CN111568821A - 包括用冠突曲霉菌株固体发酵的发酵人参提取物的用于改善皮肤美容的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包括用新型冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物的用于改善皮肤美容的组合物、所述提取物的制备方法及新型冠突曲霉菌株。根据本发明一方面的用于改善皮肤美容的组合物，由于用新型冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物具有皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小的效果，所以可用于改善皮肤美容。根据本发明另一方面的新型冠突曲霉菌株，可以通过水解糖苷的酶活性来制备具有各种功能的糖苷配基。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年02月18日提交的韩国专利申请No.10-2019-0018175的优先权和权益，其通过引用合并于此用于所有目的，如同在此完全阐述一样。
技术领域
本发明涉及一种包括用冠突曲霉菌株固体发酵的发酵人参提取物的用于改善皮肤美容的组合物。
背景技术
冠突曲霉(Aspergillus cristatus)是一种在作为中国后发酵茶(postfermented tea)的茯砖茶(Fuzhuan brick tea)中占优势的微生物，由于其形成如金花的孢子，因此也被中国人称为金花菌(Golden flower Fungus)。金花菌(A.cristatus)是一种不会产生致癌性真菌毒素的安全菌株，其已经在砖茶生产中被使用了很长时间。另外，由于葛永怡(Yongyi Ge)等(2016)也报告了从茯砖茶分离的金花菌中未观察到真菌毒素基因的存在和表达，因此认定其是一种对人体安全的菌株。
人参是属于五加科人参属的植物，其根可药用。其学名是具有包治百病的意思的“Panax ginseng C.A.Mayer”，被广泛用作保健功能食品。几千年来，传统上用于治疗胃肠疾病、促进血液循环、增强活力等，而在现代医学中，对抗癌、抗氧化、抗糖尿病、免疫增强等有效。
作为显示所述人参功效的主要成分的人参皂苷大致分为原人参二醇(protopanaxadiol)型的人参皂苷Rb1、Rb2、Rc等和原人参三醇(protopanaxatriol)型的人参皂苷Re、Rg1、Rf等。当人类摄入这些人参皂苷时，这些人参皂苷被存在于肠内的某些微生物降解并被吸收到体内。为了增加皂苷的体内吸收率，已经进行了分离有用的微生物以发酵水参，或通过使用微生物的糖酵解酶来转化为糖苷配基人参皂苷的研究。
用于发酵红参的常规技术是用乳酸菌或肠道细菌发酵人参或红参提取物(韩国注册专利第0479803)，或者用桑黄、灵芝、猴头菇等加工(韩国公开专利第2004-0107203)。然而，尚未对用冠突曲霉(A.cristatus)GF8固体发酵的发酵人参进行研究。此外，现有的人参加工技术由于必须在高成本的人参提取物中培养乳酸菌或肠道细菌，因此具有过程复杂且成本昂贵的缺点。
发明内容
根据本发明的一方面，提供了一种用于改善皮肤美容的化妆品组合物，其包括使用冠突曲霉(Aspergillus cristatus)菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分。
根据本发明的一方面，提供了一种用于改善皮肤美容的食品组合物，其包括用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分。
根据本发明的另一方面，还提供了一种包括用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，所述皮肤疾病选自皮肤伤口或疤痕、皮肤炎性疾病、皮肤色素沉着疾病、皮肤干燥症、湿疹及牛皮癣中的至少一种。
根据本发明的另一方面，还提供了一种发酵人参提取物的制备方法，其包括：使用冠突曲霉菌株发酵人参来制备发酵人参；以及将所述发酵人参与C1-C6的醇、水或其混合物接触。
根据本发明的另一方面，还提供了一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于改善皮肤美容的化妆品组合物中的用途。
根据本发明的另一方面，还提供了一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于改善皮肤美容的食品组合物中的用途。
根据本发明的另一方面，还提供了一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物中的用途，其中，所述皮肤疾病选自皮肤伤口或疤痕、皮肤炎性疾病、皮肤色素沉着疾病、皮肤干燥症、湿疹及牛皮癣中的至少一种。
根据本发明的另一方面，还提供了新型冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。
根据本发明的一方面，提供了一种用于改善皮肤美容的化妆品组合物，其包括使用冠突曲霉(Aspergillus cristatus)菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分。
所述“改善皮肤美容”是皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小。用冠突曲霉GF8菌株发酵的发酵人参提取物与未发酵的人参提取物、或者用同属异种的米曲霉(A.oryzae)或同属同种的不同亚种的冠突曲霉Cosmax-GF菌株发酵的人参发酵提取物相比，其皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、皮肤美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小的效果优异，所以包括所述用冠突曲霉GF8菌株发酵的发酵人参提取物的组合物可用于皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、皮肤美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小的组合物。
术语“皮肤保湿”可以指保持皮肤水分或防止水分流失的任何作用。
术语“增强皮肤屏障”可以指增强位于皮肤最外侧并防止水分和营养流失的皮肤屏障的功能的任何作用。
术语“皮肤皱纹改善”可以指抑制这些皱纹相关因子的表达以预防或改善皱纹，或者抑制胶原酶活性以增加胶原蛋白的总量的任何作用。
术语“抗炎”和“炎症抑制或改善”可互换使用，并且可以指减轻免疫反应而抑制NO生成的任何作用。
术语“皮肤美白”可以指抑制黑色素合成以抑制或防止皮肤色素沉着的任何作用。
术语“皮肤再生”可以指当皮肤的一部分损失时补充该部分或促进皮肤细胞增殖的任何作用。
术语“皮肤活力增加”可以指通过增加皮肤细胞中线粒体活性来增加皮肤生机或活力的任何作用。
术语“毛孔大小减小”可以指当毛孔大小扩大时暂时或长时间地减小毛孔大小的任何作用。
术语“改善”可以指状况的缓解或至少减小与治疗相关的参数如症状程度的所有动作。
所述“冠突曲霉(Aspergillus cristatus)”是一种曲霉，其形成如金花的孢子，因此也被称为金花菌(golden flower fungus)。所述冠突曲霉可以从食物、土壤、海洋等中分离，但不限于此，例如，可以从作为中国后发酵茶(post fermented tea)的茯砖茶(Fuzhuanbrick tea)中分离。
在根据一实施例的组合物中，所述菌株可以是冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。冠突曲霉GF8菌株是一种从中国制造的茯砖茶分离的新型菌株，具体地，可以是一种通过包括如下步骤的方法分离的菌株：使用氯化钠(NaCl)溶液稀释茯砖茶；在添加氯霉素(chloramphenicol)的马铃薯葡萄糖琼脂培养基中培养稀释的茯砖茶；以及在培养基中筛选形成金色菌落的菌株。所述氯化钠溶液可以是如下浓度的氯化钠溶液：0.50％(w/w)至0.99％(w/w)、0.60％(w/w)至0.95％(w/w)、0.70％(w/w)至0.90％(w/w)、0.80％(w/w)至0.90％(w/w)、0.84％(w/w)至0.86％(w/w)(例如，0.85％(w/w))。所述培养可以在20℃至40℃、25℃至40℃、25℃至35℃、27℃至35℃、28℃至32℃的温度下进行。所述培养可以进行10小时至100小时、20小时至90小时、30小时至80小时、40小时至70小时、48小时至65小时、48小时至60小时。
所述“人参(Panax ginseng C.A.Meyer)”是属于五加科的多年生草本植物。所述人参可以是通过常规方法而获得的人参，例如，可以是购买在市场上销售的产品。所述人参可以是高丽人参(Panax ginseng C.A.Meyer)、西洋参(Panax quinquefolius L.)、竹节参(panax japonicus C.A.Meyer)、三七(Panax notoginseng)、水参、红参、白参或太极参，并且可以是4年根至6年根。在一实施例中，所述人参可以是4年根至5年根的高丽人参，例如5年根的高丽人参。术语“年根”是指人参的栽培期间，可以根据收获时间而变化。所述人参可以使用灭菌的人参，灭菌方法可以通过本领域的常规方法进行。所述人参的主要成分可以是人参皂甙(ginsenoside)等。人参皂苷可以指作为一种糖苷(glycoside)的皂苷(saponin)。人参皂苷可以包括原人参二醇(protopanaxadiol)型的人参皂苷Rb1、Rb2、Rc等和原人参三醇(protopanaxatriol)型的人参皂苷Re、Rg1、Rf等。术语“糖苷(glycoside)”作为广泛分布于植物界的一种成分，是通过酸、碱或合适的水解酶的作用分解成糖部分和被称为糖苷或配基的非糖部分的物质的通称。
在根据一实施例的组合物中，所述发酵可以包括在微生物存在下培养人参的步骤。所述培养可以在液体或固体上进行。所述发酵可以是固体发酵。术语“固体发酵”可以指通过将微生物接种于固体状态的原料来进行发酵。与现有的发酵方法如液体发酵方法或半固体发酵方法相比，固体发酵方法具有不被杂菌污染并且产物可以容易地回收的优点。
