CN111729125A

CN111729125A - 骨止血材料

Info

Publication number: CN111729125A
Application number: CN202010755827.9A
Authority: CN
Inventors: 杨少康
Original assignee: Shaanxi Bio Regeneration Medicine Co ltd
Current assignee: Shaanxi Bio Regeneration Medicine Co ltd
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2020-10-02
Anticipated expiration: 2040-07-31
Also published as: CN111729125B

Abstract

本发明提供一种骨止血材料，所述骨止血材料包含泊洛沙姆、硬脂酸钙、磷酸钙、羧甲基纤维素钠、维生素E醋酸酯、枸橼酸三乙酯和油酸乙酯。本发明骨止血材料具有良好的止血性能和黏附性能。

Description

骨止血材料

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种骨止血材料。

背景技术

流血时通过一定方式处理，快速让血停止向外流动叫做止血，止血过程主要包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。止血是医疗救治的一个重要步骤，病人组织器官的损伤和手术都需要充分止血，日常生活中出现突发性创伤时，也需进行快速止血，在恶劣的战争环境和复杂突发事件中的创伤急救治疗，实现快速有效的止血尤为重要；止血效果因人而异，有人快，有人慢，与血小板有关，正常情况下，小血管受损后引起的出血在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血，生理性止血是机体重要的保护机制之一，是多种因子和机制相互作用的结果。正常人体的止血机能只能对缓慢少量的出血起作用，而对于各种大型突发事故以及外科手术中出现的动脉出血、脏器等破裂的隐蔽性出血现象则作用效果不明显，亟待有效的止血材料。

通常，在人体血液自身凝血机能正常的情况下，一般性的组织创伤可以自我修复，表皮出血或静脉出血可以自凝。然而，动脉出血、较大静脉出血、较严重的组织创伤或大多数的外科手术操作时血液无法及时自凝并达到自我防护的机能，如不及时采取措施，就会导致严重的出血，失血过量往往会危及生命。尤其是在战场上、野外突发事故、地震类自然灾害、外科手术等各种情况下，使用快速、有效的止血材料尤为重要。

术中创面出血是常见的外科问题，会导致输血及相关并发症的发生，术中出血过多使得手术时间延长，重则出现严重的并发症，如失血性休克，甚至造成患者死亡。术中出血不仅会对医生造成工作困难，同时还对患者带来不应有的损失。因此，止血材料的发展始终是临床医学、生物材料及医疗器械领域关注的重点之一。

骨科手术中松质骨创面出血不止或难以彻底止血，是颅脑外科、骨科、矫形外科医生经常遇到的棘手问题。松质骨结构松散，血运丰富，加之创面多为锐器切割、暴力打击所致，其出血多为渗血，不同于其他组织出血，难以靠血管收缩自行止血，术中亦难以靠电凝、钳夹、止血纱布、胶原海绵填塞等常规方法完全止血。

目前临床常用骨蜡进行松质骨创面止血，其主要成分为蜂蜡、麻油等，生物相容性差且难以被机体降解、吸收，残留在局部对骨愈合造成很大的阻碍，且不利于原始骨痂的形成，从而造成骨不愈合。

目前在现有的骨止血材料研制中，一些尝试过的解决方案尝试了一种骨止血材料，该骨止血材料包含磷酸钙、维生素E醋酸酯、脂肪酸盐、羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆，维生素E醋酸酯为分散液。该方案分散液组分简单，分散效果有限，难以混合均匀，该体系于骨创面的粘附性不好，不便于临床使用。

因此，在医药技术领域，为了满足临床使用方便性，仍需对现有的骨止血材料的性能进行改善。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术存在的问题，提供一种骨止血材料。

为此，本发明提供了以下技术方案。

第一方面，本发明提供了一种骨止血材料，其中，所述骨止血材料包含泊洛沙姆、硬脂酸钙、磷酸钙、羧甲基纤维素钠、维生素E醋酸酯、枸橼酸三乙酯和油酸乙酯。

在优选的实施方式中，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆124和泊洛沙姆237中的一种或多种。

在优选的实施方式中，所述维生素E醋酸酯的重量份数为10-20。例如，所述维生素E醋酸酯的重量份数为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

在优选的实施方式中，所述枸橼酸三乙酯的重量份数为10-20。例如，所述枸橼酸三乙酯的重量份数为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

