CN104072592B - 对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染具有抑制作用的多肽及其应用 - Google Patents
对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染具有抑制作用的多肽及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药领域。本发明提供了一种多肽，该多肽含有如SEQ ID NO 9所示的序列并且对新型冠状病毒HCoV‑EMC 2012感染具有抑制作用。本发明还提供了编码该多肽的核酸分子、相关重组蛋白、核酸分子、表达载体和重组细胞。本发明的多肽可与医学上常可接受的载体或赋形剂等制成药剂，用于预防和抑制新型冠状病毒HCoV‑EMC 2012的感染，也可以与其他药物组合。本发明为新型冠状病毒HCoV‑EMC 2012感染的预防或治疗提供候选多肽类药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一组对新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染具有抑制能力的多肽，还涉及编码该多肽的核酸分子、相关重组蛋白、核酸分子、表达载体和重组细胞。
背景技术
2012年，一种源自中东的新型冠状病毒HCoV-EMC
2012，已经导致了多人死亡，并且死亡率高达57%，其余患者也都患上了严重疾病。目前研究发现该新型冠状病毒HCoV-EMC
2012与SARS冠状病毒感染所用的受体不同，其受体为二肽基肽酶4（Dipeptidylpeptidase 4，DPP4），一种分布广泛的人细胞受体，从而导致该病毒对人体细胞均有广泛的感染能力。另外，新型冠状病毒HCoV-EMC 2012能够感染多种动物，包括蝙蝠和猪，使其成为持续的感染源，这也意味着该病毒有从动物传播给人类的可能。并且，目前已发现该病毒可在家庭中进行传播，暗示了其具有了人传人的能力，加上其高死亡率、未知来源及传播途径引起了全球公共健康机构的高度关注。同时，针对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012尚无有效的特异性药物，现有治疗措施仅是针对患者症状进行支持治疗。因此，急需一种针对HCoV-EMC的特异性治疗和预防性药物。
I型包膜病毒，如艾滋病病毒（HIV）、流感、SRAS冠状病毒等，其包膜糖蛋白和相应受体介导的病毒融合和进入是该类病毒感染的第一个步骤，也是最关键的步骤之一。包膜糖蛋白与受体结合后，S2蛋白N端的融合肽被暴露，使其能够插入靶细胞膜中。之后S2蛋白发生一系列构象改变，导致蛋白质成为其促进融合的状态（fusogenic
state），使得病毒和靶细胞膜密切接近并促进膜融合。
进入抑制剂即是作用于病毒进入细胞阶段的药物。目前，进入抑制剂在艾滋病病毒（HIV）的治疗方面已起到重要的作用。例如，恩夫韦肽（Enfuvirtide，Fuzeon，又称T20）是美国FDA批准的国际上第一个多肽类HIV进入抑制剂，其目前被用于艾滋病的临床治疗，对那些已产生HIV逆转录酶抑制剂抗药性的病人有很好的疗效。本申请的发明人之一——姜世勃是T20前体药物（多肽637-666）的发明人（美国专利号： 5,444,044）。
进入抑制剂多来源于病毒S2蛋白的N-端序列（NHR或HR1）或C-端重复序列（CHR或HR2）。以HIV为例，其gp41的晶体学研究显示，CHR能够与NHR相互作用，形成被称作“发夹三聚体”或“六螺旋束”（6-HB）的构象，其中三个平行的NHR形成三聚体卷曲螺旋核心，三个CHR反向平行地包装成沿着内部卷曲螺旋表面的高度保守的疏水沟。源自NHR和CHR区的肽分别被称作NHR-肽和CHR-肽。大部分的CHR-肽是有效的HIV融合抑制剂，它们主要是通过与病毒gp41内部NHR三聚体结合以干扰6-HB形成而发挥作用。
发明内容
本发明的目的是提供一组对新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染具有抑制功能的多肽片段。
本发明的另外一个目的是提供对新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染具有抑制功能的重组蛋白，该蛋白的核心区域是本申请中所涉及的具有抑制HCov-EMC 2012病毒感染能力的多肽序列。
本发明经过一系列的筛选和验证确定了新型冠状病毒HCoV-EMC
2012 S蛋白的S2蛋白区域，通过同源性比较分析了S2蛋白的N-端序列（HR1）和C端序列（HR2）。根据该序列设计了针对于新型冠状病毒HCoV-EMC
2012的进入抑制剂，为进一步研发新型冠状病毒HCoV-EMC
2012的预防和治疗药物提供重要的理论及应用基础，填补了本技术领域的空白。本发明以此为理论基础。