在根据一实施例的组合物中，所述发酵人参可以通过将冠突曲霉GF8，具体而言，冠突曲霉GF8孢子悬浮液接种于人参来进行固体发酵。所述发酵人参可以是通过固体培养而获得的。
在根据一实施例的组合物中，可以通过所述发酵由冠突曲霉GF8的胞外酶(extracellular enzyme)将培养基质转化为功能性物质。所述胞外酶的种类可以包括，如碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase)、酯酶(Esterase(C4))、酯酶脂肪酶(EsteraseLipase(C8))、酸性磷酸酶(Acid phosphatase)、α-半乳糖苷酶(alpha-galactosidase)、β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)、β-葡糖苷酶(beta-glucosidase)、N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶(N-acetyl-beta-glucosaminidase)和α-甘露糖苷酶(alpha-mannosidase)等，但不限于此。因此，重要的是长时间保持从菌丝转化为孢子的阶段(phase)，其是在冠突曲霉GF8的生命周期(life cycle)中酶的生物合成量的最高点。因此，为了最大化保持冠突曲霉GF8的胞外酶表达高的阶段以增加人参的糖苷配基成分，可以选择适当的发酵温度、时间和湿度。术语“糖苷配基”可以指通过发酵或水解的过程从糖苷中除去糖的物质。因此，所述人参的糖苷配基成分可以指糖苷配基人参皂苷。在一实施例中，所述糖苷配基人参皂苷可以选自Rg1、Re、Rf、Rg2、Rb1、Rc、Rb2及Rd中的至少一种。
所述发酵人参可以在15℃至40℃、15℃至35℃、25℃至40℃、25℃至35℃、28℃至35℃、30℃至35℃、31℃至34℃、32℃至34℃、或33℃的温度下发酵。当发酵温度超过35℃时，由于菌株形成孢子所需的时间变少，因此酶的活性和表达量可能相对降低，相反，当发酵温度低于30℃时，由于酶反应速度减慢，因此糖苷配基功能性成分的转化速度可能降低。
所述发酵人参可以发酵10小时至100小时、20小时至100小时、20小时至90小时、30小时至90小时、30小时至80小时、40小时至80小时、40小时至70小时、48小时至65小时、50小时至65小时、55小时至65小时、或60小时至65小时。可以根据发酵温度考虑菌丝的生长来适当选择发酵时间，以便在直至形成孢子前终止。
所述发酵人参可以在10％至99.9％、20％至99.9％、30％至99.9％、40％至99.9％、50％至99.9％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、75％至85％、或80％至85％湿度条件下发酵。当湿度低于75％时，菌株形成孢子的时间变少，酶的活性和表达量可能相对降低，相反，当湿度超过85％时，由于水分含量高而原料之间的空气循环率不好，因此作为绝对好氧菌株的冠突曲霉GF8的生长会减慢，并且会增加发生由其他微生物引起的污染的概率。
例如，所述发酵人参可以是在30℃至35℃下及在75％至85％湿度条件下发酵48小时至65小时得到的。
所述发酵人参可以是发酵人参整体、其一部分或由其衍生的材料。所述一部分可以是人参的根、茎、果实、花或叶，所述根可以是地下茎、主根、支根或细根。具体地，所述人参可以源自人参根。用于提取的所述发酵人参可以是将发酵人参整体、其一部分或由其衍生的材料磨碎或细切或者适当干燥而得到的。可以使用通过干燥而达到水分含量小于20％、小于15％(例如小于12％)的所述发酵人参。
所述提取物可以使用亲水性溶剂(hydrophilic solvent)如醇、水或其组合来提取。所述提取可以包括使所述溶剂与所述发酵人参接触的步骤。所述提取可以包括从接触的混合物分离溶剂层的步骤。
所述醇可以是C1至C10的具有至少一个-OH基的化合物。所述醇可以是C1至C6的醇、C3至C6的多元醇。所述醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇或其混合物。所述溶剂可以是，例如水和醇的混合物，即醇水溶液。所述醇水溶液的醇浓度可以是1％(w/w)至100％(w/w),例如,1％(w/w)至99.5％(w/w)、10％(w/w)至100％(w/w)、20％(w/w)至100％(w/w)、30％(w/w)至100％(w/w)、40％(w/w)至100％(w/w)、50％(w/w)至100％(w/w)、60％(w/w)至100％(w/w)、70％(w/w)至100％(w/w)、75％(w/w)至100％(w/w)、60％(w/w)至90％(w/w)、60％(w/w)至80％(w/w)、65％(w/w)至75％(w/w)或70％(w/w)。所述醇水溶液可以是甲醇水溶液、乙醇水溶液或丁醇水溶液。在根据一实施例的组合物中，所述提取物可以是乙醇提取物。
所述提取物可以是通过本领域的常规方法，如加热提取、加压提取、超声波提取、热水提取、回流冷却提取、亚临界提取或超临界提取等来提取。
所述提取溶剂可以是发酵人参的5(体积/重量)倍至15(体积/重量)倍，例如，可以是5(体积/重量)倍至13(体积/重量)倍、5(体积/重量)倍至11(体积/重量)倍、8(体积/重量)倍至15(体积/重量)倍、8(体积/重量)倍至13(体积/重量)倍、8(体积/重量)倍至11(体积/重量)倍或9(体积/重量)倍至11(体积/重量)倍。例如，可以包括将0.5L至1.5L的所述提取溶剂添加于100g的所述发酵人参整体、其一部分或由其衍生的材料。
所述提取可以在4℃至70℃进行，例如，4℃至50℃、4℃至40℃、4℃至30℃、10℃至70℃、15℃至70℃、20℃至70℃、4℃至50℃、10℃至50℃、4℃至40℃、4℃至30℃、10℃至40℃、10℃至35℃、10℃至30℃或室温。
可以根据所选择的温度和提取方法适当地选择所述提取时间。例如，所述提取时间可以是1小时至3天、1小时至2天、1小时至1天、5小时至3天、5小时至2天、5小时至1天、10小时至3天、15小时至2天、15小时至36小时、18小时至30小时、1天至3天、1天至2天或24小时。
例如，可以将发酵人参的粉末沉积在提取溶剂中2小时至4小时以进行超声波提取，或者加入溶剂并在室温下沉积24小时至72小时以进行提取。所述提取可以是一次以上的提取，例如，1次至5次、1次至4次、1次至3次、2次至5次或2次至4次的提取，每次提取可以相同方法进行或以不同方法进行。
所述提取可以通过如过滤等已知方法来分离植物殘渣和提取液。所述提取还可以包括通过已知方法如减压浓缩从所得提取液除去溶剂。所述提取还可以包括通过干燥如冻结干燥来将所得的提取物制备成干燥的提取物。
基于组合物的总重量，所述提取物的含量可以为0.001％至80％，例如，0.01％至60％、0.01％至40％、0.01％至30％、0.01％至20％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.05％至60％、0.05％至40％、0.05％至30％、0.05％至20％、0.05％至10％、0.05％至5％、0.1％至60％、0.1％至40％、0.1％至30％、0.1％至20％、0.1％至10％，或0.1％至5％。
根据一实施例的组合物可以包括发酵人参提取物的馏分代替所述发酵人参提取物来作为有效成分。根据一实施例的组合物可以进一步包括所述发酵人参提取物的馏分。术语“馏分(fraction)"是指所述发酵人参提取物被分成其一部分的成分的物质，即已经分馏的物质。所述馏分可通过溶剂分馏(fractionation)而获得。所述溶剂分馏可以是将发酵人参提取物与溶剂混合并分离存在于所述溶剂的物质。所述馏分可以是将发酵人参提取物悬浮于水之后，依次使用二氯甲烷、乙酸乙酯、丁醇及水进行分馏而得到的二氯甲烷馏分、乙酸乙酯馏分、丁醇馏分或水馏分。
具体而言，所述二氯甲烷馏分可以是通过将所述发酵人参提取物与水混合，并将所述混合物再次与二氯甲烷混合后静置一定的时间，然后分离二氯甲烷层，并从分离的二氯甲烷层分离馏分而得到的。馏分的分离可以包括从二氯甲烷层除去二氯甲烷。此外，所述乙酸乙酯馏分可以是通过将在分离所述二氯甲烷馏分后剩余的水再次与乙酸乙酯混合后静置一定的时间，然后分离乙酸乙酯层，并从分离的乙酸乙酯层分离馏分而得到的。馏分的分离可以包括从乙酸乙酯层除去乙酸乙酯。另外，所述丁醇馏分可以是通过将在分离所述乙酸乙酯馏分后剩余的水再次与丁醇混合后静置一定的时间，然后分离丁醇层，并从分离的丁醇层分离馏分而得到的。馏分的分离可以包括从丁醇层除去丁醇。所述分馏的条件，例如温度条件、压力条件、时间、使用溶剂的量或浓度、搅拌等可以与关于所述用于制备所述发酵人参提取物的提取的描述相同。所述分馏可以重复一次以上，例如1次至5次。
所述馏分的分离可以通过已知方法如过滤来完成。所述分馏还可以包括通过已知方法如减压浓缩从所得的馏分中除去溶剂。所述分馏还可以包括对所得的馏分进行浓缩和/或干燥。所述浓缩可以是减压浓缩。所述干燥可以包括减压干燥、煮干、喷雾干燥、室温干燥或冷冻干燥。
根据一实施例的组合物可用于增加透明质酸合成酶3(HAS3)或水通道蛋白3(AQP3)的表达，具体地，可用于增加HAS3或AQP3的表达来实现皮肤保湿效果。
根据一实施例的组合物可用于增加丝聚蛋白(Filaggrin)的表达，具体地，可用于增加丝聚蛋白的表达来实现增强皮肤屏障效果。
根据一实施例的组合物可用于抑制基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达，具体地，可用于抑制MMP-1的表达来改善皮肤皱纹。
根据一实施例的组合物可用于抑制白细胞介素6(IL-6)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，具体地，可用于抑制IL-6或TNF-α的表达来实现抗炎效果。
