间40小时)，充氮气轧盖得到丙泊酚聚合物胶束。同法制备丙泊酚与聚合物质量比为1:6、1:8和1:10的聚合物胶束冻干制剂。
方案3
称取6g聚合物(mPEG-PDLLA60/40)溶于适量丙酮中，称取1g丙泊酚溶于适量丙酮中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度50℃)去除丙酮溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml注射用水旋转水化(水化温度30℃)，形成的胶束溶液经0.22μm滤膜过滤，将滤液装入西林瓶中，冻干(冷冻温度-40，干燥温度28℃，干燥时间32小时)，充氮气轧盖得到丙泊酚聚合物胶束。同法制备丙泊酚与聚合物质量比为1:9的聚合物胶束冻干制剂。
方案4
称取6g聚合物(mPEG-PDLLA60/40)溶于适量丙酮中，称取1g丙泊酚溶于适量丙酮中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度50℃)去除丙酮溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml，2mg/ml精氨酸溶液旋转水化(水化温度30℃)，形成的胶束溶液经0.22μm滤膜过滤，将滤液装入西林瓶中，冻干(冷冻温度 -40，干燥温度28℃，干燥时间32小时)，充氮气轧盖得到丙泊酚聚合物胶束。同法制备丙泊酚与聚合物质量比为1:9的聚合物胶束冻干制剂。
方案5
称取5g聚合物(mPEG-PDLLA80:20)溶于适量乙醇中，称取1g丙泊酚溶于适量乙醇中，再将以上两溶液移入茄形瓶中，在旋转蒸发器(水浴温度40℃)去除乙醇溶剂，嵌段聚合物 mPEG-PDLLA与丙泊酚形成聚合物凝胶；加入100ml注射用水旋转水化(水化温度24℃)，在水化过程中溶液浑浊，终止实验。同法制备丙泊酚与聚合物质量比为1:8和1:10的样品，在水化过程中溶液浑浊，终止实验。
实施例3、精氨酸专用溶剂的制备
将2g精氨酸加入到配制量1000ml的注射用水中，搅拌溶解后通过0.45μm粗滤，再经 0.22μm无菌过滤，过滤后装入西林瓶中。然后上塞、轧盖、灯检、包装。
实施例4、效果数据
将实施例2中方法1～3制备的样品用3ml：6mg的精氨酸溶液复溶，方法4试制的样品用3ml注射用水复溶，进行样品的包封率、粒径、有关物质和含量检测。
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈- 四氢呋喃-水(2∶1∶2)为流动相；检测波长为275nm；柱温35℃；流速1.0ml/min。理论板数按丙泊酚计算，应不低于2000。
供试品溶液制备：精密量取本品0.1ml，置10ml量瓶中，加四氢呋喃2ml溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀。对照溶液制备：量取丙泊酚对照品约5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
测定法：精密量取供试液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质：照含量测定项下的色谱条件，精密量取本品1.0ml，置10ml量瓶中，加四氢呋喃溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。在检测波长275nm下，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)。
结果见表1～4。
表1、方案1样品包封率和粒径考察结果
处方编号 mPEG-PDLLA40/60 包封率(％) 粒径(nm) 有关物质(％) 含量(％)
b 5g 97.6 28.1 单杂:0.04总杂:0.18 98.4
c 7.5g 98.5 28.4 单杂:0.06总杂:0.21 99.1
d 10g 99.1 29.2 单杂:0.05总杂:0.22 97.6
表2、方案2样品包封率和粒径考察结果
Figure BDA0002600609840000051
Figure BDA0002600609840000061
表3、方案3样品包封率和粒径考察结果
处方编号 mPEG-PDLLA60/40 包封率(％) 粒径(nm) 有关物质(％) 含量(％)
a 6g 99.1 28.3 单杂:0.07总杂:0.19 97.5
b 9g 99.4 28.9 单杂:0.06总杂:0.21 98.1
表4、方案4样品包封率和粒径考察结果
处方编号 mPEG-PDLLA60/40 包封率(％) 粒径(nm) 有关物质(％) 含量(％)
a 6g 98.8 27.6 单杂:0.14总杂:0.32 98.3
b 9g 99.2 28.1 单杂:0.16总杂:0.31 98.6
结论：从试验结果可知，方案1、2和3的样品测定的包封率、粒径、有关物质和含量相当，方案4测得的有关物质相对于实施例1、2和3略偏高。
将方案1、2、3和4的样品进行加速试验(温度30℃±2℃)六个月、长期稳定性试验(20℃±2℃)十二个月。方案1、2、3样品在每个考察点，直接加精氨酸专用溶剂复溶后，进行有关物质和含量检测。方案4样品在每个考察点，直接加注水用水复溶后，进行有关物质和含量检测。检测结果如表5～12：
表5、方案1样品加速实验考察结果
Figure BDA0002600609840000062
表6、方案1样品长期稳定性实验考察结果
Figure BDA0002600609840000071
表7、方案2样品加速实验考察结果
Figure BDA0002600609840000072
Figure BDA0002600609840000081
表8、方案2样品长期稳定性实验考察结果
Figure BDA0002600609840000082
表9、方案3样品加速实验考察结果
Figure BDA0002600609840000083
表10、方案3样品长期稳定性实验考察结果
Figure BDA0002600609840000091
表11、方案4样品加速实验考察结果
Figure BDA0002600609840000092
表12、方案4样品长期稳定性实验考察结果
Figure BDA0002600609840000093
结论：
方案4加速3个月和长期稳定性考察9个月，有关物质单杂超出标准范围，实验表明：在丙泊酚形成胶束过程中加入精氨酸影响丙泊酚胶束的稳定性。
方案1、2和3通过加速六个月和长期留样12个月，有关物质和含量与0月相比，有关物质略有增加，含量略有降低，但均符合质量标准。表明丙泊酚与聚合物mPEG-PDLLA制成胶束后质量比较稳定。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (9)

1.注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂由丙泊酚和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物组成；所述专用溶剂为精氨酸水溶液。
2.如权利要求1所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为40：60～60：40。
3.如权利要求1所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述丙泊酚与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为1：4～1：10。
4.如权利要求1所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述精氨酸水溶液浓度为0.1～500mg/ml。
5.如权利要求1所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述精氨酸水溶液浓度为2mg/ml。
6.如权利要求4或5所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述专用溶剂由以下方法制备：将精氨酸溶解于注射用水中，搅拌溶解后通过0.45μm粗滤，再经0.22μm无菌过滤，收集滤液即得专有溶剂。
7.根据权利要求1～6任一项所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于，所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂由以下方法制备：将丙泊酚和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物用有机溶剂溶解，去除溶剂，得到聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物与丙泊酚形成的聚合物凝胶，加注射用水水化形成胶束溶液，过滤，装瓶，冻干，充氮气密封得到注射液用丙泊酚胶束冻干制剂。
8.如权利要求7所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的一种。
9.如权利要求7所述注射液用丙泊酚胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于：所述过滤为经0.22μm滤膜过滤。
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