在优选的实施方式中，所述油酸乙酯的重量份数为5-10。例如，所述油酸乙酯的重量份数为5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10。

在优选的实施方式中，所述泊洛沙姆的重量份数为10-30。例如，所述泊洛沙姆的重量份数为10、11、13、15、17、19、20、22、23、25、26、27、28、29或30。

在优选的实施方式中，所述硬脂酸钙的重量份数为10-30份。例如，所述硬脂酸钙的重量份数为10、11、12、13、15、17、19、20、22、23、25、26、27、28、29或30。

在优选的实施方式中，所述磷酸钙的重量份数为5-10份。例如，所述磷酸钙的重量份数为5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10。

在优选的实施方式中，所述羧甲基纤维素钠的重量份数为20-40份。例如，所述羧甲基纤维素钠的重量份数为20、21、22、23、25、26、27、29、30、31、32、33、35、36、37、38、39或40。

第二方面，本发明提供一种骨止血材料，其中，按照重量份数，所述骨止血材料包含10-30份泊洛沙姆、10-30份硬脂酸钙、5-10份磷酸钙、20-40份羧甲基纤维素钠、10-20份维生素E醋酸酯、10-20份枸橼酸三乙酯和5-10份油酸乙酯。

第三方面，本发明提供一种骨止血材料，其中，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠、15份维生素E醋酸酯、15份枸橼酸三乙酯和7份油酸乙酯。

第四方面，提供一种骨止血产品，所述骨止血产品包含本发明所述的骨止血材料。

第五方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含安全有效量的如本发明所述的骨止血材料。

第六方面，提供本发明所述的骨止血材料在制备骨止血产品中的用途。

第七方面，提供本发明所述的骨止血材料在制备药物组合物中的用途。

第八方面，本发明提供骨止血材料的制备方法，所述方法包含如下步骤：

S1.将维生素E醋酸酯、枸橼酸三乙酯、油酸乙酯加入搅拌容器，80℃下保温搅拌30min，使得溶液变清亮；

S2.将泊洛沙姆、硬脂酸钙、磷酸钙加入搅拌容器，与步骤S1得到的溶液进行共混，80℃继续保温搅拌60min，使得体系混合均匀；

S3.加入羧甲基纤维素钠，80℃继续共混2h，使得体系呈淡黄色胶泥状；

S4.将步骤S3得到的胶泥状骨止血材料置于模具中进行塑型。

在优选的实施方式中，所述将步骤S3得到的胶泥状骨止血材料置于模具中进行塑型，具体包含：将步骤S3得到的胶泥状骨止血材料置于模具中进行冷却塑型，采用无菌泡壳及铝箔袋进行双层包装后采用⁶⁰Co辐照灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。

在本发明中，安全有效量是指一定量的试剂组合，所述量足以显著诱发积极的有益效果，优选积极的止血有益效果，以独立或组合的形式包括本文所公开的有益效果，但所述量又足够低以避免严重的副作用，即在技术人员合理判断的范围内提供合理的效险比。

相对于现有技术，本发明的有益效果在于：

本发明中维生素E醋酸酯能够作为一种过氧化自由基的清除剂终止不饱和脂肪酸的氧化链式反应，从而保护细胞膜及脂蛋白免受或少受自由基的破坏；枸橼酸三乙酯溶解能力强，主要用作纤维素类的增塑剂，加入到本产品中时，易于促进羧甲基纤维素钠溶解，致使体系呈均一状；油酸乙酯由油酸和其他相关长链的脂肪酸乙酯组成，是一种无色至淡黄色澄清液体，流动性好，含有合适的抗氧剂，黏性小且易于被身体组织快速吸收。本发明中三种溶剂协同作为良好的分散液，可以使各个组分更好地分散在体系中，使得体系易于混合均匀。冷却至室温后，体系变粘稠，加上泊洛沙姆固化性能，促使体系形成一种胶泥状材料，本发明骨止血材料具有良好的可塑性和黏附性。

本发明的羧甲基纤维素钠能够调节产品粘性，具有良好的增稠作用；同时能吸收血液中的水分并形成胶粘状物质，从而封堵毛细血管末端，促进物理性止血过程，具有良好的止血作用。

