CN111712251A - 用于治疗和预防污染相关损伤的土木香提取物 - Google Patents
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Abstract
本文涉及源自于植物的提取物和/或其级分以及包含所述提取物和/或其级分的组合物,及其保护组织免受毒素引起的损伤的方法和用途。更特别地,本文涉及包含源自于旋覆花属(Inula)植物(例如土木香(Inula helenium))的极性溶剂提取物和/或其级分的组合物,及其保护包含上皮细胞的组织免受毒素、特别是起源于环境污染的毒素的不良效应的方法和用途。
Description
相关申请
本申请要求2017年12月28日提交的美国临时申请No.62/611,287的优先权,该美国临时申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本文涵盖了源自于植物的提取物和/或其级分以及包含所述提取物和/或其级分的组合物,及其保护组织免受毒素(内源性和外源性毒素)引起的损伤的方法和用途。特别地,本文涵盖了包含源自于土木香(Inula helenium)的极性溶剂提取物和/或其级分的组合物,及其保护组织(例如,包含上皮细胞的组织)免受外源性毒素、特别是起源于环境污染的毒素的不良效应的方法和用途。
背景技术
上皮与结缔组织、肌肉组织和神经组织一起,是动物组织的四种基本类型之一。上皮组织遍布整个身体的表面和腔隙。上皮构成哺乳动物身体的外表面(皮肤)的一部分,也构成内部腔隙和腔的一部分。上皮细胞的功能包括保护、探查感觉、选择性吸收、分泌和跨细胞转运。由于上皮组织包含身体与外部环境之间的界面,该组织提供了抵抗环境毒素的防御边界,因此特别容易受到环境毒素的不良效应。
发明内容
本文描述了可用于保护哺乳动物组织免受污染和治疗已暴露于污染并因此受到损伤的哺乳动物组织的旋覆花属植物(例如,土木香)的提取物和包含所述提取物的组合物。本文所述的提取物和组合物表现出预防包含上皮细胞的组织在暴露于各种污染物、特别是化学物质包括烟雾(例如,发动机烟雾、香烟烟雾和着火烟雾)和工业废物中存在的化学物质后的损伤的功效。此外,本文所述的提取物和组合物表现出在治疗包含上皮细胞的组织因暴露于各种污染物、例如化学物质包括烟雾(例如,发动机烟雾、香烟烟雾和着火烟雾)和工业废物中存在的化学物质所引起的损伤中的治疗功效。
本发明部分基于意想不到的发现,即可溶于极性溶剂的旋覆花属植物(例如土木香)提取物及其级分可用于保护皮肤免受因与外源性污染物接触而引起的毒性攻击,所述皮肤作为其他包含上皮细胞的组织(例如肺组织)的代表。当用于治疗已经因暴露于与外源性污染物接触而受到损伤的皮肤和其他包含上皮细胞的组织时,本文所述的提取物还表现出治疗功效。本文所述的提取物还可用于恢复因暴露于与外源性污染物而受到损伤的皮肤的外观和活力。本文所述的提取物及其级分,以及包含所述提取物及其级分的组合物,还改善皮肤的外观和活力并减少皮肤过早衰老。本文所述的提取物及其级分,以及包含所述提取物及其级分的组合物,对细胞活力表现出显著的保护和治疗效应,增加了暴露于烟雾污染介质后的细胞生存。
根据一个方面,提供了一种保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的方法,所述方法包括向有需要的对象以足以保护所述包含上皮细胞的组织免受所述至少一种污染物的不良效应的有效量施用源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物,从而保护所述组织免于所述至少一种污染物。在一个特定实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为,用0.1%至20.0%重量比(w/w)如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在一个特定实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为,用0.2%至10.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在另一个特定实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为0.25%至5.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为0.5%至2.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为1.0%至2.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。所述方法可通过测量以下至少一项进行评价:皮肤皱纹,皮肤质地,皮肤柔软度,皮肤均匀度,皮肤渗透性,皮肤均质性,和肤色。
根据另一个方面,提供了一种用于治疗包含上皮细胞的组织的方法,其中所述组织由于暴露于至少一种污染物而受到损伤,所述方法包括向有需要的对象以足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量施用源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物,从而治疗被所述至少一种污染物损伤的组织。在一个特定实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为,用0.1%至20.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在一个更特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为,用0.2%至10.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在另一个特定实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为0.25%至5.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为0.5%至2.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为1.0%至2.0%w/w如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。所述方法可通过测量以下至少一项进行评价:皮肤皱纹,皮肤质地,皮肤柔软度,皮肤均匀度,皮肤渗透性,皮肤均质性,和肤色。
根据另一个方面,提供了一种用于修复包含上皮细胞的组织的方法,其中所述组织由于暴露于至少一种污染物而受到损伤,所述方法包括向有需要的对象以足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量施用源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物,从而修复被所述至少一种污染物损伤的组织。在一个特定实施方式中,所述足以保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的有效量的范围为,用0.1%至20.0%如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在一个更特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的有效量的范围为,用0.2%至10.0%如本文所述的源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物补充用于施用所述提取物的溶液或组合物。在另一个特定实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的有效量的范围为0.25%至5.0%如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的有效量的范围为0.5%至2.0%如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。在一个更加特定的实施方式中,所述足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量的范围为1.0%至2.0%如本文所述的源自于旋覆花属植物的补充极性溶剂提取物。所述方法可通过测量以下至少一项进行评价:皮肤皱纹,皮肤质地,皮肤柔软度,皮肤均匀度,皮肤渗透性,皮肤均质性,和肤色。
在特定实施方式中,在暴露于所述至少一种污染物之前、期间和/或之后,向所述对象施用所述源自于旋覆花属植物(例如土木香)的提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物。
在特定实施方式中,所述至少一种污染物的来源是燃烧气体、工业污染和烟雾中的至少一种。在一个更特定的实施方式中,所述污染物是烟雾相关的污染物。在一个更加特定的实施方式中,污染物的来源是烟草烟雾。
在另一个实施方式中,所述对象预期会暴露于或正暴露于或已暴露于烟雾。在一个更特定的实施方式中,所述烟雾是烟草烟雾。暴露于烟雾的对象可以是吸烟者,或者可能通过二手烟暴露而暴露于烟草烟雾。暴露于二手烟的对象在本文中可以称为被动吸烟者。
在一个特定实施方式中,所述对象不定期地暴露于烟雾。在另一个特定实施方式中,所述对象定期地(例如每天)暴露于烟雾。
根据一些实施方式,保护组织免受至少一种污染物的不良效应导致增加靶组织活力、改善靶组织健康、和减少靶组织过早衰老。根据某些示例性实施方式,所述靶组织包含上皮细胞。根据某些实施方式,保护靶组织包括增加组织细胞(例如其中的上皮细胞)对所述至少一种污染物的耐受性。
根据某些实施方式,本文所述的方法用于保护靶组织。示例性的靶组织包括:皮肤,鼻腔,咽,喉,气管,和/或肺组织。
根据某些示例性实施方式,上皮组织是皮肤。根据这些实施方式,所述方法包括向有需要的对象的皮肤局部施用源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物。根据进一步的实施方式,保护皮肤免受至少一种污染物的不良效应导致增加皮肤细胞活力、改善皮肤外观、和/或减少皮肤过早衰老。根据某些实施方式,改善皮肤外观和/或减少皮肤过早衰老包括减少皮肤皱纹、皮肤褐斑和皮肤红斑中至少一种的出现。根据一些实施方式,改善皮肤外观和减少皮肤老过早化包括与预定阈值相比,维持和/或改善皮肤紧致度和弹性值、皮肤均质性和皮肤不渗透性。
根据另外的示例性实施方式,上皮组织是在肺、气管和鼻腔中的至少一个中的组织。根据某些实施方式,所述方法包括通过吸入来施用所述极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物。补充地或替代地,所述方法包括通过喷嘴喷雾施用所述极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物。
根据另外的实施方式,上皮组织构成咽和喉中至少一种的一部分。根据这些实施方式,配制所述极性溶剂提取物和/或其级分或包含所述提取物和/或其级分的组合物用于口腔护理。
根据一些实施方式,污染物以其单独的形式与包含上皮细胞的组织接触。根据其它实施方式,污染物存在于与对象组织接触的介质中。
根据某些实施方式,污染物和/或包含污染物的介质与对象的皮肤接触。根据其它实施方式,污染物和/或包含污染物的介质与对象的口腔接触。根据另外的实施方式,污染物和/或包含污染物的介质与对象的呼吸系统接触。
根据某些实施方式,污染物存在于选自环境空气、水和土壤的介质中。
根据一些实施方式,所述对象是人类。根据某些示例性实施方式,所述人类对象是吸烟者。
