CN111721844A - 一种单硝酸异山梨酯的质量控制方法 - Google Patents

一种单硝酸异山梨酯的质量控制方法 Download PDF

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CN111721844A CN201910213574.XA CN201910213574A CN111721844A CN 111721844 A CN111721844 A CN 111721844A CN 201910213574 A CN201910213574 A CN 201910213574A CN 111721844 A CN111721844 A CN 111721844A
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Abstract

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯中异山梨酯的检测方法，属于药物分析领域。采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为C18柱，以水为流动相A，以甲醇或乙腈为流动相B，检测波长为190～195nm。本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中异山梨醇的含量，而且分离度高，检测线低，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。

Description

一种单硝酸异山梨酯的质量控制方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及一种单硝酸异山梨酯的质量控制方法，具体涉及一种单硝酸异山梨酯中异山梨醇的检测方法。
背景技术
心血管疾病由于其高发病率、高死亡率，一直是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病之一。近年来，由于生活压力增大及生活习惯改变，心血管疾病患者人数持续增长并有低龄化趋势。
单硝酸异山梨酯是指5-单硝酸异山梨酯，化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，其主要药理机制为：通过松弛血管平滑肌，使心肌耗氧量减少，供氧量增多，并具有促进心肌血流的重新分布、增强抗心肌缺血的作用，临床用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死以及心绞痛的治疗。由于该药物具有半衰期长、口服易吸收、达峰时间快、生物利用度高等优点，已经是临床上最为广泛使用的硝酸酯类药物。
单硝酸异山梨酯的制备多采用硝化法，以异山梨醇为起始原料，由异山梨醇与硝酸反应合成5-单硝酸异山梨酯，在制备过程中，异山梨醇不能全部转化，从而残留在5-单硝酸异山梨酯成品中，成为工艺杂质；另外，硝酸异山梨酯易水解，也可生成少量的异山梨醇，因此，对单硝酸异山梨酯原料及其制剂中异山梨醇杂质含量进行测定是十分必要的。
紫外检测器，简称UVD(ultraviolet detector)，针对单一波长精度高，使用最广泛的检测器之一。光电二极管阵列检测器，简称PDA(Photo-Diode Array)，通过测定样品在检测池中吸收紫外可见光的大小来确定样品的含量，其优点是灵敏度高、噪音低、线性范围宽，适用于梯度洗脱及制备色谱，有纯度鉴定、光谱图检索等功能，并可提供组分的定性信息。
异山梨醇的测定，国家药品标准WS1-(X-109)-2003Z采用旋光法。张延岭在《异山梨醇化学结构的波谱解析》中发现异山梨醇在200～800nm之间无任何吸收带，推测异山梨醇可能是一饱和脂肪族化合物；望丽莉在《异山梨醇化学结构确证》发现异山梨醇在190～820nm之间无任何吸收带，确证异山梨醇分子中不含直链或环状共轭体系，也不含醛、酮基团；肖尚等在《一种异山梨醇的制备方法》中通过紫外分光光度计也发现异山梨醇在200～800nm之间无任何吸收峰。
单硝酸异山梨酯片中异山梨醇的测定方法已经收载于USP41S，其检测方法为薄层色谱法，目前，尚未见有采用液相色谱-PDA法或液相色谱-UV法对单硝酸异山梨酯中异山梨醇进行含量检测的报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的单硝酸异山梨酯的质量控制方法，具体在于检测单硝酸异山梨酯中异山梨醇的含量。
本发明的目的是提供一种采用高效液相色谱法对单硝酸异山梨酯中异山梨醇的检测方法。该检测方法采用PDA或UV检测器，可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂生产中的质量控制，其流动相的配制简单，分析方法稳定，灵敏度高。
现有技术中普遍认为异山梨醇无紫外吸收，大多采用其他检测方法进行含量测定，发明人偶然间发现当调整吸收波长时，异山梨醇表现出强的紫外吸收，因此，通过大量试验，最终获得如下技术方案：
一种单硝酸异山梨酯中异山梨醇的检测方法，采用液相色谱法，包括以下步骤：
a)按照常规方法，取异山梨醇对照品适量，配制对照品溶液；
b)按照常规方法，取单硝酸异山梨酯药物适量，配制供试品溶液；
c)设置检测波长185～200nm，柱温：5～40℃，流动相A为水，流动相B为有机溶剂，色谱柱为C18柱，分别取对照品和供试品溶液注入液相色谱仪，完成单硝酸异山梨酯中异山梨醇的分析检测；
进一步的，所述的紫外吸收检测器为PDA检测器或UV检测器，检测波长为190～195nm。
进一步的，所述的有机溶剂为甲醇或乙腈，以体积比计，流动相A与流动相B比值为95～60：5～40。
进一步的，以体积比计，流动相A与流动相B比值为：
Figure BDA0002001306770000021
Figure BDA0002001306770000031
进一步的，所述流动相B为乙腈，以体积比计，设置梯度洗脱程序为：
时间 A B
0min 92 8
7min 92 8
9min 60 40
20min 60 40
22min 92 8
45min 92 8；
或流动相B为甲醇，以体积比计，设置梯度洗脱程序为：
时间 A B
0min 80 20
7min 80 20
9min 60 40
20min 60 40
22min 80 20
45min 80 20。
进一步的，所述液相色谱法中流动相流速为0.9～1.1mL/min。
进一步的，所述液相色谱法中色谱柱以十八烷基键合硅胶为填料。
进一步的，所述液相色谱法色谱柱规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料粒径5μm或长度250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
进一步的，所述液相色谱法为：
柱温：25℃；
流动相A为水，流动相B为甲醇；
色谱柱为C18柱，长度250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm；
检测波长为192nm；
流速1.0mL/min；
梯度洗脱程序为：
时间 A B
0min 80 20
7min 80 20
9min 60 40
20min 60 40
22min 80 20
45min 80 20。
进一步的，所述单硝酸异山梨酯可以是单硝酸异山梨酯原料或者单硝酸异山梨酯制剂。
进一步的，所述单硝酸异山梨酯为单硝酸异山梨酯制剂。