根据一实施例的组合物可用于抑制黑色素生成和酪氨酸酶活性，具体地，可用于抑制黑色素生成和酪氨酸酶活性来实现皮肤美白效果。
根据一实施例的组合物可用于促进成纤维细胞的增殖，具体地，可用于促进成纤维细胞增殖来实现皮肤再生效果。
根据一实施例的组合物可用于增加细胞内线粒体活性，具体地，可用于增加成纤维细胞中线粒体活性来实现增加皮肤活力效果。
根据一实施例的组合物可用于减小皮肤毛孔大小，具体地，可用于实现在外观上减小皮肤毛孔大小的效果。
根据一实施例的组合物可以包括有效量的所述提取物或包括所述提取物作为有效成分。所述有效量可以根据个体来适当选择。所述有效量可以根据包括以下项的因素以及在生理至医学领域中熟知的其他因素来决定：疾病至疾病状况的严重程度、个体的年龄、体重、健康、性别、个体的对提取物的敏感度、施用时间、施用途径和排出比率、施用期间、与所述组合物配合或同时使用的其他组合物。
术语“化妆品组合物”可以各种剂型制备，在一实施例中，所述组合物可以制备为以下任意一种剂型：化妆水(润肤液)、柔肤水、爽肤水、收敛剂(Astringent)、乳液、牛奶润肤露(milk lotion)、保湿乳液、营养液、按摩霜、营养霜、保湿霜、手霜、粉底、精华、营养精华、膜、肥皂、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、身体乳液、身体清洁液、悬浮液、凝胶、粉末、粘膏(paste)、面膜或片装面膜或喷雾。可根据本领域常规方法制备此类剂型的组合物。所述化妆品组合物可以进一步包括保存剂、稳定剂、表面活性剂、溶剂、保湿剂、润肤剂、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、有机和无机颜料、香料、冷感剂或止汗剂。在不损害本发明的目的和效果的范围内，本领域技术人员可以容易地选择诸如上述保湿剂等的附加成分的混合量，该混合量可以是基于组合物的总重量的0.001％至5％，具体而言，0.01％至3％。
根据本发明的一方面，提供了一种用于改善皮肤美容的食品组合物，其包括用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分。
在所述食品组合物中，人参、冠突曲霉菌株、发酵、发酵人参、提取，提取物和改善皮肤美容如上所述。
所述“食品组合物”可以制备成本技术领域已知的常规保健食品的剂型。例如，可以制备为如散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮液、油剂、糖浆剂、浸渍剂、液剂、萃取剂等的一般剂型，并制备为肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、零食类、饼干类、比萨饼、拉面、其他面类、口香糖类、果冻、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、饮剂、酒精饮料和维生素复合物的等任意的保健食品剂型。为了将所述保健食品制成制剂，可以使用食品学上可接受的载体或添加剂，并且本技术领域已知的任何载体或添加剂可以用于制备想要制备的制剂。作为所述添加剂，可以含有各种营养剂、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。此外，所述添加剂可以含有用于制备天然果汁、果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。这些添加剂成分可以单独使用或组合使用，添加剂的比例可以为基于组合物的总重量的0.001％至5％，具体地，0.01％至3％。
所述食品组合物中的所述提取物的含量可以根据使用目的(预防或改善)来适当地决定。通常，可以包括食品总重量的0.01％至15％，当作为饮料制造时，以100mL为基准，可以含有0.02g至10g的比例，具体地，0.3g至1g的比例。
所述饮料可以进一步包括所述提取物之外的其他成分，并且可以进一步包括通常用于饮料的各种香料或天然碳水化合物等。所述天然碳水化合物可以含有如单糖类(例如葡萄糖、果糖等)、二糖类(例如麦芽糖、蔗糖等)、多糖类(例如糊精、环式糊精等)的常规糖以及木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇。另外，香料可以含有天然香料(例如:奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物等)及合成香料(例如:糖精、阿斯巴甜等)。所述天然碳水化合物的比例通常为每100mL饮料约1g至20g，具体地，约5g至12g。
根据本发明的另一方面，还提供了一种包括用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物作为有效成分的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其中，所述皮肤疾病选自皮肤伤口或疤痕、皮肤炎性疾病、皮肤色素沉着疾病、皮肤干燥症、湿疹及牛皮癣中的至少一种。
在所述药物组合物中，人参、冠突曲霉菌株、发酵、发酵人参、提取和提取物如上所述。
所述“皮肤疾病”可以是由皮肤屏障功能损伤引起的疾病、皮肤老化、皮肤伤口、皮肤疤痕或皮肤炎症、皮肤色素沉着。术语“预防”包括抑制疾病的发生。术语“治疗”包括抑制、减轻或消除疾病的发展。
所述皮肤屏障功能损伤可以指由于皮肤屏障功能的下降或损伤而在皮肤上出现的所有变化。例如，可以包括但不限于皮肤皱纹增加、干燥、皮肤炎、特应性皮肤炎、过敏性皮肤炎、痤疮等。根据一实施例的药物组合物可以通过增加丝聚蛋白的表达来增强皮肤屏障功能，从而预防或治疗皮肤屏障功能损伤。
所述皮肤老化可以指随着年龄的增长在皮肤上出现的所有有形和无形的变化。例如，可以包括但不限于皮肤皱纹增加、干燥、伤口愈合能力下降、皮肤免疫功能下降。根据一实施例的药物组合物可以通过皮肤屏障增强、皮肤皱纹改善、皮肤水分保持、皮肤水分损失防止、皮肤再生、皮肤活力增加等效果来预防或治疗皮肤老化。
所述皮肤伤口或皮肤疤痕可以指皮肤细胞通过再生、分化、增殖来再次维持所失去的连续性，或通过妨碍疤痕的胶原质合成并促进胶原质降解而可以改善或治愈的所有疾病。例如，可以包括但不限于如撞伤、擦伤、烫伤等的伤口和如肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩等的疤痕。根据一实施例的药物组合物可以通过保持皮肤水分、防止皮肤水分损失、皮肤再生、抗炎症等效果来预防或治疗皮肤伤口或皮肤疤痕。
所述皮肤炎症疾病可以指因免疫刺激引起的所有疾病。例如，可以包括但不限于特应性皮肤炎、湿疹、脂溢性皮肤炎、牛皮癣、痤疮等。根据一实施例的药物组合物可以通过保持皮肤水分、防止皮肤水分损失、增强皮肤屏障、皮肤再生、抗炎症等效果来预防或治疗皮肤炎症疾病。
所述皮肤色素沉着疾病可以是指因增加黑色素生成而引起的皮肤色素沉着所致的所有疾病。例如，可以包括但不限于斑点、雀斑、斑点、日光性着色斑、药物使用后的色素沉着、炎症后的色素沉着和妊娠性色素沉着。根据一实施例的药物组合物可以通过抑制酪氨酸酶活性来预防或治疗皮肤色素沉着疾病。
所述药物组合物的剂型可以制成非口服施用剂型。非口服施用剂型可以是注射剂或皮肤外用剂。皮肤外用剂可以是乳膏、凝胶、软膏、皮肤乳化剂、皮肤悬浮液、经皮传递性贴片、含药绷带、乳液或其组合。
所述皮肤外用剂可以根据需要适当混合通常用于化妆品或药物等的皮肤外用剂的成分，例如，水性成分、油性成分、粉末成分、醇类、保湿剂、增稠剂、紫外线吸收剂、美白剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、香料、着色剂以及各种皮肤营养剂等。
所述皮肤外用剂可以适当混合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多聚磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸等的金属螯合剂、咖啡因、单宁、戊脉安、甘草提取物、光甘草定、大蓟果实的热水提取物、各种生药、生育酚乙酸酯、甘草酸、氨甲环酸及其衍生物或其盐等药剂、维生素C、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、葡萄糖、果糖、海藻糖等的糖类。
所述化妆品、食品或药物组合物还可以包括在化妆品学上、食品学上或药学上可接受的赋形剂或载体。所述载体可以是赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂或其组合。所述赋形剂可以是微晶纤维素、乳糖、低取代羟基纤维素或其组合。所述崩解剂可以是淀粉乙醇酸钠、无水磷酸氢钙或其组合。所述结合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素或其组合。所述润滑剂可以是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石或其组合。
本发明的另一方面，还提供了一种改善个体的皮肤美容的方法，其包括将所述化妆品、食品或药物组合物施用于个体的步骤。所述组合物与上述相同。
具体地，所述方法可以是有效保持个体的皮肤水分或防止个体的水分损失的方法、增强个体的皮肤屏障功能的方法、改善个体的皮肤皱纹的方法、改善或治疗个体的炎症的方法、改善个体的肤色或抑制个体的色素沉着或治疗或预防由色素增加引起的个体疾病的方法、改善或加强个体的皮肤再生的方法、增加个体的皮肤活力的方法、或减少个体的皮肤毛孔大小的方法。
术语“施用的”、"导入的"及“移植的”可互换使用，并可以指实现根据一实施例的组合物的至所需的部位的至少部分局部化的方法或根据路径的至个体内的根据一实施例的组合物的布置。根据一实施例的组合物的提取物或提取物成分的至少一部分可通过任何传送至活体中的期望位置的合适途径来施用。
施用是可通过本领域已知的任何方法来执行。施用可以通过例如静脉内、肌肉内、口服、经皮(transdermal)、粘膜、鼻内(intranasal)、气管内或皮下施用的途径，以任何方式直接向个体执行。所述施用可以全身或局部执行。
所述个体可以是哺乳动物，例如:人、牛、马、猪、狗、绵羊、山羊或猫。所述个体可以是需要改善皮肤美容如皮肤保湿、增强皮肤屏障、皮肤再生或活力增加效果的个体。
