CN111700995A - 一种药物组合物在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用 - Google Patents

一种药物组合物在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物在制备治疗椎‑基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用，所述药物组合物的原料为地道苗药黄连(苗语：王连茎)、红芪(苗语：豆淆)、地黄(苗语：肥嗒)、姜黄(苗语：窝哈)及黄芩(苗语：额嘎)，该药物组合物应用于中风、中风后遗症、局部缺血、出血、出血后水肿、再灌注损伤、血栓、血管收缩、梗塞和阿尔茨海默氏病及各种原因引起的眩晕。另外，本发明药物组合物通过动物试验证实了其在治疗脑血管或相关疾病的疗效，且具有调节身体机能的作用，为患者提供了又一选择。

Description

一种药物组合物在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩 晕的药物中的应用
本发明是申请号为2017101045075、申请日为2017年02月24 日、发明名称为“一种药物组合物在制备治疗脑血管或相关疾病药物中的应用”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用。
背景技术
黄连，苗语为Wabgeleencnaemx(音译为王连茎)，属多年生草本，具有清热燥湿、泻火解毒之效；性味苦、寒；归心、脾、胃、肝、胆、大肠经；主要用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓；配黄芩、大黄等能治湿热内蕴之证；配木香、黄芩、葛根等能治泻痢；配合天花粉、知母、地黄等能治胃火炽盛的中消证。
红芪，苗语为Douthxaok(音译为豆淆)，为豆科植物多序岩黄芪的干燥根，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之效；性味甘、温；归肺、脾经；主要用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，血虚萎黄，内热消渴，慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。
地黄，苗语为Hfeex dab(音译为肥嗒)，为玄参科多年生草本植物，具有清热生津、凉血、止血之效；性味甘、苦、寒；归心、肝、肾经；主要用于热病伤阴，舌绛烦渴，发斑发疹，吐血，衄血，咽喉肿痛。
姜黄，苗语为Voh had(音译为窝哈)，为多年生草本植物，具有破血行气、通经止痛之效；性味温、辛、苦；归肝、脾经；主要用于胸胁剌痛，闭经，癓瘕，风湿肩臂疼痛，跌扑肿痛；在药理方面，其含降血脂、抗肿瘤、抗炎、抗病原微生物、利胆、终止妊娠、抗氧化作用的成分。配合黄连、肉桂、延胡索、广郁金等能治胃炎、胆道炎、腹胀闷、疼痛、呕吐、黄疸。
黄芩，苗语为Hgeilghab(音译为额嘎)，具有清热燥湿、泻火解毒之效；性味苦、寒；归肺、胆、脾、大肠、小肠经；主要用于湿温、暑温胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安；临床上，配合黄连、栀子等能治热病高热；与生地、牡丹皮、侧伯叶等同用能治血热妄行。
上述药材在西南地区属地道药材，也是贵州、重庆当地少数民族尤其是苗族常用的苗药，目前，尚未见将黄连、红芪、地黄、姜黄及黄芩等5种药材共同用于治疗脑血管及相关疾病的报道。脑血管病作为临床常见的危重病，其具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多”的特点；基于医学发展和求知精神，利用中药材防治脑血管及相关疾病的应用得到探索。
如专利号为201010541220.7，《一种治疗心脑血管疾病的中药制剂》，其成分为：石菖蒲、丹参、柏子仁、远志、麦门冬、茯神、蒲黄、龟甲、龙骨、马齿苋、生地、鹿角、刺五加、川芎、黄连、黄柏、半夏、延胡索、姜黄、当归、柴胡、酸枣仁、黄芪、牛膝、白芍、地龙、人参、续断、桑叶、黄精、熟地、莪术、决明子、夜交藤、益母草、淫洋藿、骨碎补、木香、苍术、焦白术、枳壳、虎杖、陈皮、仙鹤草、紫苏、茵陈、珍珠。