实施例中对本发明的方法进行了详细说明，并对本发明的方法进行了方法验证，结果证明：本发明涉及的质量控制方法，可以有效的检测单硝酸异山梨酯中异山梨醇的含量，且该方法分离度高，检测线低，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制，为终成品的质量提供有效保障。
附图说明
图1异山梨醇对照品溶液HPLC图谱。
图2单硝酸异山梨酯原料供试品溶液HPLC图谱。
图3单硝酸异山梨酯片供试品溶液HPLC图谱。
图4单硝酸异山梨酯片空白辅料溶液HPLC图谱。
图5空白溶剂HPLC图谱。
图6异山梨醇标准曲线图。
图7实施例2中单硝酸异山梨酯原料药供试品溶液HPLC图谱。
图8实施例2中单硝酸异山梨酯片剂试品溶液HPLC图谱。
图9实施例3中单硝酸异山梨酯原料供试品溶液HPLC图谱。
图10实施例3中单硝酸异山梨酯片供试品溶液HPLC图谱。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1方法学验证实验：
专属性实验
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：190nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，进样量为100μL，流速为1.0mL/min，温度25℃。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000051
试验步骤：
1、取异山梨醇对照品适量，用水配制成60μg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附图1。
由图1可见：异山梨醇的保留时间约5.061min，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
2、取单硝酸异山梨酯原料适量，用水制成约含单硝酸异山梨酯12mg/mL的溶液，注入液相色谱仪，HPLC图谱见附图2。
由图2可见：单硝酸异山梨酯原料中异山梨醇的保留时间为5.003min，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
3、取单硝酸异山梨酯片适量，用水制成约含单硝酸异山梨酯12mg/ml的溶液，注入液相色谱仪，HPLC图谱见附图3。
由图3可见：单硝酸异山梨酯片中异山梨醇的保留时间为5.015min，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
4、取单硝酸异山梨酯片空白辅料适量，用水制成约含单硝酸异山梨酯12mg/ml的溶液，注入液相色谱仪，HPLC图谱见附图4。
由图4可见：空白辅料对异山梨醇的检测无干扰。
5、取空白溶剂，注入液相色谱仪，HPLC图谱见附图5。由图5可见：空白溶剂对异山梨醇的检测无干扰。由上述试验结果可知：利用本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中异山梨醇，空白辅料与空白溶剂对单硝酸异山梨酯原料及其制剂中异山梨醇的均无干扰，表明该方法专属性好。
定量限与检测限实验
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：190nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，进样量为100μL，流速为1.0mL/min，温度25℃。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000061
试验步骤：
1、取异山梨醇对照品适量，用水配制成1.5μg/mL的溶液，，作为定量限溶液，依法测定，异山梨醇的保留时间为5.075min，S/N为10.37。
2、取异山梨醇对照品适量，用水配制成0.5μg/mL的溶液，作为检测限溶液，依法测定，异山梨醇的保留时间为5.185min，S/N为4.68。
标准曲线的绘制
试验步骤：
1、取异山梨醇对照品适量，分别用水配制成浓度为1.5、3、6、30、60、120、240μg/mL的溶液。
2、将上述标准溶液注入液相色谱仪，按照实施例1中定量限与检测限实验的方法进行测定。以峰面积积分值(Y)为纵坐标，对照品进样量(X)为横坐标绘制标准曲线，获得的标准曲线见图6。线性回归方程为Y＝4893.3X+2891.3，r＝0.9999(n＝7)。
结果表明，异山梨醇的进样量在1.5～240μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。本方法可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制。
精密度试验
1、取异山梨醇对照品适量，用水配制成60μg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，重复进样6针，按照实施例1中定量限与检测限实验的方法测定样品，记录色谱图，结果见表1。
表1异山梨醇对照品重复进样结果
进样次数 出峰时间 面积
1 5.368 294356
2 5.257 295923
3 4.999 296959
4 5.045 297227
5 5.157 296503
6 4.682 296620
平均值 5.023 296264
RSD％ 0.22 0.35
由结果可知，重复进样6针出峰时间、峰面积的RSD值均小于0.5％，说明仪器精密度良好。
重复性试验
取同一批次单硝酸异山梨酯原料药及片剂适量，配制成12mg/mL溶液，同实施例1中定量限与检测限实验的方法进行测定，按照峰面积计算RSD分别为1.56％、1.87％。
结果表明，本发明检测方法重复性好。
加样回收率试验
1、精密称取单硝酸异山梨酯原料药及片剂适量，配制成溶液，平行取6份，精密量取配置好的异山梨醇储备液适量，加入上述溶液中，混匀，注入液相色谱仪，按照实施例1中定量限与检测限实验的方法进行测定。
2、测定结果如表2所示。
表2单硝酸异山梨酯原料药回收率测定
Figure BDA0002001306770000071
Figure BDA0002001306770000081
表3单硝酸异山梨酯片回收率测定
Figure BDA0002001306770000082
稳定性试验
分别精密称取单硝酸异山梨酯原料药及片剂适量，配制成12mg/mL溶液，每隔0h、2h、4h、6h、8h、12h、24h注入液相色谱仪，同实施例1中定量限与检测限实验的方法进行测定，按照峰面积计算RSD分别为0.75％、1.03％。
结果表明，本发明单硝酸异山梨酯原料药及片剂的供试品溶液在24h内稳定。
方法耐用性试验一
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：190nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，进样量为100μL，流速为0.9mL/min，柱温5℃。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000083
Figure BDA0002001306770000091
取单硝酸异山梨酯原料药及片剂适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，单硝酸异山梨酯原料药中异山梨醇的保留时间约为5.039min，单硝酸异山梨酯片剂中异山梨醇的保留时间约为5.198min，峰形好，分离度高，均无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
方法耐用性试验二
