CN112321686B - 一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽，其模板氨基酸序列结构为：X‑(Linker)‑CONH‑IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS‑CONH2。本发明还提供了上述的多肽在制备用于治疗新冠肺炎病毒的药物中的用途。本发明还提供了上述的多肽在制备用于阻断新冠肺炎病毒进入人体细胞中的药物中的用途。本发明的多肽分子通过与刺突蛋白相互结合，阻断病毒通过与人体ACE2结合进入人体。通过荧光偏振检测等实验，证实本发明的多肽可以很好的结合刺突蛋白RBD区域，并产生阻断病毒侵染过程的作用。

Description

一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途
技术领域
本发明属于生物工程领域，涉及一种多肽，具体来说是一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途。
背景技术
2019年末以来，新型冠状肺炎病毒以其极强的传染性，在短时间内造成全球造成大流行，其感染和死亡人数远超非典型肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等由其它种类冠状病毒引起的流行病。3月11日，WHO宣布新冠“全球大流行”(Pandemic)。瑞德西韦在日本被批准用于治疗感染新型冠状病毒的患者。在日本以外，瑞德西韦是一种尚未获批的在研药物。美国食品药品监督管理局授予瑞德西韦紧急使用授权(EUA)，用于治疗新型冠状病毒肺炎重症住院患者；该授权是临时性的且不取代正式的新药申请提交、审查和审批程序。迄今为止，还没有获得靶向新冠肺炎病毒的特效药物。
包括SARS-CoV，MERS-CoV等不同种类的冠状病毒的刺突蛋白(也称作S-蛋白，spike protein)在病毒进入细胞和造成感染中的核心作用，一直以来是开发治疗冠状病毒感染的疫苗以及特效药物的理想靶标。它们均是结构类似的三聚体。疫情爆发之前，本领域学者已经通过解析复合物的结构(PDB ID,4KR0)，目前明确MERS-CoV的S蛋白受体结合区域RBD(Receptor-Binding Domain)对细胞DPP4(dipeptidyl peptidase 4)的识别作用对于病毒进入细胞和启动感染起着重要作用，因而成为靶向MERS-CoV的特效药的研发的重要靶标区域。
自从2003年SARS疫情爆发以来，人们关注的针对冠状病毒的特效治疗性药物主要集中在两类：小分子药物(small molecules)、蛋白类药物(Proteinic drug)。而这两类治疗性药物由于其自身生物物理性质的局限性，并不能有效覆盖这所有已确证的重要分子靶点。
而多肽类药物则是另一类引起人们广泛关注和兴趣的靶向分子。与小分子不同，多肽类分子对于靶点有较高的结合力与选择性，相对于小分子类药物具有更小的脱靶效应。而多肽在体内的代谢产物为氨基酸，最大限度地降低了毒性和生物不相容性。传统的多肽类药物由于氨基酸残基数目有限，无法有效形成稳定的二级结构，在生理溶液中有很高自由度并呈无规则线性状态，不仅降低了其特异性，同时容易被蛋白酶所降解。并且多肽类药物的细胞膜穿透能力一般较差。通过化学手段修饰多肽将其稳定成为有二级结构的构象，不仅能够增加其对蛋白酶的稳定性，还有可能增强多肽的细胞膜穿透能力，理论上能够通过降低多肽与靶点结合时的熵变从而提高多肽与靶点的结合能力。
通过各种化学修饰手段，将参与多种蛋白-蛋白相互作用的二级结构单元提取出来进行修饰，不仅通过稳定他们的二级构象来模拟原始蛋白质的相互作用，更重要的是通过修饰可以使得这些蛋白质二级结构单元具备穿透细胞膜的能力，进而靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途，所述的这种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途要解决现有技术中的药物对于治疗新冠肺炎疾病的效果不佳的技术问题。
本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽，其氨基酸序列结构为：X-(Linker)-CONH-IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS-CONH2。
