CN111568875B - 具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用 - Google Patents

具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物材料领域，具体提供了一种具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用。首先将硒纳米粒子分散在水溶液中，加入无水乙醇、十六烷基三甲基溴化铵和氨水混合均匀，缓慢滴入正硅酸乙酯，反应后得微红色沉淀，经离心、洗涤、抽滤和干燥，再采用抽提法去除CTAB制得具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅样品。本发明制备方法简单，容易操作，该核壳结构以硒纳米粒子为核，介孔二氧化硅为壳，具备元素硒纳米粒子的抗癌抗菌性能，同时介孔二氧化硅的引入大大提高了药物的负载量，并能使硒纳米粒子和其他化合物同时传送并发挥协同效应，大大增强了该复合结构的生物活性和应用效果，可在多种医药领域有广泛应用。

Description

具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤一直是危害人类健康最重要的问题之一。目前，全世界大约有1/3的人患癌肿，其中有1/4的人死于癌肿。化学疗法是一种广泛用于癌症治疗的方法，如何使化学疗法的治疗效果最大化以及对正常组织的损害最小化，一直是化学疗法极为紧迫的任务。化学疗法中抗癌药物的用量也是个关键问题，药物用量高将导致毒副作用，对正常组织和免疫系统产生严重毒害，最终影响病人的生活质量。
为了减少药物用量，同时服用两种抗癌药以产生协同抗癌效果被认为是一种行之有效的策略。构建包含两种药物和一种载体的三元体系的纳米载体可以取得这样的效果。但是，难以将两种不同物理化学性能的药物结合在一个纳米载体上还能维持理想的释放速率并取得协同治疗效果。硒是人类饮食中的一种必要微量元素，纳米硒可以用作抗癌药物，杀死癌细胞，还能作为药物的纳米载体，与其他化合物共同传送以提高生物活性。硒纳米粒子被认为是一种很有前景的协同抗癌纳米载体。然而，作为药物载体，纳米硒的负载空间模糊，负载结构不确定，药物负载量有限。
发明内容
针对背景技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅及其制备方法与应用，该复合结构以纳米硒为核、介孔二氧化硅为壳，将硒纳米粒子包裹在介孔二氧化硅壳内，硒纳米粒子既可以作为抗癌药物杀死癌细胞，又能负载其他抗癌药物，并与其他化合物发挥协同抗癌效果。同时介孔二氧化硅的引入能大大提高药物负载量，并能使硒纳米粒子与其他化合物持续稳定释放。
本发明采用的技术解决方案是：将硒纳米粒子分散在水溶液中，加入无水乙醇、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和氨水混合均匀，缓慢滴入正硅酸乙酯(TEOS)，反应一定时间后得微红色沉淀，经离心、洗涤、抽滤后干燥，再采用抽提法去除CTAB制得纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
本发明具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅的制备方法包括以下步骤：
(1)将硒纳米粒子分散在水溶液中得浓度为0.27～5.63mg/mL的硒纳米粒子分散液，采用超声清洗器使其分散均匀，加入15mL无水乙醇、60mg CTAB和0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。
其中，硒纳米粒子的制备方法为：称取聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30溶解于去离子水中，分别加入亚硒酸钠(Na2SeO3)溶液和谷胱甘肽(GSH)溶液，磁力搅拌均匀，移取NaOH溶液，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌，溶液由无色变为橙红色，反应结束后将所得溶液进行离心分离，离心后取橙红色沉淀用去离子水洗涤3次。
(2)用移液枪准确移取120～250μL TEOS，缓慢滴入步骤(1)混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。
(3)将步骤(2)中混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复三次后将粗品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。
(4)将步骤(3)所得粗品用滤纸包好放入索式抽提器中，用浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
本发明方法得到的核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅以硒纳米粒子为核，介孔二氧化硅为壳；其中，硒纳米粒子为元素硒，采用谷胱甘肽(GSH)还原剂还原亚硒酸钠所得，聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K30)为稳定剂，硒纳米粒子的平均粒径为48.08～81.64nm，Zeta电位为-22.4～-29.1mV。
本发明采用GSH还原亚硒酸钠制得元素硒纳米粒子，其稳定剂为电荷呈中性的PVP，不影响硒纳米粒子的电荷类型；该法所得硒纳米粒子的粒径低于100nm，Zeta电位较高，能稳定分散于水溶液中。再加入无水乙醇和模板剂CTAB，在碱性催化剂作用下，TEOS发生水解和缩聚，形成以硒纳米粒子为核，介孔二氧化硅为壳的复合结构微粒。其中，硒纳米粒子的Zeta电位会影响粒子在溶液中的稳定分布以及核壳结构的形成，Zeta电位低不能形成核壳结构。所得核壳结构具备硒纳米粒子的抗癌抗菌性能，同时具有较大的药物负载能力，其生物相容性好，可用于多种医药领域。
本发明的有益效果在于：
(1)将介孔二氧化硅与硒纳米粒子相结合，大大增加了复合微粒的药物负载量，并获得了清晰的负载结构和持续稳定的释放能力。二氧化硅本身具有生物相容性，不会引起明显的细胞毒性。
(2)所用硒纳米粒子的粒径小，Zeta电位高，不需要进行化学改性，可直接被介孔二氧化硅包裹，制得核壳结构样品。
(3)硒纳米粒子本身具有一定的抗癌抗菌性能，与其他化合物共同传送并发挥作用，将产生协同效应，大大增强该复合结构的生物活性和应用效果。
(4)制备过程简单，容易操作。
附图说明
图1为实施例1中硒纳米粒子的扫描电镜图。
图2为硒纳米粒子的吸光度分析图。
图3为实施例1中纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的扫描电镜图。
图4为实施例1中纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的透射电镜图。
图5为实施例1中纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的XRD图。
图6为实施例1纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构负载芹菜素后芹菜素的缓释曲线。
图7为对比例1中抗坏血酸还原亚硒酸钠所得硒纳米粒子的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