本发明提供了一种多肽，该多肽含有如SEQ ID NO 9所示的序列并且对新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染均具有抑制作用。
所述的多肽包括由如SEQ ID NO 9所示的多肽经过取代、缺失或添加一个或者多个氨基酸而构成并且能够抑制HCoV-EMC 病毒感染的多肽。
在本发明的一个实施例中，所述的多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7或者SEQ
ID NO 8所示。
上述多肽可以根据其氨基酸序列人工合成。
本发明还涉及了一组核酸分子，其编码本发明所述分离的肽。包括密码子优化衍生物。
本发明还涉及了一组表达载体，其包含本发明所述分离的核酸分子。
本发明还涉及了一组分离的重组细胞，其包含本发明所述的表达载体。
本发明还涉及了本发明所述的分离的肽、分离的核酸分子、表达载体或重组细胞作为药物的应用。
本发明还涉及了一组药物组合物，其包含本发明所述的多肽、核酸分子、表达载体和／或重组细胞以及任选存在的药物可接受的载体或赋形剂。例如，其有效成分包含上述多肽、重组蛋白、核酸、表达载体或者重组细胞。
本发明还涉及了本发明所述的多肽、核酸分子、表达载体或重组细胞在制备用于抑制新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染药物组合物中的应用。
本发明还涉及了一种抑制或预防新型冠状病毒HCOV-EMC 2012感染的方法，包括给予被新型冠状病毒HCOV-EMC 2012感染或有被新型冠状病毒HCOV-EMC 2012感染风险的对象，例如体外培养的细胞等，施用本发明所述的多肽、核酸分子、表达载体、重组细胞或药物组合物。
本发明还涉及上述多肽在制备抗新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染药物中的应用。例如，将上述多肽用于预防新型冠状病毒HCoV-EMC
2012感染细胞。
新型冠状病毒HCoV-EMC
2012源自中东，至今已经导致了多人死亡，并且死亡率高达57%。HCoV-EMC 2012能够感染多种动物，包括蝙蝠和猪，使其成为持续的感染源，并且，目前已发现该病毒可在家庭中进行传播，暗示了其具有了人传人的能力，加上其高死亡率、未知来源及传播途径引起了全球公共健康机构的高度关注。由于新型冠状病毒HCoV-EMC 2012尚无有效的特异性药物，因此，急需一种针对HCoV-EMC的特异性治疗和预防性药物。
本发明提供了一组含有如SEQ ID NO 9所示序列的多肽，试验表明其对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染具有抑制作用。与该多肽共同孵育的非洲绿猴肾细胞具有显著抗病毒活性，其IC50值甚至达到nM级。进一步试验表明，HR1-5与HR2-2 能相互结合，形成hCoV-EMC的融合六螺旋，因而推测HR2系列多肽能与病毒的HR1区域结合，从而干扰病毒与细胞膜之间的融合，阻断病毒感染。本发明的多肽可与医学上常可接受的载体或赋形剂等制成药剂，用于预防和抑制新型冠状病毒HCoV-EMC 2012的感染，也可以与其他药物组合。本发明为新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染的预防或治疗提供候选多肽类药物。
本发明获得了能够抑制新型冠状病毒HCoV-EMC
2012的感染的多肽抑制剂，为进一步研发新型冠状病毒HCoV-EMC
2012的预防和治疗药物提供重要的理论及应用基础，填补了国际空白。
附图说明
图1、HCoV-EMC2012 S2蛋白分子中的功能结构域以及多肽在该蛋白中的位置，其中，残基编号对应于其在S蛋白全长的位置；FP，融合肽；HR1, 七肽重复序列1；HR2,七肽重复序列2；TM，跨膜结构域；CP，胞质结构域。
图2、显示HR2系列多肽对HCoV-EMC 2012的病毒抑制实验结果，
其中，a、b、c分别为HR2-1、HR2-2 、HR2-3多肽对HCoV-EMC 2012的病毒抑制实验结果。
图3、显示HR1系列多肽对HCoV-EMC 2012的病毒抑制实验结果，其中，HR1-1、HR1-2、HR1-3、HR1-4和HR1-5在2-7 µM均未显示明显的抑制活性。
图4、显示HR2多肽的抗病毒作用机制。HR2多肽与HR1-5结合。
表1、多肽序列及抑制活性。其中，IC50即半数抑制浓度, 是指抑制50% HCoV-EMC感染的药物浓度。
具体实施方式
本发明通过下述实施例进一步阐明，但任何实施例或其组合不应当理解为对本发明的范围或实施方式的限制。本发明的范围由所附权利要求书限定，结合本说明书和本领域一般常识，本领域普通技术人员可以清楚地明白权利要求书所限定的范围。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以对本发明的技术方案进行任何修改或改变，这种修改和改变也包含在本发明的范围内。