根据某些实施方式,本文所述的组合物和方法使用了所述极性溶剂提取物的级分。根据其它实施方式,本文所述的组合物和方法使用了源自于土木香的完全极性溶剂提取物。
根据一个特定实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于整株土木香植物。根据一个特定实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物,但不包括所述植物的根部。根据一些实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物的任何地上部分。根据进一步的实施方式,所述地上部分选自茎、叶、种子、花、果实及其任何组合。根据某些实施方式,所述地上部分是茎和/或叶。在一个进一步的实施方式中,将源自于土木香植物、但不包括所述植物的根部的极性溶剂提取物和/或其级分与源自于土木香植物根部的极性溶剂提取物和/或其级分组合。这样的提取物组合可以按不包括根部的植物提取物与根部提取物的如下比率存在:90%:10%;80%:20%;70%:30%;60%:40%;50%:50%;40%:60%;30%:70%;20%:80%;10%:90%;和5%:95%;及其单数位增量。
根据一些实施方式,极性溶剂是水。根据其它实施方式,极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂。根据某些实施方式,所述另外的极性溶剂选自1,2,3-三羟基丙烷(也称为甘油或丙三醇)、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇和丙酮。在一些实施方式中,极性溶剂包含水和甘油。在其它实施方式中,极性溶剂包含水和丁二醇。在还有的其它实施方式中,极性溶剂包含丙二醇。根据某些示例性实施方式,所述提取物或其级分是包含水和甘油的溶液,其中甘油的浓度范围相对于溶液的总重量为20%至80%(w/w)。
根据某些实施方式,包含本文所述的提取物和/或其级分以及甘油的溶液是澄清的均质溶液。根据一些示例性实施方式,所述溶液在40-50℃的温度下稳定至少三个月,而不会形成可见的聚集体。
根据某些实施方式,所述提取物或其级分基本上不含精油。根据一些实施方式,所述提取物或其级分包含至多0.1%、0.05%、0.03%、0.01%、0.005%或0.001%w/w的精油。根据进一步的实施方式,所述提取物或其级分基本上不含油或不含精油。
根据一个进一步的方面,提供了一种组合物或制剂,其包含源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物或其级分,所述提取物或其级分处于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应或治疗因至少一种污染物的不良效应而受到损伤的包含上皮细胞的组织的有效量,还包含美容学上和/或药学上可接受的和/或皮肤病学的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个特定实施方式中,所述旋覆花属植物是土木香。
根据一些实施方式,所述提取物和/或其级分源自于整株土木香植物或土木香植物的任何地上部分。在其一个特定实施方式中,所述提取物和/或其级分源自于没有根部的土木香植物。根据进一步的实施方式,所述地上部分选自茎、叶、种子、花、果实及其任何组合。根据某些实施方式,所述地上部分是茎和/或叶。
根据某些实施方式,所述提取物或其级分基本上不含精油。根据一些实施方式,所述提取物级分包含至多1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.03%、0.01%、0.005%或0.001%w/w的精油。根据进一步的实施方式,所述提取物或其级分基本上不含油或不含精油。
根据某些实施方式,所述组合物包含的所述旋覆花属提取物和/或其级分的浓度为0.1%至20%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.1%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物和/或其级分的浓度为0.2%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.25%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.5%至2%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至2%(w/w)。根据某些示例性实施方式,相对于所述组合物的总重量,所述组合物包含的所述提取物和/或其级分的浓度为1%(w/w)。
根据一些实施方式,所述组合物还包含至少一种另外的植物提取物。根据其它实施方式,所述组合物还包含至少一种微藻提取物。
根据一些实施方式,所述组合物还包含另外的活性剂,包括抗氧化剂、螯合剂、清洁剂、皮肤保护剂、防晒剂、皮肤增白剂、另外的抗皱剂、抗炎剂、抗衰老剂、或其任何组合。
根据一些实施方式,将所述组合物配制在水溶液、乳膏、洗液、油包水乳液、水包油乳液、微乳液、纳米乳液、凝胶、精华液或乳剂(milk)中。
根据某些实施方式,所述组合物被配制用于局部施用。根据本发明的教示,可以使用本领域已知的任何局部制剂。
根据某些实施方式,所述组合物是化妆品组合物或皮肤病学组合物,其还包含美容学可接受的或皮肤病学的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据一些实施方式,所述美容学可接受的或皮肤病学的载体包括脂质体、胶束结构、微胶囊或其任何组合。
根据一些实施方式,所述化妆品组合物还包含美容学可接受的或皮肤病学的添加剂。根据某些实施方式,所述添加剂包括脂肪、乳化剂、共乳化剂、亲水性胶凝剂、亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、芳香剂、填充剂、亲水性滤光剂、亲脂性滤光剂、染料、颜料、中和剂、pH缓冲剂、渗透增强剂、柔肤剂、聚合物或其任何组合。
根据其它实施方式,所述组合物被配制成通过喷雾嘴施用。
根据一些实施方式,所述组合物是吸入组合物。根据某些实施方式,通过使用吸入装置将所述吸入组合物递送至呼吸道。根据某些实施方式,所述吸入装置是吸入器或雾化器。根据某些实施方式,通过加湿器施用所述吸入组合物。根据其它实施方式,通过空气过滤系统施用所述吸入组合物。
根据一些实施方式,所述组合物是口腔护理组合物。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物是牙膏、牙霜(dental cream)、凝胶、粉末、漱口水、口气清新剂、牙龈按摩霜、含漱片剂、锭剂或咀嚼胶。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物包含另外的作用剂,包括白色着色剂、增白剂、酶、防牙斑剂、防沾色剂、抗微生物剂、防龋剂、调味剂、凉味剂或催涎剂。根据一些实施方式,所述口腔护理组合物还包含试剂,所述试剂包括研磨剂、表面活性剂、螯合剂、氟化物源、增稠剂、缓冲剂、溶剂、保湿剂、载体或增量剂。
根据另外的实施方式,本文所述的每一种提取物和/或其级分以及所述提取物和/或其级分的每一种组合物均用于保护包含上皮细胞的组织免受污染物的不良效应和/或至少部分减少暴露于污染物的不良效应。根据某些实施方式,所述组织选自皮肤、鼻腔、咽、喉、气管和/或肺组织。在其一个实施方式中,所述组合物包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物或其级分。源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物或其级分如本文所述。
在一个进一步的方面,源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分或包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分的组合物用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应和/或至少部分恢复因暴露于至少一种污染物的不良效应而受到损伤的包含上皮细胞的组织的组织功能。在其一个实施方式中,所述旋覆花属植物是土木香。在其一个实施方式中,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于整株土木香植物。根据一个特定实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物,但不包括所述植物的根部。根据一些实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物的任何地上部分。根据进一步的实施方式,所述地上部分选自茎、叶、种子、花、果实及其任何组合。根据某些实施方式,所述地上部分是茎和/或叶。在一个进一步的实施方式中,将源自于土木香植物、但不包括所述植物的根部的极性溶剂提取物和/或其级分与源自于土木香植物根部的极性溶剂提取物和/或其级分组合。这样的提取物组合可以按不包括根部的植物提取物与根部提取物的如下比率存在:90%:10%;80%:20%;70%:30%;60%:40%;50%:50%;40%:60%;30%:70%;20%:80%;10%:90%;and 5%:95%;及其单数位增量。根据一些实施方式,所述极性溶剂是水。根据其它实施方式,所述极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂。根据某些实施方式,所述另外的极性溶剂选自1,2,3-三羟基丙烷(也称为甘油或丙三醇)、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇和丙酮。在一些实施方式中,所述极性溶剂包含水和甘油。在其它实施方式中,所述极性溶剂包含水和丁二醇。在还有的其它实施方式中,所述极性溶剂包含丙二醇。根据某些示例性实施方式,所述提取物或其级分是包含水和甘油的溶液,其中甘油的浓度范围相对于溶液的总重量为20%至80%(w/w)。根据某些实施方式,包含本文所述的提取物和/或其级分以及甘油的溶液是澄清的均质溶液。根据一些示例性实施方式,所述溶液在40-50℃的温度下稳定至少三个月,而不会形成可见的聚集体。根据某些实施方式,所述提取物或其级分基本上不含精油。根据一些实施方式,所述提取物或其级分包含至多0.1%、0.05%、0.03%、0.01%、0.005%或0.001%w/w的精油。根据进一步的实施方式,所述提取物或其级分基本上不含油或不含精油。根据一个进一步的方面,源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物或其级分的所述用途是在用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应或用于治疗或至少部分恢复因至少一种污染物的不良效应而受到损伤的包含上皮细胞的组织的有效量下,并且这样的用途还包含美容学上和/或药学上可接受的和/或皮肤病学的稀释剂、赋形剂或载体。根据某些实施方式,所述用途包含的所述旋覆花属提取物和/或其级分的浓度为0.1%至20%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为0.1%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为0.25%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为0.5%至2%(w/w)。根据其它实施方式,所述用途包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至2%(w/w)。