所述施用可以是每天将发酵人参提取物按照以下量施用于个体：0.1mg至1000mg，例如0.1mg至500mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至25mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至100mg、5mg至50mg、5mg至25mg、10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至100mg、10mg至50mg、或10mg至25mg。然而，施用量可以根据诸如制剂方法、施用方法、患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度及反应灵敏性等的因素来不同地处方，本领域技术人员将理解，可以考虑这些因素以适当调整施用量。施用次数可以是每天1次或在临床上可接受的副作用范围内2次或以上，关于施用部位，可以在一处或两处以上施用，并且每天或每2天至5天为间隔的总施用天数可以是在一次治疗时施用1天至30天。如有需要，可在适当的时间后重复相同的治疗。对于除人以外的动物，可以以每kg施用量与人相同的施用量来施用，或者以目标动物与人的器官(心脏等)的体积比(例如，平均值)等换算所述施用量的量来施用。
根据本发明的另一方面，还提供了一种发酵人参提取物的制备方法，其包括：使用冠突曲霉菌株发酵人参来制备发酵人参；以及将所述发酵人参与C1-C6的醇、水或其混合物接触。
在所述制备方法中，人参、冠突曲霉菌株、发酵、发酵人参、提取和提取物如上所述。
根据一实施例的方法，所述菌株可以是冠突曲霉GF8菌株(保存号；KCCM12432P)。
根据一实施例的方法，所述发酵可以是固体发酵。
根据一实施例的方法，所述发酵可以在30℃至35℃的温度下和75％至85％湿度下发酵48至65小时。
通过所述方法制备的发酵人参提取物可以通过增加HAS3或AQP3的表达来实现皮肤保湿效果、可以通过增加丝聚蛋白的表达来增强皮肤屏障、可以通过抑制MMP-1的表达来改善皮肤皱纹、可以通过抑制IL-6或TNF-α的表达来发挥抗炎作用、可以通过抑制黑色素生成和酪氨酸酶活性来实现皮肤美白效果、可以通过促进成纤维细胞增殖来实现皮肤再生效果，可以通过增加成纤维细胞中线粒体活性来增加皮肤活力并减少皮肤毛孔大小。所述发酵人参提取物与未发酵的人参提取物、或者用同属异种的米曲霉或同属同种的不同亚种的冠突曲霉Cosmax-GF菌株固体发酵的人参发酵提取物相比，其皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小的效果相当优异。因此，通过所述方法制备的发酵人参提取物可用于各种用途，例如化妆品、食品、药物组合物等。
本发明的另一方面，还提供了新型冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。
所述菌株可从中国后发酵茶的茯砖茶中分离出来。所述菌株的分离方法如上所述。
所述菌株可具有水解糖苷的酶活性。所述菌株可具有通过发酵糖苷来生成糖苷配基的糖苷配基能力。所述水解糖苷的酶可选自碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase)、酯酶(Esterase(C4))、酯酶脂肪酶(Esterase Lipase(C8))、酸性磷酸酶(Acid phosphatase)、α-半乳糖苷酶(alpha-galactosidase)、β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)、β-葡糖苷酶(beta-glucosidase)、N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶(N-acetyl-beta-glucosaminidase)、α-甘露糖苷酶(alpha-mannosidase)及其两种以上的组合，但不限于此。在一实施例中，所述水解糖苷的酶可以通过水解人参的糖苷来生成糖苷配基人参皂苷，所述糖苷配基的人参皂苷选自Rg1、Re、Rf、Rg2、Rb1、Rc、Rb2及Rd中的至少一种。
因此，所述新型菌株可以通过增加作为生理活性物质的糖苷配基的生成来产生多种功能材料。
生物材料保藏信息
本发明的冠突曲霉GF8，已于2019年1月23日保藏在韩国微生物培养中心(K CMM)，保藏地址：韩国首尔西大门区弘济川2街-路榆林大厦，邮政编码：03641，保藏编号为：KCCM12432P，培养物名称是GF8，分类命名是冠突曲霉(Aspergillus cristatus)。
附图说明
被包括以提供对本发明的进一步理解并且被并入且构成本说明书的一部分的附图例示本发明的示例性实施例，并且与说明书一起用于解释本发明构思。
图1是显示用冠突曲霉(A.cristatus)GF8(保存号：KCCM12432P)固体培养的发酵人参的照片。
图2是比较在比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF(保存号：KCCM11820P)固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物中存在的β-葡萄糖苷酶(glucosidase)活性的图表。
图3是分析在比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物中存在的人参皂苷成分的高效液相色谱法(HPLC)结果。
图4是显示作为保湿因子的透明质酸合成酶3(HAS3)的信使核糖核酸(mRNA)相对水平(relative level)的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；维甲酸(Retinoic acid)：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉(A.oryzae)ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图5是显示作为保湿因子的水通道蛋白3(AQP3)的mRNA相对水平的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；维甲酸：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图6是显示丝聚蛋白(Filaggrin)的mRNA相对水平的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图7显示确认抑制作为皱纹因子的基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达的效果的结果，并且是总MMP-1的相对浓度(％)的图表。Con是未经肿瘤坏死因子-α(TNF-α)处理的成纤维细胞，第二到第七个柱是经TNF-α处理而诱导老化反应的成纤维细胞。视黄醇：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图8显示确认抗炎效果的结果，并且是作为细胞因子的白细胞介素6(IL-6)和TNF-α的抑制活性(％)的图表。脂多糖(LPS)：作为阴性对照组，在LPS处理后未经过任何处理的Raw264.7细胞；吲哚10：作为阳性对照组的吲哚美辛(indomethacin)处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图9显示确认抑制黑色素生成的效果的结果，并且是黑色素含量(％)的图表。Con是未经α-黑素细胞刺激素(α-MSH)处理的色素细胞，第二到第七个柱是经α-MSH处理而诱导黑色素生成的色素细胞。曲酸(Kojic acid)：作为阳性对照组的曲酸处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图10显示确认作为黑色素生成酶的酪氨酸酶活性的抑制效果的结果，并且是细胞内酪氨酸酶活性(％)的图表。Con是未经α-MSH处理的色素细胞，第二到第七个柱是经α-MSH处理而诱导黑色素生成的色素细胞。曲酸：作为阳性对照组的曲酸处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图11显示确认皮肤细胞再生效果的结果，并且是使用细胞计数器(cell counter)测量在刮下细胞24小时后的细胞增殖程度的结果。Con：阴性对照组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图12显示确认线粒体活性的结果，并且是以相对荧光强度显示ATP生成(％)的图表。Con：阴性对照组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本公开。然而，这些实施例是为了描述本发明，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1：冠突曲霉(A.cristatus)GF8菌株的分离和种属鉴定
使用0.85％(w/w)氯化钠溶液将在中国制造的茯砖茶10g适当地连续稀释后，涂抹于添加了氯霉素(chloramphenicol)的马铃薯葡萄糖琼脂(Potato Dextrose Agar:PDA,Himedia,印度,M1942)，然后在30℃下培养60小时。在占优势的菌株中，筛选形成金色菌落的菌株并进行种属鉴定。委托了韩国查尔斯河试验室(Charles River LaboratoriesKorea)(股份公司)对菌株进行种属鉴定，并分析了内转录间隔区(Internal TranscribedSpacer(ITS1(序列号1)及ITS4(序列号2)))部分。由于种属鉴定的结果显示菌株与冠突曲霉(Aspergillus cristatus)具有98.8％的相同性，因此用于本发明。所述分离的菌株命名为冠突曲霉GF8，并将其于2019年1月23日保存在韩国微生物保存中心，并且保存号为KCCM12432P。