又如专利号为201010242326.7，《一种中药组合物及其制备方法和应用》，其原料包括：红芪、生晒参、白术、茯苓、黄精、薏苡仁、制首乌、仙灵脾、鹿角胶、龟甲、肉苁蓉、山萸肉、枸杞子、当归、白芍、丹参、川芎、鸡血藤、漏芦、全蝎、蜈蚣和甘草，同时公开了该原料组合物在制备脑血管病后遗症的药物中的应用。
随着脑血管疾病患者增多，其治疗药物的研究也愈来愈多，但治愈率仍然不理想，显著效果的报道也较少，且幸存人群中丧失劳动能力者约占75％，因此，脑血管疾病的药物研究还需进一步地深入探索，而本申请人通过对黄连、红芪、地黄、姜黄及黄芩共用的适应病症进行研究时，意外地发现，该种组合在治疗脑血管及相关疾病方面也具有明显的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供以黄连、红芪、地黄、姜黄、黄芩为原料制成的药物组合物中在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用。
本发明所述脑血管为缺血性脑血管病、出血性脑血管病；具体为：所述脑血管疾病为：急性期脑出血、脑缺血、缺血后水肿、脑缺血/ 再灌注损伤、脑血栓、梗塞、NMDA受体诱导脑神经细胞损伤。；
本发明所述脑血管相关疾病包括阿尔茨海默氏病和椎-基底动脉供血不足造成的眩晕；
本发明所述药物组合物，按重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为：黄连(苗语：王连茎)266-288份，红芪(苗语：豆淆) 800-864份，地黄(苗语：肥嗒)800-864份，姜黄(苗语：窝哈)800-864 份，黄芩(苗语：额嘎)532-576份；
优选的配比为：黄连(苗语：王连茎)270-283份，红芪(苗语：豆淆)810-849份，地黄(苗语：肥嗒)810-849份，姜黄(苗语：窝哈)810-849份，黄芩(苗语：额嘎)540-566份；
最优选的配比为：黄连(苗语：王连茎)277份，红芪(苗语：豆淆)833份，地黄(苗语：肥嗒)833份，姜黄(苗语：窝哈)833 份，黄芩(苗语：额嘎)555份；
本发明提供的药物组合物，其制备方法为：
(1)称取原料，备用；
(2)取黄连、姜黄，加乙醇浸泡，加热回流提取，合并，滤过，回收乙醇，浓缩，备用；
(3)取步骤2)所得滤渣，与红芪、地黄加水浸泡后煎煮，合并，煎液滤过，滤液静置，滤过，滤液与步骤2)所得液合并，浓缩成清膏，滤过，滤液加甜菊素，备用；
(4)取黄芩，加乙醇浸泡，加热回流提取，合并，提取液滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，滤过，滤液加甜菊素，备用；
(5)将上述提取物合并，充分混匀，即得。
具体地说，本发明所述药物组合物，其制备方法为：
(1)称取原料，备用；
(2)取黄连、姜黄，加乙醇浸泡1h，加热回流提取3次，其中，第1次提取时间为1h，第2、3次提取时间均为50min，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.05(60℃)，备用；
(3)取步骤2)所得滤渣，与红芪、地黄加水浸泡1h，煎煮2次，其中，第1次煎煮时间为1.3h，第2次煎煮时间为1h，合并煎液，滤过，滤液静置24h，滤过，滤液与步骤2)所得液合并，浓缩至相对密度为 1.15-1.20(60℃)的清膏，滤过，滤液中加占组合物原料总重量0.4-0.5％的甜菊素，备用；
(4)取黄芩加乙醇浸泡1h，加热回流提取2次，其中，第1次提取时间为2h，第2次提取时间为1.6h，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至密度为1.15-1.20(60℃)的清膏，滤过，滤液加占组合物原料总重量0.07-0.1％的甜菊素，备用；
(5)将上述提取物合并，充分混匀，即得。
优选地，所述制备方法中，步骤2)的乙醇为体积浓度为60％的乙醇溶液；
优选地，所述步骤3)加入的甜菊素，其用量占组合物原料总重量0.46％；
更优选地，所述步骤4)加入的甜菊素，其用量占组合物原料总重量0.09％；
本发明的药物组合物可以根据需要加入一种或多种药学上可接受的载体，如稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂等，按照药学领域的常规方法，制备成所需要的剂型；