根据某些示例性实施方式,所述用途包含的所述提取物和/或其级分的浓度相对于所述组合物的总重量为1%(w/w)。根据一些实施方式,所述用途还包含至少一种另外的植物提取物。根据其它实施方式,所述用途还包含至少一种微藻提取物。根据一些实施方式,所述用途还包含另外的活性剂,包括抗氧化剂、螯合剂、清洁剂、皮肤保护剂、防晒剂、皮肤增白剂、另外的抗皱剂、抗炎剂、抗衰老剂、或其任何组合。根据一些实施方式,将所述提取物或其级分配制在水溶液、乳膏、洗液、油包水乳液、水包油乳液、微乳液、纳米乳液、凝胶、精华液或乳剂中。根据某些实施方式,所述提取物或其级分被配制用于局部施用。根据本发明的教示,可以使用如本领域已知的任何局部制剂。根据某些实施方式,所述提取物或其级分用于化妆品组合物或皮肤病学组合物中,所述组合物还包含美容学可接受的或皮肤病学的载体、稀释剂和/或赋形剂。根据一些实施方式,所述美容学可接受的或皮肤病学的载体包括脂质体、胶束结构、微胶囊或其任何组合。根据一些实施方式,所述化妆品组合物还包含美容学可接受的或皮肤病学的添加剂。根据某些实施方式,所述添加剂包括脂肪、乳化剂、共乳化剂、亲水性胶凝剂、亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、芳香剂、填充剂、亲水性滤光剂、亲脂性滤光剂、染料、颜料、中和剂、pH缓冲剂、渗透增强剂、柔肤剂、聚合物或其任何组合。根据其它实施方式,配制所述组合物以通过喷雾嘴使用。根据一些实施方式,所述组合物作为吸入组合物使用。根据某些实施方式,通过使用吸入装置将所述吸入组合物递送至呼吸道。根据某些实施方式,所述吸入装置是吸入器或雾化器。根据某些实施方式,通过加湿器递送所述吸入组合物。根据其它实施方式,通过空气过滤系统递送所述吸入组合物。根据一些实施方式,所述组合物作为口腔护理组合物使用。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物是牙膏、牙霜、凝胶、粉末、漱口水、口气清新剂、牙龈按摩霜、含漱片剂、锭剂或咀嚼胶。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物包含另外的作用剂,包括白色着色剂、增白剂、酶、防牙斑剂、防沾色剂、抗微生物剂、防龋剂、调味剂、凉味剂或催涎剂。根据一些实施方式,所述口腔护理组合物的用途还包含试剂,所述试剂包括研磨剂、表面活性剂、螯合剂、氟化物源、增稠剂、缓冲剂、溶剂、保湿剂、载体或增量剂。
在一个进一步的方面,源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分在制备用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应和/或至少部分恢复因暴露于至少一种污染物的不良效应而受到损伤的包含上皮细胞的组织的组织功能的药物中的用途。在其一个实施方式中,所述旋覆花属植物是土木香。在其一个实施方式中,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于整株土木香植物。根据一个特定实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物,但不包括所述植物的根部。根据一些实施方式,所述极性溶剂提取物和/或其级分源自于土木香植物的任何地上部分。根据进一步的实施方式,所述地上部分选自茎、叶、种子、花、果实及其任何组合。根据某些实施方式,所述地上部分是茎和/或叶。在一个进一步的实施方式中,源自于土木香植物、但不包括所述植物的根部的极性溶剂提取物和/或其级分与源自于土木香植物根部的极性溶剂提取物和/或其级分组合。这样的提取物组合可以按不包括根部的植物提取物与根部提取物的如下比率存在:90%:10%;80%:20%;70%:30%;60%:40%;50%:50%;40%:60%;30%:70%;20%:80%;10%:90%;和5%:95%;及其单数位增量。根据一些实施方式,所述极性溶剂包是水。根据其它实施方式,所述极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂。根据某些实施方式,所述另外的极性溶剂选自1,2,3-三羟基丙烷(也称为甘油或丙三醇)、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇和丙酮。在一些实施方式中,所述极性溶剂包含水和甘油。在其它实施方式中,所述极性溶剂包含水和丁二醇。在还有的其它实施方式中,所述极性溶剂包含丙二醇。根据某些示例性实施方式,所述提取物或其级分是包含水和甘油的溶液,其中甘油的浓度范围相对于溶液的总重量为20%至80%(w/w)。根据某些实施方式,包含本文所述的提取物和/或其级分以及甘油的溶液是澄清的均质溶液。根据一些示例性实施方式,所述溶液在40-50℃的温度下稳定至少三个月,而不会形成可见的聚集体。根据某些实施方式,所述提取物或其级分基本上不含精油。根据一些实施方式,所述提取物或其级分包含至多0.1%、0.05%、0.03%、0.01%、0.005%或0.001%w/w的精油。根据进一步的实施方式,所述提取物或其级分基本上不含油或不含精油。根据一个进一步的方面,源自于旋覆花属植物(例如,土木香)的极性溶剂提取物或其级分的所述用途是在用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应或用于治疗或至少部分恢复因至少一种污染物的不良效应而受到损伤的包含上皮细胞的组织的有效量下,并且这样的药物还包含美容学上和/或药学上可接受的和/或皮肤病学的稀释剂、赋形剂或载体。根据某些实施方式,所述药物包含的所述旋覆花属提取物和/或其级分的浓度为0.1%至20%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.1%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.25%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至5%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.5%至2%(w/w)。根据其它实施方式,所述药物包含的所述提取物或其级分的浓度为1%至2%(w/w)。根据某些示例性实施方式,所述药物包含的所述提取物和/或其级分的浓度相对于所述组合物的总重量为1%(w/w)。根据一些实施方式,所述药物还包含至少一种另外的植物提取物。根据其它实施方式,所述药物还包含至少一种微藻提取物。根据一些实施方式,所述药物还包含另外的活性剂,包括抗氧化剂、螯合剂、清洁剂、皮肤保护剂、防晒剂、皮肤增白剂、另外的抗皱剂、抗炎剂、抗衰老剂、或其任何组合。根据一些实施方式,将所述提取物或其级分配制在药物中,所述药物包括水溶液、乳膏、洗液、油包水乳液、水包油乳液、微乳液、纳米乳液、凝胶、精华液或乳剂。根据某些实施方式,所述提取物或其级分被配制在用于局部施用的药物中。根据本发明的教示,可以使用如本领域已知的任何局部制剂。根据某些实施方式,所述提取物或其级分用于制备药物,例如化妆品组合物或皮肤病学组合物,所述组合物还包含美容学可接受的或皮肤病学的载体、稀释剂和/或赋形剂。根据一些实施方式,所述美容学可接受的或皮肤病学的载体包括脂质体、胶束结构、微胶囊或其任何组合。根据一些实施方式,所述化妆品组合物还包含美容学可接受的或皮肤病学的添加剂。根据某些实施方式,所述添加剂包括脂肪、乳化剂、共乳化剂、亲水性胶凝剂、亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、芳香剂、填充剂、亲水性滤光剂、亲脂性滤光剂、染料、颜料、中和剂、pH缓冲剂、渗透增强剂、柔肤剂、聚合物或其任何组合。根据其它实施方式,配制所述药物以通过喷雾嘴使用。根据一些实施方式,所述药物作为吸入组合物使用。根据某些实施方式,通过使用吸入装置将所述吸入组合物递送至呼吸道。根据某些实施方式,所述吸入装置是吸入器或雾化器。根据某些实施方式,通过加湿器递送所述吸入组合物。根据其它实施方式,通过空气过滤系统递送所述吸入组合物。根据一些实施方式,所述药物作为口腔护理组合物使用。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物是牙膏、牙霜、凝胶、粉末、漱口水、口气清新剂、牙龈按摩霜、含漱片剂、锭剂或咀嚼胶。根据某些实施方式,所述口腔护理组合物包含另外的作用剂,包括白色着色剂、增白剂、酶、防牙斑剂、防沾色剂、抗微生物剂、防龋剂、调味剂、凉味剂或催涎剂。根据一些实施方式,所述口腔护理组合物的药物还包含试剂,所述试剂包括研磨剂、表面活性剂、螯合剂、氟化物源、增稠剂、缓冲剂、溶剂、保湿剂、载体或增量剂。
通过以下描述和实施例,本发明的其他目的、特征和优点将变得清楚。
附图说明
图1呈现了的直方图描绘了在杜氏盐藻(Dunaliella salina,D.salina)的水性细胞培养物模型中,土木香(I.helenium)提取物的解毒效应。将杜氏盐藻培养物暴露于各种毒素,包括60,000ppm的甲醇、500ppm的汽油(95-辛烷值)和25ppm的甲醛,为期48小时。测试了土木香提取物在1%和2%的浓度下的保护效应。
图2描绘了土木香提取物在杜氏盐藻的水性细胞培养物模型中的保护效应,其中杜氏盐藻细胞暴露于毒素汽油。测试了所述提取物在1%和2%的浓度下的效应。土木香提取物赋予对抗汽油毒性效应的保护,这是通过在所述提取物存在下相对于阴性对照(0%提取物)的细胞活力增加来反映的。
图3呈现的显微镜图像示出了土木香提取物在杜氏盐藻的水性细胞培养物模型中的保护效应,其中杜氏盐藻细胞暴露于毒素汽油。测试了所述提取物在1%和2%的浓度下的效应。土木香提取物赋予对抗汽油毒性效应的保护,这是通过在所述提取物存在下相对于阴性对照(0%提取物)的细胞活力增加来反映的。当以显微镜观看时,死细胞是透明的,而活细胞则是不透明的且具有淡绿的色彩。在递增量的提取物存在下,观察到更多的活细胞。此图中呈现的图像是代表性的。还通过对活的藻细胞进行计数(每个样品10个显微镜视野)来定量确定藻类的活力。在土木香提取物存在下相对于阴性对照的活力差异有统计学显著性。
图4A-4D呈现的直方图描绘了使用色度计确定的土木香提取物对肤色的效应。
图5A-5D呈现的直方图描绘了使用Primos确定的土木香提取物对皮肤皱纹的效应。
图6呈现的直方图描绘了通过临床分级确定的土木香提取物对皮肤皱纹的效应。
图7A-7B呈现的直方图描绘了通过临床分级确定的土木香提取物对皮肤质地和柔软度的效应。
图8A-8C呈现的直方图描绘了使用Visia确定的土木香提取物对皮肤皱纹、均匀度和褐斑的效应。
图9呈现的直方图描绘了通过评价经皮失水量(transepidermal water loss,TEWL)确定的土木香提取物对皮肤充当屏障的能力的效应。
图10呈现的直方图描绘了借助Visioscan确定的土木香提取物对皮肤质地的效应。
图11A-11B呈现了由临床受试者完成的关于土木香提取物对皮肤皱纹和肤色的效应的自我评价问卷得出的结果的直方图。
图12呈现的直方图描绘了土木香提取物对眼眶周围皮肤弹性(R2)变化的效应。
图13呈现的直方图描绘了土木香提取物对嘴角周围皮肤弹性变化的效应。
图14呈现的结果直方图描绘了土木香提取物对人角质形成细胞(HaCaT)中高能可见光(HEV)光诱导的活性氧(ROS)产生的抑制效应。
图15呈现的直方图描绘了由其中所指示的旋覆花属物种制成的提取物的金属螯合活性。土木香提取物相对于其它旋覆花属物种提取物表现出明显更强大的金属螯合活性。
具体实施方式
旋覆花属是一种多样的属,包括约90种的有花植物。这些物种之一的土木香是一种药草,广泛分布于整个欧洲,在此它作为药用植物栽培了数个世纪,是中世纪各种疾病的常用药。该植物还见于亚洲温带地区,远到西伯利亚南部和印度西北部,并在北美洲也已栽培。土木香是一种引人注目的、美观的植物,在夏天开花。花是亮黄色的,在长茎上呈现出硕大的顶端花头(直径3至4英寸)。土木香花类似重瓣向日葵。花头下方的叶状总苞的宽苞片是天鹅绒般柔滑的。土木香植物是多年生植物。