实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物的制备
通过使用在所述实施例1中分离的冠突曲霉GF8使人参固体发酵来制备发酵人参，并制备发酵人参的提取物。
具体地，所述用于固体发酵的人参是购自Hanmyeongjang的5年根高丽人参。准备的人参在121℃下灭菌30分钟。然后，将在马铃薯葡萄糖琼脂中培养的所述实施例1的冠突曲霉GF8制备成孢子悬浮液，将其放入灭菌人参中，并在33℃的温度下和75％至85％的湿度下固体发酵60小时至65小时。将固体发酵的人参在60℃下干燥至水分含量小于12％后将其磨碎。
将变成粉末的发酵人参100g放入提取容器，并通过沉积在作为提取溶剂的1L的70重量％的乙醇水溶液中并在室温下静置24小时，来得到提取液。通过使用0.45μm膜过滤以3000rpm离心10分钟而得到的上清液，来制备滤液。通过使用旋转式蒸发器对所述滤液进行减压浓缩，来得到8g至10g的浓缩提取物。将得到的浓缩提取物用于人参皂苷分析和体外(in vitro)皮肤功效实验。图1是显示用冠突曲霉GF8(保存号：KCCM12432P)固体培养的发酵人参的照片。
除此之外，在所述变成粉末的发酵人参10g中添加无菌水100ml，并以250rpm提取30分钟后，使用0.45μm膜过滤的滤液用于酶的定性分析。使用
ZYM试剂盒(bioMerieux，法国)进行酶的定性分析。
比较例1.人参提取物的制备
对购自Hanmyeongjang的5年根高丽人参进行洗涤。将洗涤的人参在60℃下干燥至水分含量小于12％后将其磨碎。将变成粉末的人参100g放入提取容器，并通过沉积在作为提取溶剂的1L的70重量％的乙醇水溶液中并在室温下静置24小时，来得到提取液。通过使用0.45μm膜过滤以3000rpm离心10分钟而得到的上清液，来制备滤液。通过使用旋转式蒸发器对所述滤液进行减压浓缩，来得到9g至10g的浓缩提取物。将得到的浓缩提取物用于人参皂苷分析和体外皮肤功效实验。
除此之外，在所述变成粉末的人参10g中加入无菌水100ml，以250rpm提取30分钟后，使用0.45μm膜过滤的滤液用于酶的定性分析。使用
ZYM试剂盒(bioMerieux，法国)进行酶的定性分析。
比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物的制备
除了在所述实施例2中将冠突曲霉Cosmax-GF(保存号：KCCM11820P)用作发酵菌株之外，通过与实施例2相同的方式固体发酵人参来制备发酵人参，并制备发酵人参的提取物。
比较例3.米曲霉(A.oryzae)固体发酵人参提取物的制备
除了在所述实施例2中将米曲霉ATCC22788用作发酵菌株之外，通过与实施例2相同的方式固体发酵人参来制备发酵人参，并制备发酵人参的提取物。
制备例1.添加人参或发酵人参提取物的精华剂型的制备
通过常规方法根据下表1的组成和含量制备精华剂型。
表1
试验例1：冠突曲霉GF8的通过固体发酵而生成的酶的定性确认
用
ZYM试剂盒(Biomerieux，法国)研究用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参中表达的酶的类型。这被设计用于测试未提纯的混合试料中酶的活性，因此适用于研究固体发酵中表达的各种酶活性。试验方法根据制造商提供的手册进行。此时，分析实施例2和比较例1中制备的滤液。下表2显示了比较例1的未发酵人参与实施例2的发酵人参中的酶之间的比较。
表2
如所述【表2】所示，与比较例1的未发酵人参相比，在实施例2的发酵人参中进一步发现了9种酶。进一步发现的酶的种类可以包括：碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase)、酯酶(Esterase(C4))、酯酶脂肪酶(Esterase Lipase(C8))、酸性磷酸酶(Acidphosphatase)、α-半乳糖苷酶(alpha-galactosidase)、β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)、β-葡糖苷酶(beta-glucosidase)、N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶(N-acetyl-beta-glucosaminidase)和α-甘露糖苷酶(alpha-mannosidase)。因此，判断出所述9种酶是冠突曲霉GF8的胞外酶。
试验例2.β-葡糖苷酶活性的比较
为了比较根据冠突曲霉亚种的胞外酶活性，比较和分析比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物中存在的β-葡萄糖苷酶的胞外酶活性。
在酶活性测量中，将根据Kochchi方法溶解于0.05M磷酸钠缓冲液(sodiumphosphate buffer)(pH5.5)的5mM对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(p-nitrophenyl-β-D-glucopyranoside，pNPG)1ml分别与比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物、实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物0.1ml混合，然后在50℃反应10分钟，加入0.5M Na2CO31ml终止反应后，在400nm处测量显色黄色的吸光度。在标准曲线上定量游离的对硝基苯酚(p-nitrophenol，pNP)，并将1单位酶活性度定义为每分钟生成1微摩尔(umole)pNPG的酶量。使用BCA试剂测量蛋白质定量，此时使用牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)作为标准蛋白质，在750nm处测量吸光度，且制备标准曲线并进行定量。所使用的试剂购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，美国)来使用。
图2是比较在比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物中存在的β-葡萄糖苷酶的活性的图表。
如图2所示，在比较例1中，与试验例1同样β-葡萄糖苷酶在人参中不表达，因此酶活性显示为0，而在实施例2中，与比较例2相比增加了酶活性。这表明，即使是同属同种的冠突曲霉菌株，其酶活性程度可根据具体亚种而不同，并且冠突曲霉GF8菌株是一种进一步增加胞外酶活性的菌株。
试验例3.未发酵的人参和用冠突曲霉菌株固体发酵的发酵人参的人参皂苷的比
较
对于比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物，在以下高效液相色谱(HPLC)条件下比较和分析人参皂苷成分变化。人参皂苷是指人参的糖苷(glycoside)。
<HPLC分析条件>
-HPLC模型：HPLC-PDA
-溶剂梯度模式(Gradient mode)：
表3
| 时间(分钟) | 溶剂A(％) | 溶剂B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 4 | 78 | 22 |
| 20 | 67 | 33 |
| 26 | 62 | 38 |
| 40 | 62 | 38 |
| 58 | 50 | 50 |
| 73 | 50 | 50 |
| 73.1 | 0 | 100 |
| 80 | 0 | 100 |
| 80.1 | 80 | 20 |
| 90 | 80 | 20 |
-溶剂A；蒸馏水(distilled water，DW)，溶剂B；乙腈(Acetonitrile)
-注射量(Injection volume)：
-实行时间(Run time)：90分钟
-波长：203nm
-柱：Kinetix5μmC18100A，4.6x 250mm(Phenomenex)
-流速：
图3是分析在比较例1的人参提取物、比较例2的冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物和实施例2的冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物中存在的人参皂苷成分的HPLC结果。
如图3所示，比较例1、比较例2和实施例2中的人参皂苷成分在发酵前和发酵后发生变化。即，在分别用冠突曲霉Cosmax-GF和冠突曲霉GF8发酵的比较例2和实施例2的发酵人参中，生成了糖苷配基人参皂苷成分。从此判断出生成了糖苷配基人参皂苷成分，其是由冠突曲霉的胞外酶发酵的糖苷。此外，比较例2和实施例2中制备的糖苷配基人参皂苷成分根据冠突曲霉亚种而不同。这表明，即使是同属同种的菌株，通过胞外酶从糖苷转化为糖苷配基的状态可根据具体亚种而不同。
试验例4：确认发酵人参保湿因子的表达增加效果
进行实验以确认增加发酵人参的保湿功能的效果。
首先，将人角质形成细胞以44×105的密度接种于6孔细胞培养皿后，在37℃下和5％二氧化碳的培养基中培养24小时。此后，将作为阳性对照组的视黄醇与比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的样品在培养基中稀释至浓度为100μg/ml，并分别用相应的孔处理后，再培养24小时。然后，使用RNA iso(DAKARA，日本)溶液从细胞中分离RNA，使用Nanodrop2000(Thermo，美国)定量各RNA的量，然后在42℃下反应55分钟和在70℃下反应15分钟以合成cDNA(Reverse Transcriptase Mix，ELPIS biotech，韩国)。合成的cDNA使用添加作为靶蛋白的透明质酸合成酶-3(Hyaluronic acid synthase-3，HAS3)、水通道蛋白3(Aquaporins 3，AQP3)模板和作为花菁染料的赛博格林(SYBR Green supermix，应用生物系统(Applied Biosystems)，美国)的混合物在实时(real-time)PCR仪(Step One Plus，Applied Biosystems，美国)进行实时聚合酶链反应，以最后评估HAS3和AQP3基因的表达程度。以下表4显示在实时PCR中使用的引物序列，实时PCR反应在如下的条件下执行40个周期：在94℃下聚合酶活化5分钟后，在95℃下聚合酶活化30秒，在54℃下聚合酶活化1分钟，在72℃下聚合酶活化1分钟。通过补正β-肌动蛋白基因来最终分析基因的表达量。
