CN111718279B

CN111718279B - 一种连续化生产沙坦联苯的方法及其装置

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Publication number: CN111718279B
Application number: CN202010734487.1A
Authority: CN
Inventors: 董兆恒; 武生喜; 冷英梅; 张慧勤; 王旭; 王德贤; 王少伟
Original assignee: Laiyang Shenghua Electronic Material Co ltd; Shandong Shenghua New Material Technology Co ltd; Shandong Shenghua Electronic New Material Co ltd
Current assignee: Laiyang Shenghua Electronic Material Co ltd; Shandong Shenghua New Material Technology Co ltd; Shandong Shenghua Electronic New Material Co ltd
Priority date: 2020-07-28
Filing date: 2020-07-28
Publication date: 2023-04-07
Anticipated expiration: 2040-07-28
Also published as: CN111718279A

Abstract

本发明公开了一种连续化生产沙坦联苯的方法及其装置，采用固定床反应器进行对溴甲苯或对氯甲苯的连续化格氏反应，再将得到的格氏试剂在有固体负载催化剂的固定床反应器中与邻氯苯腈进行连续化的偶联反应，最终制备得到沙坦联苯，整个生产启动后的反应过程中物料以连续化的方式加入和产出，所述的固体负载催化剂球形硅胶负载单原子Mn(0)和Zn(0)催化剂，本发明具有连续化稳定生产、反应热及时传出、不会出现温度失控和爆燃的问题、反应安全性高、减少反应副产物、产品的收率和效率高的特点。

Description

一种连续化生产沙坦联苯的方法及其装置

技术领域

本发明属于化工禁水、禁氧、隔绝空气连续化反应设备技术领域，尤其是涉及固液相强放热类反应的一种连续化安全保护反应装置。具体涉及一种连续化格氏和偶联反应制备沙坦联苯的方法。

背景技术

沙坦联苯又名2-氰基-4’-甲基联苯，主要用于沙坦类降压药的生产和其他材料领域的应用，是医药和新材料领域的基础中间体。

沙坦联苯有多种合成方法，主要的合成方法有保护基多步法、芳构化闭环合成法、过渡金属催化还原法和格氏偶联法。

1、保护基多步法

该方法缺点为污染较大，总收率低，反应路线较长，辅助材料消耗多，反应试剂多，设备要求高，不宜进行产业化生产。在工艺中使用对溴甲苯制备对溴甲苯格氏试剂，但其采用间隙釜式反应，反应温度和反应杂质无法控制，导致生产效率和反应收率低下，无法实现整个全流程连续化生产。

2、芳构化闭环合成法

该方法合成步骤较少，原材料廉价易得，但总体收率不高（约65%）。反应均为间隙式反应，反应效率和安全性较低。

3、过渡金属催化还原法

具体合成路线如下：

以过渡金属作为催化剂的反应体系主要的催化剂体系有Mn(0)/Mn(II)催化、Ni（II）/Zn(0)催化、Zn(II)/Ni（0）催化和Pd(0)催化等。该方法也存在一定的缺点，反应副产物较多，催化剂利用率低、回收困难等。

通过对比不同的合成方法和专利技术，可以看出过渡金属催化偶联反应步骤简单，原料易得，催化效果好，引起了广泛关注。通过研究不断对金属催化剂进行改良进而提高产率，减少污染，提高催化剂的利用率，使间隙式反应转化为可以连续化生产的大工业生产方式，是未来沙坦联苯制备研究的方向。

发明内容

本发明的目的在于改进已有技术的不足而提供一种连续化稳定生产、反应热及时传出、不会出现温度失控和爆燃的问题、反应安全性高、减少反应副产物、产品的收率和效率高的一种连续化生产沙坦联苯的方法及其专用装置。