(1)硒纳米粒子的制备：称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，分别加入已配制的4mL 0.1mol/L Na2SeO3溶液和8mL 0.2mol/L GSH溶液，磁力搅拌(300rpm)约30min，移取2.8mL 1mol/l NaOH溶液(亚硒酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:7)，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌约30min，溶液由无色变为橙红色。反应结束后将所得溶液进行离心分离，转速为12000r/min，时间为15min。离心后取橙红色沉淀用去离子水洗涤3次，最后将固体样品重新分散在4mL去离子水中，密封储存备用。样品浓度为5.52mg/mL，平均粒径为48.08nm，Zeta电位为-29.1mV。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备；向4mL 5.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取200μL TEOS，缓慢滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将粗品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。所得粗品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
图1为硒纳米粒子的扫描电镜图，图3、图4和图5分别为纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品的扫描电镜图、透射电镜图和XRD图，透射电镜图中黑色近球形的微粒为硒纳米粒子，外围的包覆层为介孔二氧化硅，形成核壳结构。
芹菜素的负载：先用30％乙醇/水溶液(体积比)配制芹菜素。取3mL0.3mg/mL芹菜素溶液放入5mL离心管，加入7.5mg抽提后的纳米硒/介孔二氧化硅样品，将离心管放在磁力搅拌器上搅拌24h，转速100rpm，然后将样品取出用蒸馏水冲洗3次，再离心分离(2000rpm，15min)，固体沉淀放入通风橱里常温干燥。
图6为纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构负载芹菜素后芹菜素的缓释曲线。其操作步骤为：将6mg负载芹菜素的样品装入透析袋中，放入30mL pH为7.0的PBS缓冲液中，每隔一定时间取出0.5mL液体测芹菜素的吸光度，同时补充0.5mL新鲜PBS缓冲液。
实施例2
(1)硒纳米粒子的制备：称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，分别加入已配制的4mL 0.1mol/L Na2SeO3溶液和8mL 0.2mol/L GSH溶液，磁力搅拌(300rpm)约30min，移取2.0mL 1mol/l NaOH溶液(亚硒酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:5)，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌约30min，溶液由无色变为橙红色。反应结束后将所得溶液进行离心分离，转速为12000r/min，时间为15min。离心后取橙红色沉淀去离子水洗涤3次，最后将固体样品重新分散在4mL去离子水中，密封储存备用。样品浓度为3.46mg/mL，平均粒径为74.56nm，Zeta电位为-22.8mV。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备；向4mL 3.46mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取150μL TEOS，缓慢滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。所得固体样品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
实施例3
(1)硒纳米粒子的制备：称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，分别加入已配制的4mL 0.1mol/L Na2SeO3溶液和8mL 0.2mol/L GSH溶液，磁力搅拌(300rpm)约30min，移取1.2mL 1mol/l NaOH溶液(亚硒酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:3)，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌约30min，溶液由无色变为橙红色。反应结束后将所得溶液进行离心分离，转速为12000r/min，时间为15min。离心后取橙红色沉淀去离子水洗涤三次，最后将固体样品重新分散在4mL去离子水中，密封储存备用。样品浓度为0.27mg/mL，平均粒径为81.64nm，Zeta电位为-22.4mV。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：向4mL 0.27mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取120μL TEOS，缓慢滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复三次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。所得固体样品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
实施例4
(1)硒纳米粒子的制备：称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，分别加入已配制的4mL 0.1mol/L Na2SeO3溶液和8mL 0.2mol/L GSH溶液，磁力搅拌(300rpm)约30min，移取3.6mL 1mol/l NaOH溶液(亚硒酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:9)，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌约30min，溶液由无色变为橙红色。反应结束后将所得溶液进行离心分离，转速为12000r/min，时间为15min。离心后取橙红色沉淀去离子水洗涤三次，最后将固体样品重新分散在4mL去离子水中，密封储存备用。样品浓度为5.63mg/mL，平均粒径为65.68nm，Zeta电位为-25.1mV。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：向4mL 5.63mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取250μL TEOS，缓慢滴入步骤该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复三次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。所得固体样品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