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(150×4.6mm，5μm)；检测波长：192nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，进样量为100μL，流速为1.1mL/min，柱温25℃。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000092
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为5.191min，峰形好，分离度为，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取80μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为5.069min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
方法耐用性试验三
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：岛津C18(150×4.6mm，5μm)；检测波长：190nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，柱温30℃，进样量为100μL，流速为1.2mL/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000093
Figure BDA0002001306770000101
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为4.955min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为5.102min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
方法耐用性试验四
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Waters C18(150×4.6mm，5μm)；检测波长：195nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，柱温40℃，进样量为100μL，流速为1.0mL/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000102
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为5.022min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇的保留时间约为4.876min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
上述实施例以乙腈为流动相B对单硝酸异山梨酯原料或制剂中异山梨醇的测定进行了验证，本发明对以甲醇为流动相B也进行了方法学验证，达到的实验效果与本实施例一致。
实施例2
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：192nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，柱温25℃，进样量为100μL，流速为1.0mL/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
时间 A B
0min 92 8
7min 92 8
9min 70 30
20min 70 30
22min 92 8
45min 92 8
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，HPLC图谱见附图7，异山梨醇的保留时间约为5.126min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，HPLC图谱见附图8，异山梨醇的保留时间约为5.211min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
实施例3：
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：192nm；以水为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温25℃，进样量为100μL，流速为1.0mL/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
Figure BDA0002001306770000111
Figure BDA0002001306770000121
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，HPLC图谱见附图9，异山梨醇的保留时间约为4.572min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，HPLC图谱见附图10，异山梨醇的保留时间约为4.676min，峰形好，分离度高，无干扰异山梨醇检测的杂质峰。
对比实施例1
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18柱(150×4.6mm，5μm)；检测波长：190nm；以水为流动相A，以甲醇为流动相B，流速为1.0mL/min，进样量100μL。以甲醇：水＝90：10为流动相进行检测。
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇杂质峰出峰时间为12.662min，峰面积为523，峰形差。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，异山梨醇杂质峰出峰时间为12.503min，峰面积为438，峰形差。
对比实施例2
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Aglient C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：205nm；以水为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，流速为1.5mL/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
时间(min) A(％) B(％)
0 95 5
7 95 5
9 60 40
20 60 40
22 95 5
45 95 5
取单硝酸异山梨酯原料药适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，未检测到异山梨醇杂质峰。。
取单硝酸异山梨酯片适量，用水配制成12mg/mL的溶液，精密量取100μL注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，未检测到异山梨醇杂质峰。
由试验结果可知：利用本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中异山梨醇的含量，而且该方法分离度高，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，从而可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。

