CN111732637B - 抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制新型冠状病毒SARS‑CoV‑2感染宿主细胞的多肽及其应用，所述多肽包括Peptide‑1到Peptide‑10中的至少一条多肽；所述多肽含有20‑37个氨基酸；所述Peptide‑1到Peptide‑10的氨基酸序列如SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.10所示。本发明采用敏感的圆二色性光谱法测试并观察到设计的多肽可以与SARS‑CoV‑2病毒HR1序列(其中的40个氨基酸)结合，预示本发明设计的多肽具有抑制病毒通过与宿主细胞膜融合感染细胞的能力，可以单独或者组合用于预防和治疗SARS‑CoV‑2病毒感染。

Description

抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽及其应用，尤其涉及一种用于预防和治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2感 染的药物组合物。
背景技术
与SARS-CoV病毒感染类似，SARS-CoV-2病毒(也称COVID-19或COVID-2019 病毒)表面的棘突蛋白(S)被认为与人细胞受体血管紧张素转化酶2(ACE2)(宿主 细胞受体)具有很强的结合亲和力。COVID-19病毒S蛋白(1273个氨基酸)由两个 相连的亚基组成：S1(aa14-685)亚基和S2(aa686-1273)亚基。S1亚基负责结合ACE2， 然后形成S1-ACE2复合物。随后，S蛋白酶切裂解为两个单独的片段：S1和S2。S2由 融合肽(aa788-806)、HR1(aa910-984)和HR2(aa1163-1213)组成，S2需要HR1 和HR2螺旋片段预融合后180°翻转才能形成发夹结构，这是病毒通过膜融合进入感染 宿主细胞的关键。由于HR1和HR2有融合核心区域，因此HR1和HR2这两个部分之 间具有很强的结合亲和力。
先前的研究表明，COVID-19病毒的HR1的一段序列(aa924-965)和HR2的一段 序列(aa1168-1203)能够形成COVID-19-HR1-HR2复合物(参考文献Liu S,et al. Interactionbetween heptad repeat 1and 2regions in spike protein of SARS-associatedcoronavirus:implications for virus fusogenic mechanism and identification offusion inhibitors.Lancet.2004；363:938–947.doi:10.1016/S0140-6736(04)15788-7.)。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽及其应用。本发明的通过研究发现了更精确的结合位置以及一致的HR1和 HR2融合核心。在此基础上，我们采用生物信息学等方法设计出了一组(10条)多肽， 其与COVID-19病毒HR1序列结合，可以阻止COVID-19病毒HR1与HR2结合，不能 形成发夹结构，进而阻断COVID-19病毒通过膜融合进入宿主细胞。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种具有抑制新型冠状病毒感染宿主细胞的多肽，包括Peptide-1到 Peptide-10中的至少一条多肽；所述多肽含有20-37个氨基酸；
所述Peptide-1到Peptide-10的氨基酸序列如SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.10所示。
本发明设计的多肽能与COVID-2019上刺突蛋白(S蛋白)HR1区域相结合，并 改变其二级结构。
优选地，所述多肽为Peptide-1、Peptide-10中的至少一条多肽；所述Peptide-1、Peptide-10的氨基酸序列如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.10所示。
优选地，所述新型冠状病毒为SARS-CoV-2。
本发明提供了一种前述的多肽在制备预防和治疗新型冠状病毒感染的药物组合物 中的应用。
本发明提供了一种预防和治疗新型冠状病毒感染的药物组合物，包括权利要求1所 述的多肽。
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形物。
本发明提供了一种非诊断目的的前述多肽与新型冠状病毒棘突蛋白HR1相结合的检 测方法，包括以下步骤：
S1、采用常规方法合成权利要求1所述的多肽和COVID-19病毒HR1多肽；
S2、将步骤S1合成的多肽溶解在PBS溶液中，浓度为10μmol/L，得溶液A；并 将COVID-19病毒HR1多肽溶解在PBS溶液中，浓度为10μmol/L，得溶液B；
S3、将步骤S2制备的溶液A与溶液B等比例混合，然后采用圆二色性光谱仪进行 检测。
优选地，步骤S1中，所述合成的多肽纯度为95％以上。
优选地，步骤S2中，所述PBS溶液的浓度为50mmol/L、pH＝7.2。
优选地，步骤S2中，所述圆二色性光谱仪的型号为CD/J-815，检测波长为190nm 至260nm，检测温度为4℃。
本发明根据来自SARS-CoV-2病毒表面的棘突蛋白(S蛋白)HR1和HR2序列采用 创新的方法设计了一组多肽，所设计的一组(10条)多肽含有20-37个氨基酸，具有类 似的作用，可以与新型冠状病毒SARS-CoV-2病毒HR1序列结合，用于抑制该病毒与 宿主细胞融合。我们采用敏感的圆二色性光谱法等测试了其中2条多肽(包括一条37 个氨基酸和一条32个氨基酸的多肽)，观察到这些多肽可以与SARS-CoV-2病毒HR1 序列(其中的40个氨基酸)结合，预示这些多肽具有抑制病毒通过与宿主细胞膜融合 感染细胞的能力。这些多肽可以单独或者组合用于预防和治疗SARS-CoV-2病毒感染。
