CN111574353B - 一种酚类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从柳叶银桂花中分离获得的式(I)结构的酚类化合物，活性测定显示该化合物具有良好的抑制人肝癌细胞SMMC‑7721的活性。

Description

一种酚类化合物
技术领域
本发明涉及一种酚类化合物及其提纯方法，和其用于抑制肝癌的用途。
背景技术
桂花为木犀科木犀属植物，是我国传统名花之一。现代药理学研究显示，桂花具有抗氧化、抑菌抗炎、抗衰老、抑制肿瘤等药理学活性；众多化学成分分析研究表明桂花中含酚类、环烯醚萜类、木脂素类等多种化学成分，因此它具有良好的药用价值。而酚类化合物结构多样，是植物成分中一类重要次生代谢产物，是天然的植物化学物质，酚类化合物的生物活性的研究表明其具有多种药理学活性，如酚类化合物通常具有较好的抗氧化活性，其对氧化损伤导致的疾病具有治疗活性；近些年来的研究表明酚类化合物对癌症也具有有效的抑制作用。
肝癌是全球第五大常见肿瘤，其病死率在所有恶性肿瘤中高居第三位。虽然肝癌的治疗方法多样，但治疗形势仍不容乐观。而从天然提取物种获取新化合物，诸如紫杉醇、喜树碱、长春花碱等，用于癌症治疗备受瞩目，且均已获很好效果。
虽然目前对于桂花中的化学成分研究和药理作用研究较多，但对分离的单个化合物进行抗肿瘤活性，特别是抗肝癌活性，研究较少。本发明通过对桂花中活性成分进一步分离，纯化以及抗癌活性研究，发现了一种具有抑制肝癌活性的新化合物。
发明内容
本发明提供一种式(I)结构的酚类化合物，其具有如下结构：
Figure BDA0002504616910000011
本发明另一方面提供式(I)结构的酚类化合物的分离方法：
1)将干燥的柳叶银桂花粉碎，加入乙醇室温浸泡，随后在30-80℃下超声处理，过滤，滤液浓缩得膏状物；
2)将膏状物与水混合，并依次用正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷萃取，将乙酸乙酯萃取液浓缩，得到乙酸乙酯提取物；
3)使用硅胶柱色谱分离乙酸乙酯提取物，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，采用梯度洗脱方式，得到22个洗脱馏分；
4)使用制备型HPLC分离第5个馏分，流动相为乙腈-水，得到式I化合物。
本发明方案进一步优选如下：
其中，步骤1)中，乙醇为65-95％乙醇，优选70-90％乙醇，最优选80％乙醇；柳叶银桂花与乙醇的重量体积比为1：1-15，优选1：3-10，最优选1：6；浸泡时间为1-10h，优选2-8h，最优选5h；超声处理功率为600w，超声处理时间为20-80min，优选30-60min，最优选45min；
步骤2)中，膏状物与水的重量比为1：1-10，优选1：1-5，最优选1：2；正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷分别萃取1-5次，优选萃取2-4次，最优先萃取3次，每次萃取所用有机溶剂体积与相应水溶液基本相同；
步骤3)中，所述石油醚-乙酸乙酯梯度比例分别为15：1，10：1，5：1，1：1，1：5；
步骤4)中，制备型HPLC使用C18柱，流动相乙腈-水中乙腈由5％增加到65％。
活性测定显示，本发明式(I)化合物对人肝癌细胞SMMC-7721具有明显抑制活性，因而本发明还涉及(I)化合物治疗肝癌的用途，以及本发明化合物用于制备治疗肝癌药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明式(I)化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
具体实施方式
下面将进一步的来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1：式(I)化合物分离提取
将柳叶银桂花瓣于75℃下干燥至恒重，粉碎，并过30目筛。取1.5kg干桂花粉末用80％乙醇(9L)在室温下浸泡5h，随后在70℃温度下超声(600w)处理45min。物料冷却后过滤，所得滤液浓缩至无液体蒸出。将所得膏状物269g和水于1:2(重量比)比例下搅拌混合均匀，并依次用正己烷(0.5L×3)、乙酸乙酯(0.5L×3)、二氯甲烷(0.5L×3)进行萃取，其中所得乙酸乙酯萃取液浓缩得到49g浓缩物，采用干法上样的方式，在硅胶柱色谱上以石油醚-乙酸乙酯为洗脱体系进行梯度洗脱，石油醚与乙酸乙酯以体积比为15：1，10：1，5：1，1：1，1：5的梯度进行洗脱。所得洗脱液使用TLC进行分析对比后进行合并，最终得到22个洗脱馏分。将所得的第5个馏分0.52g通过制备型HPLC(C18柱)以乙腈和水为流动性进行梯度洗脱，其中乙腈从5％增加到65％，最终后的白色晶体式(I)化合物(23mg)；白色针状晶体，熔点202-204℃；ESI-MS(e/z)：311.08436([M+H]+)，333.0742([M+Na]+)；NMR表征数据见如下表1。
Figure BDA0002504616910000031
表1式(I)化合物的NMR数据(DMSO-d6)
No. δ<sub>H</sub>(mult.,JinHz) δ<sub>C</sub> No. δ<sub>H</sub>(mult.,JinHz) δ<sub>C</sub>
1 161.5 10 111.2
2 6.09(d,1.7) 114.4 11 156.8
3 135.1 12 104.5
4 6.29(dd,7.4,1.7) 110.3 13 140.1
5 7.64(d,7.4) 159.8 14 6.82(d,7.2) 112.3
6 104.4 15 7.45(d,7.2) 132.7
7 8.25(d,15.4) 142.9 16 82.4
8 7.98(d,15.4) 125.2 17 98.7
9 197.7 18 1.91(s) 7.1
实施例2式(I)化合物活性测定实施例
样品溶液的配制：将式(I)化合物使用DMSO配制成所需浓度备用。供试细胞株为人肝癌细胞SMMC-7721，购自中国科学院上海细胞库
2.1细胞培养
将人肝癌SMMC-7721细胞采用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养于37℃、5％CO2细胞培养箱，1-2d换液传代1次，待细胞进入对数生长期后进行实验。
2.2MTT法测定化合物抑制活性
将生长良好的SMMC-7721细胞以5×103个/孔接种于96孔板中,贴壁培养24h。分别采用浓度为2、4、8、12、16、20、24、28、32μg/ml的式(I)化合物的溶液作用于人肝癌SMMC-7细胞，以DMSO溶剂作为对照组。培养72h后将板取出,每孔加入7mg/ml的MTT溶液20μl,继续培养2h后吸去上清液，加入150μl/孔的DMSO，振荡15min，然后酶标仪测定490nm处的吸光度(OD)。检测各组细胞在不同浓度下的抑制情况，并计算IC50，结果显示式(I)化合物的IC50为6.75μg/ml。
有上述结果可以看出，本发明式(I)化合物对人肝癌细胞具有较好的抑制活性，可以用于抗肝癌药物的进一步研发。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (7)