本发明的目的是这样实现的，

本发明与已有技术相比具有以下显著特点和积极效果：

①采用反应床进行格氏试剂制备，可以连续化稳定生产，反应热及时传出，不会出现温度失控和爆燃的问题，反应安全性得到提高；

②连续化生产格氏试剂可以避免产品与空气接触，减少反应副产物，产品的收率和效率都得到提高；

③将单原子金属负载在球形二氧化硅载体上，可以回收催化剂，减少催化剂损失，提高催化剂利用率；

④偶联反应在固定床上反应，反应物料与催化剂的接触时间可以调节，减少了副产物的生成，提高了偶联粗品含量，减少了后纯化难度，降低了生产综合成本。

本发明工艺流程和装置先进，操作简单，安全可靠，可以应用到气液、液固两相反应或气液固三相体系反应的装置使用上，有利于提高反应速率和温度控制，具有工业推广应用价值。

附图说明

图1为本发明格氏反应装置的一种结构示意图。

图2为本发明偶联反应装置的一种结构示意图。

图3为本发明专用装置的一种结构示意图。

图中：1、原料预混罐，2、第一加料泵，3、第一布料器，4、第一反应床，5、镁粉溶剂储罐，6、第二加料泵，7、第一压力表，8、上部温度计，9、第一降温盘管，10、板式视镜，11、下部温度计，12、第一过滤烧结网，13、视镜，14、第一中转罐，15、第一取样管，16、第一出料管，17、第一储料罐，18、保护气第一进气管，19、第二止逆阀，20、减压阀，21、流量计，22、止逆阀，23、针阀，24、格氏试剂储罐，25、第二布料器，26、第二反应床，27、邻氯苯腈储罐，28、第三加料泵，29、第四加料泵，30、第二温度计，31、第二压力表，32、第二降温盘管，33、第二过滤烧结网，34、第二中转罐，35、第二取样管，36、第二出料管，37、第二储料罐，38第一放空管，39、第二放空管，40、保护气第二进气管。

具体实施方式

一种连续化生产沙坦联苯的方法，采用固定床反应器进行对溴甲苯或对氯甲苯的连续化格氏反应，再将得到的格氏试剂在有固体负载催化剂的固定床反应器中与邻氯苯腈进行连续化的偶联反应，最终制备得到沙坦联苯，整个生产启动后的反应过程中物料以连续化的方式加入和产出，所述的固体负载催化剂球形硅胶负载单原子Mn(0)和Zn(0)催化剂，其中偶联反应是对溴甲苯或对氯甲苯格式试剂和邻氯苯腈通过泵输入固定床中，在固定反应床上实现连续化反应，对溴甲苯或对氯甲苯格氏液在反应床上流动的过程中在催化剂的作用下与邻氯苯腈进行反应，通过对进料速度、换热面积、冷冻液加注量、反应温度等参数的调节，使反应释放的热量被及时导出，反应温度控制平稳，得到沙坦联苯产品。

进一步地，一种连续化生产沙坦联苯的方法，具体如下：

①对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂连续化生产：装置系统通入保护气氮气或氦气后，将镁粉或镁屑和溶剂按照1g：1~5ml的比例用泵输入反应床内，直至反应床内镁充满，通过传感控制器切断进料泵，在未充满时泵自动启动连续加入镁粉或镁屑；通过泵将预混好的对溴甲苯或对氯甲苯、对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂和溶剂输入反应床内进行连续化格氏反应，料比为： 1g：0.1~1g：0.5~5ml，反应放出的热通过换热管内的冷冻液导出，通过温度传感器与进料泵和冷媒传输泵进行连锁控制，调节反应原料的加入和冷媒的传输速度来控制反应温度，使反应床内反应温度在50~80℃连续平稳进行；反应液通过床内的压力方向，流过固液分离器，将固体镁留在反应床内继续参与反应，反应产品经分离后进入产品储罐，用于后续反应；

②沙坦联苯偶联反应连续化生产：将球形负载重金属催化剂（PSQ）装入反应床内，装置系统通入氮气或氦气保护气后，按照对卤甲苯：溶剂=1g：0.5~10ml、邻氯苯腈：溶剂=1g：0.5~5ml，将对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂和邻氯苯腈溶液分别用泵按照对卤甲苯格氏试剂：邻氯苯腈=1mol：1mol的比例输入反应床内，通过温控传感器控制进料速度和反应床内换热器冷媒的流速，控制反应温度在30~60℃之间平稳反应；反应原料在进料压力的作用下流经固体负载催化剂反应床，在催化剂作用下偶联反应，生产沙坦联苯，经过产品分离器，溶解在溶剂中的产品从出料口流出，进入产品收集罐，得到沙坦联苯；固体催化剂在反应床内连续使用，直到催化剂失活，停车更换后再重新连续化生产。