本发明的硬脂酸钙，可调节体系粘性，促进骨再生及促进体系形成胶泥状态。

本发明的磷酸钙，具有骨传导性和骨诱导的特征，并且能够促进再生组织血管化，同时其与本发明的分散液结合，促使体系具有较好的粘性。

本发明的泊洛沙姆作为一种良好的表面活性剂能够促进不同组分间的融合，促进其他组分混合均匀，形成胶泥状形态，能够通过粘附到损伤骨表面阻碍血管出血起到机械屏障效用。同时可以通过控制泊洛沙姆用量，可以得到不同粘度的蜡状或者膏泥状材料，便于塑型和临床使用。此外可以通过多种泊洛沙姆的组合，从而制备得到亲水性能不同的水溶性骨止血材料，进而改善材料于体内的降解周期，便于用于不同骨损伤创面的止血和修复。

另一方面，本发明骨止血材料的组分简单，成本低廉。

再一方面，本发明骨止血材料的制备工艺简单，便于大规模生产。

附图说明

图1为实施例3的兔股骨缺损处12周取材效果图；

图2为对比例1的兔股骨缺损处12周取材效果图；

图3为对比例4的兔股骨缺损处12周取材效果图；

图4为实施例3的兔股骨缺损处12周取材部位X射线效果图；

图5为对比例1的兔股骨缺损处12周取材部位X射线效果图；

图6为对比例4的兔股骨缺损处12周取材部位X射线效果图。

具体实施方式

下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚的呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。

在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。由此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。

以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含10份泊洛沙姆188、10份硬脂酸钙、5份磷酸钙、20份羧甲基纤维素钠、10份维生素E醋酸酯、10份枸橼酸三乙酯和5份油酸乙酯。

实施例2

本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含30份泊洛沙姆188、30份硬脂酸钙、10份磷酸钙、40份羧甲基纤维素钠、20份维生素E醋酸酯、20份枸橼酸三乙酯和10份油酸乙酯。

实施例3

本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠、15份维生素E醋酸酯、15份枸橼酸三乙酯和7份油酸乙酯。

实施例4

本实施例提供一种骨止血材料，其中，所述骨止血材料包含泊洛沙姆、硬脂酸钙、磷酸钙、羧甲基纤维素钠、维生素E醋酸酯、枸橼酸三乙酯和油酸乙酯。

实施例5

本实施例提供一种骨止血产品，所述骨止血产品包含实施例3所述的骨止血材料。

对比例1

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例1，和实施例3相比，该对比例1的区别在于：不添加维生素E醋酸酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠、15份枸橼酸三乙酯和7份油酸乙酯。

对比例2

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例2，和实施例3相比，该对比例2的区别在于：不添加枸橼酸三乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠、15份维生素E醋酸酯和7份油酸乙酯。

对比例3

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例3，和实施例3相比，该对比例3的区别在于：不添加油酸乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠、15份维生素E醋酸酯和15份枸橼酸三乙酯。

对比例4

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例4，和实施例3相比，该对比例4的区别在于：不添加维生素E醋酸酯和枸橼酸三乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠和7份油酸乙酯。

对比例5

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例3，和实施例3相比，该对比例3的区别在于：不添加枸橼酸三乙酯和油酸乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠和15份维生素E醋酸酯。

对比例6

为了进一步说明本发明的有益效果，提供对比例3，和实施例3相比，该对比例3的区别在于：不添加维生素E醋酸酯和油酸乙酯。

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含20份泊洛沙姆188、12份硬脂酸钙、6份磷酸钙、30份羧甲基纤维素钠和15份枸橼酸三乙酯。

对比例7

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含8份泊洛沙姆188、8份硬脂酸钙、3份磷酸钙、16份羧甲基纤维素钠、8份维生素E醋酸酯、8份枸橼酸三乙酯和3份油酸乙酯。

对比例8

该对比例提供一种骨止血材料，按照重量份数，所述骨止血材料包含32份泊洛沙姆188、32份硬脂酸钙、13份磷酸钙、43份羧甲基纤维素钠、22份维生素E醋酸酯、23份枸橼酸三乙酯和15份油酸乙酯。