1.一种式(I)结构的酚类化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003684219810000011
2.一种如权利要求1中所述式(I)结构的酚类化合物的分离方法，其包括如下步骤：
1)将干燥的柳叶银桂花粉碎，加入乙醇室温浸泡，随后在30-80℃下超声处理，过滤，滤液浓缩得膏状物；
2)将膏状物与水混合，并依次用正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷萃取，将乙酸乙酯萃取液浓缩，得到乙酸乙酯提取物；
3)使用硅胶柱色谱分离乙酸乙酯提取物，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，采用梯度洗脱方式，得到22个洗脱馏分；所述石油醚-乙酸乙酯梯度比例分别为15：1，10：1，5：1，1：1，1：5；
4)使用制备型HPLC分离第5个馏分，流动相为乙腈-水，流动相乙腈-水中乙腈由5％增加到65％，得到式I化合物。
3.根据权利要求2所述酚类化合物的分离方法，其中步骤1)中，乙醇为65-95％乙醇；柳叶银桂花与乙醇的重量体积比为1：1-15；浸泡时间为1-10h；超声处理功率为600w，超声处理时间为20-80min。
4.根据权利要求3所述酚类化合物的分离方法，其中步骤1)中，乙醇为70-90％乙醇；柳叶银桂花与乙醇的重量体积比为1：3-10；浸泡时间为2-8h；超声处理时间为30-60min。
5.根据权利要求3所述酚类化合物的分离方法，其中步骤1)中，乙醇为80％乙醇；柳叶银桂花与乙醇的重量体积比为1：6；浸泡时间为5h；超声处理时间为45min。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的式(I)结构的酚类化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求1所述的式(I)结构的酚类化合物在制备治疗肝癌药物中的应用。
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