一种上述方法的专用装置，参照图1，格氏反应装置是第一加料泵2分别通过带阀门的管路连接连通原料预混罐1、第一布料器3，所述的第一布料器3设置在第一反应床4的顶部，所述的镁粉溶剂储罐5通过带阀门的管路连接第二加料泵6，第二加料泵6通过带阀门、第二止逆阀19的管路伸入第一反应床4内，第一反应床4的顶盖设有第一压力表7和上部温度计8，第一降温盘管9设置第一反应床4内，第一降温盘管9的冷媒进、出口设置在第一反应床4外，板式视镜10安装在第一反应床4外壁的中上部，第一反应床4的下部设有下部温度计11、第一过滤烧结网12，第一反应床4的底部出料口通过带视镜13、阀门的管路连接第一中转罐14，第一中转罐14设有带阀门的第一取样管15、带阀门的第一出料管16，连接第一出料管16的输送泵通过带阀门的管路分别连接连通原料预混罐1、第一储料罐17，第一储料罐17上设有带阀门的第一放空管38。

为了充分隔绝反应体系中的物料与空气、氧气和水蒸汽的接触，在第一反应床4上设有带减压阀20、流量计21、止逆阀22、针阀23的保护气进气管18，同时保护气可以通过管路进入第一中转罐14、第一储料罐17、原料预混罐1中，多余的保护气可以从第一放空管38、第一中转罐14的第一取样管15等连通外界处排出。

本发明可通过对第一反应床4的长度和直径大小进行增加或减少，把内部第一降温盘管9改变为列管式、盘管式或缠绕式，将两个进料泵的流速调大或调小，将冷却系统的换热面积增大或减少，将原料和格氏试剂的预混比例调大或调小，把进、出料口的位置设置在第一反应床4的顶部或者底部，增加或减少反应温度测温点和控制连锁个数等后可以进行卤代烃格氏试剂的连续化生产装置。

参照图2，偶联反应装置是第三加料泵28分别通过带阀门的管路连接连通格氏试剂储罐24、第二布料器25，第二布料器25设置在第二反应床26内进料侧，邻氯苯腈储罐27通过带阀门的管路连接29第四加料泵，第四加料泵29通过带阀门、止逆阀的管路伸入第二反应床26内，第二反应床26上设有第二压力表31和第二温度计30，第二降温盘管32设置第二反应床26内，第二降温盘管32的冷媒进、出口设置在第二反应床26外，第二反应床26的出料侧设有第二过滤烧结网33，第二反应床26的出料口通过带视镜、阀门的管路连接第二中转罐34，第二中转罐34设有带阀门的第二取样管35、带阀门的第二出料管36，第二出料管通过带输送泵、阀门的管路连通第二储料罐37以及通过带阀门、止逆阀的管路连接连通第二反应床26，第二储料罐37上设有带阀门的第二放空管39，在第二反应床26上设有带减压阀、流量计、止逆阀、针阀的保护气第二进气管40。