表4
图4是显示保湿因子HAS3的信使核糖核酸(mRNA)相对水平(relative level)的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；维甲酸：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
图5是显示保湿因子AQP3的mRNA相对水平的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；维甲酸：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图4和图5所示，与比较例1至比较例3相比，实施例2的发酵人参处理组中作为保湿因子的HAS3的表达大大增加，并且其量等于或高于阳性对照组的量。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有提高保湿功能的优异效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其保湿效果也显着增加。
试验例5：确认发酵人参的皮肤屏障增强效果
进行实验以证实发酵人参的皮肤屏障增强效果。
首先，将人角质形成细胞以4×105的密度接种到6孔细胞培养皿后，在37℃和5％二氧化碳的培养基中培养24小时。此后，将比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的样品在培养基中稀释至浓度为100μg/ml，并分别用相应的孔处理后，再培养24小时。然后，使用RNAiso(DAKARA，日本)溶液从细胞中分离RNA，使用Nanodrop 2000(Thermo，美国)定量各RNA的量，然后在42℃下反应55分钟和在70℃下反应15分钟以合成cDNA(Reverse TranscriptaseMix，ELPIS biotech，韩国)。合成的cDNA使用添加丝聚蛋白的模板和作为花菁染料的赛博格林的混合物在实时PCR仪进行实时聚合酶链反应，以最后评估丝聚蛋白基因的表达程度。以下表5显示在实时PCR中使用的丝聚蛋白引物序列，实时PCR反应在如下的条件下执行40个周期：在94℃下聚合酶活化5分钟后，在95℃下聚合酶活化30秒，在54℃下聚合酶活化1分钟，在72℃下聚合酶活化1分钟。通过补正β-肌动蛋白基因来最终分析基因的表达量。
表5
图6是显示丝聚蛋白的mRNA相对水平的图表。(-)：作为阴性对照组的未经处理的角质形成细胞；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图6所示，与比较例1至比较例3相比，实施例2的发酵人参处理组中丝聚蛋白的表达显着增加。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有增强皮肤屏障的优异效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其增强皮肤屏障的效果也显着增加。
试验例6.确认发酵人参对MMP-1生成的抑制作用
进行实验以证实发酵人参的皱纹改善及皱纹抑制效果。
首先，将人的成纤维细胞以4×105的密度接种于48孔板后，在37℃和5％二氧化碳下的培养箱中培养24小时。此后，用TNF-α10ng/ml诱导老化反应，将比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的样品在培养基中稀释至浓度为100μg/ml，并分别用相应的孔处理后，再培养48小时。阳性对照组用视黄醇(retinol)处理。此后，回收培养基，并且使用MMP-1试剂盒(Human Total MMP-1DY901)根据制造商的手册依次对释放于培养基的MMP-1的量进行抗原-抗体反应、封闭(blocking)、底物-显色反应，然后在450nm处测量吸光度。通过细胞数校正吸光度值，并计算在每种条件下每种浓度的MMP-1总量。
图7显示确认抑制作为皱纹因子的MMP-1表达的效果的结果，并且是总MMP-1的相对浓度(％)的图表。Con是未经TNF-α处理的成纤维细胞，第二到第七个柱是经TNF-α处理而诱导老化反应的成纤维细胞。视黄醇：作为阳性对照组的视黄醇处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图7所示，当TNF-α诱导老化反应时，作为成纤维细胞中皱纹因子的MMP-1生成量增加，但与比较例1至比较例3相比，可以确认在实施例2的发酵人参处理组中的MMP-1生成量显着减少。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有改善皱纹的优异效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其改善皱纹的效果也显着增加。
试验例7.发酵人参的炎症因子的改善效果
进行实验以证实增加发酵人参的抗炎效果。
首先，将Raw 264.7细胞接种于48孔板并培养24小时。此后，更换培养基并处理脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)后，作为阳性对照组的10μg/ml吲哚美辛(indomethacin)以10μg/ml、比较例1、比较例2、比较例3和实施例2分别以100μg/ml处理并培养48小时。然后，回收培养基，通过ELISA测量回收培养物中IL-6和TNF-α的浓度。使用由BioLegend提供的ELISA试剂盒分析各炎性因子的测量浓度。
图8显示确认抗炎效果的结果，并且是作为细胞因子的IL-6和TNF-α的抑制活性(％)的图表。LPS：作为阴性对照组，在LPS处理后未经过任何处理的Raw264.7细胞；吲哚10：作为阳性对照组的吲哚美辛处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图8所示，确认了在实施例2的发酵人参处理组中作为炎性因子的IL-6和TNF-α的抑制率都显着增加。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有优异的抗炎效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其抗炎效果也显着增加。
试验例8.发酵人参的增白效果的确认
作为确认发酵人参的美白效果的实验，进行实验以确认黑色素生成抑制效果和细胞中酪氨酸酶活性的抑制效果。
(1)确认抑制黑色素生成的效果
将色素细胞(B16F10)接种于12孔板并培养24小时。此后，更换培养基，与α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)10nM一起将比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的各样品以100μg/ml处理并培养48小时。用磷酸盐缓冲盐水(PhosphateBuffered Saline，PBS)洗涤后，通过用胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA处理来回收细胞。曲酸(Kojic acid)用作阳性对照组。用PBS洗涤回收的细胞后，用100μl含10％DMSO的1N氢氧化钠处理，在80℃加热1小时后冷却。然后，使用ELISA酶标仪在405nm处测量吸光度以确认黑色素生成能力。
图9显示确认抑制黑色素生成的效果的结果，并且是黑色素含量(％)的图表。Con是未经α-MSH处理的色素细胞，第二到第七个柱是经α-MSH处理而诱导黑色素生成的色素细胞。曲酸：作为阳性对照组的曲酸处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图9所示，与比较例1至比较例3相比，确认了实施例2的发酵人参处理组中黑色素的生成能力显着抑制。
(2)确认细胞中酪氨酸酶活性的抑制效果
以与实验例8(1)相同的方式用色素细胞(B16F10)处理每个样品后回收细胞。将回收的细胞溶解于含有1％曲拉通(Triton)×100的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.0)，并在4℃超声处理(sonication)1小时以破碎细胞。通过以13,000rpm离心分离20分钟来回收上清液。通过对每个样品进行蛋白质定量，将5mML-DOPA和0.1M PBS(pH6.8)40μl添加于相同蛋白质40μg，并在96孔板中在37℃下进行反应。然后，使用ELISA酶标仪测量在475nm处的吸光度以确认酪氨酸酶(tyrosinase)的活性能力。
图10显示确认作为黑色素生成酶的酪氨酸酶活性的抑制效果的结果，并且是细胞内酪氨酸酶活性(％)的图表。Con是未经α-MSH处理的色素细胞，第二到第七个柱是经α-MSH处理而诱导黑色素生成的色素细胞。曲酸：作为阳性对照组的曲酸处理组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图10所示，与比较例1至比较例3相比，确认了实施例2的发酵人参处理组中酪氨酸酶的活性减少至更高水平。
因此，从图9和图10的结果可以看出，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有优异的美白效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其美白效果也显着增加。
试验例9：确认发酵人参的皮肤再生效果
进行实验以确认发酵人参的皮肤再生效果。
首先，将人的成纤维细胞以4×105的密度接种到6孔细胞培养皿后，在37℃下和5％二氧化碳下的培养箱中培养24小时。使用细胞刮匙(cell scraper)刮取培养的细胞中心后，添加比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的样品并培养24小时，且通过使用细胞计数器(cell counter)测量细胞数来检测细胞增殖程度。
