CN111675739A - 一种红景天苷琥珀酸酯及其制备神经保护药物的应用 - Google Patents

一种红景天苷琥珀酸酯及其制备神经保护药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了以下式(1)所述的红景天苷琥珀酸酯为活性成分的药物，及其在神经保护方面的应用，属于医药技术领域。本发明同时公开了红景天苷琥珀酸酯的制备方法。本发明所提供的红景天苷琥珀酸酯作为一种新的红景天苷衍生物具有低毒、神经细胞修复作用强等特点，为神经保护药物提供了新的药物选择。
Figure DDA0002590133150000011

Description

一种红景天苷琥珀酸酯及其制备神经保护药物的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种红景天苷琥珀酸酯在制备神经保护药物方面的用途。
背景技术
红景天苷(salidroside，Sal)是中药红景天中的主要活性成分，具有心脏保护、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、免疫调节等多种药理作用，在药剂、保健品、功能性食品、化妆品领域被广泛应用。然而目前野生红景天植物资源已愈来愈少，而人工种植量少,且周期长，成本高。专利CN201711322492.6介绍了一种微波辅助的化学法合成红景天苷的工艺，同时研究其在抗衰老制剂上的应用。
本研究以廉价的酪醇为前体，采用生物转化技术合成红景天苷琥珀酸酯这一新化合物。相比于底物酪醇和红景天苷，红景天苷琥珀酸酯具有低毒、神经保护作用显著的特点。通过从自然界中分离获得酪醇基衍生物的方法通常存在成本高、纯化步骤繁琐等问题，且目前分离获得的酪醇基衍生物毒性高，或药效不够显著。如何制备高低毒、高效的酪醇基药物是本发明的关键所在。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种红景天苷琥珀酸酯化合物及其在制备神经保护药物方面的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明的技术方案是：一种红景天苷琥珀酸酯，具有下式(1)所示的结构：
Figure BDA0002590133130000011
为解决本发明的技术问题，本发明的另一种技术方案是：一种神经保护药物，其特征在于，包括活性成分为式(1)所示的红景天苷琥珀酸酯，以及药学上可接收的药用辅料。
优选的，包括活性成分为式(1)所示的红景天苷琥珀酸酯，以及药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
为解决本发明的技术问题，本发明的另一种技术方案是：所述的红景天苷琥珀酸酯在制备抗菌药物的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明的另一种技术方案是：所述的红景天苷琥珀酸酯在制备抗骨质疏松药物的应用。
本发明所述式(1)化合物，为地衣芽孢杆菌WNJ02(保藏号为：CCTCC NO：M2018394)在非水相中制备红景天苷琥珀酸酯而得，反应化学式见下式：
Figure BDA0002590133130000021
合成方法为：以酪醇和糖基供体为原料，在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，酪醇8位醇羟基发生糖基化反应，形成红景天苷；红景天苷继而在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，葡萄糖基6”位羟基发生琥珀酰化，形成红景天苷琥珀酸酯。具体分为以下步骤：
步骤(1)：将所述的地衣芽孢杆菌WNJ02，进行常规培养、发酵，发酵液过滤获得湿菌体；