本发明所述药物为注射制剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂；优选为颗粒剂；
用本发明方法制得的治疗脑血管或相关疾病的药物组合物，经临床验证，结果显示本发明药物组合物具有治疗脑血管病以及由脑部缺血等相关疾病引起的眩晕等作用，具体地说，本发明提供的药物组合物对急性期脑出血、脑缺血、缺血后水肿、脑缺血/再灌注损伤、脑血栓、梗塞、NMDA受体诱导脑神经细胞损伤、阿尔茨海默氏病等的疗效确切、安全性好、质量可控性高，且提取方法简单易行、工艺稳定，适合批量生产，同时，还具有有效成分含量较高，生物利用度高，疗效显著的特点。
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实验及实施例来进一步阐述本发明药物组合物的组成、制备方法及用途：
1、本发明药物组合物治疗局灶性脑缺血的临床观察试验
1.1材料：
1.1.1药品：
本发明制剂：实施例14制得的颗粒。
对照药品：脑安颗粒；规格：每袋装1.2g；河南省百泉制药有限公司生产。
1.1.2试验对象：健康大鼠(体重约250g)，均雌雄各半。
1.2试验方法
1.2.1试验方法：选择50只健康成年大鼠，随机均分为5组：空白对照组，脑安颗粒给药1、2组，实施例14给药1、2组，每天一次，给药三天，其中，空白对照组用生理盐水灌胃，脑安颗粒剂量给药1、2 组分别以50.0mg/kg、60.0mg/kg剂量给药，实施例14给药1、2组分别以50.0mg/kg、40.0mg/kg剂量给药。
1.2.2动物模型的建立：用电烧灼法阻断大鼠一侧大脑中动脉 (MCAO)，造成局灶性脑缺血。术后给予进食进水。
1.2.3观测指标：
1.2.3.1脑梗死面积的测定：术后24h断头取脑，冠状切为0.3cm的脑片，观察有无出血灶。将脑片浸入TTC染色液中，避光在37℃水浴中温孵30min，取出脑片放入10％福尔马林中固定，正常组织呈玫红色，缺血组织呈白色；用重量求积法测量梗死面积，计算梗死区域占全脑的百分比。
1.2.3.2脑含水量的测定：用干湿法测定脑含水量，动物处死后，取出全脑，去除嗅脑，低位脑干及小脑，立即称取脑湿重，置于180℃的烤箱中烘烤至恒重，18h后称取脑干重；脑含水量(％)＝(1-脑干重/脑湿重)×100％。
1.2.3.3病理学检测：脑片经染色后，在光学显微镜下观察脑组织病理变化。
1.3结果
1.3.1大鼠局灶性脑缺血24h后脑梗死面积的测定结果，如表1所示：
表1脑梗死范围
组别 例数 梗死面积(％)
空白对照组 10 11.12±2.08
脑安颗粒给药1组 10 5.89±2.15<sup>*</sup>
脑安颗粒给药2组 10 5.66±1.50<sup>*</sup>
实施例14给药1组 10 5.02±1.33<sup>*</sup>
实施例14给药2组 10 5.18±1.71<sup>*</sup>
注：给药组与对照组比较*P<0.05
结论：给药组的脑梗死面积明显低于对照组，且组间无显著差异性。证明本发明药物组合物能减少脑缺血动物的脑梗死面积。
1.3.2大鼠局灶性脑缺血24h后脑含水量的测定结果，如表2所示：
表2脑含水量
Figure BDA0002524431400000071
Figure BDA0002524431400000081
注：给药组与对照组比较*P<0.05，**P<0.01
结论：给药组的脑含水量明显低于对照组，且组间无显著差异性。证明本发明药物组合物能明显减轻缺血性脑水肿。
1.3.3病理学改变：对照组光镜下观察，发现组织间隙增宽，水肿，有空泡形成，神经元细胞核缩小，甚至溶解消失。而治疗组可以看到组织间隙水肿较对照组轻，细胞间隙改变不明显，神经元细胞核大小基本正常，核较深染，病灶中心区有少许空泡形成。
2、本发明药物组合物治疗血小板血栓形成的临床观察试验
2.1试验药物：实施例6、实施例15、实施例16制得的制剂。
2.2试验对象：健康大鼠(体重约250g)，均雌雄各半。
2.3试验方法：选择40只健康成年大鼠，随机均分为4组，实验组分别给予实施例6、实施例15、实施例16各50mg/kg，每天一次，连续 7天，空白对照组给予等量的生理盐水，末次给药1h后麻醉，固定，分离气管插入气管导管，分离右颈总动脉和左颈外静脉；在聚乙烯管仲放入一根已称重的丝线，用含肝素的生理盐水充满聚乙烯管，将管的一端插入右颈总动脉，另一端插入左颈外静脉。打开血流15min后中断，取出丝线称重，计算血栓重量。
2.4试验结果，如表3所示：