图11显示确认皮肤细胞再生效果的结果，并且是使用细胞计数器测量在刮下细胞24小时后的细胞增殖程度的结果。Con：阴性对照组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图11所示，与比较例1至比较例3相比，确认了实施例2的发酵人参处理组中细胞再生程度最高。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有优异的细胞再生效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其细胞再生效果也显着增加。
试验10.发酵人参对皮肤细胞中线粒体活性的影响
进行实验以证实发酵人参的皮肤细胞中线粒体活性的效果。
首先，将人的成纤维细胞以4×104的密度接种到96孔细胞培养皿后，在37℃下和5％二氧化碳下的培养箱中培养24小时。添加所述比较例1、比较例2、比较例3和实施例2的样品并培养24小时，使用MitoTracker Red CMXRos试剂盒测量荧光。
图12显示确认线粒体活性的结果，并且是以相对荧光强度显示ATP生成(％)的图表。Con：阴性对照组；比较例1：人参提取物处理组；比较例2：冠突曲霉Cosmax-GF固体发酵人参提取物处理组；比较例3：米曲霉ATCC22788固体发酵人参提取物处理组；实施例2：冠突曲霉GF8固体发酵人参提取物处理组。
如图12所示，与比较例1至比较例3相比，实施例2的发酵人参处理组中促进线粒体活性能力的效果相当优异。因此，用冠突曲霉GF8发酵的发酵人参具有赋予皮肤生机的优异效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其促进线粒体活性能力的效果也显着增加。
试验例11.毛孔大小减小的效果
为了确认剂型例1和比较剂型例1及2的毛孔大小减小效果，进行如下评估。
选择15名毛孔大的男女受试者，将其分成3组，每组5名，并且每组连续4周每天早晚将剂型例1和比较剂型例1、2的精华施用于面部。在试验前和试验后4周拍摄照片后，通过专家的肉眼评价来确定减小毛孔大小的效果。结果如表6所示(评价等级：0-没有减少；5-显著减少)。
表6
| 试验物质 | 评价等级 |
| 剂型例1 | 4.5 |
| 比较剂型例1 | 0 |
| 比较剂型例2 | 2 |
如表6所示，用人参提取物制备的比较剂型例1没有减少毛孔大小的效果，但是，在用以冠突曲霉GF8固体发酵的人参提取物制备的剂型例1中，其减小毛孔大小的效果最佳，足以用肉眼确认。因此，用冠突曲霉GF8固体发酵的人参提取物具有减少毛孔大小的优异效果，尤其可以看出与同属同种的冠突曲霉Cosmax-GF相比，其减少毛孔大小的效果也显着增加。
根据本发明一方面的用于改善皮肤美容的组合物，用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物可用于皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小的效果的用途。
根据本发明的另一方面的发酵人参提取物的制备方法，可以制备具有改善皮肤美容效果的发酵人参提取物，并且所制备的提取物可以应用于如化妆品、食品、药物组合物等各种领域。
根据本发明另一方面的新型冠突曲霉菌株，可以通过水解糖苷的酶活性来产生具有各种功能的糖苷配基。
虽然已在此描述了某些示例性实施例和实施方式，但是根据该描述，其他实施例和修改将是明显的。因此，本发明构思不限于这些实施例，而是限于所附权利要求的更宽范围，并且对本领域普通技术人员来说各种显而易见的修改和等同布置将是明显的。
序列表
<110> 科丝美诗株式会社
<120> 包括用冠突曲霉菌株固体发酵的发酵人参提取物的用于改善皮肤美容的组合物
<130> P19133006W
<150> KR1020190018175
<151> 2019-02-18
<160> 10
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1290
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Aspergillus cristatus GF8 ITS1
<400> 1
ttggctcgga gtgcgagact ctgggtcacc tcccatccgt gtctatctgt accctgttgc 60
ttcggcgtgg ccacggcccg ccggagacta acatttgaac gctgtctgaa gtttgcagtc 120
tgagttttta gttaaacaat cgttaaaact ttcaacaacg gatctcttgg ttccggcatc 180
gatgaagaac gcagcgaaat gcgataatta atgtgaattg cagaattcag tgaatcatcg 240
agtctttgaa cgcacattgc gccccctggt attccggggg gcatgcctgt ccgagcgtca 300
ttgctgccct caagcacggc ttgtgtgttg ggcttccgtc cctggcaacg gggacgggcc 360
caaaaggcag tggcggcacc atgtctggtc ctcgagcgta tggggctttg tcacccgctc 420
ccgtaggtcc agctggcagc tagcctcgca accaatcttt ttaaccaggt tgacctcgga 480
tcaggtaggg atacccgctg aacttaagca tatcaataag ccggaggaaa agatcattac 540
cgagtgcggg ccctctgggt ccaacctcca tcctggtcta tctgtacctg gttgcttcgg 600
cgtggcccgg ccgcggaaaa caaaaatttg aacgctgttc gaaagttttg caatctgaat 660
tttttagttt aaacaatcgt ttaaaacttt caacaacgga atctcttggg ttccggcatc 720
aaattaaaaa agccaccgaa atgcgataaa tttaaagggg gaattgcgaa aattcctggg 780
gatcaccgag gtcctttaaa gcaaatatgg cccccgggaa atttcggggg ggggggagcg 840
ggtcaaaaat ccttttctct cccccgagtc gtgtgttgtg ttttgtgtgc tcccgccccc 900
gcctgataat tgacggcacg ccatccaaaa aactaagggc ggtgcctgtc atgttgcttc 960
ccccccccgg gatggggggg gggatttttc ctcccccccc cggacgaaac cagggctacg 1020
cggcaagtga cctccctgcc cccccttact ttttttttaa tttcgggggg ggtaccccgg 1080
aaatgaaaat taggggggga aaaacccccc ctttccattt tattttttga cctcttttta 1140
aaaatacaat aggggagaaa aaaataaaaa ttttctcata cttctataaa cagttacatt 1200
taatcactta cgtctctata ttacatctgt gtatggtata tacaggaaat tctaactatt 1260
cacatgttcc caatgctcac acctacaaat 1290
<210> 2
<211> 1729
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Aspergillus cristatus GF8 ITS4
<400> 2
attgacggca ctactgatcc gaggtcacct ggttaaaaag attggttgcg aggctagctg 60
ccagctggac ctacgggagc gggtgacaaa gccccatacg ctcgaggacc agacatggtg 120
ccgcccactg ccttttgggc ccgtccccgt tgccagggac ggaagcccaa cacacaagcc 180
gtgcttgagg gcagcaatga cgctcggaca ggcatgcccc ccggaatacc agggggcgca 240
atgtgcgttc aaagactcga tgattcactg aattctgcaa ttcacattaa ttatcgcatt 300
tcgctgcgtt cttcatcgat gccggaacca agagatccgt tgttgaaagt tttaacgatt 360
gtttaactaa aaactcagac tgcaaacttc agacagcgtt caaatgttag tctccggcgg 420
gccgtggcca cgccgaagca acagggtaca gatagacacg gatgggaggt tggacccaga 480
gggcccgcac tcggtaatga tccttccgca ggtacccctt acggaagaga tcattaccga 540
gtgcgggccc tctgggtcca acctcccccc gtccctatcc gcccccccct ccttcgccct 600
ggccccgccc ccgaccccaa acacctcgac cccccccctc acgtttccca gtccccgggg 660
cgttaccccc caccaaccgg ttccccccct tcacccccgg aatcctttgg ggttccccgc 720
