CN111747979B - 一种美罗培南关键中间体n-三甲基硅咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N‑三甲基硅咪唑的制备方法，所述方法包含以下步骤：1)在惰性气体保护下，将咪唑和六甲基二硅氮烷加热、升温至T1，反应1‑4h；2)步骤1)完成后将反应体系降温至30‑50℃，抽真空至真空度为V1，升温至T2，减压蒸馏，收集90℃以下的前馏分D1；3)步骤2)完成后将反应体系升温至T3，收集95‑105℃的馏分D2；4)步骤3)完成后，反应体系中残留的为咪唑。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种美罗培南关键中间体N-三甲基硅咪唑的制备方法。
背景技术
N-三甲基硅咪唑是硅烷化羟基的最强的硅烷化试剂，它能够快速、平顺地与羟基和羧基发生反应，同时又不与胺或者酰胺反应，因此可以用于制备既含有羟基又含有氨基的化合物的多重衍生物。N-三甲基硅咪唑还适用于合成各种酰基咪唑的重要中间体，同时也是合成吡藜酰胺的重要中间体。此外，N-三甲基硅咪唑也是抗生素生产中的重要中间体，其可用于头孢类抗生素和克拉霉素的合成，也用于重要抗菌药物-美罗培南的合成。
作为硅烷化试剂，N-三甲基硅咪唑具有十分广泛的用途，因此其合成研究引起了国内外的广泛关注。目前，N-三甲基硅咪唑的制备方法主要分为两类：(1)以三甲基氯硅烷和咪唑为原料制备，该方法是制备N-三甲基硅咪唑的传统方法。然而，该方法在反应中会产生氯化氢，因此，需要向体系中加入大量的如三乙胺、乙二胺等的缚酸剂。可见，采用三甲基氯硅烷与咪唑反应来制备N-三甲基硅咪唑不仅原料成本相对较高，而且该反应的选择性不高。(2)以六甲基二硅氮烷和咪唑为原料制备，该类方法的副产物为氨气，可以通过尾气吸收除去。相比于第(1)类方法，第(2)类方法的原子经济性比较高且成本较低。
针对第(2)类制备方法，美国专利US9133235B2中报道了，将咪唑(5.0g,0.074mol,2eq)和150mL甲苯加入反应瓶中，然后滴加HDMS(11.46mL,0.055mol,1.5eq)，然后加热回流3h，减压浓缩蒸干溶剂，剩下的残留物经蒸馏得到无色油状物即N-三甲基硅咪唑，含量85％，收率未见报道。然而，该方法中引入了溶剂甲苯，其不仅对皮肤和粘膜有刺激性，且容易造成慢性中毒，并且甲苯的排放会对空气、水环境和水源造成污染。另外，公开号为CN101367828A的专利申请中报道了一种采用硬脂酸锌为稳定剂，硬脂酸锌和咪唑的摩尔比例为0.001:1，六甲基二硅氮烷和咪唑的摩尔比例为1.2:1，改变反应温度和反应时间来制备N-三甲基硅咪唑的方法，结果显示，N-三甲基硅咪唑的收率在51-89％，纯度98％以上。公开号为CN109232430A的专利申请中报道了，向三口瓶中加入1mol咪唑和0.5mol-0.8mol六甲基二硅胺烷，搅拌至咪唑溶解，向混合液中加入0.5g碳酸钾，加热升温(夹套温度120℃)至105℃，然后在105℃的条件下保持回流5h，然后降温至50℃时，进行减压蒸馏，收集75-78℃/1.03Kpa的馏分，即得到产物N-三甲基硅咪唑。然而，该方法最终会产生固废碳酸钾。此外，CN109232430A中仅报道了制备方法，未报道纯度和收率。可见，在现有公开的制备三甲基硅咪唑的方法中，普遍存在反应转化率不高或者产品纯度低或产生额外的固废的问题，因此需要寻求一种反应收率高、产品纯度高、环境友好的制备N-三甲基硅咪唑的方法。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种N-三甲基硅咪唑的制备方法。本发明提供的制备方法是一种以六甲基二硅氮烷和咪唑为原料，无需添加任何催化剂和溶剂，经升温(100-120℃)加热反应1-4h后，再经过精馏技术制备高纯度的N-三甲基硅咪唑的方法。采用本发明的制备方法时，反应原料咪唑和六甲基二硅氮烷可以不断重复利用，在生产设备冷凝良好的情况下，损耗极低，摩尔收率可达98％以上。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一方面，本发明提供一种N-三甲基硅咪唑的制备方法，所述方法包含以下步骤：
1)在惰性气体保护下，将咪唑和六甲基二硅氮烷加热、升温至T1，反应1-4h；
2)步骤1)完成后将反应体系降温至30-50℃，抽真空至真空度为V1，升温至T2，减压蒸馏，收集90℃以下的前馏分D1；
3)步骤2)完成后将反应体系升温至T3，收集95-105℃的馏分D2；
4)步骤3)完成后，反应体系中残留的为咪唑。
优选地，在步骤1)中，所述咪唑与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.45-1:0.7，更优选地为1:0.6；
优选地，在步骤1)中，所述T1为80-150℃，进一步优选地为100-120℃；更优选地为105-110℃，最优选地为105℃；
优选地，在步骤1)中，反应1-4h，进一步优选地反应2-3h；更优选地反应3h；
优选地，在步骤2)中，降温至30℃；
优选地，在步骤2)中，所述V1为0.090～0.098MPa，更优选地，所述V1为0.098Mpa；
优选地，所述T2为50～70℃，更优选地为60℃；
优选地，在步骤2)中，采用精馏塔或刺形精馏柱进行减压蒸馏；
优选地，在步骤2)中，所述D1为六甲基二硅氮烷；
优选地，在步骤3)中，T3为110-130℃，更优选地为120℃；
优选地，在步骤3)中，所述D2为N-三甲基硅咪唑；