步骤(2)：以酪醇和糖基供体为原料，用磷酸缓冲溶液及非水相溶剂配制得到原料溶液；
步骤(3)：将步骤(1)的湿菌体或用载体固定化后的湿菌体加入到步骤(2)的溶液中进行催化反应。
所述的磷酸缓冲溶液浓度为100～150mmol/L，pH为8.0。
步骤(2)中所述的原料溶液，其组分中，酪醇的浓度为0.01～5g/L，糖基供体的溶液浓度为5～50g/L，非水相溶剂体积百分比为5％～20％。所述的非水相溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的任意一种。所述的非水相溶剂为二甲基亚砜或乙醇。所述的糖基供体为蔗糖或麦芽糖。
本发明所述红景天苷琥珀酸酯作为新化合物，此前未有报道。
本发明研究红景天苷琥珀酸酯具有低毒，且对小鼠神经元细胞具有显著的修复作用，有望开发神经保护药物。
有益效果：
1.本发明提供了一种新化合物即式(1)所述的红景天苷琥珀酸酯；
2.本发明所提供的红景天苷琥珀酸酯作为一种新型的红景天苷衍生物具有低毒性(IC50检测结果为无毒)，且HT22细胞(小鼠海马神经元细胞)抗氧化活性检测方面具有显著药效，为神经保护提供了新的药效。
3、本发明提供了一种以酪醇和糖基供体为原料，在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，酪醇8位醇羟基发生糖基化反应，形成红景天苷；红景天苷继而在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，葡萄糖基6”位羟基发生琥珀酰化，形成红景天苷琥珀酸酯。本发明所采用的原料酪醇非常廉价，反应催化效率高达55.8％。与化学法合成相比，本发明采用的生物法合称位点精准，不产生其他类型的红景天苷衍生物副产物，产生的酪醇酚羟基琥珀糖苷副产物(糖苷连接在酪醇酚羟基上)与红景天苷琥珀酸酯性质差异较大，易分离，且分离成本较低，具备一定的工业化前景。
4、采用基因工程菌株进行工业放大生产时，通常会面临放大效应，即基因工程菌放大生产时容易因丢失质粒而失去原有的催化功能；而本发明所采用的菌株为从自然界筛选获得的野生型菌株，遗传性状稳定。通过该菌株在非水相中制备红景天苷琥珀酸酯的方法，具有良好的工业应用前景。
5、本发明的红景天苷琥珀酸酯(RJT-D2)修复作用尤为显著，几乎能修复到造模前的水平(显著优于酪醇和红景天苷)，提示红景天苷琥珀酸酯在神经保护药物开发上具有显著前景。
6、红景天苷琥珀酸酯的溶解度显著优于酪醇和红景天苷(分别为酪醇的19.8倍，红景天苷的11.7倍；副产物酪醇酚羟基琥珀糖苷的水溶性仅为酪醇的0.22倍)，同时，由于该化合物结构中拥有琥珀酸酯的特殊结构，非常容易成盐，具有理想的药用前景。
7、本发明为生物法一步法制备红景天苷琥珀酸酯，而现有其他类型菌种转化和之前本课题组报道的解淀粉芽孢杆菌FJ18不同，只能得到红景天苷。
附图说明
图1是红景天苷琥珀酸酯的1H NMR谱图。
图2是红景天苷琥珀酸酯的13C NMR谱图。
图3是红景天苷琥珀酸酯的HMBC谱图。
图4是副产物酪醇酚羟基琥珀糖苷的1H NMR谱图。
图5是副产物酪醇酚羟基琥珀糖苷的13C NMR谱图。
图6是副产物酪醇酚羟基琥珀糖苷的HMBC谱图。
图7是红景天苷琥珀酸酯IC50细胞毒性检测。
图8是红景天苷琥珀酸酯神经元修复活性检测。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
本发明提供的地衣芽孢杆菌WNJ02已经于2018年7月05日提交中国典型培养物保藏中心(简称为CCTCC，位于中国武汉大学)进行保藏，保藏号为CCTCC NO：M2018394。该地衣芽孢杆菌WNJ02已在发明专利申请号：2018107466087中披露。
地衣芽孢杆菌WNJ02的发酵及静息细胞的制备