表3血栓重量
组别 例数 血栓重量(mg)
空白对照组 10 38.01±2.53
实施例6给药组 10 27.9±2.39<sup>*</sup>
实施例15给药组 10 20.3±1.98<sup>**</sup>
实施例16给药组 10 20.7±2.67<sup>*</sup>
注：给药组与对照组比较*P<0.05
结论：本药物组合物具有抑制体内血栓形成的作用。
3、本发明药物组合物对NMDA受体诱导脑神经细胞损伤的影响试验
3.1试验药物：实施例6、实施例16制得的制剂。
3.2试验对象：雄性大鼠(体重约250g)。
3.3试验方法：
3.3.1神经细胞原代培养
怀孕15天大鼠水合氯醛麻醉，75％乙醇消毒胸腹，无菌条件下取出胎鼠，剥出后分离两侧皮层组织，用手术刀切成糜状，移入含0.125％胰蛋白酶的磷酸缓冲液中消化30min(37℃)后弃去消化液，加入含10％胎牛血清，10％马血清，100μ/ml青霉素，100μ/ml链霉素的DMED 培养液，用小口径吸管反复吹打分散，200目细胞筛过滤后，以DMEM 调整细胞浓度至106个/ml，接种至预先涂有0.01％多赖聚氨酸的35mm 培养皿中，每皿2ml，置CO2培养箱中37℃孵育，于培养第3天在培养液中加入细胞分裂抑制剂阿糖胞普储备液(6mm/皿)以抑制非神经元细胞的过度增殖，48h后换新鲜培养液，以后每周换液2次，每次半量。
3.3.2NMDA受体诱导神经细胞损伤
细胞培养到14天后，随机分为空白对照组，NMDA 50μmol/L组，实施例6给药组30μmol/L，实施例16给药组50μmol/L；各组换以含不同药物的低血清DMEM(5％胎牛血清，5％马血清， 30mmol/LHEPES)继续培养6h，再加50mmol/L NMDA，孵育12h后观察细胞形态，计算细胞死亡率。进行统计学处理。
3.4结果
3.4.1对培养神经细胞形态变化的影响
正常对照组细胞生成良好，胞体呈锥形、梭形或三角形，突触粗而长，呈树根状交织成网；NMDA组培养12h后，细胞出现肿胀、轮廓模糊，神经元突触断裂、消失、甚至细胞崩解；实施例6和实施例 16给药组细胞损伤程度明显减轻，形态基本保持完整，尽管实施例6给药组的细胞密度有所降低，仍可见突触断裂等现象；因此，说明本药物组合物对NMDA诱导的大鼠神经细胞损伤有较好的保护作用。
3.4.2对培养细胞死亡率的影响
NMDA组孵育12h后，苔酚蓝染色着色细胞明显增多(NMDA组 79％；空白对照组10％，P＜0.001)，提示细胞死亡率增加；实施例6 给药组、实施例16给药组分别为38％、20％，可明显降低细胞死亡率，与NMDA组比较有显著差异。
4、本发明药物组合物治疗大鼠脑缺血/再灌注损伤的临床试验
4.1试验药物：实施例9、实施例10、实施例14制得的制剂。
4.2试验对象：健康大鼠(体重约300g)。
4.3试验方法：
选择40只健康成年大鼠，随机均分为4组，术前6d禁食、自由饮水，用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰卧位固定，实验组均按30mg/kg 的剂量给药，空白对照组不给药，30min后，于颈正中位切口，暴露颈右侧总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及翼腭动脉，在颈总动脉分叉处下剪纵形切口，将预先用酒精灯将两端烧成圆头的尼龙线(30，美国)置入颈内动脉内约17-18mm，阻断2h后抽出县栓，再灌注24h 时取血，断头取脑，冠状切为0.3cm的脑片，观察有无出血灶。将脑片放入10％福尔马林中固定，经脱水、浸腊、包埋、切片等步骤后，制成8μm厚的组织切片，甲苯胺蓝染色，以相同切面的脑片半影区进行细胞计数，细胞核消失、细胞体暗染作为神经元坏死的指标，计算坏死神经元占总神经元数的百分比。
4.4试验结果，如表4所示：
表4神经元坏死百分比
Figure BDA0002524431400000111
注：给药组与对照组比较*P<0.05，**P<0.001
结论：空白对照组大鼠神经元周围间隙扩大，出现散在的暗染神经元，神经细胞出现不同程度的皱缩。给药组有不同程度的减轻，实施例14给药组作用最强，其次为实施例9给药组。
5、本发明药物组合物对改善大鼠学习记忆的试验
5.1试验物品：
本发明制剂：实施例7、实施例8、实施例11、实施例14制得的制剂。