效果验证：

粘附性实验：

采用牛股骨制备得到二十二个宽为10 mm的皮质骨环，分别将实施例1-3、对比例1-8制备的样品均匀涂抹于其中一个皮质骨环表面（面积S），将另外一个皮质骨环分别与经过上述处理的皮质骨环表面接触，以1 mm/min的速度施加压力至78N，持续作用1min。然后将皮质骨环两侧与多功能力学试验机的拉伸夹具相连接，以1mm/min的速度将两个皮质骨环拉开，直到粘合处断裂，记录断裂时的最大拉力F，计算粘合强度（MPa）=F/S。实验结果如表1所示。

止血实验：

采用36只新西兰兔为实验动物，平均分成2组，第一组为本发明所制备的骨止血材料作为试验组，骨蜡作为对照组，采用同体对照，第二组为本发明所制备的骨止血材料作为试验组，空白为对照组，同体对照。实验动物经3%戊巴比妥酸（30mg/kg）静脉麻醉成功后，仰卧位置于手术台上，分别在左、右侧远端股骨内踝区域，备皮消毒后，行4cm长纵形切口，逐层分离。于兔子左右两侧的侧股骨内踝处，各做一个损伤，即于股骨垂直钻取直径6mm，深度8mm的隧道，缺陷的深度（8±0.5mm）用一个数字卡尺衡量。将实施例1-3、对比例1-8制备的样品填入骨隧道，对周围软组织出血点进行电凝止血，每个缺损用一块已知重量（m1）的止血纱布覆盖，10min后观察洞口渗血情况，取下无菌纱布称重为m2，因此渗血重量m3=m2-m1。实验结果如表1所示。

表1

由以上结果可知：

本发明骨止血材料的粘合强度大小为0.0685MPa左右，通过进一步筛选本发明骨止血材料中的试剂组分及各试剂组分的用量，本发明骨止血材料的粘合强度可提高至0.0901MPa左右。相比于未使用本发明配方的骨止血材料，本发明骨止血材料的粘合强度更大，粘附性能更好，能够更有效地防止骨材料脱落。

本发明骨止血材料的渗出血重量为0.149m₃/g左右，通过进一步筛选本发明骨止血材料中的试剂组分及各试剂组分的用量，本发明骨止血材料的渗出血重量可减少至0.116m₃/g左右。相比于未使用本发明配方的骨止血材料，本发明骨止血材料的渗出血量更少，止血性能更好，能够更有效地实现止血效果。

图1、图2、图3分别为实施例3、对比例1和对比例4的兔股骨缺损处12周取材观察结果，实施例3组缺损表面已大部分修复，对比例1及对比例4组依然可看到缺损部位存在少部分材料，缺损周围未明显修复。图4、图5、图6为兔股骨缺损处12周取材部位X射线结果，实施例3、对比例1和对比例4组骨缺损变化率结果分别为7.875%、6.142%和4.239%。经对损伤部位分析可知，随着修复时间的延长，股骨缺损逐渐变小，12w X射线结果可观察到续状新骨影，骨缺损部位已逐渐修复。相同时间内股骨缺损变化率分别为实施例3>对比例1>对比例4，根据实验结果可知，采用本发明实施例3配方的骨止血材料具有更优的促进新骨生成能力。

应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。

本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。

Claims

1.骨止血材料，其中，所述骨止血材料包含泊洛沙姆、硬脂酸钙、磷酸钙、羧甲基纤维素钠、维生素E醋酸酯、枸橼酸三乙酯和油酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆124和泊洛沙姆237中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述维生素E醋酸酯的重量份数为10-20。

4.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述枸橼酸三乙酯的重量份数为10-20。

5.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述油酸乙酯的重量份数为5-10。

6.根据权利要求1所述的骨止血材料，其中，所述泊洛沙姆的重量份数为10-30。

7.骨止血材料，其中，按照重量份数，所述骨止血材料包含10-30份泊洛沙姆、10-30份硬脂酸钙、5-10份磷酸钙、20-40份羧甲基纤维素钠、10-20份维生素E醋酸酯、10-20份枸橼酸三乙酯和5-10份油酸乙酯。

8.骨止血产品，其中，所述骨止血产品包含权利要求1-7任一项所述的骨止血材料。

9.权利要求1-7任一项所述的骨止血材料在制备骨止血产品中的用途。

10.权利要求1-7任一项所述的骨止血材料在制备药物组合物中的用途。