优选地，在步骤2)-4)中，收集的六甲基二硅氮烷和N-三甲基硅咪唑的纯度均≥98％，更优选地≥99％；
优选地，将步骤2)收集的六甲基二硅氮烷回收套用；
优选地，将步骤4)残留的咪唑回收套用；
优选地，本发明所述的制备方法进一步包括以下步骤：
5)采用步骤2)收集的D1和步骤4)残留的咪唑，按照步骤1)-步骤4)的方法制备N-三甲基硅咪唑。
优选地，在步骤5)中，所述D1为六甲基二硅氮烷；
可选地，在步骤5)中，还包括向反应体系中补加新鲜六甲基二硅氮烷和咪唑的步骤；
优选地，所述步骤5)进行0-20次，进一步优选地，所述步骤5)进行5-20次、10-20次或15-20次；更进一步优选地，所述步骤5)进行5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20次；
优选地，所述步骤5)进行20次后，N-三甲基硅咪唑的摩尔收率≥98％。
在本发明的一些实施方案中，本发明的制备方法的摩尔收率在95％以上，优选地在96％以上、97％以上或98％以上。
另一方面，本发明还提供上述制备方法在制备N-三甲基硅咪唑中的用途。与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.采用传统方法合成N-三甲基硅咪唑一般需要5小时甚至更长时间，而本发明的制备方法将反应时间缩短到了3h，且经过精馏技术和原料的回收套用，使目标产物的综合收率达到了98％以上，同时用于回收套用的原料的纯度和目标产物的纯度均在98％以上。因此，相比于传统方法，本发明的制备方法反应时间短，转化率高，收率有明显的提高。
2.本发明的制备方法所需的反应时间较短，反应温度相对较低，副产物硅醇和硅醚较少，经套用二十次之后两种杂质之和在2.0％以下，为进一步精馏纯化和纯度的提高打下了很好的基础。
3.本发明提供的制备方法原子经济性高，未引入新溶剂，为产品的分离与纯化提供了更简便易行的方法。
4.本发明提供的制备方法未引入固体催化剂，使产品生产过程中减少了固废的产生，环境更加友好。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例2反应3小时后反应液取样检测气相色谱图；
图2为实施例2收集的N-三甲基硅咪唑的检测气相色谱图；
图3为实施例2收集的六甲基二硅氮烷的检测气相色谱图；
图4为实施例8原料套用第20次时，反应3小时后反应液取样检测气相色谱图；
图5为实施例8原料套用第20次时，收集的N-三甲基硅咪唑的检测气相色谱图；
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
取样检测N-三甲基硅咪唑，六甲基二硅氮烷，咪唑纯度的气相色谱方法为：
质量标准及检测条件：N-三甲基硅咪唑含量要≥98％，
气相检测，色谱柱：SE-54，30m*0.32mm*0.33μm，进样体积2μL，直接进样，无溶剂。进样口及检测器250℃，柱温180℃。
实施例1
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入34g咪唑，56.5g六甲基二硅氮烷，升温至150℃，全程氮气保护，反应1h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至50℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至70℃，于刺形精馏柱中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分27g，为六甲基二硅氮烷；升温至110℃收集到95-105℃的馏分47.7g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为68.0％，纯度为98.5％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.0％。
实施例2
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入34g咪唑，48.4g六甲基二硅氮烷，升温至105℃，全程氮气保护，反应3h，取反应液检测(检测结果如图1所示)，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至30℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至60℃，于刺形精馏柱中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分17.7g，为六甲基二硅氮烷(其检测结果示于图3)；升温至120℃，收集到95-105℃的馏分52.6g，为N-三甲基硅咪唑(其检测结果示于图2)；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为75％，纯度为99.2％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.3％。
实施例3