试剂及仪器：鹅膏蕈氨酸(IBO)：瑞士Alexis公司生产，批号 LO5308；大鼠脑立体定位仪(张家港市教学实验器械厂生产)；Y型迷宫、MG-3迷宫刺激器(张家港市教学实验器材厂)。
5.2试验对象：雄性SD大鼠(体重约200g)。
5.3试验方法：取60只大鼠均分6组，建立空白对照组、建模组和给药组，给药组分别按30mg/kg的剂量给药实施例7、实施例8、实施例11、实施例14；治疗组每天喂食药物，模型组和对照组大鼠为正常喂养，连续给药20d后测定学习记忆行为。
5.3.1AD动物建模：用10％水合氯醛(0.4g/kg)腹腔麻醉后，固定于脑立体定位仪上；常规备皮消毒，于头顶正中做一个1.5cm的矢状切口，参照大鼠脑立体定位图谱，Meynert核定位坐标为(Ap：1.6mm Lat ±2.8mm Dv.8.2mm)，于双侧颅骨各对应点分别钻一个直径1mm的孔洞，用玻璃微量进样器进行垂直注射。治疗组双侧Meynert核每侧一次性注射BO5μg(以1μl生理盐水溶解)。每针注射时间5min，留针 10min，使BO充分扩散。对照组同样方法注入等容积的生理盐水。术后肌注青霉素预防感染。
5.3.2跳台试验：自制跳台实验箱，箱底铺有铜栅作为刺激电极，箱内右后侧放置一个橡皮垫作为大鼠逃避电击的安全区。先放入大鼠适应5min，随后通入70V，0.5A-0.7A电流，大鼠遭到电击后正常反应是跳上平台以躲避伤害性刺激。记录大鼠从开始通电到完全上台所用的时间；24h后重测验一次以测记忆能力。
5.3.3Y迷宫试验：将大鼠放入Y型迷宫中适应3min后开始实验，有灯光的支臂为不通电安全区，安全区灯亮10s后，另两臂底部铝栅同时通入70V，0.5A-0.7A电流，大鼠受电击后跑到有灯光的安全区后停止，灯光继续作用30s，以大鼠所在的支臂作为下一次测试的起点，无规则随机变换安全区。以大鼠一次性跑向安全区为正确反应，否则为错误反应。连续测试30次，记录正确反应次数作为学习成绩。次日重做进行记忆能力测试。
5.4结果
各组大鼠跳台实验及迷宫实验学习、记忆能力的比较，见表5、表6。与对照组相比建模组学习记忆能力有显著性下降，说明模型建立成功；各治疗组与建模组相比，学习能力均有显著性差异，说明治疗有效。
表5跳台实验学习记忆力比较
Figure BDA0002524431400000131
注：给药组与对照组比较*P<0.05，**P<0.001
表6Y迷宫实验学习记忆力比较
Figure BDA0002524431400000132
Figure BDA0002524431400000141
注：给药组与对照组比较*P<0.05，**P<0.001
结论：阿尔茨海默病在临床上首先表现为近期记忆力降低，继而呈现持续性智能衰退，其中认知功能障碍为其核心症状。通过跳台及 Y迷宫试验，观察本发明药物组合物对BO损伤双侧NBM造成的拟AD 大鼠学习记忆等认知功能的影响，结果表明本发明药物组合物可改善大鼠的学习记忆能力，改善血管性痴呆患者的智能障碍。
6、本发明药物组合物治疗急性期脑出血疗效观察
6.1入组：脑出血患者50例，全部符合入选标准，平均年龄约60 岁。随机分为实施例14给药组和对照组。其中给药组25例，男15例，女10例；对照组25例，男13例，女12例。两组病例在性别、年龄、既往史、入院时CT血肿量和神经功能评分方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
6.2试验方法：对照组给予脱水、降颅压、神经营养药物、对症支持、预防感染、预防并发症、针灸和康复治疗等常规治疗；给药组在对照组的基础上，于发病24h起，给予实施例14颗粒物，每日3次，一次6g，连用15d。以多田公式(血肿量＝π/6×长轴×短轴×层面) 计算病人用药前、用药第15天头颅CT血肿体积。
6.3判断标准：功能缺损评分减少91％-100％；显著进步：功能缺损评分减少46％-90％；进步：功能缺损评分减少18％-45％；无变化：功能缺损评分减少不足17％或增加，包括死亡。于用药前、用药后第 21天对两组病人进行神经功能缺损评分，并根据两次评分判断疗效。
6.5结果
6.5.1头颅CT血肿量、神经功能缺损评分比较两组用药前头颅CT 血肿量、神经功能缺损评分无统计学意义(P＞0.05)；治疗组用药后第 21天，头颅CT血肿量、神经功能缺损评分显著降低(P＜0.01)。详见表7所示：
表7两组治疗前后CT血肿量、神经功能缺损评分比较
Figure BDA0002524431400000151