它的根状茎大而多汁,具有纺锤形和分支形态、棕色、以及芬芳的香气。它的大而肉质的根已被用作药物和调味品。大多数来自旋覆花属的药物制剂都是由在秋天采挖的两到三年根制成的。根有油腺,并以其黄色、辐射状的木质、独特的气味和味道来分辨。
如本文所述,由不包括根部的木香植物制成的提取物,令人惊讶地表现出抵抗污染的能力及其对包含上皮细胞的器官和组织的效应。因此,本文所述的土木香植物提取物及其组合物/制剂表现出抗污染剂的特征性性质。本文呈现的结果证明,土木香植物提取物可以在污染的水生培养物测定中充当排毒剂,在体外测定中作为抗螯合剂,并在临床试验中作为治疗有效药剂,证明用土木香植物提取物组合物治疗的吸烟者皮肤状况得到改善。这些结果进一步提示,土木香植物提取物通过维持和恢复局部环境,其中上皮细胞可以最佳地从周围组织获取营养并且有益微生物可由于损害正常代谢过程的外源性污染物(例如毒素)减少而茁壮生长,从而促进包含上皮细胞的器官和组织的健康状态的维持。因此,本文所述的土木香植物提取物及其组合物抑制多种污染物的不良效应,由此在本文中可称为污染物抑制剂。因而,本文所述的土木香植物提取物及其组合物满足了长期寻求的对抗污染物效应的需求,并总体促进赋予抗衰老益处的健康皮肤状况,包括改善上皮细胞的健康、增加皮肤水合、以及减少皱纹和皮肤色素沉着。
因此,本文提供的结果证明,本文所述的土木香植物提取物及其组合物满足了对具有改进的组合物和方法的需求,所述组合物和方法有效地保护和预防环境危害、特别是污染物对一般而言包含上皮组织的器官和组织并特别是皮肤的不良效应。
皮肤是身体中最大和最多暴露的包含上皮组织的器官。皮肤具有许多功能,主要功能是对抗有害的物理力、化学物质、污染物、病原体和其他不利因子的保护屏障。皮肤由三个主要层组成:表皮,是皮肤的最外层,提供了防水屏障并生成我们的肤色;底下的真皮,包含坚韧的结缔组织、毛囊和汗腺;和更深的皮下组织(下皮),由脂肪和结缔组织构成。表皮被进一步细分为几个层:角质层,颗粒层,棘层,和基底层。
皮肤包含复层鳞状角化上皮细胞和活的角质形成细胞以及其他类型的细胞。衬在口腔、食道和部分直肠内部的组织也包含未角化的复层鳞状上皮。将体腔与外部环境分开的其他表面由简单的鳞状、柱状或假复层上皮细胞填充。其他上皮细胞衬在肺、胃肠道、生殖和泌尿道的内部,并构成外分泌腺和内分泌腺。角膜的外表面覆盖着快速生长、易于再生的上皮细胞。
在这些器官和组织中,上皮担任抵抗外界攻击(包括例如有害的物理力、化学物质、污染物和病原体)的保护屏障的一部分。因此,上皮提供了保护身体免受这些攻击的第一道防线。
污染传播的毒素对包含上皮细胞的细胞和组织和器官的健康具有有害效应。污染可由多种多样的因素引起,所述因素包括,例如,由香烟烟雾、清洁产品和灰尘产生的室内污染,以及由于引擎烟雾、化学物质、工业废物和一氧化碳引起的室外污染。
已知毒物积累会损害器官的正常生理功能。持续的、有时是每天暴露于环境毒素导致所有暴露的器官的细胞中的损伤蓄积。大多数污染物发挥其不良效应的常见细胞机制包括它们直接充当脂质和蛋白质的促氧化剂、形成DNA加合物、DNA断裂或突变的能力;和/或充当自由基产生剂、促进氧化应激和诱发炎性响应的能力。
污染物主要通过皮肤接触、吸入和摄入受污染的产品而到达哺乳动物组织。空气和土壤污染在很大程度上造成了食物和水的污染,使得摄入也提供了污染物进入的手段。沉积在胃肠道和呼吸道中的污染物可以被上皮细胞吸收,使得有毒物质出现在体循环中并在不同的组织中蓄积。
暴露于某种物质与上皮细胞损伤之间的联系已被普遍接受。例如,甲醛现在已被全世界公认为是致癌物兼皮肤致敏剂。在烟草烟雾中发现的污染化学物质也与对上皮细胞的有害效应有关。香烟烟雾含有超过4700种化合物,其中约60种是致癌的。定期吸烟的人容易受到包含上皮细胞的器官和组织、特别是肺、口腔、嘴唇和皮肤的损伤。吸烟者皮肤的衰老过程也被加速。
所有类型的污染在高浓度下都可影响哺乳动物的气道和胃肠道。然而,长期暴露于较低的污染物浓度下也观察到类似的效应。在暴露于水平提高的二氧化硫、氮氧化物和某些重金属例如砷、镍或钒之后,通常会经历诸如鼻子和喉咙刺激之类的症状,随后是支气管收缩和呼吸困难,尤其是在哮喘个体中。空气污染物例如氮氧化物增加了对呼吸道感染的敏感性。长期暴露于臭氧和某些重金属降低了肺功能,并与哮喘、肺气肿甚至肺癌关联。在暴露于二氧化氮的小鼠中也观察到了肺气肿样病变。
上皮拥有有限的主动毒素防御,例如通过几种途径物理去除外源性毒素。示例性途径包括将受污染的细胞作为皮肤有机更新的一部分自然排出以及通过汗液的产生和分泌从胞间隙溶出毒素并运回皮肤表面。然而,对抗毒素的天然防御机制并未提供完全的保护。
没有被物理去除的毒素可以在上皮内代谢。近年来,已经清楚,人类上皮细胞表达各种细胞色素P450(CYP)酶,包括在各种类型上皮细胞内专门负责外源性毒素的代谢的酶。所生成的代谢产物也可能损伤上皮和身体。对皮肤毒素的防御取决于几个因素,包括行为惯例(即避免接触,饮食)以及使用传统医学、治疗和/或美容产品。
传统医学早已认识到毒素沉积对健康和幸福的负面效应,并实践身体排毒作为许多疾病和病症的标准治疗。带有一些变化的类似的实践,通常由公众自行实施。这些解毒过程着重于减少毒素的暴露和增加从身体去除毒素。
本发明提供了源自于土木香的提取物和/或其级分和/或包含所述提取物和/或其级分的组合物,用于预防和/或治疗有被污染物损伤的风险或已被污染物损伤的包含上皮细胞的器官和组织。
本发明部分基于出乎意料地发现,在对水传播的毒素敏感的人类上皮细胞体外模型中,不包括根部的土木香植物的极性溶剂提取物保护杜氏盐藻细胞免于这样的毒素。此外,当体内应用于暴露于烟雾的皮肤时(通过局部应用于重度吸烟对象的皮肤),所述提取物导致减少皱纹数,并改善肤色、质地、柔软度和不渗透性。
不希望受任何特定的理论或作用机理的约束,本文所述的提取物及其制剂/组合物在保护上皮细胞免受污染物、特别是烟雾有关的污染物造成的损伤和/或增加上皮细胞对此类损伤的耐受性的高度功效,可能归因于其影响基因表达的能力。本文所述的提取物及其制剂/组合物可以减少促进与炎症、氧化和细胞死亡有关的过程的蛋白质的编码基因的表达。在非互相排斥的实施方式中,本文所述的提取物及其制剂/组合物可以增加至少一种编码促进毒素代谢的蛋白质的基因的表达。所述提取物对细胞保护机制的积极贡献可归因于土木香植物中可溶于极性溶剂的特定组分和/或保留植物组分的保护性品质的提取方法。
当在预防和治疗由各种污染物引起的对上皮组织的损伤的方法中实施时,本文所述的提取物和组合物是有用的。还设想了本文所述的提取物和组合物用于预防和/或治疗有暴露于污染物的风险或因暴露于污染物而损伤的上皮组织(例如皮肤)。本文所述的提取物和组合物还可用于预防和/或治疗由着火烟雾、发动机燃烧气体和工业污染引起的对上皮组织的空气污染损伤。例如,香烟烟雾是空气污染的来源。许多研究表明了香烟烟雾中发现的毒素与对肺和皮肤上皮细胞的损伤之间的联系。香烟烟雾含有超过4700种化合物,其中约60种被广泛认为是致癌的。因此,香烟烟雾可以作为广义的空气传播污染模型。
各种治疗方案是本领域已知的并且涵盖在本文中。包含本文所述的提取物的组合物可以,例如,每天一次或两次施用于包含上皮细胞的组织。只要对象暴露于污染物中,治疗方案就可以无限期地继续并永久保持。在一个特定实施方式中,可以将对象治疗1-10周时间段。治疗可以也是间歇性的。可以基于对象或临床医生对治疗方案反应性的评价来评估和更改治疗方案。
定义
术语“极性溶剂提取物”和“源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物”和“源自于旋覆花属植物的提取物,其中所述提取物可溶于极性溶剂”在本文中可互换使用,并且是指通过用极性溶剂提取至少一种旋覆花属植物的任何部分而获得的提取物。在一个特定实施方式中,所述取物是由至少一种整个或整株旋覆花属植物制成的。在另一个特定实施方式中,所述提取物是从至少一株土木香植物的任何部分制成的。在一个更特定的实施方式中,所述提取物只由至少一种旋覆花属植物的地上部分(除根部外的所有部分)制成。在一个更加特定的实施方式中,所述提取物只由至少一种旋覆花属植物的叶子制成。术语“其级分”是指所述提取物的至少一个级分。根据某些示例性实施方式,所述级分通过过滤源粗提取物获得。
如本文所用,源自于土木香植物或所述植物的一部分的极性溶剂提取物的级分可以范围为极性溶剂提取物总重量的1%至99%。因此,所述极性溶剂提取物的级分可以是总极性溶剂提取物的1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%(重量/重量);以及从总极性溶剂提取物的1%到99%的单数位增量。这些百分比量的每一个都可以通过过滤源粗提取物获得。
关于所述至少一种污染物的术语“不良效应”是指对包含上皮细胞的组织、特别是衬在身体的外表面(皮肤)以及内部腔隙和腔上的组织造成的任何伤害。所述不良效应可能包括但不限于:丧失活力,代谢紊乱,过早衰老和/或细胞死亡。如本文所用的术语“对皮肤的不良效应”是指如本文所述的污染物对皮肤造成的任何伤害,例如,皮肤过早衰老、丧失活力和皮肤外观变差,特别是通过皱纹形成或加深所证明的。
如本文所用的术语“皮肤损伤”是指由于暴露于如本文所述的污染物而对任何皮肤层的伤害。如本文所用的术语“污染物”是指引入到环境中的具有不希望的效应的化合物,或对其所引入的介质的特性和功能产生不利影响的化合物。如本文所用,术语“污染物”主要是指对生物体(例如人类)有害和/或有毒的异种化合物。根据某些实施方式,污染物是烟雾相关的物质,特别是损伤上皮细胞的烟雾相关物质。根据某些示例性实施方式,所述烟雾是烟草烟雾。
术语“吸烟者”在本文中以其最广泛的范围使用,并且是指抽香烟、烟斗和/或任何其他常用吸烟材料的对象。
如本文所用,术语“二次或被动吸烟者”是指暴露于烟草烟雾的对象。
术语“上皮”、“上皮组织”和“上皮层”在本文中可互换使用,并且是指由一层或多层被极少的细胞间物质隔开的上皮细胞组成并形成身体及其器官的大部分内外表面的覆盖物的膜性组织。该术语明确包括活的角质形成细胞。术语“包含上皮细胞的组织”是指包含上皮细胞作为其结构的一部分的组织。本发明的上皮细胞尤其存在于皮肤、口腔和鼻腔、咽、喉、食道和肺中。
如本文所用的术语“精油”是指源自于叶、茎、花、嫩枝、或根、或整株土木香植物的挥发油。精油是源自于植物物质的疏水性油并且基本上不含脂质或脂质油。
术语“基本上不含油”和“基本上不含精油”在本文中涉及本发明的提取物,用于定义包含油或精油的量低于本领域常用方法的可检测水平的提取物或其级分。根据某些实施方式,本发明的极性溶剂提取物或其级分包含少于1%的油或少于1%的精油。根据某些另外的实施方式,本发明的极性溶剂提取物或其级分包含少于0.1%的油或少于0.1%的精油。
如本文所用,术语“和/或”包括相关所列项目中一个或多个的任一个和所有组合。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
如本文所用,对于提取物、制剂、组合物等中源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的量指示的百分比或其范围,是指相对于所述提取物、制剂组合物等的总重量,极性溶剂提取物的重量。因此,这样的百分比或其范围在本文中表示为重量/重量(w/w)。
根据一个方面,本发明提供了一种保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物或其级分、或包含所述提取物或其级分的组合物,从而保护所述组织免于所述至少一种污染物。本文还涵盖源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物或其级分、或包含所述提取物或其级分的组合物用于治疗和/或预防至少一种污染物对包含上皮细胞的组织的损伤。