将地衣芽孢杆菌WNJ02的发酵接种到种子培养基中：酵母膏5.0g/L，蛋白胨10.0g/L，NaCl 10.0g/L，pH7.0，于30℃，200rpm培养12小时。扩大培养基、发酵培养基，其组分和含量均为：蔗糖20g/L，酵母粉15g/L.KH2PO4 1.0g/L，CaCl2 0.8g/L。以NaOH调节pH至8.0。种子液按0.5％(v/v)接种到扩大培养基、发酵培养基，于30℃，200rpm培养12小时。10000rpm离心15分钟后收集菌体细胞，以生理盐水洗涤l～2次，得地衣芽孢杆菌WNJ02的静息细胞。
实施例2
将实施例1中的菌体细胞发酵液过滤，得到湿菌体。以二甲基亚砜、酪醇、蔗糖、磷酸缓冲配置原料溶液，即反应溶液。反应溶液中有机溶剂二甲基亚砜的比例为20％(v/v)，酪醇0.5g/L，磷酸缓冲的摩尔浓度为150mmol/L，磷酸缓冲的pH 8.0，蔗糖浓度为50g/L。将上述所得的湿菌体分散于反应溶液中，加入到反应器中，于30℃，200rpm条件下培养72h后，10000rpm离心10分钟得反应溶液上清，HPLC检测分析测得酪醇转化率为60.2％。
产物用大孔树脂进行分离，取适量树脂，用乙醇浸泡24h后，除去树脂碎片和杂物。湿法装柱
Figure BDA0002590133130000041
用1L乙醇冲洗，再用蒸馏水洗至无醇味；接行酸碱处理，即先后用体积分数5％的HCl溶液与质量分数2％的NaOH溶液分别以2BV/h流速通过树脂柱，并静止置2～4h后，用蒸馏水洗至pH值中性。为避免DMSO溶解转化产物降低上样吸附率，所以转化液用5倍体积的去离子水(pH4.0，冰醋酸调节)稀释至DMSO<2％后加样。加样量20mg/g湿树脂，加样流速20mL/min。用10倍柱床体积的去离子水(pH4.0，冰醋酸调节)淋洗过量未反应的糖基供体(蔗糖)，直到洗脱液用浓硫酸检测不出糖为止，流速20mL/min。选用甲醇加去离子水作流动相进行洗脱，调整甲醇和去离子水的体积比，在洗脱流速20mL/min时，确定洗脱液中甲醇比例。浓缩干燥：经HPLC检测，合并洗脱液，用旋转蒸发仪对其减压真空浓缩，加热温度40℃。最后将固体置于真空干燥箱中，40℃干燥6h。
地衣芽孢杆菌WNJ02非水相中制备红景天苷琥珀酸酯的反应化学式见下式：
Figure BDA0002590133130000051
经核磁共振质谱分析鉴定从NMR图谱上看，获得的结构与预期产物的结构一致。以上结果证实该反应中生成了琥珀酰葡萄糖基化的酪醇，即红景天苷琥珀酸酯。红景天苷琥珀酸酯的核磁共振波谱数据为：
红景天苷琥珀酸酯的1H NMR、13C NMR谱峰的归属：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：7.04(2H,d,J＝8.4Hz，3and 5-H),6.72(2H,d,J＝8.4Hz,2and 6-H)，4.31-4.70(1H,m,6'-HAand 1'-H)，4.13-4.29(1H,m,6'-HB),3.85-3.91(1H,m,8-HA)，3.68-3.74(1H,m,8-HB)，3.44-3.47(1H,m,5'-H),3.24-3.38(2H,m,3'-H and 4'-H)，3.12-3.16(1H,m,2'-H),2.71-2.74(2H,m,7-HA and 7-HB)，2.53-2.60(4H,m,2”and 3”-H).
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：176.8(C-4”),174.5(C-1”),153.9(C-1),130.4(C-4),130.3(C-3,5)，115.4(C-2,6),102.4(C-1'),75.7(C-3'),73.4(C-5'),73.0(C-2'),71.2(C-8),69.6(C-4'),63.5(C-6'),34.4(C-7),29.0(C-3”),28.8(C-2”).