ctccccctaa cccccccccc cccccctccc cctttcttta accccgccaa ccccccccac 780
ccccccccgg cccccccccc cgcccccccg taccccccca attcgccccc ccccggggaa 840
aactcccggg cggcgggctc ggccccctcc cccccccccc cccccccctc cccccccccc 900
ggggatcccc gtcccctgtc cactccccgg gccccccccc cccccccttt cccccacacc 960
cgccccgccc ccccccccca accccccctc tcgcccgccc cccccccccc ccctcccccc 1020
gcctcccccc ccccctgccc cccccccccc cggccccccg ctcccgcctc ccgcgccccc 1080
cccccccccc cccccggcct ccgactcccc ccccccccgc tacccccgcc caccccccgg 1140
ccgtcccgcc cccccccccc cccccccccc ggtcttcaga acaacccccc cccctctccc 1200
ccgcctgtcc ccccctcccg ccgaccggcc cccccccccc ccccggaaga acccccctta 1260
cagccccggc ccttctcccc gggcgcgggc ggggcccccc ttcccccccc cggcggcccc 1320
ttcgtaaacg ggggtctttt caaacacgac attttttttc ccaacccgcc aaaaaaacaa 1380
acttccccct tcccgggcac ctcccccccc caaaaacctg gaccaaaacc aacccccaaa 1440
acaacaacca acaaacctga caacaaccct cggttcccag gcttgaccca cccaatggcg 1500
acccaaaccc cccccccccc gtccaccctt gctcctcccc ccaaagcccc ccccccctta 1560
cccctccacc caacaaccct cctcccccac tccccccccc cccctcaccc ccccccccgc 1620
cccccccctt acttagcttt cccgttccta tatttcccac ccccccccca tcatacccca 1680
acccccttgc ccgcccctgc cctccccctc ccttcccggc acccccccc 1729
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HAS3-F primer
<400> 3
cttaagggtt gcttgcttgc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HAS3-R primer
<400> 4
gttcgtggga gatgaaggaa 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AQP3-F primer
<400> 5
agacagcccc ttcaggattt 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AQP3-R primer
<400> 6
tcccttgccc tgaatatctg 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beta-Actin-F primer
<400> 7
ggccatctct tgctcgaagt 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beta-Actin-R primer
<400> 8
gagaccttca acaccccagc 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Filaggrin-F primer
<400> 9
ggcactgaaa ggcaaaaagg 20
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Filaggrin-R primer
<400> 10
aaacccggat tcaccataat ca 22
Claims (28)
1.一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于改善皮肤美容的化妆品组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述改善皮肤美容是皮肤保湿、屏障增强、皱纹改善、抗炎、美白、皮肤再生、活力增加或毛孔大小减小。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述菌株是冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述发酵是固体发酵。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述发酵人参在30℃至35℃的温度下和75％至85％的湿度下发酵48小时至65小时。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述提取物是C1-C6的醇、水或其混合物的提取物。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述提取物是乙醇提取物。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述提取物是通过在15℃至40℃室温下将发酵人参浸入于提取溶剂而提取的提取液。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述提取物的含量为基于组合物总重量的0.001％至10％。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述提取物包括糖苷配基人参皂苷。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述糖苷配基人参皂苷选自Rg1、Re、Rf、Rg2、Rb1、Rc、Rb2及Rd中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的用途，其中，所述人参是4年根至5年根的高丽人参。
13.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物增加HAS3或AQP3的表达。
14.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物增加丝聚蛋白的表达。
15.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物抑制MMP-1的表达。
16.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物抑制IL-6或TNF-α的表达。
17.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物抑制黑色素生成和酪氨酸酶活性。
18.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物增加细胞内线粒体活性。
19.一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于改善皮肤美容的食品组合物中的用途。
20.一种用冠突曲霉菌株发酵的发酵人参提取物在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物中的用途，其中，所述皮肤疾病选自皮肤伤口或疤痕、皮肤炎性疾病、皮肤色素沉着疾病、皮肤干燥症、湿疹及牛皮癣中的至少一种。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述皮肤炎性疾病选自特应性皮炎、过敏性皮炎、痤疮、脂溢性皮炎中的至少一种。
22.一种发酵人参提取物的制备方法，其包括：使用冠突曲霉菌株发酵人参来制备发酵人参；以及
将所述发酵人参与C1-C6的醇、水或其混合物接触。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述菌株是冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。
24.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述发酵是固体发酵。
25.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述发酵在30℃至35℃的温度下和75％至85％的湿度下发酵48小时至65小时。
26.一种具有水解糖苷的酶活性的冠突曲霉GF8菌株(保存号：KCCM12432P)。
27.根据权利要求26所述的菌株，其中，所述水解糖苷的酶选自碱性磷酸酶、酯酶、酯酶脂肪酶、酸性磷酸酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶、α-甘露糖苷酶及其两种以上的组合。
28.根据权利要求26所述的菌株，其中，所述水解糖苷的酶通过水解人参的糖苷来生成糖苷配基人参皂苷，所述糖苷配基人参皂苷选自Rg1、Re、Rf、Rg2、Rb1、Rc、Rb2及Rd中的至少一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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