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的2500mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入340g咪唑，484g六甲基二硅氮烷，升温至110℃，全程氮气保护，反应2h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至40℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至50℃，于精馏塔中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分177g，为六甲基二硅氮烷；升温至120℃，收集到95-105℃的馏分525.8g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为75％，纯度为99.1％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.1％。
实施例4
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的250mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入34g咪唑，36.3g六甲基二硅氮烷，升温至80℃，全程氮气保护，反应4h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至30℃，抽真空至真空度0.090MPa，升温至50℃，于精馏塔中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分12.0g，为六甲基二硅氮烷；升温至130℃，收集到95-105℃的馏分42.1g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为60％，纯度为99.0％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.1％。
实施例5
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的2500mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入340g咪唑，484g六甲基二硅氮烷，升温至120℃，全程氮气保护，反应3h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至45℃，抽真空至真空度0.098MPa，升温至65℃，于精馏塔中进行减压蒸馏，收到集90℃以下的前馏分178.1g，为六甲基二硅氮烷；升温至110℃，收集到95-105℃的馏分524.6g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为74.8％，纯度为99.0％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.0％。
实施例6
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管，含有上一次(实施例2)未反应完全咪唑8.5g的250mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入25.5g咪唑，48.4g六甲基二硅氮烷(实施例5回收)，升温至105℃，反应1h，100℃反应1h，110℃反应2h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至50℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至70℃，于刺形精馏柱中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分17.7g，为六甲基二硅氮烷；升温至120℃，收集到95-105℃的馏分52.5g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑回收套用两步综合收率为85.6％，纯度为99.1％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.0％。
实施例7
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管，含有上一次(实施例6)未反应完全咪唑8.5g的250mL四口烧瓶中(第2次套用)，氮气保护下，依次加入25.5g咪唑，48.4g六甲基二硅氮烷(实施例3回收)，升温至105℃反应3h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至30℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至60℃，于精馏塔中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分17.8g，为六甲基二硅氮烷；升温至120℃，收集到95-105℃的馏分52.61g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为90％，纯度为99.1％，六甲基二硅氮烷的纯度为99.1％。
实施例8