Claims (10)

1.一种单硝酸异山梨酯中异山梨醇的检测方法，其特征在于：所述的检测方法为液相色谱法，检测波长为185～200nm。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为：
柱温：5-40℃；
流动相A为水，流动相B为有机溶剂；
色谱柱为C18柱。
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述的检测方法采用PDA检测器或UV检测器，检测波长为190～195nm。
4.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇或乙腈，以体积比计，流动相A与流动相B比值为95～60：5～40。
5.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，以体积比计，流动相A与流动相B比值为：
时间 A B 0min 95～80 5～20 7min 95～80 5～20 9min 80～60 20～40 20min 80～60 20～40 22min 60～95 40～5 45min 60～95 40～5。
6.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，以乙腈为流动相B，以体积比计，设置梯度洗脱程序为：
时间 A B 0min 92 8 7min 92 8 9min 60 40 20min 60 40 22min 92 8 45min 92 8；
或以甲醇为流动相B，以体积比计，设置梯度洗脱程序为：
时间 A B 0min 80 20 7min 80 20 9min 60 40 20min 60 40 22min 80 20 45min 80 20。
7.如权利要求1-3任一所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法中流动相流速为0.9～1.1mL/min。
8.如权利要求1-3任一所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法中色谱柱规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料粒径5μm或长度250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
9.如权利要求1-3任一所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法为：
柱温：25℃；
流动相A为水，流动相B为甲醇；
色谱柱为C18柱，长度250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm；
检测波长为192nm；
流速1.0mL/min；
梯度洗脱程序为：
时间 A B 0min 80 20 7min 80 20 9min 60 30 20min 60 30 22min 80 20 45min 80 20。
10.如权利要求1-9任一所述的检测方法，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯为单硝酸异山梨酯原料或单硝酸异山梨酯制剂。
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