根据某些实施方式,所述对象是哺乳动物。根据某些示例性实施方式,所述对象是人类。
土木香属于旋覆花属,旋覆花属包含约90个不同的物种。该植物的肉质根已被用作药物和调味品。出乎意料的是,本文呈现的结果揭示了基本上不含精油的土木香极性溶剂提取物可用于保护包含上皮细胞的组织和/或器官免于污染物、和/或治疗和/或预防污染相关的对包含上皮细胞的组织和/或器官、例如皮肤的损伤。
本文所述的提取物可得自在其自然栖息地中生长的土木香植物,或更特别地,来自在指定农业条件下生长的植物。
所述提取物可得自所述植物的任何部分或整株植物。根据一个特定实施方式,所述提取物来自至少一株整株土木香植物。在另一个实施方式中,所述提取物来自至少一株土木香植物,不包括所述植物的根部。在另一个实施方式中,所述提取物源自于所述土木香植物的任何地上部分。根据进一步的实施方式,所述地上部分包括茎、叶、种子、果实或其任何组合。根据某些实施方式,所述地上部分是茎或叶。
本领域已知的各种极性溶剂可用于获得本文所述的提取物。根据某些示例性实施方式,所述极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂,所述另外的极性溶剂选自1,2,3-三羟基丙烷(也称为甘油或丙三醇)、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、氨、叔丁醇、正丙醇、乙酸、异丙醇和甲酸。每种可能性都代表单独的本发明实施方式。这样的极性溶剂是本领域普通技术人员已知的,使用极性溶剂获得提取物例如本文所述的提取物的方案也是如此。
根据某些示例性实施方式,使用水作为极性溶剂,从整株旋覆花属物种(例如土木香)植物提取污染物防护组分,在获得想要的提取物级分后,将甘油(1,2,3-三羟基丙烷)添加到该水性介质中。根据这些实施方式,生成包含旋覆花属物种(例如土木香)植物的水提取物的至少一种级分和甘油的提取物溶液。根据一些实施方式,旋覆花属物种(例如土木香)植物的水提取物的所述至少一种级分与甘油的比率为1:3至3:1。根据某些当前示例性实施方式,所述比率为1:1。该提取物溶液是澄清、半透明、均质的并且高度稳定至少三个月,即使当保持在40-50℃的升高的温度下,没有形成可见的聚集体。
根据一些实施方式,包含上皮细胞的组织暴露于单独形式的污染物。根据其它实施方式,污染物存在于与对象组织接触的介质中。
如本文所用,术语“污染”是指包含至少一种污染物的介质。
污染物可分类为选自挥发性有机化合物(VOC)、多环芳烃(PHA)、氧化物和重金属的一个或多个类群。
在一些实施方式中,所述污染是空气污染。在一些实施方式中,所述空气污染是烟雾。在其它实施方式中,所述空气污染是烟草烟雾。
香烟烟雾中发现的许多化合物也在空气污染的城市和工业区中发现。因此,香烟烟雾的组成是空气污染组成的代表性例子。
根据某些示例性实施方式,所述污染物至少是表1提供的污染物中的至少一种。
表1.香烟烟雾的主要有毒和致癌组分,包括气相和颗粒相组分
本文呈现的结果揭示,举例而言,土木香的极性溶剂提取物在保护上皮细胞免受由于暴露于污染物、特别是烟雾相关的污染物引起的不良效应和/或损伤方面非常有效。因此,所述提取物和包含所述提取物的组合物可用于保护可能暴露于或暴露于污染、特别是烟雾相关污染的对象,特别是人类对象。
根据某些实施方式,所述人类对象暴露于烟草烟雾。根据某些示例性实施方式,所述人类对象是重度吸烟者。
提取物或其级分的剂量和施用途径取决于要保护的目标组织、曝露于污染物的程度以及对象的特征,包括性别、年龄和一般健康状况,这是本领域技术人员所知的。
根据某些示例性实施方式,将所述提取物、其级分、或包含所述提取物或其级分的组合物局部施用于选自皮肤组织、气管组织、肺组织和口腔内组织的组织。
根据某些实施方式,将所述提取物、其级分、或包含所述提取物或其级分的组合物局部施用于皮肤。如本文所用,术语“局部施用于皮肤”包括施用到皮肤表面上以及皮肤层中。根据某些实施方式,施用是经皮和/或皮下进行的。
例如,土木香的极性溶剂提取物或其级分可以本身或以包含所述提取物或其级分的组合物施用于有需要的对象。
在一个进一步的方面,提供了一种组合物,其包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物或其级分,所述提取物或其级分以有效保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的量,还包含美容学、药学或皮肤病学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
如上文所述,本文所述的提取物或其级分旨在用于保护在皮肤、气管、肺和口腔的至少一种内的上皮细胞。根据本发明的教导,可以使用本领域已知的适合于将活性成分应用于皮肤、气管、肺和口腔的任何组合物,只要本发明的提取物对抗污染对这些组织的不良效应的保护活性得以保持即可。
根据一些实施方式,所述组合物是化妆品组合物、口腔护理组合物或吸入组合物。
术语“化妆品组合物”是指适合局部施用、特别是局部施用到哺乳动物皮肤上的组合物。根据某些实施方式,如本文所述,组合物对皮肤具有美容有益效应。
表2提供了用于美容用途的包含土木香提取物的示例性组合物。
在实验室规模上制备化妆品组合物的方法:
1.防腐剂/多元醇预混物:将以下各项在45℃下伴随搅拌合并直至完全溶解:丁二醇;己二醇;二丙二醇;苯氧乙醇;羟苯甲酯。
2.有机相:将以下各项在45℃下伴随搅拌合并直至完全混合:环聚二甲基硅氧烷;氢化聚癸烯。
3.主混合物:
a.将卡波姆在45℃下缓慢并伴随剧烈搅拌分散在水(84.35%的配方重量)中。继续搅拌直到卡波姆完全分散。
b.将所生成的混合物均质化。
c.依次添加以下各项:EDTA;Tween 20;防腐剂/多元醇预混物;有机相。
d.添加三乙醇胺直至pH=5.5-6.5。
e.继续搅拌10分钟。
4.活性剂:
i.将土木香提取物(如本文提供的实施例中所述制备的100%提取物)伴随搅拌添加到基础混合物中。
ii.将所生成的混合物均质化。
如本文所用的术语“口腔护理组合物”是指适合施用于个体的口腔的组合物。如本领域中已知的,所述组合物可作为漱口水、牙膏、口气清新剂等使用。
如本文所用的术语“吸入组合物”是指针对呼吸系统的组合物。所述吸入组合物被设计成到达呼吸系统中的上皮细胞。
如表6和图15所示,比起迄今为止测试的其他几种旋覆花属提取物,土木香提取物赋予显著更强的金属螯合活性。IC50是指在测定中螯合50%的可用铁(II)所需的提取物量。该数字越低,提取物的螯合能力越高。本文呈现的结果表明,土木香提取物表现出惊人地强的金属螯合活性。
化妆品组合物
本发明的化妆品组合物可以包含本领域已知的其它可接受的美容剂。根据一些实施方式,所述美容剂选自:植物提取物,肽,寡核苷酸,寡糖或多糖,糖苷,生物碱,类黄酮,多酚,萜类,聚酮,类胡萝卜素,脂肪酸或其衍生物,类固醇,黄嘌呤,类视色素,α-羟酸,β-羟酸,α-2肾上腺素能抑制剂,β-肾上腺素能激动剂,芳香化酶抑制剂,抗雌激素,氢醌,抗坏血酸,曲酸,皮质类固醇,粘多糖,胶原,雌激素,异类黄酮,肉桂酸,过氧化苯甲酰,托酚酮,儿茶酚,巯基胺,烟酰胺,生育酚,阿魏酸,壬二酸,肉毒杆菌,尿素,其衍生物、盐,及其任意组合。每种可能性都代表单独的本发明实施方式。
根据一些实施方式,所述化妆品组合物还包含美容学可接受的稀释剂、载体或赋形剂。根据进一步的实施方式,所述美容学可接受的载体选自脂质体、胶束结构、微胶囊及其组合。每种可能性都代表单独的本发明实施方式。
根据一些实施方式,所述化妆品组合物还包含可接受的添加剂。根据某些实施方式,所述添加剂选自脂肪、乳化剂、共乳化剂、亲水性胶凝剂、亲脂性胶凝剂、防腐剂、溶剂、芳香剂、填充剂、亲水性滤光剂、亲脂性滤光剂、染料、中和剂、渗透增强剂、聚合物及其任何组合。每种可能性都代表单独的本发明实施方式。
各种添加剂的量是本领域技术人员已知的常规用于化妆品制剂和皮肤病学制剂中的量。
合适的脂肪的非限制性实例包括矿物油、动物来源的油(羊毛脂)、合成油(肉豆蔻酸异丙酯、辛基十二烷基、异硬脂酸异硬脂基酯、油酸癸酯或棕榈酸异丙酯)、硅油(环聚二甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸、蜡和树胶,尤其是硅橡胶和弹性体也可以用作脂肪。
合适的乳化剂和共乳化剂的非限制性实例包括聚甘油脂肪酸酯,蔗糖脂肪酸酯,山梨糖醇脂肪酸酯,氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,PEG脂肪醇醚,甘油脂肪酸酯,烷基硫酸酯,烷基醚硫酸酯,烷基磷酸酯,烷基聚葡糖苷和聚二甲基硅氧烷共聚醇。
合适的亲水性胶凝剂的非限制性实例包括:羧乙烯基聚合物(卡波姆),丙烯酸类共聚物例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物,聚丙烯酰胺,多糖例如黄原胶、瓜尔胶、天然树胶例如纤维素胶和衍生物,粘土,和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷酸共聚物。
合适的亲脂性胶凝剂的非限制性实例包括改性粘土例如膨润土、脂肪酸金属盐、疏水性二氧化硅和乙基纤维素。
合适的填充剂的非限制性实例包括滑石、高岭土、云母、绢云母(serecite)、碳酸镁、硅酸铝和有机粉末例如尼龙。
合适的中和剂的非限制性实例包括苏打、三乙醇胺、氨甲基丙醇和氢氧化钾。
合适的渗透增强剂的非限制性实例包括醇和二醇(乙醇和丙二醇)、乙氧基二甘醇、醇和脂肪酸(油酸)、脂肪酸酯和异山梨醇二甲醚。
防腐剂的非限制性实例包括:苯甲酸、其盐和酯,山梨酸及其盐,对羟基苯甲酸酯及其盐,三氯生,咪唑烷基脲,苯氧乙醇,DMDM乙内酰脲,重氮烷基脲,和氯苯甘醚。
合适的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇、甘油、丙二醇、丁二醇、磷酸盐缓冲液、盐水和山梨醇。
根据一个实施方式,所述组合物包含起泡剂作为添加剂。起泡剂是当接触液体时放出二氧化碳气体的作用剂,目的是,例如,使胶囊爆裂或促进胶囊内容物与胶囊外部的周围物质紧密接触。
根据一个实施方式,所述组合物包含其它添加剂,例如公认安全(GRAS)的那些添加剂。GRAS是美国食品药品监督管理局(FDA)的认定,表明添加到食品中的化学品或物质被认为是安全的,因此不受通常的《联邦食品,药品和化妆品法令》(Federal Food,Drug,andCosmetic Act)(FFDCA)食品添加剂容许要求的限制。根据一些实施方式,食品补充剂可接受的赋形剂包括粉末和其他口服粉末的赋形剂、局部粉末的赋形剂、液体的赋形剂、软膏的赋形剂或其组合。
局部粉末的赋形剂的非限制性实例包括氧化锌、滑石粉、淀粉、高岭土、硼酸盐粉末、硬脂酸锌、硬脂酸镁、碳酸镁、沉淀碳酸钙、碱式没食子酸铋和硫酸铝钾粉末。
液体的赋形剂的非限制性实例包括水、甘油、丙二醇、甜味糖浆、乙醇、脂肪油、乙二醇、聚乙二醇和山梨糖醇。
软膏的赋形剂的非限制性实例包括通过混合脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、甘油蜡、日本蜡、石蜡、硫酸石蜡、树脂、高级醇、塑料、二醇、水和表面活性剂而制备的疏水性或亲水性基质(包括油溶性基质、水溶性基质和悬浮性基质)。
各种添加剂的量是常规用于食品补充剂中的量,这是本领域技术人员已知的。
吸入组合物
所述吸入组合物可以包含本领域已知的任何赋形剂,例如,美国申请No.2014/0377355公开了使用两种或更多种泊洛沙姆的组合作为任选的赋形剂。合适的泊洛沙姆可包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。根据一些实施方式,微粉化的泊洛沙姆组合物可以包括介于约30μm和约70μm之间的粒度。