实验材料：
多肽：
发明人通过将新型冠状病毒HCoV-EMC
2012 S 蛋白与已知SARS 冠状病毒S2蛋白进行同源性比对和试验测定，确定了新型冠状病毒HcoV-EMC
2012 S2蛋白的HR1和HR2序列位置。选取来自HR1和HR2片段的36-42个氨基酸大小的多肽片段。共获的来自于HR1的5条多肽和来自于HR2的3条多肽，通过公司（GL Biochem Shanghai Ltd）进行合成及纯化，其纯度>99%。
实施例
1
多肽对新型冠状病毒
HcoV
-EMC 2012
进入抑制实验
将多肽HR1-1、HR1-2、HR1-3、HR1-4、HR1-5、HR2-1、HR2-2和HR2-3（图1所示）进行4倍梯度稀释；每种样品取100 µl加入预先铺有每孔50,000个非洲绿猴肾细胞（Vero细胞）的96孔细胞培养板，37℃孵育2小时，之后去除上清，用PBS洗细胞2次，加入100 µl新型冠状病毒HCoV-EMC
2012 (10TCID50)，37℃孵育1小时；之后再将细胞用PBS洗2次。之后再将100 µl样品/孔加入96孔板与细胞进一步作用。之后细胞在37℃培养3天。记录细胞病变效应（CPE），之后每孔加入10 µl MTT。37℃孵育4小时；每孔再加入100 µl 含有1%SDS 的0.01M HCl，37℃孵育过夜后于波长570nm测量吸光度。
抗病毒结果如图2所示，C-端（HR2）多肽中HR2-1、HR2-2和HR2-3均显示出了抗病毒活性，其IC50分别为1.82µM、0.62 µM和0.43 µM，其中HR2-1的活性相对较弱，而HR2-2和HR2-3的活性均在nM级。但N-端（HR1）多肽，如HR1-1、HR1-2、HR1-3、HR1-4和HR1-5在2-7 µM均未显示明显的抑制活性（图3）。
表1是多肽序列及抑制HCoV-EMC感染的活性。
表1
实施例
2 HR1-5
与
HR2-2
互作
本实验参照文献《Interaction between heptad
repeat 1 and 2 regions in spike protein of SARS-associated coronavirus:
implications for virus fusogenic mechanism and
identification of fusion inhibitors.》（Liu,S.W. et al. Lancet 363, 938-947 ，2004）操作。
1、非变性聚丙稀酰胺凝胶电泳（N-PAGE）。将HR1系列多肽分别于HR2系列多肽混合（终浓度各30µM），37℃孵育30分钟。取5×高PH值上样缓冲液，与4倍体积的肽混合物混匀。然后点样（每孔25 µl）于18%非变性胶中（北京天恩泽），于室温下125V恒压电泳2小时。考马斯亮蓝染色。结果显示，HR1-5在与HR2系列多肽混合以后，均产生了一条新的多肽（图4A）。该条带即为EMC病毒融合活性六螺旋(6-HB)条带。
2、高效液相色谱检测分子量：利用GE公司superdex 75 10/300GL 柱进行分子筛HPLC（SE-PAGE），检测寡聚体的形成。以HR1的多肽HR1-5和HR2的多肽HR2-2为代表，将其混合（终浓度是50 µmol/L），37℃温育30分钟，100 µL样品注入与HPLC系统连接的色谱柱中。用pH 7.2的磷酸盐缓冲液作为流动相，流速为0.8 mL/min。GE公司蛋白纯化系统记录220 nm的紫外吸光值。同时使用HIV多肽N36，C34以及其六螺旋产物作为本实验的分子量参照。
结果可见（如图4B所示），HR1-5和HR2-2混合之后，发生了相互作用，在单体主峰之前形成新的检测峰，根据其位置可见，其分子量略大于HIV
N36/C34形成的六螺旋。符合HR1-5/HR2-2所形成的的六螺旋大小（25.8kD）。
3、圆二色谱测定多肽二级结构。用50mmol/L、pH 7.2的磷酸缓冲液将游离多肽或多肽混合物稀释到终浓度为10
µmol/L。使用分光偏振仪(J-815型，JascoInc, Japan)测定圆二色谱。检测温度4℃，带宽5.0 nm，解析度0.1 nm，光径0.1 cm，反应时间4.0 s，扫描速度50 nm/min。在222 nm以5℃/min 的温度梯度变化监测多肽的热变性。减去缓冲溶液的空白对照来校正谱值。对熔解曲线进行平滑化处理，并用Jasco计算热解离转变的中点温度，即Tm值
结果显示，以HR1-5、HR2-2为例可见（如图4C所示），单独的HR1-5为无规则卷曲结构，单独的HR2-2为低螺旋结构。当两者混合以后，可见其混合物为高度的螺旋结构。结果符合六螺旋核心结构的CD光谱。而其Tm值约为90℃（如图4D所示）。
综上表明，HR1-5与HR2-2
能相互结合，形成hCoV-EMC的融合六螺旋；而HR2系列多肽则能与HR1-5相结合，因而推测HR2系列多肽能与病毒的HR1区域结合，从而干扰病毒与细胞膜之间的融合，阻断病毒感染。
