CN111647048B - 干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用 - Google Patents

干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了干扰多肽在制备抗新冠病毒药物中的应用，涉及药物技术领域。本发明基于转铁蛋白受体与SARS‑CoV‑2刺突蛋白的结合位点设计干扰多肽，能够有效的治疗感染新冠病毒的细胞，因此还提供了抑制转铁蛋白受体与SARS‑CoV‑2刺突蛋白结合的药剂和抗新冠病毒的药物。本发明利用SPR验证，设计的7条干预多肽均能明显抑制SARS‑CoV‑2‑刺突蛋白与转铁蛋白受体结合，从而抑制SARS‑CoV‑2感染。

Description

干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用。
背景技术
SARS-CoV-2是带有阳性RNA基因组的包膜病毒，属于冠状病毒目，冠状病毒科的冠状病毒亚科。CoV病毒粒子至少包含四种结构蛋白：突刺(S)、包膜(E)、膜(M)和核衣壳(N)。跨膜刺突蛋白(S-protein)是一类病毒融合蛋白，冠状病毒通过S-protein介导进入宿主细胞，形成病毒表面的同源三聚体。刺突蛋白包括两个功能亚基，负责结合到宿主细胞受体S1亚基和融合的病毒和细胞膜的S2亚基。因此，刺突蛋白决定了宿主的范围和细胞取向。刺突蛋白也是在感染过程中激活的中和抗体的主要靶点，也是疫苗设计的重点，但目前还没有针对任何人类感染的SARS-CoV-2的疗法或疫苗得到批准。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，可起到抗病毒的作用，所述干扰多肽制备方便，成本低可适用于药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
本发明还提供了一种抑制转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的药剂，所述药剂的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
优选的，所述干扰多肽的工作浓度为0.5～5μM/60nM SARS-CoV-2刺突蛋白。
本发明还提供了一种抗SARS-CoV-2的药物，所述药物的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
本发明提供了干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，所述干扰多肽基于转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合位点设计，能够有效的治疗感染新冠病毒的细胞。在本发明实施例中，经SPR验证，设计的7条干预多肽均能明显抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体结合，从而抑制SARS-CoV-2感染。
附图说明
图1为利用表面等离子共振(SPR)验证SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合区RBD与转铁蛋白受体结合图；曲线由上到下分别代表刺突蛋白的浓度为250nM、125nM、62.5nM、31.25nM、15.625nM、7.8125nM和3.90625nM；
图2为蛋白质对接分析SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体结合位置兔；
图3为SPR验证干预多肽能够抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体结合图；
图4为干预多肽抑制SARS-CoV2感染的Vero-E6细胞对比图。
具体实施方式
本发明提供了干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
本发明所述干扰多肽的序列信息如表1所示：
表1干扰多肽序列
多肽名称 序列 SEQ ID NO.
SL8 SKVEKLTL 1
FG8 FPFLAYSG 2
DL12 DQTKFPIVNAEL 3
RK4 RAGK 4
SD6 SDWKTD 5
HF7 HPVTGQF 6
QK8 QDSNWASK 7
本发明对所述干扰多肽的制备方法并没有特殊限定，优选通过人工合成法制备所述干扰多肽。在本发明中，转铁蛋白受体能够与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，从而感染人体细胞，所述干扰多肽可以抑制转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，从而达到抗新冠病毒和治疗新冠病毒感染的效果。
本发明还提供了一种抑制转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的药剂，所述药剂的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
本发明所述干扰多肽的工作浓度优选为0.5～5μM/60nM SARS-CoV-2刺突蛋白。在本发明中，所述药剂的有效成分既可以是单一的干扰多肽成分，也可以是多种干扰多肽的混合物，且对所述混合物中各干扰多肽的混合比例并没有特殊限定，使总能度能够达到0.5～5μM/60nM SARS-CoV-2刺突蛋白即可。
本发明还提供了一种抗SARS-CoV-2的药物，所述药物的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽包括：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和/或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。本发明所述药物的有效成分干扰多肽的工作浓度和配比关系等均与上述相同，在此不再赘述。