所述吸入组合物可以粉末形式获得并可用于填充胶囊,所述胶囊可在以后用于吸入。根据一些实施方式,可以采用合适的溶剂、例如氯化钠和水的无菌溶液来溶解粉末形式的吸入组合物,以获得溶液形式的吸入组合物。溶液形式的本发明的吸入组合物可以使用合适的吸入装置例如计量吸入器(MDI)、干粉吸入器、喷雾器、注射器、吸管、滴管、雾化器或任何合适的吸入递送器具来递送到呼吸道。
口腔护理组合物
本发明的另一个实施方式涉及包含本发明的提取物或其级分的口服组合物。口腔组合物旨在与口腔接触,例如以牙膏(toothpastes)、牙用凝胶、牙霜、漱口水、无糖吮食糖果、口腔喷雾、牙线或牙齿护理咀嚼胶的形式。这是它们也被认为是牙用组合物的原因。该术语不包括专门用于营养的食品。
所述口腔组合物通常包含磨料体系(磨料或抛光剂),例如二氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟磷灰石,表面活性物质,例如月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和/或椰油酰胺基丙基甜菜碱,保湿剂,例如甘油和/或山梨糖醇,增稠剂,例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、角叉菜胶和/或Laponite.RTM.,甜味剂,例如糖精,针对令人不悦的味觉印象的风味矫正剂,风味矫正剂,针对其它(通常不是令人不悦的味觉印象)风味调节物质(例如肌醇磷酸,核苷酸例如鸟苷一磷酸、腺苷一磷酸或其他物质,例如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)的风味矫正剂,凉味活性化合物,例如薄荷醇衍生物(例如乳酸L-薄荷基酯,碳酸L-薄荷基烷基酯,薄荷酮缩酮,薄荷烷羧酸酰胺),2,2,2-三烷基乙酸酰胺(例如2,2-二异丙基丙酸甲酰胺),icilin和icilin衍生物,稳定剂和活性化合物,例如氟化钠、一氟磷酸钠、二氟化锡、氟化季铵、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、各种焦磷酸盐的混合物、三氯生、氯己定、鲸蜡基氯化吡啶鎓、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、芳香剂、碳酸氢钠和/或异味矫正剂。
咀嚼胶或特别是牙齿护理咀嚼胶形式的本发明的制剂或产品包含咀嚼胶基质,所述基质包含弹性体例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低或中分子量)聚异丁烯(PIB)、聚丁二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)、聚乙烯基乙基醚(PVE)、聚乙烯基丁基醚、乙烯基酯和乙烯基醚的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(苯乙烯/丁二烯橡胶,SBR)或乙烯基弹性体,例如基于乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或乙烯/乙酸乙烯酯的,以及所提到的弹性体的混合物,如在例如EP 0 242 325,美国专利4,518,615、5,093,136、5,266,336、5,601,858或6,986,709中所述。另外,咀嚼胶基质包含其它成分,例如糖、糖代用品或甜味物质,特别是WO 2009/21558中所述的那些,(矿物质)填充剂,增塑剂,乳化剂,抗氧化剂,蜡,脂肪或脂肪油,例如硬化(氢化)的植物或动物脂肪,以及甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。合适的(矿物质)填充剂是,例如,碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石粉、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物。合适的增塑剂或防止粘性的作用剂(防粘剂)是,例如,羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(甘油二乙酸酯)、三醋精(甘油三乙酸酯)和柠檬酸三乙酯。合适的蜡是,例如,石蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡。合适的乳化剂是,例如,磷脂,例如卵磷脂,以及脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯,单硬脂酸甘油酯。
本发明的制剂或产品(特别是以口腔护理制剂或产品形式或以制剂形式的那些)优选还包含一种或多种香味和/或调味物质,例如精油和提取物、酊剂和香脂,例如茴香醚,罗勒油,香柠檬油,苦杏仁油,樟脑油,香茅油,柠檬油;柠檬桉油,桉树油,小茴香油,葡萄柚油,甘菊油,留兰香油,葛缕子油,酸橙油,橘皮油,肉豆蔻油(特别是肉豆蔻花油=豆蔻衣油),没药油,丁香油,丁香花油,橙油,牛至油,欧芹(籽)油,胡椒薄荷油,迷迭香油,鼠尾草油(快乐鼠尾草、Dalmatian鼠尾草或西班牙鼠尾草油),八角茴香油,百里香油,香草提取物,杜松油(特别是杜松子油),冬青油,肉桂叶油;桂皮油,及其级分,或从中分离出的成分。
旋覆花属植物(例如,土木香)在所选的组合物内的浓度取决于所述组合物的类型和预期用途。根据某些示例性实施方式,所述组合物包含的源自于旋覆花属植物的提取物或其级分的浓度为0.1%至10%(w/w)。根据其它实施方式,所述组合物包含的所述提取物或其级分的浓度为0.2%至5%。根据某些示例性实施方式,相对于所述组合物的总重量,所述组合物包含的所述提取物和/或其级分的浓度为1%(w/w)。
提供以下实施例以更充分地说明本发明的一些实施方式。然而,它们绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。在不脱离本发明的范围的情况下,本领域的技术人员可以容易地设计出本文公开的原理的许多变型和修改。
实施例
实施例1:土木香提取物的制备
在室温下,将干土木香植物部分(水分含量为10%(w/w)或更少)以2:1w/w至1:30w/w的比率(植物部分:水)添加到水中。植物部分通常在烘箱中以设定到20-60℃温度的空气循环干燥12-72h。将干燥的植物部分和水的混合物在20-100℃下加热0.5-6小时,然后使其冷却过夜。通过以4500rpm离心30min除去固体。接下来,收集上清液并通过1.2微米过滤、然后通过0.45微米过滤器、最后通过0.22微米过滤器进行过滤。收集滤液。向滤液添加50-60%的甘油而形成最终溶液。所形成的溶液是澄清且均质的,pH在4.0-6.5的范围内。所生成的溶液在本文中称为100%土木香提取物。
实施例2:确定土木香提取物为对抗环境污染的保护剂
环境污染是人类皮肤损伤的主要原因之一。如本文所述,通过临床测试已经证实了旋覆花属提取物保护皮肤免受污染相关损伤的功效。为了增进对旋覆花属提取物如何保护皮肤免受环境污染物所致的损伤的了解,本发明人开发了一种灵敏的体外测定法,其利用杜氏盐藻细胞培养物对各种毒素/污染物的敏感性。这样的体外测定法还提供了一种系统,该系统理想地适合于比较旋覆花属提取物,以确保在由不同批料的旋覆花属植物制成且在不同时间制成的批次之间的标准化和质量控制。
为了开发灵敏、可靠且成本有效的模型系统以评价对外源性毒素的敏感性,本发明人研究了杜氏盐藻细胞对外源性毒素的响应性。建议选择杜氏盐藻细胞,部分是因为已知藻类鉴于它们的营养需求、快速的增殖速率和较短的生命周期,是一种评估水质的灵敏的模型系统。选择杜氏盐藻细胞培养系统还部分是因为该细胞保持悬浮,因此最大限度地暴露于引入细胞培养基的毒素。此外,由于对污染物的毒性效应的敏感性的相关细胞机制和因此对于解毒的相关细胞机制在进化上是保守的,因此可合理地预期在毒性测定中的类似细胞响应。此外,杜氏藻盐藻细胞培养系统作为研究人类细胞毒素敏感性的模型系统的效用还因迄今为止测试的与人类细胞共有的毒素敏感度谱而得到了强调。
鉴于上述,利用杜氏盐藻细胞培养物模型考查了土木香提取物的抗污染效应。进行了初步试验以评估各毒素的有效浓度。选择的毒素及其浓度为:甲醇60,000ppm,汽油(95辛烷值汽油)500ppm,以及甲醛25ppm。将杜氏藻培养物与浓度为0%(对照)、1%和2%的旋覆花属提取物一起温育4天。孵育后,使用数字相机在时间点0(T0)评估培养物的细胞密度(细胞/毫升)。将各毒素在T0时添加到所述培养物中,并将所述培养物在促进生长的条件下和在旋覆花属提取物存在下再维持48小时。48小时后,评估培养物的细胞密度(细胞/毫升)。培养物生长计算为48小时时的细胞密度/T0时的细胞密度。
如图1所示以及表2中以数字形式呈现的,相对于在没有旋覆花属提取物的情况下进行培养,在旋覆花属提取物存在下温育杜氏盐藻细胞培养物提高了细胞培养物的生长。这些结果证明,旋覆花属提取物对杜氏盐藻细胞表现出益生元效应。的确,与未用旋覆花属提取物温育的培养物相比,用1-2%旋覆花属提取物的温育显著改善培养物生长(阴性对照:%100±8%;1%旋覆花属提取物:%121±5%;2%旋覆花属提取物:%132±16%)。图1和表2中描绘的结果还揭示,关于在没有旋覆花属提取物的情况下温育的培养物,毒素的存在降低了培养物的生长。这些结果还表明,旋覆花属提取物的存在至少部分拯救了杜氏盐藻细胞培养物免受所考查的每种毒素的毒性效应。就甲醛介导的毒性而言,旋覆花属提取物的解毒/恢复效应随着在细胞培养基中的浓度增加而增加。实际上,在甲醛处理的细胞培养物中存在2%的旋覆花属提取物使生长恢复至129%,这几乎等于在存在2%旋覆花属提取物且没有毒素的情况下的培养物生长(132%)。还观察到了旋覆花属提取物对于甲醇的毒性效应的解毒/恢复效应,这通过在旋覆花属提取物存在下培养物生长的改善所证明。1%和2%的旋覆花属提取物的保护水平大致相同(分别为%83±7%和%76±14%)。汽油的毒性效应也被旋覆花属提取物部分补救,这通过在添加的提取物存在下培养物生长改善所证明。保护水平从在1%旋覆花属提取物存在下的%52±8%增至在2%旋覆花属提取物存在下的%76±7%。
表3提供了证明旋覆花属提取物的解毒效应的结果。
图2描绘了旋覆花属提取物对抗汽油在杜氏盐藻细胞培养物体系中的毒性效应的保护效应。肉眼检查时,细胞培养基由活的杜氏盐藻细胞赋予的绿色以及与之相关的不透明度作为该体系中细胞活力的指标。如图2左侧培养瓶所示,其中在汽油的存在下温育杜氏盐藻细胞,没有补充旋覆花属提取物,细胞培养物基本上是透明的,表明在汽油存在下温育之后活细胞很少。换句话说,细胞培养的清澈度(缺乏不透明度)反映了毒素汽油存在下的细胞死亡。如图2的中间培养瓶所示,其中杜氏盐藻细胞在汽油存在下并补充旋覆花属提取物(1%)进行温育,细胞培养物的不透明度显著增加。存在浓度增加的旋覆花属提取物(2%)与细胞培养物的不透明度的更大增加有关。这些结果证明,杜氏盐藻细胞培养物生长的汽油相关毒性可以至少部分被存在补充的旋覆花属提取物所拯救,并且旋覆花属提取物浓度的增加与在汽油存在下细胞活力的增加呈正相关。
图3的显微镜图像描绘了旋覆花属提取物补救汽油对杜氏盐藻细胞的毒性效应的能力。如图3的左图所示,在汽油存在下温育并在显微镜下可视化时,大多数细胞死亡,因此看起来是透明的。1%旋覆花属提取物的存在拯救了可观百分比的杜氏盐藻细胞,这通过在显微镜下可视化时看起来不透明的活细胞的存在来反映。相对于存在1%旋覆花属提取物时所看到的,在2%旋覆花属提取物存在下温育的杜氏盐藻细胞培养物中明显的活细胞的数量进一步增加。这些结果表明在细胞活力增加和旋覆花属提取物量增加之间存在剂量依赖性响应。
实施例3:确定土木香提取物为对抗重金属毒性效应的保护剂