X代表不同的标记基团，可以是荧光素(Fam)，也可以是生物素(Biotin)或者是乙酰基(Ac)。
本发明还提供了上述的多肽在制备用于治疗新冠肺炎病毒的药物中的用途。
本发明还提供了上述多肽在制备用于阻断新冠肺炎病毒进入人体细胞中的药物中的用途。
进一步的，上述的靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽的结构如下所示，
Figure BDA0002779853330000021
上述的多肽中，各个结构的作用如下:
(1)IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS-CONH2为多肽主体结构，其主要相互作用位点集中在碳端的7个氨基酸残基”EDLFYQS-CONH2”。
(2)Linker为连接基团，可以是PEG，不是必须的。
(3)X为不同的标记基团，例如对于表3中展示的FP实验来说，X必须为Fam(荧光素)。
(4)关环可以促进多肽的活性。(表3)
目前我们发现：(1)包含前7个氨基酸序列的更短的多肽也有活性。(2)末端TD关环的多肽优于未关环的线性多肽。(3)TD关环后，进一步延长多肽对活性没有明显的促进作用，甚至反而使得活性下降。
本发明的多肽分子通过与刺突蛋白相互结合，阻断病毒通过与人体ACE2结合进入人体。通过荧光偏振检测等实验，证实该系列多肽可以很好的结合刺突蛋白RBD区域。并产生阻断病毒侵染过程的作用。
本发明的多肽采用末端侧链-尾端连接手性二酸修饰多肽的方法来稳定。本发明具有对刺突蛋白很好的结合能力和对新冠肺炎进入人体细胞很强抑制作用的多肽。本发明采用了多种稳定多肽的方法来稳定靶向RBD的螺旋多肽。通过FP实验来测定结合强弱。本发明通过假病毒体系测定稳定多肽阻断病毒入侵的活性。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明公开了一种新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)刺突蛋白(spike protein)的受体结合区域(Receptor binding domain,RBD)的稳定多肽。解决了新冠肺炎传染性强的问题，同时拓宽了稳定多肽的应用范围。
附图说明
图1为基于86个冠状病毒刺突蛋白序列利用Neighbor-Joining算法构建的进化树，图中只显示较为可信(打分≥60)分叉的可信度。
图2(A)基于SARS-CoV的刺突蛋白(S蛋白)的晶体结构(PDB ID,6ACG)同源模建的SARS-CoV-2S蛋白结构和近期报道的SARS-CoV-2的S蛋白的冷冻电镜结构(PDB ID,6VSB)对比；(B)SARS-CoV-2与SARS CoV；(C)SARS、MERS、bat-SARS like以及SARS-CoV-2的S蛋白的序列比对，以圆圈标示的关键氨基酸与上图利标示的残基相对应。
图3靶向新冠肺炎刺突蛋白的药物开发示例，SARS-CoV-2的刺突蛋白与人类ACE2的关键作用。
图4关键结合位点以及多肽序列的局部展示。
图5稳定多肽结构示例。
图6刺突蛋白Receptor binding domain(RBD)片段的表达。
图7RBD蛋白用梯度复性，(复性溶液中加入3M盐酸胍)。
图8昆虫表达体系成功表达出的刺突蛋白RBD。
图9用于扩增病毒的Sf9细胞本身并不表达RBD蛋白。
图10显示了多肽-RBD蛋白相互结合作用结果。
图11为病毒的抑制实验(A)及其原始数据示例(B)(在BSL-3实验室进行)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进一步说明。
实施例1
本发明采用之前文献报道((Zhao,Liu et al.2016,Tian,Yang et al.2017,Wang,Yu et al.2019))来修饰靶向刺突蛋白的多肽，通过对已知活性的一段序列(Linker-IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS-CONH2)的结构改造，期望获得比原先多肽序列更具有更好成药性的，更高稳定性和更高活性的靶向RBD的抗病毒多肽。