SEQUENCE
LISTING
<110> 复旦大学
<120> 对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染具有抑制作用的多肽及其应用
<130> 201304
<160> 9
<170> PatentIn version
3.1
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<213> 人工序列
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Gly Ile Thr Gln Gln
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Ala Leu Gly Ala Met Gln Thr Gly
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Thr
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Lys
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Ala Phe Gln Lys Val
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20 25 30
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<213> 人工序列
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20 25 30
Ser Ile Gly Asp Ile Ile
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Ala Ile Ser Ala Ser Ile Gly Asp
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Gln Ala Leu Gly Ala Met Gln Thr Gly Phe
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Ala Phe Gln Lys Val Gln Asp Ala Val Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Gln Ala Leu Ser Lys Leu Ala Ser Glu
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Thr Leu Leu
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1 5 10 15
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Gln Val Val Lys Ala Leu Asn
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Glu Ser Tyr
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<400> 9
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Met Leu Ser Leu Gln Gln Val Val
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1 5 10 15
Leu Asn Glu Ser Tyr
20
Claims (7)
1.对新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染均具有抑制作用的多肽，其特征在于，该系列多肽的序列分别是SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8。
2.一种核酸，其特征在于，所述的核酸编码权利要求1所述的多肽。
3.一种表达载体，其特征在于，所述的表达载体包含权利要求2所述的核酸。
4.一种重组细胞，其特征在于，所述的重组细胞含有权利要求3所述的表达载体。
5.一种药物组合物，其特征在于，其有效成分包含权利要求1所述的多肽、权利要求2所述的核酸、权利要求3所述的表达载体或者权利要求4所述的重组细胞。
6.权利要求1所述的多肽在制备抗新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，将权利要求1所述的多肽作为抗新型冠状病毒HCoV-EMC 2012感染药物中的一种成分。
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