在重金属螯合测定中进一步研究了旋覆花属提取物充当针对污染物和/或污染物中毒素的不良效应的抗污染剂或拮抗剂的能力。在此目的之外,在体外测定中测试了旋覆花属提取物,以评估其螯合能力。在该测定中,将亚铁离子用作重金属的模型。通过分光光度法(在562nm处的吸光度)测量亚铁-菲洛嗪(Ferrozine)复合物的浓度,以确定所述提取物或级分的Fe2+螯合能力。用双蒸馏水将含有2Mm FeCl2和5mM菲洛嗪的反应混合物调节至2ml。振荡所述混合物,并在室温下温育10分钟。在562nm处相对于空白测量所述混合物的吸光度。EDTA用作阳性对照。内部参照物的选择可以根据所进行的重金属测定来调节,并且这样的参照物是本领域已知的。螯合能力表示为IC50值(mg/ml),反映了50%的可用铁被例如添加到所述测定混合物中的补充提取物螯合时的浓度。
表4提供了证明旋覆花属提取物的螯合性质的结果。
样品 | IC50*(毫克/毫升,干重) |
DC1-4-2 | 0.46 |
DC1-25B | 0.67 |
DC1-18-0 | 0.50 |
平均值 | 0.54 |
EDTA(参照物) | 0.038 |
*根据未防腐的提取物干重计算
表3提供了重金属螯合测定中与旋覆花属提取物的螯合性质有关的结果。表3提供的结果揭示,旋覆花属提取物拥有显著的螯合能力。更特别地,以干重计,迄今为止测试的旋覆花属提取物表现出的螯合能力相对于参照螯合剂EDTA低约一(1)个数量级。对此需要指出的是,EDTA在测定中作为纯样品使用,并且已知是强大的螯合剂。因此,考虑到旋覆花属提取物作为在溶液中包含多种旋覆花属植物因子/化合物的旋覆花属源性提取物进行测试,关于该提取物的螯合性质提供的结果是令人瞩目的。
实施例4:土木香提取物作为污染物介导的皮肤损伤的拮抗剂的临床评价
选择香烟烟雾作为模型污染物,因为它是常见的环境污染物并已证明对一般健康尤其是皮肤健康和外貌具有不良效应。香烟烟雾中包含许多毒性化合物,包括挥发性有机化合物(VOC)、多环芳烃(PHA)、氧化物和重金属。已知香烟烟雾中存在的对上皮细胞具有不良效应的污染物的具体例子包括甲醛、甲醇和多环芳烃。
进行了临床研究以评价旋覆花属提取物作为体内‘解毒’剂的活性。根据本文提供的结果,旋覆花属提取物具有在应用于皮肤后赋予因增强皮肤对慢性毒性伤害的抵抗力所产生的全面抗衰老效益。
研究设计:
·双盲试验:包含1%土木香提取物的制剂对比安慰剂(仅乳膏-凝胶基质)。
·年龄分布:46-60;组人数=26;全部是女性。
·光照分型(Fitzpatrick)II至III。
·所有皮肤类型。
·所有受试者都有重度烟瘾(至少10支烟/天),并且在眼周区域有衰老迹象(皱纹或小坑并且皮肤发黄)。
·随机半张脸(左/右)每天应用两次,为期28天,在D0、D14和D28进行评价。长期暴露于香烟烟雾和其中的毒素的效果在受试者的安慰剂处理侧上很明显,而在受试者的提取物处理侧上评价了由于局部施用包含1%土木香提取物的制剂而产生的恢复效应。
测量包括:
·Visia CA:使用在正常、交叉偏振和UV照明下的标准成像测量多个参数,包括皱纹和斑点。
·Primos 3D:用于评价皱纹和粗糙度。
·色度计:用于评价皮肤颜色(以L,a,b;使用例如D65光源)。
·Cutometer:用于评价皮肤紧致度和弹性。
·Tewameter:用于评价皮肤屏障性质(TEWL)。
·Visioscan:用于评价皮肤均匀性。
·Vivascope共焦显微术:用于评价皮肤形态,特别是在真皮-表皮交界处。
·皮肤科医生的临床评估:用于评价例如皱纹、肤色均匀度和美白效果。
·通过问卷进行的主观自我评估:用于评价受试者对于抗污染剂方案的意向,反映出受试者对暴露于香烟烟雾传播的污染物的身体表现和通过施用本文所述的制剂赋予可能保护的感受。
表5提供了在受试者皮肤上测试的制剂,如下:
结果:
皮肤颜色(色度计):
与在第0天测量的皮肤(基线水平)或在对应时间局部应用安慰剂后测量的皮肤相比,局部施用包含本文所述的旋覆花属植物(例如,土木香)提取物的制剂对皮肤产生了虽少但显著的增白。所述增白效应表现为L*的增加(即,皮肤更亮)。参见图4A。相对于基线水平(在第0天测量)或在对应时间局部应用安慰剂后观察到的水平,也观察到了萎黄度b*的显著降低(即,黄色皮肤减少)。参见图4C。与第0天(基线水平)测量的皮肤颜色或在对应时间局部应用安慰剂后测量的皮肤颜色相比,基于L*和b*测量值计算的个体类型角(Individual Typological Angle)(ITA)也显示了与应用含旋覆花属植物提取物的制剂相关的皮肤增白显著增加。参见图4D。
不希望受任何特定的理论或作用机制的约束,这种效果可能是由于解毒机制所致。长期受到污染物攻击的皮肤有产生升高的黑色素水平的倾向,这通常导致皮肤色素沉着、斑点和其它变色的增加或不均匀。暴露于香烟烟雾中存在的污染物在通过第一手或第二手暴露而受到烟雾的人的皮肤中造成慢性低度炎症的状况。本文所述的提取物和/或其组合物或制剂提供保护,对抗污染物驱动的不良效应,例如慢性低度炎症和/或皮肤色素沉着增加或不均匀。早在施用后第14天,本文所述的旋覆花属提取物和/或其组合物或制剂的保护效应就明显了,并且这些效应持续增加直至施用后的至少第28天。这些结果与需要时间进行细胞更新的效果一致。例如,可能需要一定程度的脱皮,来显现向由于惯常暴露于污染物而在慢性应激下的皮肤施用旋覆花属提取物和/或其组合物或制剂的有益效果。通过脱皮的细胞更新,使得现有的负载黑色素的角质形成细胞/角化细胞被新细胞替代,产生了新一代细胞,这些细胞在旋覆花属提取物的影响下成熟,因此经历了较低水平的慢性毒性应激。
抗衰老(抗皱):
旋覆花属提取物和/或其组合物或制剂表现出良好的抗衰老性质,表现为在施用后第28天时眼角和嘴角的皱纹计数强有力且明显地减少。参见图5A和5B。实际上,与第0天(基线水平)相比,第28天时的皱纹计数减少了约40%。虽然也记录到施用安慰剂在施用后第28天时皱纹计数减少,但相对于安慰剂而言,用包含旋覆花属提取物的制剂处理后观察到的减少具有统计显著性。相对于在第0天(基线水平)或施用后第28天的安慰剂处理的皮肤中确定的皮肤粗糙度,还观察到皮肤粗糙度的显著改善。旋覆花属提取物制剂处理的皮肤中的改善在嘴角处特别明显(检测到粗糙度降低了约20%)。
临床评价:
皱纹:
为了进一步研究使用Primos 3D确定的仪器测量结果,进行了临床评价。这些评价揭示了显著的抗衰老效果,表示为相对于第0天(基线)和安慰剂,眼角处的皱纹评分显著降低。参见图6。
其他有意义的临床参数:
包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的制剂还赋予了污染物防护性质,这可通过与第0天(基线)或施用后第28天的安慰剂相比,施用后第28天皮肤质地和皮肤柔软度等级的显著改善来证明。参见图7A和7B。
Visia结果:
包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的制剂还赋予了下列污染物防护性质:
·与第0天或施用后第28天的安慰剂相比,施用后第28天对皱纹计数有适度但显著的效果。参见图8A。这些结果印证了使用Primos系统生成的结果。
·与第0天或施用后第28天的安慰剂相比,施用后第28天对皮肤均匀度有适度但显著的效果。参见图8B。
·与第0天或施用后第28天的安慰剂相比,施用后第28天对褐斑计数有小而显著的改善。参见图8C。通过施用旋覆花属植物提取物制剂,褐斑面积也得到了改善,特别是相对于施用安慰剂制剂后的观察结果,后者在施用后第28天,出现褐斑面积增大。
·与第0天相比,还发现可见斑点的计数有小而显著的改善。
皮肤屏障(TEWL):
相对于第0天(基线)或施用后第14天或第28天的安慰剂,包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的制剂还赋予了TEWL面颊演变(TEWL malar evolution)的显著改善。参见图9。图9还揭示了包含旋覆花属植物提取物的制剂迅速赋予效益,因为它们在施用后第14天就很明显。鉴于皮肤中细胞的更新速率,该快速响应速率揭示出旋覆花属提取物迅速抵抗污染物不良效应的惊人性质。
皮肤质地(Visioscan):
相对于第0天(基线)或施用后第28天的安慰剂,包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的制剂在皮肤均质性方面也赋予了小但统计显著的改善。参见图10。
自我评价问卷:
本文所述的土木香植物提取物以及包含所述提取物的制剂和组合物在施用后第28天以统计学显著的方式进一步改善了皮肤参数,例如肤色变化和皱纹,这通过对参与研究的受试者的自我评估得以反映。参见图11A和11B。与第0天(基线)或施用后第28天的安慰剂相比,这些改善的统计学显著性是显而易见的。
皮肤弹性
在吸烟环境中,包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的配方也改善了眼睛周围(眼周)的皮肤弹性。Cutometer数据显示,每天应用土木香提取物导致皮肤弹性在28天后有意义的改善,对比第0天(D0)和对比安慰剂具有统计学显著性。在整个研究过程中,该效果显示出逐渐累积。在应用方案的第14天,所述改善已经可见,但尚未获得统计学显著性。参见图12。
在吸烟环境中,包含旋覆花属植物(例如土木香)提取物的配方也改善了嘴角周围的皮肤弹性。Cutometer数据显示,每天应用土木香提取物导致皮肤弹性在28天后有意义的改善,对比第0天(D0)和对比安慰剂具有统计学显著性。在整个研究过程中,该效果显示出逐渐累积。在应用方案的第14天,所述改善已经可见,但尚未获得统计学显著性。参见图13。
防护蓝光-HEV
为了探索土木香提取物的其他污染防护效应,在存在和不存在土木香提取物的情况下进行了评价蓝光(HEV)对人类皮肤细胞的不良效应的实验。如图14所示,土木香提取物有效保护皮肤细胞免受HEV诱导的ROS产生。这些结果证明,土木香提取物表现出对抗多种环境污染的保护作用,这通过将所述提取物应用于暴露于环境污染的皮肤细胞所赋予的显著保护效益而证明。
对时间依赖性的一般性评论:
尽管实现有益效果的趋势可能在第14天出现,但获得具有统计学显著性的结果往往需要在旋覆花属提取物或其制剂或组合物存在下28天的温育期。不希望受任何特定的理论或作用机制的约束,这些结果支持了土木香诱导的修复机制,从而诱导了细胞内在的主动过程,赋予了细胞从慢性毒性应激对皮肤的不良效应中的恢复。当细胞恢复扩大到可辨别或可检测的水平时(例如,使用合适的机器或通过临床医生或其他人的目测评估),皮肤重新建立健康的稳态状态,进而使皮肤更加光彩和美丽。
前面对特定实施例的描述将如此充分揭示了本发明的一般性质,以至于其他人可以通过应用当前的知识,在无需过多的实验且不背离通用概念的情况下,容易地修改和/或改造这样的特定实施方式的各种应用,因此,这样的改造和修改应当并且意图包括在所公开的实施方式的等同体的含义和范围内。应当理解,本文采用的措词或术语是出于描述而不是限制的目的。在不脱离本发明的情况下,用于执行所公开的各种功能的手段、材料和步骤可以采取多种替代形式。
Claims (64)
1.一种保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的方法,所述方法包括向有需要的对象以足以保护所述包含上皮细胞的组织免受所述至少一种污染物的不良效应的有效量施用以下至少一种:
(a)源自于旋覆花属(Inula)植物的极性溶剂提取物,
(b)所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的级分,和/或
(c)包含所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的所述级分的组合物,