对比例1
称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，取1mL 0.1mol/l亚硒酸钠溶液滴入PVP溶液中，磁力搅拌，40℃滴入2.0mL 0.2mol/l抗坏血酸(Vc)，溶液逐渐变黄最后变为橙红色，搅拌约2h，反应后将溶液进行离心操作，转速为12000rpm，时间为15min，所得橙红色沉淀经去离子水洗涤3次后，重新分散在4mL去离子水中，密封保存。硒纳米粒子的浓度为2.45mg/mL，平均粒径为115.8nm，Zeta电位为-4.14mV。
图7为抗坏血酸还原亚硒酸钠所得硒纳米粒子的扫描电镜图。
向4mL3.46mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取150μL TEOS，缓慢滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将粗品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥。所得粗品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL浓盐酸/异丙醇溶液(体积比为1：100)抽提两次，固体样品经室温干燥，不能得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
对比例2
(1)硒纳米粒子的制备：同实施例1。
(2)向4mL 5.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL 1mol/L氢氧化钠溶液，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取200μL TEOS，缓慢滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液浑浊。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将粗品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥，所得样品量极少，且未得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
对比例3
(1)硒纳米粒子的制备：同实施例1。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：向4mL 5.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取100μL TEOS，缓慢滴入步骤该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥，未能得到纳米硒/介孔二氧化硅复合样品。
对比例4
(1)硒纳米粒子的制备：同实施例1。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：将实施例1中所得硒纳米粒子的浓度配制为7.52mg/mL，向4mL 7.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取200μL TEOS，缓慢滴入步骤该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥，未能得到纳米硒/介孔二氧化硅复合样品。
对比例5
(1)硒纳米粒子的制备：同实施例1。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：将实施例1中的22.08mg硒纳米粒子加入15mL无水乙醇中，再加入60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取200μL TEOS，缓慢滴入步骤该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥，未能得到纳米硒/介孔二氧化硅复合样品。
对比例6
(1)硒纳米粒子的制备：同实施例1。
(2)纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备：向4mL 5.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL氨水(25-28％)，将此混合溶液用磁力搅拌器搅拌均匀(350rpm，20min)。用移液枪准确移取200μL TEOS，缓慢滴入步骤该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀。将此混合溶液进行离心分离(10000rpm，10min)，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将固体样品放入电热恒温干燥器(60℃)中干燥，得到核壳结构纳米硒/二氧化硅复合样品，由于未能得到介孔二氧化硅，不能有效负载芹菜素，无法用作药物载体。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种用于负载芹菜素的具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅，其特征在于：所述核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅以硒纳米粒子为核，介孔二氧化硅为壳；其中，所述硒纳米粒子为元素硒，采用谷胱甘肽（GSH）还原剂还原亚硒酸钠得到，硒纳米粒子的平均粒径为48.08nm，Zeta电位为-29.1mV；
所述具有核壳结构的纳米硒/介孔二氧化硅的制备方法步骤如下：
（1）硒纳米粒子的制备：称取150mg PVP K30溶解于10mL去离子水中，分别加入已配制的4 mL 0.1 mol/L Na2SeO3溶液和8 mL 0.2 mol/L GSH溶液，300 rpm磁力搅拌30 min，移取2.8 mL 1 mol/l NaOH溶液，缓慢滴入上述溶液并继续搅拌30 min，溶液由无色变为橙红色；反应结束后将所得溶液12000 r/min进行离心分离15 min，离心后取橙红色沉淀用去离子水洗涤3次，最后将固体样品重新分散在4 mL去离子水中，密封储存备用；
（2）纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构的制备；向4mL 5.52mg/mL硒纳米粒子分散液中加入15mL无水乙醇和60mg CTAB，量取0.25mL 25-28%氨水，将此混合溶液用350rpm磁力搅拌器搅拌20min，用移液枪移取200μL TEOS，滴入该混合溶液中，继续搅拌6h，溶液出现微红色沉淀，将此混合溶液进行10000rpm离心分离10min，取下层微红色沉淀用无水乙醇洗涤、抽滤，重复3次后将粗品放入电热恒温干燥器60℃干燥， 所得粗品用滤纸包好放入索式抽提器中，用151.5mL体积比为1：100浓盐酸/异丙醇溶液抽提两次，固体样品经室温干燥，得到纳米硒/介孔二氧化硅核壳结构样品。
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