本发明的所述药物的剂型并没有特殊限定，优选包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或注射剂。本发明所述药物中还包括药学上可接受的辅料。本发明在制备所述剂型的药物时，优选按照常规的各不同剂型的药物制备方法制备即可。
本发明还提供了一种治疗新冠病毒感染细胞的方法，将所述新冠病毒感染细胞与干扰多肽混合，其中细胞和多肽的混合比例为4×104cells:800nM。
本发明还提供了一种治疗新冠病毒感染引起疾病的方法，利用静脉注射的方法向体内注射上述药物或药剂，所述药物或药剂以干扰多肽的量计，干扰多肽的注射量优选为0.5～1mg/kg。本发明在进行所述静脉注射时，优选的注射单一多肽。
下面结合实施例对本发明提供的干扰多肽在制备抗新冠病毒药物中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
SPR验证SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合区RBD与转铁蛋白受体结合
首先将转铁蛋白受体(11020-H07H，Sino biological，China)用200μl乙酸钠缓冲液(10mM，pH 5)稀释(20μg/ml)，然后流过CM5传感器芯片(BR100012，GE，USA)，以5μl/min的流速流动，达到2000的共振单位(RU)。芯片上剩余的活化位点用75μl乙醇胺(1M，pH 8.5)封闭。含刺突蛋白RBD(3.90625，7.8125，15.625，31.25，62.5，125，250nM)的Tris-HCl缓冲液(20mM，pH 7.4)以10μl/min的流速，分析它们与固定化转铁蛋白受体的相互作用。使用BIA软件(GE，美国)确定结合的KD以及Ka和Kd速率常数。结果如图1所示，SARS-CoV-2刺突蛋白RBD与转铁蛋白受体结合，结合能力强且Ka，Kd和KD分别为9.36×104M-1s-1，4×10-3s-1和43nM。
实施例2
蛋白质对接预测SARS-CoV-2-刺突蛋白-转铁蛋白受体结合位置
使用已知的转铁蛋白受体晶体结构(PDB ID：1CX8)和SARS-CoV-2-刺突蛋白晶体结构(PDB ID：6LZG)，并利用ZDOCK进行蛋白质对接分析，结果如图2所示，分子对接结果显示转铁蛋白受体与刺突蛋白的RBD区相互作用。
实施例3
干预多肽化学制取法，用Fmoc-Lys(Boc)-Wang Resin进行合成
1.树脂溶胀
称取替代度为0.3的Fmoc-Leu-Wang Resin 5g，倒入反应柱中，加入50ml DCM溶胀，浸泡30min。
2.去保护
抽干反应柱中DCM，加入20％的哌啶/DMF溶液脱除Fmoc，氮气鼓动30min，抽干，以DMF洗涤5遍，抽干。
3.缩合反应
采用TBTU/DIEA激活剂组合进行缩合，以3倍投料量计算称取的TBTU及连接氨基酸，用50ml DMF溶解加入反应柱中，加入DIEA(1.55ml)，氮气鼓动，反应1小时。
4.检测、洗涤
用取样管从反应柱中取少许树脂，倒入小试管中，DMF洗涤一遍，倒掉DMF，分别加入A、B、C液各3滴(A液：茚三酮酒精溶液，B液：20％酒精80％苯酚混合溶液，C液：重蒸吡啶)，放入加热器中120℃加热3分钟，取出观察溶液及树脂颜色，溶液黄树脂无色或淡黄，表明缩合反应完全，停止反应柱中反应，抽干，DMF洗涤3遍。
5.复投
如检测出树脂颜色为其他颜色，例绿色蓝色紫色等，则表明反应未完全，同样抽干洗涤3遍，称取当前反应同样的量投入反应柱中重新反应，直至检测反应完全为止。
6.继续缩合
后续氨基酸的连接重复2-5步骤，不同的氨基酸称取的量用同样的算法计算称取，TBTU/DIEA的量保持不变。
7.收缩
最后一个氨基酸连接完成后，继续重复2步骤，然后DCM洗涤3遍，甲醇洗涤3遍，抽干，将树脂倒出，烘灯烘干装入500ml烧杯中。
8.切割
向烧杯中加入100ml切割液(比例为TFA/苯甲硫醚/苯酚/EDT/水＝86/5/4/3/2)，将烧杯置于磁力搅拌器上，烧杯中放入磁子，搅拌反应2小时，后用砂芯漏斗过滤，以TFA润洗砂芯中树脂2次，将切割液倒入600ml的冰乙醚中，此时多肽析出形成多肽乙醚悬浮液，使用大号离心机分别重复离心，倒掉上清液，加入乙醚洗涤过程，重复3次，后用烘灯烘烤，去除乙醚残留，得到的固体即为目标多肽粗品。
9.纯化
将粗品用水溶解，过滤，用高效液相色谱法进行分离纯化，最终得到纯度为95％以上的目标多肽精品。
10.制备
把7克粗品溶解在一定比例的ACN:H2O 1:4(V/V)的溶液里面，取一点小样分析一下样品的出峰时间。(高相液相色谱仪HPLC分析)在选择制备柱子100DAC的柱子，把样品进到柱子里面，根据粗品的出峰时间选择梯度，进去分离，根据HPLC图把杂质分开收，通过LC-MS来判断收的产品是不是需要的，把需要的物质留下来进行检测。HPLC合格的产品进行旋蒸，冻干。得到所需要的产品的量(白色粉末的状态)。
实施例4
SPR验证干预多肽抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体的结合
将掺有不同浓度干预多肽(0.5和5μM)的刺突蛋白(60nM)以20μl/min的流速检测干预多肽对刺突蛋白与转铁蛋白受体的结合的抑制作用。
结果如图3所示，7条干预多肽抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体结合明显。
实施例5
干预多肽对SARS-CoV-2感染Vero-E6细胞的抑制作用
将Vero E6细胞(昆明细胞库)用不同的干预多肽预处理1小时，然后加入SARS-CoV2病毒感染1小时。然后，除去病毒-干预多肽混合物，并用新鲜的含干预多肽的培养基进一步培养细胞。在48h时，收集细胞上清液，并用裂解缓冲液(15596018，Thermo，USA)裂解，以进行进一步的细胞致病作用(CPE)和定量实时RT-PCR(qRT-PCR)定量分析。