在实际使用中，将本发明的格式反应装置与偶联反应装置可以单独使用，也可以连接使用，即将格式反应装置的储料罐17作为偶联反应装置的格式试剂储罐24。

以格氏试剂制备第一反应床4有效容积为300L，偶联反应第二反应床26有效容积为300L。分别对溴甲苯格氏试剂制备工序和偶联制备沙坦联苯工序进行举例。

1、连续化生产对溴甲苯格氏试剂，打开第一出料管16、第一储料罐17的第一放空管38等的阀门，保障系统从进料口到第一储料罐17放空口全部畅通。打开装置中的保护气第一进气管18和用于排气的出气管，向整个装置中通入保护气氮气（50L/min），用气体探测器测各个单元出气口的气体样，当氧气含量降低到0.5%以下时，减少氮气加入量（5L/min）。打开进料阀和第二加料泵6，向第一反应床4内加注镁粉和四氢呋喃的混液，镁粉：四氢呋喃=1g：2ml，当镁粉加注到设置量，控制第二加料泵6停止进料，镁粉进料阀自动关闭，加入镁粉约200kg。启动温度控制系统，设置温度为50~55℃，启动对溴甲苯第二加料泵2，将预先配制好的对溴甲苯、对溴甲苯格氏试剂和四氢呋喃（料比为： 1g：0.1g：2ml）混液加入第一反应床4，初始设置进料速度为50L/h，当反应液经过第一反应床4和第一过滤烧结网12，进入产品第一中转罐14后，取样，气相色谱分析确认对溴甲苯含量小于0.5%。如果含量小于指标要求，产品通过泵送进入产品第一储料罐17存储，如果含量大于指标要求，产品通过泵送进入原料预混罐1，调节预混比例达到进料要求比例。经上述调节后，逐渐调节第一加料泵2流量到100L/h，取样，气相色谱分析确认对溴甲苯含量小于0.5%。可以满足指标要求并连续化产出对溴甲苯格氏试剂。

2、连续化偶联生产沙坦联苯，第一反应床4与整个系统的连接阀门处于关闭状态，打开第二反应床26的第二出料管36、第二储料罐37第二放空口39等阀门，保障系统从进料口到第二储料罐37第二放空口39全部畅通。打开保护气第二进气管40的进气阀和以及相应出气管路的阀，向整个装置中通入保护气氮气（50L/min），用气体探测器测各个单元出气口的气体样，当氧气含量降低到0.5%以下时，减少氮气加入量（5L/min）。启动温度控制系统，设置温度为40~45℃，同时打开对溴甲苯格氏试剂和邻氯苯腈的进料阀及第三加料泵28和第四加料泵29，向第二反应床26内加注邻氯苯腈（邻氯苯腈：四氢呋喃=1g：1ml）和①反应的产品混液（对溴甲苯格氏试剂：四氢呋喃=1g：2ml)，通过调节第三加料泵28和第四加料泵29的流速控制混液按照比例（邻氯苯腈：对溴甲苯格氏试剂：四氢呋喃=1g：1.4g：4ml）加入第二反应床26，初始设置进料口速度总和为50L/h，当反应液经过第二反应床26和第二过滤烧结网33，进入产品第二中转罐34后，取样，气相色谱分析确认邻氯苯腈含量小于0.5%。如果含量小于指标要求，产品通过泵送进入产品第二储料罐37存储，如果含量大于指标要求，适当调整进料比例（减少邻氯苯腈加入量或增加对溴甲苯格氏试剂加入量），使产品达到指标要求。经上述调节后，逐渐调节加料泵总流量到100L/h，取样，气相色谱分析确认邻氯苯腈含量小于0.5%。可以满足指标要求并连续化产出沙坦联苯粗品气相色谱含量大于95%。经纯化可以得到沙坦联苯纯品（粗品纯化工艺已有报道，不再本发明叙述之内）。综合上述两步反应，以对溴甲苯计算，沙坦联苯的连续化反应收率大于85%以上。

3、偶联反应固定床清理和催化剂更换，当沙坦偶联反应时加料泵总流量到100L/h，在平稳运行生产的过程中如果发现如下两个情况：1、进料泵进料压力超过工艺正常压力20%以上；2、稳定生产运行20小时以上，取样发现邻氯苯腈含量大于0.5%；判定催化剂失活，需要切换第二反应床26，对原第二反应床26进行清理和更换催化剂。更换清理后作为备用反应床使用。这样反应装置可以不停机更换催化剂，实现沙坦联苯连续化生产。

以上实施例描述了本发明的基本原理，主要特点及优点。在不脱离发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种连续化生产沙坦联苯的方法，其特征在于：采用固定床反应器进行对溴甲苯或对氯甲苯的连续化格氏反应，再将得到的格氏试剂在有固体负载催化剂的固定床反应器中与邻氯苯腈进行连续化的偶联反应，最终制备得到沙坦联苯，整个生产启动后的反应过程中物料以连续化的方式加入和产出，所述的固体负载催化剂球形硅胶负载单原子Mn(0)和Zn(0)催化剂；具体过程如下：