在本多肽的改造过程中，多肽结构的选择起到很关键的作用，主要是其长度的筛选。本领域学者已经明确，在该23肽中，前7个氨基酸起到决定性的作用，与ACE2形成氢键网络。而第8-17位氨基酸缺乏与人体ACE2的特异性结合，并没有。在该项研究中，我们对连接基团的长度进行筛选。我们合成了三条具有不同长度连接子的分子，如表1所示。然后通过FP测试其活性。
表1：具不同长度线性多肽序列
Figure BDA0002779853330000041
为了更好的进行接下来的研究，对照多肽的设计是必须的。如表2所示，我们设计了一系列的对照多肽。我们课题组之前开发采用末端天冬氨酸策略稳定的雌激素受体调节多肽命名为TD-PERM。本研究中也引入TD关环方法。
表2：RBD靶向多肽
Figure BDA0002779853330000051
表3部分基于发明的稳定多肽：
Figure BDA0002779853330000052
Figure BDA0002779853330000061
Figure BDA0002779853330000071
实施例2多肽的制备及分离纯化步骤：
按照氨基酸序列固相合成多肽，制备上述稳定多肽的核心步骤如下(以TD-PROTAC为例)：
Figure BDA0002779853330000081
具体操作步骤为：
(1)多肽固相合成：称取Rink amide MBHA树脂于接肽管中，加入二氯甲烷(DCM)，鼓氮气溶胀30min。加入50％(v/v)吗啡啉的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，鼓氮气30min，脱去Fmoc保护基团。用DMF和DCM交替洗涤树脂之后，将配好的Fmoc-AA-OH(5eq,0.4M,DMF)溶液，6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)(5eq，0.38M，DMF)溶液，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(10eq)混匀后加入树脂中鼓氮气1h。抽掉反应液，按上述方法洗树脂后进行下一步操作。
(2)接下来的氨基酸与上述方法相同。但是，当遇到F(Phe)等侧链比较大的氨基酸的时候，建议接肽时间要更长。
(3)钯催化脱保护：二甲基巴比妥酸(4eq)与树脂在氮气保护下加入四三苯基膦钯的DCM溶液(1eq)，避光搅拌2h。再重复一次。反应完后用二乙基二硫代氨基甲酸钠(0.5％，DMF)溶液洗5遍，再用DMF和DCM交替洗十遍。
(4)分子内酰胺键关环：加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP，3.2eq)，HOBt(3.2eq)，N-甲基吗啡啉(NMM，3.2eq)溶液，鼓氮气4h，可重复一次。
(5)多肽纯化：用三氟乙酸(TFA)，三异丙基硅烷(TIPS)和H2O(v:v:v＝9.5:0.25:0.25)剪切液将多肽从树脂上切下来，除去剪切液。用高效液相色谱进行纯化分离。
实施例3刺突蛋白RBD区域的表达
RBD表达后沉积于破碎细胞后的沉淀中，本项目通过RBD的变性与复性实验得到了RBD的溶液。其中，变性的缓冲液为pH＝7.2的6M的盐酸胍，复性的缓冲液为pH＝7.2的3M～0M的盐酸胍(图6，图7)。但是得到蛋白后无活性，FP实验表明与多肽无明显结合。
为了解决原核表达的蛋白无活性的问题，我们构建了刺突蛋白RBD区域的昆虫表达体系，并纯化了相应的蛋白。图8展示了纯化得到的RBD蛋白的胶图，可以看出我们通过Ni柱纯化获得了纯度较高的RBD蛋白。我们利用昆虫细胞表达体系的到的RBD蛋白(图8左图)Marker为5-245kDa(GeneStar,catalog No.M233)，column 1-10.500mM咪唑的洗脱液(1-10mL)；11.培养基(过柱后的上清)；12.沉淀(培养基离心)13.500mM咪唑的洗脱液(>10mL)；14.20mM咪唑的洗脱液(利用10mL的500mM咪唑的洗脱前).(图8右图)column 1-6.500mM咪唑的洗脱液(1-10mL，第1,2,4,6,8,10mL)7.培养基(过柱后的上清)8.沉淀(培养基离心)9.20mM咪唑的洗脱液(利用10mL的500mM咪唑的洗脱前)。图9表明了进行病毒扩增的Sf9细胞本身并不表达RBD蛋白。