在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管，含有未反应完全咪唑34g(第20次套用)的250mL四口烧瓶中，氮气保护下，加入48.4g六甲基二硅氮烷(第20次套用)，升温至110℃反应3h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至50℃，抽真空至为0.098MPa，升温至60℃，于精馏柱中进行减压蒸馏，收集到90℃以下的前馏分17.9g，为六甲基二硅氮烷；升温至120℃，收集到95-105℃的馏分52.62g，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。N-三甲基硅咪唑的收率为98.3％，纯度为99.0％，六甲基二硅氮烷的纯度为98.9％。图4示出了原料套用20次时，反应3小时后反应液取样检测气相色谱图，图5示出了原料套用20次时，收集的N-三甲基硅咪唑的检测气相色谱图。
实施例9
实验步骤：在带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的2500mL四口烧瓶中，氮气保护下，依次加入340g咪唑，484g六甲基二硅氮烷，升温至105℃，全程氮气保护，反应3h，产生的副产物氨气用0.1M的稀盐酸吸收，反应完毕后，降温至30℃，抽真空至真空度为0.098MPa，升温至60℃，于精馏塔中进行减压蒸馏，收集90℃以下的前馏分，为六甲基二硅氮烷；升温至120℃，收集95-105℃馏分，为N-三甲基硅咪唑；N-三甲基硅咪唑收集结束后，瓶内残留原料为可回收套用的咪唑。分别取样检测N-三甲基硅咪唑、六甲基二硅氮烷纯度，以及杂质硅醚、硅醇含量，计算收率。
将回收的六甲基二硅氮烷按新鲜原料投料，如果量不够，则用原装六甲基二硅氮烷补齐用量。咪唑的量，根据生成N-三甲基硅咪唑的量来折算消耗咪唑的量，在套用时进行补加新鲜咪唑。按此原则，将回收的六甲基二硅氮烷、咪唑分别套用1-20次，分别检测N-三甲基硅咪唑、六甲基二硅氮烷纯度，以及杂质硅醚、硅醇含量，计算总收率。下表1示出了六甲基二硅氮烷、咪唑回收套用对反应的影响。
表1：六甲基二硅氮烷、咪唑回收套用对反应的影响
Claims (16)
1.一种N-三甲基硅咪唑的制备方法，所述方法包含以下步骤：
1)在惰性气体保护下，将咪唑和六甲基二硅氮烷加热、升温至T1，反应1-4h；
2)步骤1)完成后将反应体系降温至30-50℃，抽真空至真空度为V1，升温至T2，减压蒸馏，收集90℃以下的前馏分D1；
3)步骤2)完成后将反应体系升温至T3，收集95-105℃的馏分D2；
4)步骤3)完成后，反应体系中残留的为咪唑；
5)采用步骤2)收集的D1和步骤4)残留的咪唑，按照步骤1)-步骤4)的方法制备N-三甲基硅咪唑；
其中，在步骤1)中，所述T1为105-110℃；
在步骤2)中，所述V1为0.090～0.098MPa；所述T2为50～70℃；所述D1为六甲基二硅氮烷；
在步骤3)中，T3为110-130℃；所述D2为N-三甲基硅咪唑；
所述步骤5)进行0-20次。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述咪唑与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.45-1:0.7。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述咪唑与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述T1为105℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中，反应2-3h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在步骤1)中，反应3h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2)中，降温至30℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2)中，所述V1为0.098Mpa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述T2为60℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2)中，采用精馏塔或刺形精馏柱进行减压蒸馏。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤3)中，T3为120℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2)-4)中，收集的六甲基二硅氮烷和N-三甲基硅咪唑的纯度均≥98％。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，在步骤2)-4)中，收集的六甲基二硅氮烷和N-三甲基硅咪唑的纯度均≥99％。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤5)中，还包括向反应体系中补加新鲜六甲基二硅氮烷和咪唑的步骤。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤5)进行5-20次、10-20次或15-20次。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤5)进行20次后，N-三甲基硅咪唑的摩尔收率≥98％。
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