从而保护所述组织免于所述至少一种污染物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述施用在暴露于所述至少一种污染物之前、期间和/或之后进行。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中所述至少一种污染物的来源包括燃烧气体、工业污染和烟雾中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述至少一种污染物的来源是烟雾。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述烟雾是烟草烟雾。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述至少一种污染物选自表1中提供的物质。
7.根据权利要求1所述的方法,其中保护所述组织包括增加上皮细胞对所述至少一种污染物的耐受性。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中保护所述包含上皮细胞的组织免受所述至少一种污染物的不良效应由以下至少一种来提供:增加所述组织的活力、改善所述组织的健康和减少所述组织的过早衰老。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中所述包含上皮细胞的组织是皮肤、鼻腔、咽、喉、气管、肺组织或其任何组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述组织是皮肤并且其中所述方法包括向所述皮肤局部施用以下至少一种:所述极性溶剂提取物、所述极性溶剂的所述级分和所述包含所述极性溶剂提取物和/或其所述级分的组合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中保护所述皮肤免受所述至少一种污染物的不良效应由以下至少一种来提供:增加皮肤细胞活力、改善皮肤外观和减少皮肤过早衰老。
12.根据权利要求11所述的方法,其中改善皮肤外观和/或减少皮肤过早衰老包括皮肤的皱纹、褐斑和红斑中至少一种的出现减少。
13.根据权利要求11所述的方法,其中改善皮肤外观和减少皮肤过早衰老包括与预定阈值相比维持和/或改善皮肤水合值。
14.根据权利要求9所述的方法,其中所述组织是肺组织、气管组织或鼻腔组织,并且其中所述方法包括通过吸入来施用以下至少一种:所述极性溶剂提取物、所述极性溶剂提取物的所述级分和所述组合物。
15.根据权利要求9所述的方法,其中所述组织是鼻腔组织,并且其中所述方法包括通过喷嘴喷雾向所述鼻腔施用以下至少一种:所述极性溶剂提取物、所述极性溶剂提取物的所述级分和所述组合物。
16.根据权利要求9所述的方法,其中所述组织是咽组织或喉组织,其中所述方法包括以口腔护理制剂的形式来施用以下至少一种:所述极性溶剂提取物、所述极性溶剂提取物的所述级分和所述组合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中所述污染物以其单独的形式与所述包含上皮细胞的组织接触。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中所述污染物存在于与所述包含上皮细胞的组织接触的介质中。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述污染物存在于包括环境空气、水或土壤的介质中。
20.根据权利要求19所述的方法,其中存在于所述环境空气中的至少一种污染物来源于燃烧气体、工业污染物或火焰烟雾。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述环境空气包含烟雾相关的污染物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述环境空气包含烟草烟雾。
23.根据权利要求1所述的方法,其中所述极性溶剂是水。
24.根据权利要求1所述的方法,其中所述极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述至少一种另外的极性溶剂包括甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇或丙酮。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述极性溶剂包含水和甘油。
27.根据权利要求1所述的方法,其中所述极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的所述级分基本上不含精油。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法,其中所述极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其中所述旋覆花属植物是土木香(Inulahelenium)。
30.一种组合物,其包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的级分,所述提取物和/或所述级分的量为:
(a)有效保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应的量,
(b)足以至少部分恢复组织功能的有效量,或
(c)足以至少部分恢复组织功能的有效量,
所述组合物任选还包含美容学、药学和/或皮肤病学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
31.根据权利要求30所述的组合物,其中所述旋覆花属植物是土木香。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的组合物,其中所述极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于整株土木香植物或所述土木香植物的任何地上部分。
33.根据权利要求32所述的组合物,其中所述地上部分是茎、叶或其任何组合。
34.根据权利要求30-31中任一项所述的组合物,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的组合物,其中所述极性溶剂是水。
36.根据权利要求30-34中任一项所述的组合物,其中所述极性溶剂包含水和至少一种另外的极性溶剂。
37.根据权利要求36所述的组合物,其中所述至少一种另外的极性溶剂是甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、甲醇或丙酮。
38.根据权利要求30所述的组合物,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分包含至多1%w/w精油。
39.根据权利要求38所述的组合物,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分不含精油。
40.根据权利要求30所述的组合物,所述组合物还包含至少一种另外的植物提取物。
41.根据权利要求30所述的组合物,所述组合物还包含至少一种微藻提取物。
42.根据权利要求30所述的组合物,所述组合物还包含另外的活性剂,所述活性剂包括抗氧化剂、螯合剂、清洁剂、皮肤保护剂、防晒剂、皮肤增白剂、抗皱剂、抗炎剂、抗衰老剂或其任何组合。
43.根据权利要求30-42中任一项所述的组合物,其中所述组合物是被配制用于局部施用于皮肤或毛发的化妆品组合物。
44.根据权利要求30-43中任一项所述的组合物,其中所述组合物被配制用于通过喷雾嘴施用。
45.根据权利要求30-43中任一项所述的组合物,其中所述组合物是被配制为牙膏、牙霜、凝胶、粉末、漱口水、口气清新剂、牙龈按摩霜、含漱片剂、锭剂或咀嚼胶的口腔护理组合物。
46.一种组合物,其用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应或用于至少部分恢复包含上皮细胞的组织的组织功能,其中所述组合物包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分。
47.根据权利要求46所述的组合物,其中所述旋覆花属植物是土木香。
48.根据权利要求46所述的组合物,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
49.一种治疗包含上皮细胞的组织的方法,其中所述组织由于暴露于至少一种污染物下而受到损伤,所述方法包括以足以至少部分恢复组织功能的治疗有效量向有需要的对象施用以下至少一种:
(a)源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物,
(b)所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的级分,和/或
(c)包含所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的所述级分的组合物,
从而治疗被所述至少一种污染物损伤的组织。
50.根据权利要求49所述的方法,其中所述施用在暴露于所述至少一种污染物期间或之后进行。
51.根据权利要求49所述的方法,其中所述有需要的对象是吸烟者或暴露于二手烟烟雾下。
52.根据权利要求49所述的方法,其中所述旋覆花属植物是土木香。
53.根据权利要求49所述的方法,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
54.一种修复包含上皮细胞的组织的方法,其中所述组织由于暴露于至少一种污染物下而受到损伤,所述方法包括以足以至少部分恢复组织功能的有效量向有需要的对象施用以下至少一种:
(a)源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物,
(b)所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的级分,和/或
(c)包含所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物的所述级分的组合物,
从而修复被所述至少一种污染物损伤的组织。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述施用在暴露于所述至少一种污染物期间或之后进行。
56.根据权利要求54所述的方法,其中所述有需要的对象是吸烟者或暴露于二手烟烟雾下。
57.根据权利要求54所述的方法,其中所述旋覆花属植物是土木香。
58.根据权利要求54所述的方法,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
59.一种源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分或包含源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分的组合物在保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应和/或至少部分恢复因暴露于至少一种污染物的不良效应下而受到损伤的包含上皮细胞的组织的组织功能中的用途。
60.根据权利要求59所述的用途,其中所述旋覆花属植物是土木香。
61.根据权利要求59-60中任一项所述的用途,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
62.一种源自于旋覆花属植物的极性溶剂提取物和/或所述极性溶剂提取物的级分在制备用于保护包含上皮细胞的组织免受至少一种污染物的不良效应和/或用于至少部分恢复因暴露于至少一种污染物的不良效应下而受到损伤的包含上皮细胞的组织的组织功能的药物中的应用。
63.根据权利要求62所述的药物应用,其中所述旋覆花属植物是土木香。
64.根据权利要求62-63中任一项所述的药物应用,其中所述极性溶剂提取物或所述极性溶剂提取物的所述级分源自于所述旋覆花属植物,不包括所述旋覆花属植物的根部。
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