现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明根据来自SARS-CoV-2病毒表面的棘突蛋白(S蛋白)HR1和HR2序列 采用创新的方法设计了一组多肽，所设计的一组(10条)多肽含有20-37个氨基酸，具 有类似的作用，可以与新型冠状病毒SARS-CoV-2病毒HR1序列结合，用于抑制该病 毒与宿主细胞融合。
2、本发明设计的多肽可以单独或者组合用于预防和治疗SARS-CoV-2病毒感染，具有潜在的药用价值。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目 的和优点将会变得更明显：
图1为新型冠状病毒(COVID-19)刺突蛋白(S蛋白)结构模式图和序列比对图； 其中，图1A为SARS-CoV病毒与新型冠状病毒(COVID-19)的刺突蛋白(S蛋白)序列 HR1和HR2核心融合区域比对分析；图1B为新型冠状病毒(COVID-19)刺突蛋白(S 蛋白)结构模式图和各个功能区域位置，以及所设计2个多肽位置和靶向HR1序列位置； SP:信号肽；HR:七重复序列；TM:跨膜区；CP:胞内区；
图2为本发明实施例1中设计的多肽与COVID-2019病毒HR1 (COVID-2019-HR1P1)形成的圆二色性吸收值；其中图2A为多肽Peptide-1的结果； 图2B为多肽Peptide-10的结果；
图3.为本发明设计的多肽(右侧肽链)与COVID-19病毒棘突蛋白HR1多肽(左 侧肽链)结合的二级结构示意图以及结合情况预测；其中图3A为两个多肽逆向结合示 意图；图3B为两个多肽同向结合示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人 员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于 本发明的保护范围。
实施例1
通过软件blast等比较严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)和新型冠状病毒SARS-CoV-2(或COVID-19)刺突蛋白(S蛋白)序列，发现SARS-CoV病毒HR1的核心 融合片段HR1P(GVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLTTTSTALGKLQ,892-931)与新型冠状 病毒(COVID-19)HR1一段序列HR1P 1(GVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQ, 910-949)具有相似性,SARS-CoV和COVID-19之间的40个氨基酸中78％氨基酸相同。 但是，SARS-CoV和COVID-19之间来自HR2的核心融合肽是100％相同的(如图1)。
基于前述的序列分析结果，进一步根据序列长度、氨基酸特性、前后移动性以及空间结构模拟等设计出一组10条多肽(如表1)，并从中挑选出典型序列的多肽(peptide-1 和peptide-10)进行实验验证。
表1.具有抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽
Figure BDA0002507392510000041
实施例2
本实施例通过圆二色性光谱法测试了根据COVID-19HR2的设计出的37aa(peptide-1)和32aa(peptide-10)多肽与COVID-19病毒HR1结合能力。具体方法如 下：
1.合成试验用多肽：根据实施例1设计的多肽peptide-1和peptide-10的氨基酸序列，合成了peptide-1和peptide-10(上海吉尔生化生物科技有限公司合成)，并通过高 效液相色谱-质谱验证得到的序列无误。COVID-19病毒HR1多肽从上海吉尔生化生物 科技有限公司合成。合成的多肽纯度均为95％以上。
2.将步骤1合成的多肽peptide-1和peptide-10分别溶解在50mmol/LPBS中 (pH＝7.2)，浓度为10μmol/L，得溶液A-1和溶液A-2；并将COVID-19病毒HR1多 肽溶解在50mmol/LPBS中(pH＝7.2)，浓度为10μmol/L，得溶液B。
3、将步骤2制备的溶液A-1、溶液A-2分别与溶液B等比例混合，然后采用圆二 色性光谱仪(产自日本JASOC公司，型号为CD/J-815，检测波长为190nm至260nm) 对混合溶液进行检测，检测温度为4℃。
结果如图2所示。从图2A和图2B中可见，多肽peptide-1和peptide-10均可与COVID-19病毒棘突蛋白HR1结合，形成较强的圆二色谱吸收值。
实施例3
本实施例基于实施例1的序列分析，进一步对来自COVID-19病毒HR1的多肽1序 列和根据COVID-19HR2的设计的多肽2序列进行了二级结构解析和模拟。具体操作如 下：
1.序列1(SEQ ID NO.11:GVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQ，即多肽1)和2(SEQ ID NO.12:GINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYE，即多肽2)来自 Swiss-model在线预测工具，最终分别从PDB数据库中2019-nCoV HR2亚基和 SARS-CoV-2中得到(PDB ID：6VXX和6LVN)。
2.选用OPLS-AA力场参数与Maestro桌面工具优化多肽结构，包括去水与金属离子、修改结构问题，从而获得了优化后的蛋白二级结构模拟图(3A、3B)。