进一步的荧光偏振实验(FP)表明，昆虫细胞表达体系获得的有活性的刺突蛋白RBD区域可以用于多肽活性测试，如图10所示。
实施例4稳定多肽的蛋白抑制活性测定体系的应用
荧光偏振(Fluorescence polarization,FP)通常定义为：用垂直方向(⊥，或者S)的偏振光激发荧光分子，然后测量发射偏振荧光在垂直方向和水平方向(∥或者P)的荧光强度。
FP＝(S-G*P)/(S+G*P)
FA＝(S-G*P)/(S+2*G*P)
其中P为垂直方向的偏振荧光，S为水平方向的偏振荧光。G为G-factor，与实验条件有关，一般在0.75-1.00之间。早期的荧光偏振研究均用FP表示，并且目前仍然常用语临床药物的研究；而FA(Fluorescence anisotropy)多用于生物学检测，是因为其便于进行数据分析和解释某些相关的物理学参数。本发明中，统一用FP。
利用荧光偏振的原理，通过检测荧光素(Fluorescein,简写为Fam)标记的多肽分子与蛋白分子相互作用后的变化，计算水平方向与纯质方向荧光值做相关分析。FP值是一个比值，一般以mP表示(1P＝1000mP)。分子固定不动，即完全偏振时，FP值是P0＝1000mP是理论上的最大值。在一个分子可以自由运动的系统中，根据分子运动速度的快慢，荧光偏振值大约在0-500mP中间。荧光偏振如果待测样本中竞争抗原(比如多肽)的含量很少(低于检测限)，荧光标记抗原(本项目中的多肽)与抗体(本项目的RBD)结合，FP数值一般比较高(比如150-300mP)。但是待测样本中竞争抗原的浓度增加时，荧光标记的抗原以游离的形式存在于样本中，FP值便会下降，一般在30-60mP即达到完全抑制。如图10中，一般完全抑制的浓度下的数值为30-60mP。
实施例5稳定多肽的设计以及结构优化
根据受体的三维空间结构，以及关键相互作用，设计了多个系列的稳定多肽(图1-图5)。为了评估该多肽结合刺突蛋白的能力，采用最直观荧光偏振方法测定多肽与刺突蛋白(RBD片段)的结合。目前获得了23mer-18-21closed-Fam等多条活性优于线性多肽的关环稳定多肽(图10)。
为了设计稳定多肽，我们首先对不同病毒株的受体区域的序列进行进化分析，构建了进化树(图1)。对比了SARS(非典型肺炎),MERS(中东呼吸综合征)，Bat SARS like CoV(蝙蝠类新冠肺炎病毒)，SARS-CoV-2(新冠肺炎病毒)的RBD区域比较，得出了N487,G496,N501,Q506为新冠肺炎有别于其他冠状病毒刺突蛋白RBD区域的关键氨基酸残基(图2)。进一步分析了刺突蛋白RBD区域与人体ACE2结合区域的三维结构(图3)和多肽在结合区域的微观三维结构(图4)，首先设计了一系列简单的酰胺键关环的多肽(表2，图5)。根据生物体系的活性初步结果(图10)，进一步运用本项目组的关环方法设计了多个系列的稳定多肽(表3)。目前，得到的多肽23mer-18-21closed-Fam以及24mer-TD21-Fam均具有比线性多肽23mer-Fam更优的活性(图10)。
实施例6对SARS-CoV-2病毒侵染细胞的抑制作用的细胞水平的验证
多肽抗病毒活性检测：48孔板。
(1)梯度稀释多肽，首次从20μM开始稀释，2倍比稀释，做多个浓度。
(2)将稀释的多肽与病毒(MOI＝0.02)以1：1比例孵育(100ul+100ul)，37℃孵育1.0h
(3)加入多肽与病毒的混合物200uL于细胞中,37度孵育1.5-2h。
(4)弃病毒液，用PBS清洗两遍，然后补加50ul 2％FBS DMEM(维持液)至每孔。
(5)感染48h后取200μL上清液，提取病毒核酸，检测病毒载量。
通过以上细胞实验，我们发现，我们的多肽可以有效的抑制病毒侵染人体细胞(图11)，A为病毒的抑制实验，B为原始数据示例。

Claims (3)

1.一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA0003612548320000011
或者
Figure FDA0003612548320000012
2.权利要求1所述的多肽在制备用于治疗新冠肺炎病毒感染的药物中的用途。
3.权利要求1所述的多肽在制备用于阻断新冠肺炎病毒进入人体细胞中的药物中的用途。
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