实施例3
将实施例1中的菌体细胞发酵液过滤，得到湿菌体。以二甲基亚砜、酪醇、蔗糖、磷酸缓冲配置原料溶液，即反应溶液。反应溶液中有机溶剂二甲基亚砜的比例为15％(v/v)，酪醇1.0g/L，磷酸缓冲的摩尔浓度为125mmol/L，磷酸缓冲的pH 8.0，蔗糖浓度为25g/L。将上述所得的湿菌体分散于反应溶液中，加入到反应器中，于30℃，200rpm条件下培养72h后，10000rpm离心10分钟得反应溶液上清，HPLC检测分析测得酪醇转化率为55.8％。
产物用大孔树脂进行分离，方法同实施例2；产物检测方法同实施例2。
实施例4
将实施例1中的菌体细胞发酵液过滤，得到湿菌体。以二甲基亚砜、酪醇、蔗糖、磷酸缓冲配置原料溶液，即反应溶液。反应溶液中有机溶剂二甲基亚砜的比例为5％(v/v)，酪醇0.1g/L，磷酸缓冲的摩尔浓度为100mmol/L，磷酸缓冲的pH 8.0，蔗糖浓度为5g/L。将上述所得的湿菌体分散于反应溶液中，加入到反应器中，于30℃，200rpm条件下培养72h后，10000rpm离心10分钟得反应溶液上清，HPLC检测分析测得酪醇转化率为52.6％。产物用大孔树脂进行分离，方法同实施例2；产物检测方法同实施例2。
实施例5
将实施例1中的菌体细胞发酵液过滤，得到湿菌体。以乙醇、酪醇、蔗糖、磷酸缓冲配置原料溶液，即反应溶液。反应溶液中有机溶剂乙醇的比例为15％(v/v)，酪醇1.0g/L，磷酸缓冲的摩尔浓度为125mmol/L，磷酸缓冲的pH 8.0，乳糖浓度为30g/L。将上述所得的湿菌体分散于反应溶液中，加入到反应器中，于30℃，200rpm条件下培养72h后，10000rpm离心10分钟得反应溶液上清，HPLC检测分析测得酪醇转化率为50.2％。产物用大孔树脂进行分离，方法同实施例2；产物检测方法同实施例2。
实施例6
本发明的红景天苷琥珀酸酯溶解度测定
分别精密量取适量的酪醇转化产物贮备液置于量瓶中，加水稀释并定容至刻度，分别制成酪醇转化产物浓度为0.5，0.1,0.02，0.01，0.005的系列标准溶液。将标准溶液进行HPLC测定，以样品峰面积(A)对药物浓度(C，mg/ml)进行线性回归，以测定酪醇、红景天苷及红景天苷琥珀酸酯的溶解度。
红景天苷琥珀酸酯的溶解度为1519.00mg/ml，而酪醇的溶解度为76.57mg/ml，红景天苷的溶解度为129.83mg/ml。红景天苷琥珀酸酯的溶解度约为酪醇溶解度的19.8倍，约为红景天苷溶解度的11.7倍，极大地提高了在水中的溶解度，扩大了酪醇衍生物在工业上的应用范围及效率。副产物酪醇酚羟基琥珀糖苷的水溶性为16.67mg/ml，仅为酪醇的0.22倍，与红景天苷琥珀酸酯性质差异较大，非常容易被分离。
表1：酪醇及其糖苷衍生物水溶性
Figure BDA0002590133130000061
实施例7
本发明的红景天苷琥珀酸酯细胞毒性(IC50)测定
取HT22细胞以每孔6000细胞铺于96孔板中，在37℃、95％空气、5％CO2的培养箱中培养24h，分别加入0、3.125、6.25、12.5、25、50、100、200μM的红景天苷琥珀酸酯，处理48h后，每孔各加入20μl 5mg/mL的MTT，继续在培养箱中避光培养4h。小心吸取上清液后弃去，每孔再各加入150μl DMSO，低速振荡15min后使用酶标仪检测492nm处的吸光度(OD值)。
从IC50结果看已设置的浓度无法起到半数抑制的效果，红景天苷琥珀酸酯对小鼠海马神经元细胞HT22几乎无细胞毒性。
实施例8
本发明的红景天苷琥珀酸酯在神经元细胞修复中的应用
分别称取一定剂量的阳性药酪醇(JT)、红景天苷(RJT)以及红景天苷琥珀酸酯(RJT-D2)。取HT22细胞以每孔6000细胞铺于96孔板中，在37℃、95％空气、5％CO2的培养箱中培养24h，分别加入0、20μM的红景天苷琥珀酸酯(RJT-D2)，并以20μM的前体酪醇(JT)和20μM的红景天苷(RJT)进行阳性对照。药物处理24h后，将含药培养基更换为400μM双氧水培养基。刺激6h后，每孔各加入20μl 5mg/mL的MTT，继续在培养箱中避光培养4h，小心吸取上清液后弃去，每孔再各加入150μl DMSO，低速振荡15min后使用酶标仪检测492nm处的吸光度(OD值)。共分为5组：NA(正常细胞组)、veh组(正常细胞造模后)、酪醇组(酪醇修复)、红景天苷组(红景天苷修复)、RJT-D2组(红景天苷琥珀酸酯修复)。