3.选用多肽1(图3中的左侧肽链)作为受体，多肽2(图3中的右侧肽链)作为 配体进行刚性对接。设定对接次数为7000次，获得了15种优势构象。最优势构象(两 蛋白逆向结合)和一种同向结合构象如图3A、3B所示。
4.比较已知的序列3(SEQ ID NO.13:GVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLTTTSTALGKLQ)，与多肽1序列比 对后呈现高度重合，并且发现差异氨基酸的分布位点均远离两蛋白的结合部位，且倾向 结合的氨基酸也几乎一致，均为非极性氨基酸V,L,I,G,F。
本实施例的结果说明：多肽1序列和多肽2序列理论上具有结合潜力。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视 为本发明的保护范围。
序列表
<110> 上海交通大学
<120> 抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2感染宿主细胞的多肽及其应用
<130> DAG43703
<160> 13
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu
20 25 30
Leu Gly Lys Tyr Glu
35
<210> 2
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile
1 5 10 15
Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
20 25 30
Leu Gln Glu Leu
35
<210> 3
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu
20 25 30
Leu
<210> 4
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu
1 5 10 15
Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
20 25
<210> 5
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile
1 5 10 15
Asp Leu Gln Glu Leu
20
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Val Ala
20
<210> 7
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys
1 5 10 15
Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
20
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Gly Ile Asn Val Ser Val Leu Asp Ile Gln Tyr Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Ile Ile Lys Asp Leu Asn Glu Ser Tyr Ile Asp Leu Gln Glu
20 25 30
Leu Gly Lys Tyr Glu
35
<210> 9
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Val Leu Asp Ile Gln Tyr Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Ile Ile Lys
1 5 10 15
Asp Leu Asn Glu Ser Tyr Ile Asp
20
<210> 10
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu
20 25 30
<210> 11
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn
1 5 10 15
Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr
20 25 30
Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln
35 40
<210> 12
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu
1 5 10 15
Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu
20 25 30
Leu Gly Lys Tyr Glu
35
<210> 13
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Gln Ile Ala Asn
1 5 10 15
Gln Phe Asn Lys Ala Ile Ser Gln Ile Gln Glu Ser Leu Thr Thr Thr
20 25 30
Ser Thr Ala Leu Gly Lys Leu Gln
35 40

Claims (1)

1.一种多肽在制备预防或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用，其特征在于，所述多肽与新型冠状病毒棘突蛋白HR1相结合，所述多肽为Peptide-10，所述Peptide-10的氨基酸序列如SEQ ID NO.10所示。
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