注：给药组与对照组比较*P<0.05，**P<0.001
6.5.2临床疗效治疗组显效率(基本痊愈+显著进步)为，总有效率为；对照组显效率为，总有效率为。治疗组显著高于对照组(P＜0.01)。
详见表8所示：
表8两组临床疗效比较
组别 基本痊愈 显著进步 进步 无变化 总有效
给药组 5 9 9 2 23
对照组 1 7 10 7 18
结论：由此可知，本发明药物组合物可治疗脑出血，加快血肿吸收，具有降低血粘度，控制脑水肿和减轻神经功能缺血性损害。
7、安全性试验
7.1急性毒性试验
7.1.1试验对象：健康小鼠(体重约30g)。
7.1.2试验方法：试验前禁食16h，不限制饮水，给药剂量为1mg/kg，观察7天，正常饮食饮水。
7.1.3观察指标：动物死亡数。
7.1.4结果：无小鼠死亡。
7.2连续给药毒性试验
7.2.1试验对象：健康小鼠(体重约20g)。
7.2.2试验方法：取健康小鼠50只，随机均分为5组，设置空白对照组和给药组，其中，给药组分别给予用实施例1、实施例3、实施例 4、实施例5所得组合物按制剂学常规方法制成的颗粒物，每天给药2 次，每次给药量均为2mg/kg，空白对照组给等量的生理盐水，连续给药20天，观察1个月，正常饮食饮水。
7.2.3观察指标：体重增长情况、活动情况、粪便情况、死亡情况。
7.2.4结果
除给药实施例1组外，其他组均无小鼠中毒、过敏等不良情况，活动、饮食饮水、粪便情况均正常，无死亡，但给药实施例1组部分出现皮肤红肿、呕吐及痢疾现象；试验结果如表9所示：
表9连续给药毒性试验结果
Figure BDA0002524431400000161
Figure BDA0002524431400000171
结论：整体而言，本发明药物组合物安全性较高，无毒副作用。
8、本发明药物组合物治疗椎基底动脉供血不足引起的眩晕的试验
8.1试验对象：健康小鼠(体重约20g)。
8.2试验药品：实施例14制得的制剂；通脉颗粒，辽宁金丹药业有限公司生产。
8.3试验方法：取60只健康小鼠，随机均为3组，即空白对照组、实施例14给药组和通脉颗粒给药组；给药前，采用手术结扎椎动脉法，造成小鼠椎基底供血障碍，然后连续给药3天，每日1次，每次2mg/kg，空白对照组给等量的生理盐水。
8.4疗效标准：
8.4.1显效：眩晕及伴随症状完全消失，观察12小时未复发。
8.4.2有效：眩晕及主要症状体征明显减轻。
8.4.3无效：症状无改善。
8.5结果：实施例14给药组总有效率约为87.2％，通脉颗粒给药组总有效率约为87.8％，两组无显著性差别，但对照组症状却无明显变化，说明实施例14和通脉颗粒对治疗眩晕有较好疗效，因此，本发明药物组合物可应用于椎基底动脉供血不足等引起的眩晕。
具体实施方式
需要说明的是，本制备实施例仅仅是介绍一种提取组合物以及制备剂型的方法，是为了阐释本发明，而不是限制本发明。
实施例1药物组合物的提取
配方：黄连290g，红芪870g，地黄870g，姜黄800-864g，黄芩580g
制法：取黄连、姜黄用60％乙醇加热回流提取三次，第一次浸泡 1h，提取1h，第二、三次提取50min，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇丙浓缩至相对密度为1.00-1.05(60℃)，备用；药渣与红芪、地黄加水煎煮二次，第一次浸泡1h，煎煮1.3h，第二次煎煮1h，合并煎液，滤过，滤液静置24h，滤过，滤液和黄连、姜黄提取液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20(60℃)的清膏，滤过，滤液加甜菊素15.38g，得黄连、姜黄、红芪、地黄的组合提取物；
取黄芩用60％乙醇加热回流提取二次，第一次浸泡1h，提取2h，第二次提取1.6h，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15-1.20(60℃)的清膏，滤过，滤液加甜菊素3.2g，得黄芩提取物。
实施例2药物组合物的提取
配方：黄连265g，红芪795g，地黄795g，姜黄795g，黄芩530g
制法：按照实施例1所述方法对组合物进行提取。
实施例3药物组合物的提取
配方：称取黄连288g，红芪864g，地黄864g，姜黄864g，黄芩576g，备用；
制法：按照实施例1所述方法对组合物进行提取。
实施例4药物组合物的提取