qRT-PCR所用的扩增引物为NP基因引物：
Target-2-F(SEQ ID NO.8):GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT，
Target-2-R(SEQ ID NO.9):CAGACATTTTGCTCTCAAGCTG，
Target-2-P(SEQ ID NO.10):5'-FAM-TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3'。
结果如图4所示，7条干扰多肽能够抑制SARS-CoV-2感染；且SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和QK8在80μM的浓度时分别抑制87、75、99、99、98、89和99％的病毒感染，且七条多肽的半数抑制浓度EC50分别为10、20、5、10、6.4、11.4和3.3μM。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 中国科学院昆明动物研究所
<120> 干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Phe Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly
1 5
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu
1 5 10
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Arg Ala Gly Lys
1
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ser Asp Trp Lys Thr Asp
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
His Pro Val Thr Gly Gln Phe
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Gln Asp Ser Asn Trp Ala Ser Lys
1 5
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ggggaacttc tcctgctaga at 22
<210> 9
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
cagacatttt gctctcaagc tg 22
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
ttgctgctgc ttgacagatt 20

Claims (5)

1.干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，其特征在于，所述干扰多肽为：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和QK8的组合；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示；
所述干扰多肽基于转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合位点设计。
2.干扰多肽在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用，其特征在于，所述干扰多肽为：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示；
所述干扰多肽基于转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合位点设计。
3.一种抑制转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的药剂，其特征在于，所述药剂的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽为：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7和QK8的组合；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
4.一种抑制转铁蛋白受体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的药剂，其特征在于，所述药剂的有效成分包括干扰多肽，所述干扰多肽为：SL8、FG8、DL12、RK4、SD6、HF7或QK8；
所述SL8的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述FG8的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述DL12的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示，所述RK4的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述SD6的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，所述HF7的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示，所述QK8的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。
5.根据权利要求3或4所述药剂，其特征在于，所述干扰多肽的工作浓度为0.5~5μM/60nM SARS-CoV-2刺突蛋白。
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