①对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂连续化生产：装置系统通入保护气氮气或氦气后，将镁粉或镁屑和溶剂按照1g：1～5ml的比例用泵输入反应床内，直至反应床内镁充满，通过传感控制器切断进料泵，在未充满时泵自动启动连续加入镁粉或镁屑；通过泵将预混好的对溴甲苯或对氯甲苯、对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂和溶剂输入反应床内进行连续化格氏反应，料比为：1g：0.1～1g：0.5～5ml，反应放出的热通过换热管内的冷冻液导出，通过温度传感器与进料泵和冷媒传输泵进行连锁控制，调节反应原料的加入和冷媒的传输速度来控制反应温度，使反应床内反应温度在50～80℃连续平稳进行；反应液通过床内的压力方向，流过固液分离器，将固体镁留在反应床内继续参与反应，反应产品经分离后进入产品储罐，用于后续反应；

②沙坦联苯偶联反应连续化生产：将球形负载重金属催化剂装入反应床内，装置系统通入氮气或氦气保护气后，按照对卤甲苯：溶剂＝1g：0.5～10ml、邻氯苯腈：溶剂＝1g：0.5～5ml，将对溴甲苯或对氯甲苯格氏试剂和邻氯苯腈溶液分别用泵按照对卤甲苯格氏试剂：邻氯苯腈＝1mol：1mol的比例输入反应床内，通过温控传感器控制进料速度和反应床内换热器冷媒的流速，控制反应温度在40～45℃之间平稳反应；反应原料在进料压力的作用下流经固体负载催化剂反应床，在催化剂作用下偶联反应，生产沙坦联苯，经过产品分离器，溶解在溶剂中的产品从出料口流出，进入产品收集罐，得到沙坦联苯；固体催化剂在反应床内连续使用，直到催化剂失活，停车更换后再重新连续化生产。

2.一种权利要求1所述的一种连续化生产沙坦联苯方法的专用装置，其特征在于：格氏反应装置是第一加料泵分别通过带阀门的管路连接连通原料预混罐、第一布料器，所述的第一布料器设置在第一反应床的顶部，镁粉溶剂储罐通过带阀门的管路连接第二加料泵，第二加料泵通过带阀门、止逆阀的管路伸入第一反应床内，第一反应床的顶盖设有第一压力表和上部温度计，第一降温盘管设置第一反应床内中上部，第一降温盘管的冷媒进出口设置在反应床外，板式视镜安装在第一反应床的中上部，第一反应床的下部设有下部温度计、第一过滤烧结网，第一反应床的底部出料口通过带视镜、阀门的管路连接第一中转罐，第一中转罐设有带阀门的第一取样管、带阀门的第一出料管，连接第一出料管的输送泵通过带阀门的管路分别连接连通原料预混罐、第一储料罐，第一储料罐上设有带阀门的第一放空管。

3.根据权利要求2所述的一种连续化生产沙坦联苯方法的专用装置，其特征在于：在第一反应床上设有带减压阀、流量计、止逆阀、针阀的保护气第一进气管。

4.一种权利要求1所述的一种连续化生产沙坦联苯方法的专用装置，其特征在于：偶联反应装置是第三加料泵分别通过带阀门的管路连接连通格氏试剂储罐、第二布料器，所述的第二布料器设置在第二反应床内进料侧，所述的邻氯苯腈储罐通过带阀门的管路连接第四加料泵，第四加料泵通过带阀门、止逆阀的管路伸入第二反应床内，第二反应床上设有第二压力表和第二温度计，第二降温盘管设置第二反应床内，第二降温盘管的冷媒进出口、出口设置在第二反应床外，第二反应床出料侧设有第二过滤烧结网，第二反应床的出料口通过带视镜、阀门的管路连接第二中转罐，第二中转罐设有带阀门的第二取样管以及带阀门的第二出料管，第二出料管通过带输送泵、阀门的管路连接第二储料罐以及通过带阀门、止逆阀的管路连接连通第二反应床，第二储料罐上设有带阀门的第二放空管。

5.根据权利要求4所述的一种连续化生产沙坦联苯方法的专用装置，其特征在于：在第二反应床上设有带减压阀、流量计、止逆阀、针阀的保护气第二进气管。