配方：称取黄连270g，红芪810g，地黄810g，姜黄810g，黄芩540g
制法：按照实施例1所述方法进行组合物提取。
实施例5药物组合物的提取
配方：称取黄连277g，红芪833g，地黄833g，姜黄833g，黄芩555g
制法：按照实施例1所述方法进行组合物提取。
实施例6制备制剂
将实施例1得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成注射液。
实施例7制备制剂
将实施例2得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成丸剂。
实施例8制备制剂
将实施例3得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成片剂。
实施例9制备制剂
将实施例4得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成颗粒剂。
实施例10制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成片剂。
实施例11制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成胶囊剂。
实施例12制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成口服液。
实施例13制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成滴丸剂。
实施例14制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成颗粒剂。
实施例15制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成注射用粉剂。
实施例16制备制剂
将实施例5得到的组合物提取物，用制剂学常规技术制备成注射用水针剂。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备治疗椎-基底动脉供血不足造成的眩晕的药物中的应用，其特征在于：按重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为：黄连266-288份，红芪800-864份，地黄800-864份，姜黄800-864份，黄芩532-576份；所述黄连，其苗语为王连茎；所述红芪，其苗语为豆淆；所述地黄，其苗语为肥嗒；所述姜黄，其苗语为窝哈；所述黄芪，其苗语为额嘎。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：按重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为：黄连270-283份，红芪810-849份，地黄810-849份，姜黄810-849份，黄芩540-566份。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：按重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为：黄连277份，红芪833份，地黄833份，姜黄833份，黄芩555份。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物组合物是按照下述制备方法而得：
(1)取黄连、姜黄，加乙醇浸泡，加热回流提取，合并，滤过，回收乙醇，浓缩，备用；
(2)取步骤1)所得滤渣，与红芪、地黄加水浸泡后煎煮，合并，煎液滤过，滤液静置，滤过，滤液与步骤1)所得液合并，浓缩成清膏，滤过，滤液加甜菊素，备用；
(3)取黄芩，加乙醇浸泡，加热回流提取，合并，提取液滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，滤过，滤液加甜菊素，备用；
(4)将上述提取物合并，充分混匀，即得。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为注射制剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为颗粒剂。
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