结果显示，与模型(veh)相比，酪醇、红景天苷、红景天苷琥珀酸酯(RJT-D2)具有显著的神经元修复作用；其中红景天苷琥珀酸酯(RJT-D2)修复作用尤为显著，几乎能修复到造模前的水平(显著优于酪醇和红景天苷，该两种化合物难以修复完全)，提示红景天苷琥珀酸酯在神经保护药物开发上具有显著前景。
实施例9
片剂的制备
处方(以1000片的处方量计)：
实施例3中所得红景天苷琥珀酸酯纯品60g；
蔗糖60g；
玉米淀粉80g；
硬脂酸镁2g。
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。平均片重202mg/片，活性成分含量为60mg。
实施例10
注射液的制备
处方：(以1000支的处方量计)
实施例4中中所得红景天苷琥珀酸酯纯品10g；
丙二醇100g；
注射用水加至1000ml。
将处方量的红景天苷琥珀酸酯纯品纯品溶解于丙二醇中，加注射用水至1000ml，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，制成1ml/瓶注射液，活性成分含量为10mg/mL。
实施例11
颗粒剂的制备
实施例5中所得红景天苷琥珀酸酯纯品80g；
甘露醇80g；
蔗糖320g；
玉米淀粉80g；
羧甲基纤维素钠32g；
10％淀粉浆适量
制备方法：将红景天苷琥珀酸酯纯品、甘露醇、蔗糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠分别过100目筛，按处方量称取、混匀、加10％淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70～80℃干燥后于12目筛整粒，分装即可。

Claims (7)

1.一种红景天苷琥珀酸酯，其特征在于，所述的红景天苷琥珀酸酯具有下式(1)所示的结构：
Figure FDA0002590133120000011
2.根据权利要求1所述的红景天苷琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，具体的制备方法如下：
Figure FDA0002590133120000012
以酪醇和糖基供体为原料，在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，酪醇8位醇羟基发生糖基化反应，形成红景天苷；红景天苷继而在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，葡萄糖基6”位羟基发生琥珀酰化，形成红景天苷琥珀酸酯。
3.根据权利要求2所述的红景天苷琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：具体分为以下步骤：
步骤(1)：将所述的地衣芽孢杆菌WNJ02，进行常规培养、发酵，发酵液过滤获得湿菌体；
步骤(2)：以酪醇和糖基供体为原料，用磷酸缓冲溶液及非水相溶剂配制得到原料溶液；
步骤(3)：将步骤(1)的湿菌体或用载体固定化后的湿菌体加入到步骤(2) 的溶液中进行催化反应。
4.根据权利要求3所述的红景天苷琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中的磷酸缓冲溶液浓度为100～150mmol/L，pH为8.0；
所述步骤(2)中所述的原料溶液，其组分中，酪醇的浓度为0.01～5g/L，糖基供体的溶液浓度为5～50g/L，非水相溶剂体积百分比为5％～20％；所述的非水相溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的红景天苷琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述的非水相溶剂为二甲基亚砜或乙醇；所述的糖基供体为蔗糖或麦芽糖。
6.一种抗衰老或神经保护药物，其特征在于，包括活性成分为式(1)所示的红景天苷琥珀酸酯，以及药学上可接收的药用辅料；
Figure FDA0002590133120000021
7.根据权利要求6所述的抗衰老或神经保护药物，其特征在于，包括活性成分为式(1)所示的红景天苷琥珀酸酯，以及药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
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